CN104352442B - 一种米非司酮壳聚糖缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米非司酮壳聚糖缓释微球制剂及其制备方法，包括药物米非司酮、载体材料壳聚糖以及交联剂，所述米非司酮与所述载体材料的质量比为1:10~2:1，所述载体与交联剂的质量比为1:2~2:1。具体的制备方法为将米非司酮溶解于有机溶剂中并加入一定的表面活性剂，滴加到壳聚糖稀酸溶液中，充分溶胀脱气之后，加到交联剂水溶液中，搅拌一定时间后，离心收集沉淀，洗涤，冻干即得米非司酮壳聚糖微球。本发明所得到的微球粒径均一，具有较高的包封率，并且能提高米非司酮的生物利用度，减少临床给药频次，减少给药量，降低不良反应。此米非司酮壳聚糖微球的制备方法操作简单，易重复，可控性好，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，涉及一种具有缓释效果的壳聚糖微球制剂及其制备方法。
背景技术
米非司酮是一种抗孕激素药物，在临床上主要用于终止早孕、引产、事后紧急避孕等。此外，根据最新的临床前及临床研究结果显示，米非司酮可作为一种抗肿瘤药物被用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌及中枢神经系统肿瘤包括良性肿瘤（脑膜瘤）和恶性肿瘤（胶质瘤）的治疗 (Chen等，Med Res Rev，34 (2014) 979-1000)。近来研究表明服用大量米非司酮后子宫内膜癌Fas表达显著提高，可促使子宫内膜癌细胞死亡。米非司酮具有如下几种主要的抗肿瘤机制：改变细胞周期，加强他莫西芬的抗肿瘤作用；改变凋亡基因的表达，控制肿瘤细胞的增殖，促使肿瘤细胞的死亡；调节成纤维细胞生长因子(FGF-3)，诱导转化生长因子(TGF-13)等来起到抗肿瘤作用。但由于米非司酮水溶性差，口服后在胃肠道的吸收率较低，并且具有明显的首过效应，绝对生物利用度低。为达到预期临床效果，常不得不加大剂量，而米非司酮在动物试验中显示出一定的抗糖皮质激素活性的副作用，加大剂量将使米非司酮的副作用增强。因此，需要开发新的米非司酮制剂，以期能提高生物利用度、降低剂量、减少不良反应。
壳聚糖是自然界中唯一的碱性多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性，粘合性和无毒性，并具有抗菌，杀菌，抗肿瘤，增强免疫力，促进组织修复及止血的作用，因而在生物医学领域中有着极广阔的前景（Int J Pharm，274(2004)1-33）。由于壳聚糖（pKa=6.5）是氨基多糖，在酸性条件下，由于氨基质子化而溶于水。在pH<5情况下，壳聚糖可以完全溶于水形成非常粘稠的液体，经碱处理后，能形成凝胶而沉淀，进而控制药物的溶出和扩散。依赖此特点，可以通过控制壳聚糖的分子量、溶液浓度、离子强度以及pH等因素，制备具有不同缓释效果的微球。与传统药物剂型相比，微球可避免药物在给药后便迅速释放，导致血液中药物浓度变化幅度大，还可延长药物在体内的有效作用时间。此外，由于壳聚糖具有抗肿瘤、增强免疫力的作用，用其作为载体制备的微球在抗肿瘤药物输送中具有更明显的优越性。壳聚糖微球除了具有亲水性能可以延长药物在体内循环的时间和减少巨噬细胞捕获，提高药物生物利用度以外，还可以作为佐剂增强抗肿瘤药物的活性。目前有很多米非司酮新制剂被研究开发如米非司酮胶丸（中国专利号：CN1311000A）、米非司酮半固体骨架制剂（中国专利号：CN1408356A）、米非司酮缓释片等，虽然这些制剂可提高米菲司酮的生物利用度，提高其抗早孕效果，却无法作用于肿瘤来提高米非司酮的抗肿瘤效果。
基于上述研究背景，本发明人制备了米非司酮壳聚糖缓释微球制剂，既能解决米非司酮水溶性差、生物利用低的问题，提高米非司酮生物利用度、降低剂量、减少不良反应，同时还可以利用壳聚糖的抗肿瘤及增强免疫力的生物效应，与米非司酮协同增效，提高米非司酮的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种米非司酮壳聚糖缓释微球制剂及其制备方法。本发明将米非司酮包载于壳聚糖微球中，解决了米非司酮生物利用度低的问题，并且为米非司酮用作抗肿瘤药物提供了一种可靠的制剂。
一种米非司酮壳聚糖缓释微球制剂，其原料包括米非司酮、载体材料壳聚糖、交联剂；微球制剂的粒径为0.5~5 μm。
米非司酮与所述载体材料的质量比为1:10~2:1，所述载体与交联剂的质量比为1:2~2:1。
所述壳聚糖的分子量为20 kDa ~1000kDa。
所述交联剂为三聚磷酸钠、海藻酸钠、十二烷基硫酸钠、戊二醛、甲醛中的一种或多种。
一种制备如上所述的米非司酮壳聚糖缓释微球制剂的制备方法，a：将米非司酮溶解于有机溶剂中并加入一定的表面活性剂；b：在将步骤a中的混合液滴加到壳聚糖稀酸溶液中，充分溶胀脱气；c：混合液滴加到交联剂水溶液中，搅拌一定时间；d：离心收集沉淀，洗涤，冻干即得米非司酮壳聚糖缓释微球制剂。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种。
所述的表面活性剂为非离子表面活性剂吐温、司盘、Brij、泊洛沙姆中的一种或多种。
所述的稀酸溶液为稀盐酸或稀醋酸。
步骤a中，有机溶剂与表面活性剂的比例为1:5~5:1。步骤b中，壳聚糖溶液的浓度为5~20 mg/ml。步骤c中，搅拌速度为4000~5000 rpm，搅拌时间为20~40 min。步骤d中，离心分离的转速为8000~12000 rpm，沉淀用去离子水洗涤2~4次。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明将米非司酮包载于壳聚糖微球中，解决了米非司酮生物利用度差的问题。因此，以米非司酮壳聚糖微球代替米非司酮原料药，可令药物进入体内后的半衰期显著延长，提高药物在体内的作用时间，从而降低消除速率，提高生物利用度。
（2）本发明拓宽了米非司酮制剂在肿瘤治疗的临床应用。将米非司酮包载于壳聚糖微球内，可供口服或静脉注射使用，同时利用壳聚糖的抗肿瘤及增强免疫力的生物效应，与米非司酮协同增效，提高米非司酮的抗肿瘤效果。
附图说明
图1为实施例2制备的米非司酮壳聚糖微球的粒径测定结果。
图2为实施例2制备的米非司酮壳聚糖微球的红外光谱图。（A）米非司酮红外光谱图；（B）空白壳聚糖微球红外光谱图；（C）米非司酮壳聚糖微球红外光谱图。
图3为实施例2制备的米非司酮壳聚糖微球的X射线光谱图。（A）米非司酮X射线光谱图；（B）空白壳聚糖微球X射线光谱图；（C）米非司酮壳聚糖微球X射线光谱图。
具体实施方式
下面，将通过实施例，对本发明进行进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例，在本发明权利要求所阐明的范围内，可进行各种改变或等同替换。
实施例1
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=9的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例2
精确称取120mg壳聚糖溶于10mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=9的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80配制成溶液（1:1，10mL），然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。用粒度测定仪测定载药微球的粒径为0.2~4.5μm，平均粒径为0.82μm，结果见图1。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。不加米非司酮，同法制备空白壳聚糖微球。将米非司酮、空白壳聚糖微球和米非司酮壳聚糖微球进行红外光谱测定和X射线光谱测定，表明米非司酮被成功包载入微球中，结果见图2和图3。
实施例3
精确称取120mg壳聚糖溶于12mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=9的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例4
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=9的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取80mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例5
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=9的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取60mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例6
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取200mg三聚磷酸钠配制成浓度为20mg/mL pH=9的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例7
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取250mg三聚磷酸钠配制成浓度为25mg/mL pH=9的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例8
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=3的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例9
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=7的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
实施例10
精确称取120mg壳聚糖溶于8mL浓度为2%醋酸溶液中，搅拌至完全溶解，静置60min。精确称取150mg三聚磷酸钠配制成浓度为15mg/mL pH=10的TPP溶液，搅拌均匀。精确称取120mg米非司酮用无水乙醇和吐温-80（1:1，10mL）配制成溶液，然后加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，待其充分溶胀脱气，将所得溶液滴加到TPP溶液中。将上述溶液液以一定的速度搅拌30min，然后静置两个小时。将其过滤并用二次水洗涤微球，收集微球冷冻干燥后得到米非司酮壳聚糖微球。采用超高效液相色谱仪（UPLC H-CLASS）测得米非司酮的峰面积，根据公式计算其包封率和载药率，结果见表一。
表一 各实施例得到的米非司酮壳聚糖微球的包封率和载药率
应用实施例1
取米非司酮固体粉末，用大豆油混悬，得米非司酮游离药物制剂供试组。取实施例2制备的样品，用生理盐水重悬，得米菲司酮微球制剂供试组。取清洁级雄性大鼠8只，体重(200±20)g，将大鼠按体重随机分为二组，每组4只，一组灌胃米非司酮游离药物制剂作为对照组，另一组灌胃米非司酮微球制剂为实验组。以30mg米非司酮/kg给药，给药后0.5h、1h、1.5h、2h、4h、8h、12h、24h、48h眼眶静脉取血250μL，离心，取血浆100μL，血样经预处理后，进行液质联用（LC-MS）测定血浆中米非司酮含量。两种制剂的AUC0~t分别为1.973 ±0.485 mg•h/L （微球制剂）和6.336 ± 3.82 mg•h/L （微球制剂）。两种制剂的AUC0~∞分别为2.417 ± 0.941 mg•h/L （游离药物制剂）和6.797 ± 4.295 mg•h/L （微球制剂）。两种制剂的t1/2分别为3.017±2.014 h （游离药物制剂）和4.006±2.799h（微球制剂）。可见，本发明制得的米非司酮微球与米非司酮游离药物制剂相比，可延长米非司酮在动物体内的留存循环时间，提高米非司酮的生物利用度。
上述仅对本发明中的几个具体实施例加以说明，但并不能作为本发明的保护范围，凡是依据本发明中的设计精神所作出的等效变化或修饰或等比例放大或缩小，均应认为落入本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种米非司酮壳聚糖缓释微球制剂，其特征在于：其原料包括米非司酮、载体材料壳聚糖、交联剂；微球制剂的粒径为0.5~5 μm；
米非司酮与所述载体材料壳聚糖的质量比为1:10~2:1，所述载体与交联剂的质量比为1:2~2:1；
所述壳聚糖的分子量为20 kDa ~1000kDa。
2.根据权利要求1所述的米非司酮壳聚糖缓释微球制剂，其特征在于：所述交联剂为三聚磷酸钠、海藻酸钠、十二烷基硫酸钠、戊二醛、甲醛中的一种或多种。
3.一种如权利要求1所述的米非司酮壳聚糖缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：a：将米非司酮溶解于有机溶剂中并加入一定的表面活性剂；b：再将步骤a中的混合液滴加到壳聚糖稀酸溶液中，充分溶胀脱气；c：将步骤b得到的混合液滴加到交联剂水溶液中，搅拌一定时间；d：离心收集沉淀，洗涤，冻干即得米非司酮壳聚糖缓释微球制剂。
4.根据权利要求3所述的米非司酮壳聚糖缓释微球制剂的制备方法，其特征在于所述步骤a中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的米非司酮壳聚糖缓释微球制剂的制备方法，其特征在于所述的表面活性剂为非离子表面活性剂吐温、司盘、苄泽、泊洛沙姆中的一种或多种；所述的稀酸溶液为稀盐酸或稀醋酸。
6.根据权利要求3所述的米非司酮壳聚糖缓释微球制剂的制备方法，其特征在于所述的搅拌速度为4000~5000 rpm，搅拌时间为20~40 min。
7.根据权利要求3所述的米非司酮壳聚糖缓释微球制剂的制备方法，其特征在于所述的离心收集沉淀，洗涤，离心分离的转速为8000~12000 rpm，沉淀用去离子水洗涤2~4次。
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| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20170704 Termination date: 20191018 |