CN101612188A - 杜仲降压中药缓释制剂的制备方法及产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杜仲降压中药缓释制剂的制备方法及产品，先将杜仲降压中药组方的原料药材用乙醇或水进行提取，再采用大孔吸附树脂进行纯化，纯化后的提纯物加入适量辅料制成各种缓释制剂。与现有技术相比，本发明采用大孔吸附树脂层析技术对药材进行提取纯化，使得杜仲降压中药活性成分的浓度和纯度比现有技术提高20倍以上，制得的缓释制剂用药量用药次数大大减少，并可使各药理成分在缓释的同时达到同步释放，有利于药物疗效的充分发挥，且药效作用持久、毒副作用低。
Description
技术领域：
本发明涉及一种杜仲降压中药缓释制剂的制备方法及产品，属于中药制备技术领域。
背景技术：
高血压是常见的心血管疾病，又是人类死亡率高的主要疾病之一，是冠心病、脑血管疾病等发病的主要诱因。全球高血压患者占总人口的11.2％。根据国家卫生部公布的统计数据表明：2004年我国高血压患者已达1.63亿，患病人群之广、发病率之高，使我们不得不面对现实-我国已成为世界上高血压疾患严重的国家之一。
如此庞大的患者群体和高增长率，使得抗高血压药物市场增长势头非常明显。全世界抗高血压药物市场规模已超过311亿美元。到2007年，市场容量预计将超过520亿美元，年增长率基本保持在7％左右。而中国抗高血压药物市场增长更为明显。
中医认为，高血压是“病变在肝、病源在肾、症结于肝阳上亢、升降失调、脏腑虚损、病邪阻滞”。近年来，中医药文化在欧美、日、韩等发达国家广受青睐，中药治本求源，安全无毒等众多优点均得到医药学界的认同。
据国内外统计资料表明，高血压人群的死亡率明显高于正常血压人群，据统计我国高血压患者已达到1.63亿人，并存在年轻化趋势，在数量上则以每年10％数量不断增加，在各种心脑血管疾病中，由高血压引发的患病率最高，因此而引发的心、脑、肾等脏器的损害，给病人、家庭和社会带来巨大的痛苦和沉重的负担，因而作为脑猝中、冠心病的主要发病因素的高血压，其防治任务十分艰巨与繁重。
杜仲始载于《神农本草经》，临床应用有上千年的历史，因其补肝肾、强筋骨、固冲安胎、降血压的功效，被医药学家所重视。古今中医药文献中，有数百种方剂记载，内、外、妇、儿、骨、伤各科都有。杜仲在临床上，主要应用于治疗肝肾不足、精血不足、冲任不固和高血压。现代医学实践证明，杜仲对腰膝酸疼、阴下痒湿、小便余沥、足膝痿弱、高血压、肾虚尿频、胎动不安等疾病有显著疗效。
市场上现有杜仲降压制剂(包括单方和复方制剂)的降压效果较好，经临床应用取得了较好的效果，但其制剂多为片剂、胶囊、颗粒、丸剂或口服液等常用剂型，其中所含药物活性成分的浓度和纯度较低，服用量大，不利于药效的充分发挥。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种杜仲降压中药缓释制剂的制备方法及产品。本发明采用大孔吸附树脂和凝胶过滤层析技术，使中药活性成分的浓度和纯度比现有技术提高20倍以上，制得的缓释制剂用药量大大减少。
本发明是这样实现的：杜仲降压中药缓释制剂的制备方法为：先将杜仲降压中药组方的原料药材用乙醇或水进行提取，再采用大孔吸附树脂进行纯化，纯化后的提纯物加入适量辅料制成各种缓释制剂。
大孔吸附树脂分离的工艺参数为：树脂型号S-8；吸附条件：室温，流速2BV/h，溶液处理量为6BV，上柱液pH值6～8；脱附条件：脱附剂为15％的乙醇水溶液2BV洗脱京尼平甙GP，40％的乙醇水溶液洗脱松脂醇二葡萄糖甙PDG；流速0.5BV/h，脱附剂用量为4BV/批。
所述的杜仲降压中药为杜仲单方或杜仲与钩藤、黄芩、夏枯草、益母草的复方制剂。
单方杜仲的提取纯化步骤为：取杜仲药材粉成细粉，过40目筛；以60％的乙醇在70℃条件下提取两次，每次1小时，料液比分别为1∶20、1∶10；将两次的提取液过滤浓缩，醇沉法除去蛋白质、多糖、丹宁等物质，减压回收乙醇得浓缩液；浓缩液上大孔吸附树脂柱进行洗脱，混合两次洗脱的溶液，干燥即得提纯物。
复方杜仲的提取纯化步骤为：取杜仲、钩藤、黄芩、夏枯草、益母草五味药材粉成细粉，过40目筛；以纯化水为提取介质，沸腾提取两次，每次2小时，料液比分别为1∶10、1∶6；将两次的提取液过滤浓缩，醇沉法除去蛋白质、多糖、丹宁等物质，减压回收乙醇得浓缩液；浓缩液上大孔吸附树脂柱进行洗脱，混合两次洗脱的溶液，干燥即得提纯物。
所述的缓释制剂为缓释片剂、缓释胶囊或缓释丸剂。
所述杜仲降压中药缓释片剂、缓释胶囊、缓释丸剂的制备工艺为：取经过大孔吸附树脂纯化得到的提纯物30～90重量份，加入辅料：羟丙基甲基纤维素5～40重量份、PVPK300.5～10重量份、硬脂酸0.1～3重量份，以水为介质，用16目筛制粒；将颗粒干燥，制得缓释颗粒，压片，包薄膜衣，即得缓释片剂；或将缓释颗粒包衣后装入空心药用胶囊，即得缓释胶囊；或将缓释颗粒制小丸，包薄膜衣，即得缓释丸剂。
包衣液的配制方法为：取羟丙基甲基纤维素21.6重量份、PEG-4003重量份、聚山梨酯-80 0.8重量份、柠檬黄0.2重量份，用60％乙醇配置成800重量份。
如上所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法制备得到的杜仲降压缓释制剂。
本发明所述复方杜仲降压中药的组方为：杜仲600～900重量份、钩藤200～500重量份、黄芩200～500重量份、夏枯草200～500重量份、益母草600～900重量份。
本发明缓释制剂的制备工艺是申请人经过大量的试验研究和探索而总结出来的，以下是试验研究的主要内容：
一、提取工艺的筛选
选择了S-8、聚酰胺、NKA-9、NKA-11、AB-8、D-140、D-101、HDP-6OO八种大孔吸附树脂进行试验。以杜仲降压片(收载于部颁标准第六册)基本处方(即杜仲(炒)469g、益母草469g、夏枯草281g、黄芩281g、钩藤281g)为提取考察对象，以杜仲中有效成分京尼平苷(GP)及松脂醇二葡萄糖苷(PDG)作考察指标，对杜仲降压制剂提取及精制工艺进行考察，试验及结果如下：
1.大孔吸附树脂的预处理
树脂先用乙醇浸泡24h，充分溶胀，再用无水乙醇于索氏提取器内提取8h，以除去杂质。湿法装柱，用95％的乙醇以2BV/h的流速通过树脂层，洗至流出液加水不变白色浑浊为止。用水以同样流速洗尽乙醇。将5％HCl溶液4～6BV/h流速通过树脂层，并浸泡2～4h，而后用水以同样流速洗至中性。再用2％的NaOH以4～6BV/h的流速进行碱洗，用水洗至中性，即处理完毕。
2.样品预处理及测定方法
2.1样品的预处理
取一定量处方为杜仲(炒)469g、益母草469g、夏枯草281g、黄芩281g、钩藤281g的杜仲降压粉末样品，以60％乙醇为提取剂，70℃条件下，提取2次，每次1h，料液比分别为1∶12、1∶10，将两次提取液过滤、浓缩。醇沉法去除蛋白质、多糖、单宁等杂质。减压回收乙醇，浓缩，得到上树脂柱用杜仲降压浸提液。
2.2含量测定方法：
采用反相高效液相色谱法同时测定京尼平苷(GP)及松脂醇二葡萄糖苷(PDG)两种成分的含量。色谱条件如下：C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇∶水＝28∶72，流速1.0ml/min，检测波长228nm，柱温：25℃；进样体积6μl。
3.静态吸附实验
3.1吸附量和吸附率的测定
准确称取经预处理的8种树脂各1.000g于具塞磨口三角瓶中，精密加入PDG和GP浓度分别为817mg/L和605mg/L的杜仲上柱液40ml，室温下振荡(180r/min)24h，至吸附平衡。定时取样进行分析，并按下式计算吸附量和吸附率，选出吸附效果较好的树脂。
式中Q为吸附量，Co为起始浓度，Ce为平衡浓度，VA为吸附液体积，W为树脂重量，A为吸附率。
3.2洗脱剂的选择及脱附率的测定
选择适当的洗脱剂，对吸附了GP和PDG的树脂进行脱附，按下式计算脱附率：
式中D为脱附率，CD为脱附液浓度，VD为脱附液体积。
4.动态吸附研究
在一定温度下，杜仲降压浸提液以一定的流速通过装有树脂的φ15×280mm的玻璃层析柱，测定流出液中组分的含量，做树脂的动态吸附曲线。考察上柱液流速、温度等因素对树脂吸附性能的影响，确定最佳的吸附工艺条件。
对已吸附样品的树脂进行脱附实验，绘出脱附曲线。考察脱附剂的种类、浓度、温度、流速等对树脂脱附性能的影响，确定最佳的脱附工艺条件。
5.大孔吸附树脂的静态吸附实验结果
5.1树脂筛选结果
在相同试验条件下，测得各树脂的静态吸附结果，如表1所示。
表1各种树脂的吸附性能
| 树脂型号 | PDG吸附量(mg/g) | PDG吸附率(％) | GP吸附量(mg/g) | GP吸附率(％) |
| S-8 | 28.2 | 86.2 | 20.3 | 83.9 |
| 聚酰胺 | 18.2 | 55.7 | 15.2 | 62.8 |
| NKA-9 | 17.8 | 54.4 | 18.3 | 75.6 |
| NKA-11 | 16.2 | 49.5 | 16.8 | 69.4 |
| AB-8 | 28.0 | 85.6 | 19.8 | 81.8 |
| D-140 | 25.3 | 77.4 | 17.3 | 71.5 |
| D-101 | 26.3 | 80.4 | 16.3 | 67.3 |
| HPD-600 | 23.5 | 71.8 | 14.3 | 59.1 |
表1表明，树脂S-8和AB-8对PDG和GP的吸附量明显高于其它树脂。这与树脂的性能和被吸附物质的性质密切相关。从树脂方面看，极性稍强的树脂对极性强的分子有较强的吸附作用，孔径较大的树脂易吸附PDG和GP。因此吸附树脂的选择应该综合考虑树脂的极性、孔径、比表面积等因素。在本实验中AB-8和S-8两种树脂对活性成分的吸附效果相差不大。同时也发现，在对已经吸附样品的AB-8树脂进行脱附时，易将色素与产品同时洗脱下来，影响产品的质量。经过综合比较，确定S-8为最佳树脂，并用它进行动态吸附性能试验。
5.2静态吸附动力学过程
在有充分时间吸附的情况下，让S-8树脂达到其饱和的吸附，其动力学过程曲线如图1所示。由图1可见，PDG、GP在S-8树脂上的动力学过程基本类似，在吸附量上有一定差别。在起始阶段吸附速率均较大，但GP从200min开始，吸附量增加缓慢，而PDG则是达到300min以后变化较缓。根据吸附动力学曲线，S-8对于PDG来说，为中速吸附树脂，而对于GP而言，则是快速吸附树脂。
5.3吸附等温线
分别配制不同浓度的杜仲上柱液溶液，称取0.5g的S-8树脂在20℃下作吸附等温线，结果见图2、图3。
图2表明，溶液中GP浓度越高，树脂的吸附量越大。图3则表明，随着溶液中PDG浓度的升高，树脂的吸附量首先增加迅速，但当浓度≥800mg/L时，增长缓慢。
5.4洗脱体系的确定
最常用的洗脱剂是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等，从实验安全性角度及操作周期上考虑，本研究选择乙醇水体系作为洗脱剂。首先用水洗吸附有PDG、GP的树脂至还原糖反应呈阴性，再用15％的乙醇水溶液先将GP组分洗下，然后用40％的乙醇水溶液洗下PDG组分，即可实现两种成分的同时分离纯化。
6.大孔吸附树脂的动态吸附研究结果
6.1上柱液pH值对吸附的影响
实验表明(见图4)，上柱液的酸碱度对纯化结果有较大的影响。当pH较小时，PDG和GP的糖苷键容易水解，影响吸附率。随着pH值的增大，浸提液中酸性物质以盐的形式存在，不易为树脂吸附，而双氧环木脂素二糖甙PDG在偏碱性条件下稳定，从而达到了与其他物质分离的目的，提高了产品纯度。但碱性太强，又会发生碱催化水解。因此上柱液调节至pH＝6～8，用水洗树脂至无还原糖反应，再分别以不同浓度的乙醇水溶液洗脱即可。
6.2流速对树脂动态吸附性能的影响
分别用4BV/h、3BV/h、2BV/h的流速在同一实验条下(吸附温度为15℃)进行动态吸附考察，结果见图5和图6。实验结果表明，3种流速以最小的2BV/h效果最佳。由此可见，吸附溶液流速越慢，处理效果越好。这主要是由于流速慢，有利于上柱液中有效成分在树脂床中充分进行粒扩散和膜扩散。因此用S-8同时吸附和纯化PDG及GP的最佳流速为2BV/h。
6.3浓度对树脂动态吸附性能的影响
上柱液浓度对有效成分PDG和GP的吸附也有较大影响。图7和图8表明，PDG和GP的变化趋势相似，上柱浸提液中有效成分的浓度越低，树脂处理的溶液量就越大。对PDG浓度为800mg/L的溶液，处理量为6BV左右，而对于GP含量为600～700mg/L的溶液，其处理量为6BV。
6.4温度对树脂动态吸附性能的影响
在其他条件相同的情况下，将大孔吸附树脂分别在40℃、25℃、15℃条件下进行吸附，吸附效果以15℃为最好(见图9和图10)。这是因为大孔吸附树脂吸附是一个放热过程，温度升高不利于树脂的吸附。
6.5脱附剂浓度对树脂动态脱附性能的影响
图11表明，用40％乙醇进行洗脱时，1.5BV就可将95％的PDG洗脱下来，而20％乙醇和30％乙醇则需要2.5～3.0BV才能达到90％左右的脱附率，实验表明当使用更强的洗脱液时，在洗下PDG的同时，会将色素等杂质一并洗脱，影响产品质量。图12表明用2BV的15％乙醇就可洗下90％的GP。当乙醇浓度较低时，主要洗下极性较大的杂质，太高时，会将PDG等一起洗下来，达不到分离纯化的目的。所以确定15％乙醇为GP的脱附剂，40％乙醇为PDG的脱附剂。
6.6脱附剂流速对树脂动态脱附性能的影响
分别采用0.5BV/h、lBV/h和1.5BV/h的流速对已经吸附过的树脂进行脱附处理，结果如图13和图14所示。实验结果表明，在进行脱附实验时，速度越慢脱附效果越好，但太慢又会使工作周期延长，因此选择0.5BV/h为宜，先用2BV的15％乙醇洗脱GP，再用2BV的40％的乙醇洗脱PDG，共用4BV的洗脱剂即可将组分洗脱完全。
综上所述：S-8树脂对杜仲PDG和GP分离富集的最佳工艺条件如下：
吸附：室温，流速2BV/h，溶液处理量为6BV，上柱液pH值6～8。
脱附：脱附剂分别为15％的乙醇水(2BV洗脱GP)和40％的乙醇水(2BV洗脱PDG)，流速0.5BV/h，脱附剂用量为4BV/批。
采用该工艺进行实验，收集所需组分，分别在旋转蒸发仪上浓缩，除去有机溶剂，放入冷冻干燥机中干燥，得到固体样品。将两种产品与提取液的色谱图对比可知，经过树脂纯化，去除了大量杂质。按照2.2的方法测定样品，得到纯度如下产品：产品1中PDG含量≥25％，GP含量≤1％；产品2中GP含量≥28％，PDG含量≤1％(原料中PDG含量0.3％，GP含量为0.26％)。
与传统的萃取法比较，大孔吸附树脂吸附分离法具有以下优点：有机溶剂用量少，节省动力消耗和能量消耗，从而大幅度降低成本。
二、缓释工艺的研究：杜仲降压缓释制剂的处方及工艺研究
(一)处方：
1、缓释胶囊颗粒制粒液处方：
| 杜仲降压提取物 | 75g(PDG≥1.2、GP≥1.0g) |
| HPMC | 20.3g |
| PVPK90 | 1.72g |
| 硬脂酸镁 | 0.72g |
| 水 | 适量 |
| 制成 | 200粒 |
2、包衣液处方
| HMPC | 86.4g |
| PEG-400 | 2.4ml |
| 聚山梨酯80 | 3.2ml |
| 钛白粉 | 8g |
| 柠檬黄 | 8mg |
| 60％乙醇 | 3200ml |
| 制成 | 3200ml |
(二)处方依据
本发明以卫生部药品标准WS3-B-1185-92杜仲降压片为基本处方，原处方及工艺如下：
【处方】杜仲(炒)469g益母草469g夏枯草281g黄芩281g钩藤281g
【制法】取杜仲(炒)、益母草、夏枯草、黄芩四味药材及钩藤150g，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，过滤，静置24小时，吸取上清液，浓缩至相对密度为1.35～1.38(80℃)的流浸膏，钩藤150g粉碎成细粉，与流浸膏混匀，干燥粉碎，制成颗粒，压制成1000片，包糖衣，即得。
(三)处方筛选：
1、工艺设计：
经查询相关文献及报道，口服缓释剂型多用缓释材料对片芯物料进行颗粒包衣或混合制粒进行处理，外层包衣或不包衣，多选用羟丙甲基纤维素为阻滞剂和包衣材料、聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂、硬脂酸作片剂的润滑剂、聚乙二醇作为增塑剂、聚山梨酯80(吐温80)作增溶剂、钛白粉作遮光剂并采用适当色素等作为包衣材料，经过比较相关品种制剂工艺，确定杜仲降压缓释胶囊采用缓释辅料进行制粒，并对颗粒进行速释包衣。
2、释放度测定方法
按照中国药典2005年版附录XIX D缓释、控释和迟释制剂指导原则的要求，并参考相关文献，确定杜仲缓释胶囊释放度测定方法为：
杜仲降压胶囊释放度测定条件采用释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法，用溶出度测定法第一法装置)，以900ml水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别于3、9、20小时取样，溶出量应分别为10％～30％、40％～60％和75％以上，应符合规定。
3、处方筛选：
本制剂为缓释胶囊，在进行处方筛选时主要以胶囊剂内容物性状、释放度以及所选用辅料是否影响含量测定为筛选依据。
1)处方1：
| 杜仲降压提取物 | 75g(PDG≥1.2、GP≥1.0g) |
| HPMC | 20.3g |
| PVPK90 | 1.72g |
| 硬脂酸 | 0.72g |
| 水 | 适量 |
| 制成 | 200粒 |
称取处方量的主药、28％处方量的HPMC和处方量的PVPK90，用水制粒，70℃干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀装胶囊即得。
经释放度检查，杜仲降压胶囊释放度检查结果见表2：
表2处方1杜仲降压胶囊PDG释放度检查
| 时间 | 处方1 |
| 3小时 | 22.4％ |
| 9小时 | 50.5％ |
| 20小时 | 86.7％ |
2)处方2：
| 杜仲降压胶囊提取物 | 75g(PDG≥1.2、GP≥1.0g) |
| HPMC | 18.5g |
| PVPK90 | 1.72g |
| 硬脂酸 | 0.70g |
| 水 | 适量 |
| 制成 | 200粒 |
称取处方量的主药、31％处方量的HPMC和处方量的PVPK90，用水制粒，70℃干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀装胶囊即得。
PDG释放度检查详见表3；以处方2为片芯处方继续进行考察。
表3处方2PDG释放度检查
| 时间 | 处方1 |
| 3小时 | 22.8％ |
| 9小时 | 50.7％ |
| 20小时 | 88.1％ |
3)处方3：
杜仲降压缓释胶囊制粒处方：
| 杜仲降压缓释胶囊提取物 | 300g(PDG≥4.8、GP≥4.0g) |
| HPMC | 74g |
| PVPK90 | 6.88g |
| 硬脂酸 | 2.8g |
| 水 | 适量 |
| 制成 | 800粒 |
处方3：(包衣液处方)
| HMPC | 17.8g |
| PEG-400 | 2.6ml |
| 聚山梨酯80 | 2.6ml |
| 钛白粉 | 2g |
| 柠檬黄 | 2mg |
| 60％乙醇 | 800ml |
| 制成 | 800ml |
照处方2称取处方量的提取物、31％处方量的HPMC和处方量的PVPK90，用水制粒，70℃干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得杜仲降压缓释片片芯。
照处方3称取处方量的HPMC、PEG400、聚山梨酯80和柠檬黄，溶于800ml60％乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得包衣液。
包衣温度控制在40℃，转速为30转/分，对颗粒进行包衣，增重3-5％即可。
以本包衣液处方对颗粒进行包衣，包衣膜质量较差，粘附在包衣锅上的包衣膜破碎，不能完成对颗粒的包衣。
4)处方4：
杜仲降压缓释胶囊制粒处方：
| 杜仲降压缓释胶囊提取物 | 300g(PDG≥4.8、GP≥4.0g) |
| HPMC | 74g |
| PVPK90 | 6.88g |
| 硬脂酸 | 2.8g |
| 水 | 适量 |
| 制成 | 800粒 |
处方4：(包衣液处方)
| HMPC | 20.6g |
| PEG-400 | 1.2ml |
| 聚山梨酯80 | 1.2ml |
| 钛白粉 | 2g |
| 柠檬黄 | 2mg |
| 60％乙醇 | 800ml |
| 制成 | 800ml |
照处方2称取处方量的主药、31％处方量的HPMC和处方量的PVPK90，用水制粒，70℃干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀即得。
照处方4称取处方量的HPMC、PEG400、聚山梨酯80和柠檬黄，溶于800ml60％乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得包衣液。
包衣温度控制在40℃，转速为30转/分，对颗粒进行预包几分钟，然后用过7号筛包衣液进行包衣，增重3-5％即可。
以本包衣液处方对片芯进行包衣，包衣膜质量较差，粘附在包衣锅上的包衣膜破碎，但较轻微。
5)处方5：
杜仲降压缓释胶囊处方：
| 杜仲降压缓释胶囊提取物 | 300g(PDG≥4.8、GP≥4.0g) |
| HPMC | 74g |
| PVPK90 | 6.88g |
| 硬脂酸 | 2.8g |
| 水 | 适量 |
| 制成 | 800粒 |
照处方5称取处方量的主药、31％处方量的HPMC和处方量的PVPK90，用水制粒，70℃干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀装胶囊即得。
处方5：(包衣液处方)
| HMPC | 21.6g |
| PEG-400 | 0.6ml |
| 聚山梨酯80 | 0.8ml |
| 钛白粉 | 2g |
| 柠檬黄 | 2mg |
| 60％乙醇 | 800ml |
| 制成 | 800ml |
照处方5称取处方量的HPMC、PEG400、聚山梨酯80和柠檬黄，溶于800ml60％乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得包衣液。
包衣温度控制在40℃，转速为30转/分，对杜仲降压缓释颗粒包衣，增重3-5％即可，将该颗粒灌装胶囊，即得。
本包衣液处方制得的包衣颗粒，表面光滑，对本胶囊剂进行PDG释放度考察。详见表4、表5。
表4处方5制得包衣颗粒PDG释放度考察
| 时间(h) | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 释放度 | 7.9 | 22.4 | 38.1 | 51.9 | 63.1 | 76.9 | 87.6 | 97.6 |
本处方制得的缓释胶囊PDG释放度均符合规定，拟以本处方杜仲降压缓释胶囊进行不同pH值介质PDG释放度考察，详见表5。
表5杜仲降压缓释胶囊不同pH值介质PDG释放度考察
| 时间(h) | 以900ml0.1mol/l盐酸溶液为释放介质 | 以900mlpH值6.8磷酸缓冲液为释放介质 | 以900mlpH值7.4磷酸缓冲液为释放介质 |
| 1 | 7.8 | 8.0 | 8.2 |
| 3 | 22.1 | 22.9 | 23.6 |
| 6 | 37.6 | 39.6 | 40.5 |
| 9 | 50.9 | 53.0 | 53.7 |
| 12 | 62.1 | 64.7 | 66.0 |
| 16 | 75.5 | 77.9 | 78.8 |
| 20 | 86.4 | 89.6 | 91.2 |
| 24 | 96.9 | 98.4 | 100.1 |
从表中可以看到杜仲降压缓释胶囊在不同PH值条件下释放度较好，为合格处方，故暂定以处方2为片芯处方，处方5为包衣液处方进行影响因素实验考察，样品在高温、高湿及强光条件下，性状、释放度、含量及有关物质均无明显变化，因此初步确定处方2为杜仲降压缓释胶囊颗粒制粒处方，处方5为包衣液处方。
表6杜仲降压缓释胶囊放大三批释放度情况
结论：该处方工艺重现性好，相同工艺可以制得符合要求的成品。
4、最终确定杜仲降压缓释胶囊的处方如下：
1、颗粒处方：
| 杜仲降压胶囊提取物 | 75g |
| HPMC | 18.5g |
| PVPK90 | 1.72g |
| 硬脂酸 | 0.7g |
| 水 | 适量 |
| 制成 | 200粒 |
2、包衣液处方
| HMPC | 21.6g |
| PEG-400 | 0.6ml |
| 聚山梨酯80 | 0.8ml |
| 钛白粉 | 2g |
| 柠檬黄 | 2mg |
| 60％乙醇 | 800ml |
| 制成 | 800ml |
(四)详细制备工艺：
1、预处理：
辅料HPMC、PVPK90、硬脂酸分别过7号筛。
2、杜仲降压缓释颗粒制备：
称取处方量的杜仲降压胶囊提取物、PVPK90和31％处方量的HPMC，混合均匀，作为混合粉。湿粒置60℃通风干燥，干颗粒经2号筛整粒后，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀。测颗粒含药量。
3、包衣液的配制：
称取处方量的羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400和聚山梨酯80，溶于处方量的60％乙醇中，并用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得空白包衣液。
4、包衣：
取颗粒称重，放入包衣锅内，温度控制在40±2℃，进行预包几分钟，连续喷入包衣液，至颗粒增重3-5％。
(五)缓释工艺流程图，见图15。
(六)辅料在处方中的作用：
1、羟丙甲基纤维素：阻滞剂。
2、聚乙烯吡咯烷酮：粘合剂
3、硬脂酸：是润滑剂，它能增加颗粒的流动性。
4、羟丙甲纤维素：是包衣材料。
5、聚乙二醇400：是增塑剂。
6、聚山梨酯80(吐温80)：是增溶剂。
7、钛白粉：有较好的遮光作用。
8、柠檬黄：色素。
为了验证本发明缓释制剂的治疗效果，申请人在确定其制备工艺之后，还对其进行了药效学研究：
1.方法
1.1采用随机平行对照方法，将216例患者随机分为治疗组(n＝108)与对照组(n＝108)。两组患者的一般资料(年龄、性别、体重、高血压分型及病情)比较无统计学差异，具有可比性。
1.2杜仲降压缓释胶囊组(即治疗组)给予杜仲降压缓释胶囊口服，每次0.5g，每日一次，疗程8周。杜仲降压片组(即对照组)口服杜仲降压片(贵州百花药业有限公司生产)，每次5片，每日三次，疗程8周。
1.3观察指标用台式汞袖带血压计(由固定医师)测量。治疗前在非药物状态下取坐位测非同日右上臂肱动脉血压3次，取平均值作为治疗前血压。用药后每周同一时间测血压一次(每次测3个值，取其中相近2次平均值为观察值)，连续8周，8周末血压作为治疗后血压。同时观察并记录血压变化及不良反应。所有患者在用药前后均进行血、尿常规及血生化(血糖、血脂、血钾)等检查。
1.4疗效评定标准按卫生部“心血管药物临床研究指导原则”：显效：治疗后血压与治疗前基础血压比较，舒张压下降≥10mmHg并降至正常或下降≥20mmHg；有效：舒张压下降未达到10mmHg，但已降之正常或下降10-19mmHg；无效：治疗后血压下降未达到上述标准。
1.5统计方法计量资料结果以X±S表示，用2001年版SAS system软件行t检验，两样本率的比较采用X2检验。
2.结果
2.1两组降压幅度比较见表7：
表7两组原发性高血压治疗前后平均血压比较(X±S)
治疗组与对照组比较t＝3.5，P＜0.05。
2.2两组降压疗效比较见表8：治疗组降压总有效率明显高于对照组。
表8两组降压疗效比较例(％)
| 组别 | 例数(n) | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率(％) |
| 治疗组 | 108 | 67(62.03) | 32(29.64) | 9(8.33) | 99(91.67) |
| 对照组 | 108 | 47(43.52) | 40(37.04) | 21(19.44) | 87(80.56) |
治疗组与对照组比较X2＝5.6，P＜0.05。
2.3两组不良反应比较杜仲降压缓释胶囊组服药6周后1例出现头痛、头昏，1例出现多尿；杜仲降压片组3例出现头昏，1例出现乏力、嗜睡。两组患者用药后的各项实验室检查参数均在正常范围内，与用药前比较无统计学意义。
3.讨论
本研究表明杜仲降压缓释胶囊组降压疗效明显优于对照组，差异有显著性意义。其服用方便，24小时平稳降压，为临床治疗高血压病的有效药物。
与现有技术相比，本发明采用大孔吸附树脂和凝胶过滤层析技术对药材进行提取纯化，使得杜仲降压中药活性成分的浓度和纯度比现有技术提高20倍以上，制得的缓释制剂用药量大大减少，并可使各药理成分在缓释的同时达到同步释放，有利于药物疗效的充分发挥，且药效作用持久、毒副作用低。
附图说明：
图1是S-8树脂的静态吸附动力学曲线；
图2是GP在树脂上的吸附等温线；
图3是PDG在树脂上的吸附等温线；
图4是上柱液pH值对吸附的影响；
图5是不同流速下GP在树脂上的动态吸附曲线；
图6是不同流速下PDG在树脂上的动态吸附曲线；
图7是不同浓度PDG上柱液对吸附的影响；
图8是不同浓度GP上柱液对吸附的影响；
图9是不同温度下GP的动态吸附曲线；
图10是不同温度下PDG的动态吸附曲线；
图11是脱附剂浓度对树脂上PDG脱附效果的影响；
图12是脱附剂浓度对树脂上GP脱附效果的影响；
图13是脱附剂流速对树脂上PDG脱附效果的影响；
图14是脱附剂流速对树脂上GP脱附效果的影响；
图15是本发明杜仲降压缓释胶囊的成型工艺流程图。
具体实施方式：
本发明的实施例1：单方杜仲降压缓释制剂的制备：
(1)提取纯化：取杜仲药材粉成细粉，过40目筛；以60％的乙醇在70℃条件下提取两次，每次1小时，料液比分别为1∶20、1∶10；将两次的提取液过滤浓缩，醇沉法除去蛋白质、多糖、丹宁等物质，减压回收乙醇得浓缩液；浓缩液上大孔吸附树脂柱进行洗脱，树脂型号S-8，吸附条件：室温，流速2BV/小时，溶液处理为6BV，上柱液pH为6-8；脱附条件：脱附剂为15％的乙醇溶液(2BV)洗脱GP(京尼平甙)，40％的乙醇溶液洗脱PDG(松脂醇二葡萄糖甙)，流速为0.5BV/小时，脱附剂用量为4BV/批。混合两次洗脱的溶液，干燥即得杜仲降压提纯物。经过大孔吸附树脂处理后，药材GP和PDG的含量均由原来的0.20％～0.35％提高到25％～30％。
(2)制剂成型：取经过大孔吸附树脂纯化得到的杜仲降压提纯物75克，加入辅料HPMC(羟丙基甲基纤维素)18.5克、PVPK301.72克、硬脂酸0.7克，以水为介质，用16目筛制粒。制得的颗粒干燥，即得缓释颗粒；将该颗粒压片，每片重量为0.5克，包薄膜衣，即得杜仲降压缓释片；将该颗粒包衣后装胶囊，每粒重0.5克，即得杜仲降压缓释胶囊；将该颗粒制小丸，每丸0.5克重，包薄膜衣，即得杜仲降压缓释丸。缓释片、缓释胶囊和缓释丸均为口服，每次1片/粒/丸(0.5克)，每天1次。
上述包衣液的配制方法为：取HPMC(羟丙基甲基纤维素)21.6克，PEG-4003克、聚山梨酯-800.8克、柠檬黄0.2克，用纯化水配置成800毫升。
本发明的实施例2：复方杜仲降压缓释制剂的制备：
(1)提取纯化：取处方为杜仲(炒)469g、益母草469g、夏枯草281g、黄芩281g、钩藤281g五味药材粉成的细粉，过40目筛；以纯化水为提取介质，沸腾提取两次，每次2小时，料液比分别为1∶10、1∶6；将两次的提取液过滤浓缩，醇沉法除去蛋白质、多糖、丹宁等物质，减压回收乙醇得浓缩液；浓缩液上大孔吸附树脂柱进行洗脱，树脂型号S-8，吸附条件：室温，流速2BV/小时，溶液处理为6BV，上柱液pH为6-8；脱附条件：脱附剂为15％的乙醇溶液(2BV)洗脱GP(京尼平甙)，40％的乙醇溶液洗脱PDG(松脂醇二葡萄糖甙)，流速为0.5BV/小时，脱附剂用量为4BV/批。混合两次洗脱的溶液，干燥即得杜仲降压提纯物。经过大孔吸附树脂处理后，GP和PDG的含量均由原来的0.20％～0.35％提高到25％～30％。
(2)制剂成型：取经过大孔吸附树脂纯化得到的复方杜仲降压提纯物75克，加入辅料HPMC(羟丙基甲基纤维素)18.5克、PVPK301.72克、硬脂酸0.7克，以水为介质，用16目筛制粒。制得的颗粒干燥，即得缓释颗粒；将该颗粒压片，每片重量为0.5克，包薄膜衣，即得杜仲降压缓释片；将该颗粒包衣后装胶囊，每粒重0.5克，即得杜仲降压缓释胶囊；将该颗粒制小丸，每丸0.5克重，包薄膜衣，即得杜仲降压缓释丸。缓释片、缓释胶囊和缓释丸均为口服，每次1片/粒/丸(0.5克)，每天1次。
上述包衣液的配制方法为：取HPMC(羟丙基甲基纤维素)21.6克，PEG-4003克、聚山梨酯-800.8克、柠檬黄0.2克，用纯化水配置成800毫升。
Claims (9)
1.一种杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：先将杜仲降压中药组方的原料药材用乙醇或水进行提取，再采用大孔吸附树脂进行纯化，纯化后的提纯物加入适量辅料制成各种缓释制剂。
2.按照权利要求1所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：大孔吸附树脂分离的工艺参数为：树脂型号S-8；吸附条件：室温，流速2BV/h，溶液处理量为6BV，上柱液pH值6～8；脱附条件：脱附剂为15％的乙醇水溶液2BV洗脱京尼平甙GP，40％的乙醇水溶液洗脱松脂醇二葡萄糖甙PDG；流速0.5BV/h，脱附剂用量为4BV/批。
3.按照权利要求1或2所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的杜仲降压中药为杜仲单方或杜仲与钩藤、黄芩、夏枯草、益母草的复方制剂。
4.按照权利要求3所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：单方杜仲的提取纯化步骤为：取杜仲药材粉成细粉，过40目筛；以60％的乙醇在70℃条件下提取两次，每次1小时，料液比分别为1∶20、1∶10；将两次的提取液过滤浓缩，醇沉法除去蛋白质、多糖、丹宁等物质，减压回收乙醇得浓缩液；浓缩液上大孔吸附树脂柱进行洗脱，混合两次洗脱的溶液，干燥即得提纯物。
5.按照权利要求3所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：复方杜仲的提取纯化步骤为：取杜仲、钩藤、黄芩、夏枯草、益母草五味药材粉成细粉，过40目筛；以纯化水为提取介质，沸腾提取两次，每次2小时，料液比分别为1∶10、1∶6；将两次的提取液过滤浓缩，醇沉法除去蛋白质、多糖、丹宁等物质，减压回收乙醇得浓缩液；浓缩液上大孔吸附树脂柱进行洗脱，混合两次洗脱的溶液，干燥即得提纯物。
6.按照权利要求4或5所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的缓释制剂为缓释片剂、缓释胶囊或缓释丸剂。
7.按照权利要求6所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述杜仲降压中药缓释片剂、缓释胶囊、缓释丸剂的制备工艺为：取经过大孔吸附树脂纯化得到的提纯物30～90重量份，加入辅料：羟丙基甲基纤维素5～40重量份、PVPK300.5～10重量份、硬脂酸0.1～3重量份，以水为介质，用16目筛制粒；将颗粒干燥，制得缓释颗粒，压片，包薄膜衣，即得缓释片剂；或将缓释颗粒包衣后装入空心药用胶囊，即得缓释胶囊；或将缓释颗粒制小丸，包薄膜衣，即得缓释丸剂。
8.按照权利要求7所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：包衣液的配制方法为：取羟丙基甲基纤维素21.6重量份、PEG-400 3重量份、聚山梨酯-80 0.8重量份、柠檬黄0.2重量份，用60％乙醇配置成800重量份。
9.如权利要求1-8中任一项所述杜仲降压中药缓释制剂的制备方法制备得到的杜仲降压缓释制剂。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: BAIHUA PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: GUIZHOU BAIHUA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 563000 Zunyi hi tech Industrial Park (Zunyi Avenue, Guizhou) Patentee after: BAIHUA MEDICAL GROUP CO.,LTD. Address before: 563000 Zunyi high tech Industrial Park, Guizhou Patentee before: Guizhou Baihua Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20161208 Granted publication date: 20120502 |
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| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20170608 Granted publication date: 20120502 |
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| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20170710 Granted publication date: 20120502 |
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| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20200710 Granted publication date: 20120502 |
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| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20200710 Granted publication date: 20120502 |
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| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20230710 Granted publication date: 20120502 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120502 |