CN102274202B

CN102274202B - 黄豆苷元纳米结晶速释胶囊及其制备工艺

Info

Publication number: CN102274202B
Application number: CN 201110184529
Authority: CN
Inventors: 王言才; 马迎迎; 王会豪
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-07-04
Filing date: 2011-07-04
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2031-07-04
Also published as: CN102274202A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域。涉及一种黄豆苷元纳米结晶速释胶囊制剂的处方及制备工艺。该制剂由黄豆苷元、稳定剂、冻干保护剂组成，制成纳米混悬液后冻干，得黄豆苷元纳米结晶；进行胶囊灌装后得黄豆苷元纳米结晶速释胶囊。经高压匀质得到的纳米结晶粒径均匀，溶解度和溶出速率显著增加。本发明显著的优点是该纳米结晶可以增加黄豆苷元的溶解度，增加口服制剂的生物利用度，受患者进食情况影响小，进而增加临床疗效并减小个体差异。

Description

黄豆苷元纳米结晶速释胶囊及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。涉及一种黄豆苷元纳米结晶速释胶囊制剂的处方及制备工艺。

背景技术

黄豆昔元是由豆科植物葛根中提取的异黄酮类物质，又名大豆昔元，其化学成分为8-β-D-葡萄糖4,7-二羟基异黄酮，水溶性差。现已制成多种剂型广泛应用于临床，是治疗心脑血管疾病、消化系统疾病、视网膜疾病等不可多得的良药。因其剂量小，疗效确切，毒副作用少，备受广大医药工作者的信赖。

心血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率居第一位， 2004年全世界死亡人数为5220万，其中1530万死于心血管疾病，占死亡人数的29%，预计到2010年将增至36%。在中国随着传染病被控制，人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益庞大，因此，心血管药物的行业、市场状况也日益受到医药厂家、投资者和广大医生、患者的关注。我国高血压患病率持续上升，而且发病年龄正逐渐年轻化，农村地区的高血压发病率也在明显上升，目前我国高血压患病者已经超过一亿。

目前，黄豆苷元的制剂只有片剂和胶囊等口服制剂，其规格为 25mg/ 片（粒），一次 2 片（粒），一日三次。但由于黄豆苷元水溶性与脂溶性都很差，体内吸收缓慢，生物利用度极低，影响了现有片剂和胶囊的疗效，限制了它的广泛应用。因此，提高药物的溶解性，改善生物利用度成为促进药效的重要手段，有人尝试制备其衍生物、固体分散体以提高生物利用度，但无突破性进展，离工业化生产也仍有一定差距。

黄豆昔元最初主要由葛根或粉葛中提取得到，成本高、收率低（0.13%）。20 世纪80 年代，国内已有利用间苯二酚等人工合成黄豆苷元的报道，但文献记载收率仅为5%～6%，后来中国药科大学药物化学教研室将收率提高到68% 左右。由于黄豆苷元水溶性较差，影响了口服制剂中药物在体内的分布和吸收。陕西省科学技术研究中心曾将其列为攻关项目，进行结构修饰和改性，得到黄豆苷元甲氧基硫酸盐，水溶性有了提高。但尚处于研究阶段，距批量生产有一定的距离。由于黄豆苷元不适合其它剂型的开发，故以片剂和胶囊剂为多见。为保证疗效，近年来国家标准在片剂、胶囊剂的检查项目中都增加了以水为溶剂的溶出度检查，且限度为标示量的70%，增加了制剂生产的难度。

纳米结晶(nanocrystals)是近年来针对难溶性药物新发展起来的崭新的药物制剂新技术，是由少量稳定剂和纯药物组成的亚微粒胶体分散体系。其最为显著的特征是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，进而提高口服生物利用度和疗效。近十年来，采用纳米结晶技术上市的药物主要有紫杉醇、布地奈德、西罗莫司等产品，给药途径包括静脉注射、口服给药、呼吸道给药等药物传输途径，实现了药物传输途径的多样化和合理化，增加了药物疗效并降低毒副作用。

发明内容

本发明针对黄豆苷元临床口服生物利用度差等问题，采用高压匀质法制备黄豆苷元纳米混悬剂，再将纳米混悬液冷冻干燥后制成纳米结晶，将冻干所得粉末灌装进胶囊所得。

黄豆苷元纳米结晶速释胶囊系以从葛根中提取的异黄酮黄豆苷元为原料药制成的制剂，为冠状动脉、脑动脉扩张药。能缓解高血压、冠心病患者的头晕、头痛、颈项强痛等症状，并能恢复和增强记忆力，降血压速度平缓。能降低血粘度，预防心梗和脑血栓形成；并对眩晕症和突发性耳聋有效。属心脑血管系统药物。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明的黄豆苷元纳米结晶制剂的原辅料组成如下，均为重量份：

黄豆苷元100份，稳定剂10～100份；

优先的，原辅料组成比例为：

黄豆苷元100份，稳定剂10～100份；

优先的，原辅料组成比例为：

黄豆苷元300份，稳定剂30～60份；

优先的，原辅料组成比例为：

黄豆苷元100份，稳定剂40～50份；

本发明的黄豆苷元纳米结晶制备过程如下：

首先，采用高压均质法制备黄豆苷元纳米混悬剂。具体步骤为：将稳定剂和黄豆苷元按照上述比例加入100ml蒸馏水中，高速剪切机以12000rpm转速预分散3min，得黄豆苷元粗混悬剂；随即对所得粗品进行高压均质法处理，将粗品加入料斗，分别在500bar、800bar、1200bar和1500bar下均质5次，再在1800bar下均质15次，得到黄豆苷元纳米混悬剂。上述稳定剂包括表面活性剂和高分子助悬剂，选自泊洛沙姆、卵磷脂、HPMC、PVP、卡波普、葡聚糖中的一种或多种。

其次，采用真空冷冻干燥法制备黄豆苷元纳米结晶。具体步骤为：按照一定（w/v）的比例加入不同的冻干保护剂，稍微震荡溶解后，迅速放入超低温冰箱以-80 ℃冷冻24 h，再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上，盖上真空罩，开启真空泵，真空度从9999 mTorr开始迅速降低，当降低至15 mTorr时真空冷冻干燥开始计时并持续72 h，并最终得白色块状、表面光滑圆整的黄豆苷元纳米结晶冻干品。根据冻干过程中的水代替理论，本发明主要选择适合工业化生产应用、安全性高、价格低的多元醇或高分子材料等为冻干保护剂筛选对象，优选甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、β-环糊精和乳糖为候选保护剂；浓度选择范围为2%~10%（w/v），优选5%（w/v）。

最后，将所得纳米结晶粉末进行胶囊灌装。具体步骤为：将冻干所得纳米结晶进行粉碎和过筛，得到粒度均一、流动性好的黄豆苷元纳米结晶粉末，并按照每粒含黄豆苷元25mg的标准进行灌装。最终得到黄豆苷元纳米结晶速释胶囊。

黄豆苷元纳米结晶速释胶囊适应症为冠心病和心律失常；眩晕症和突发性耳聋；可控制抽搐；促进意识恢复。

黄豆苷元纳米结晶速释胶囊用法用量为口服，一次50mg，一日3次。重症每次2～4片，每日3次。轻症每次2片，每日3次。症状减轻后减至每次1片，每日3次。心绞痛急性发作时，应同时服用速效药物。

黄豆苷元纳米结晶速释胶囊与现有片剂和胶囊剂比较，本品具有以下优点：①起效速率快，胶囊释放后内容物可快速分散、溶出，非常适合于心脑血管系统疾病的治疗；②溶解度及生物利用度高，由于其纳米化效应，溶解度增加，胶囊溶解后内容物的小粒子易于粘附于小肠顶层壁上，延长吸收时间，提高生物利用度并减小服用剂量；③减少副作用的发生，服用剂量和次数的减少有利于安全性的提高。

附图说明

图1：黄豆苷元纳米结晶液态分散下的光学显微镜照片。

图2：黄豆苷元纳米结晶固态下的光学显微镜照片。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。

实施例1：

称取1 g黄豆苷元，0.2 g泊洛沙姆、0.4 g卵磷脂，悬浮于100 ml双蒸水中，高速剪切机13000rpm预分散3min。以500bar、1000bar的压力分别均质3次，然后在1800bar压力下均质15次，即得黄豆苷元纳米结晶混悬液。

取上述混悬液按照5％（w/v）比例加入甘露醇，搅拌溶解后迅速放入超低温冰箱，在-80℃温度下冷冻24小时，再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上，盖上真空罩，开启真空泵开关，冻干72小时。冻干结束后即得黄豆苷元纳米结晶。粉碎后按照每粒含黄豆苷元25mg的标准进行灌装，得黄豆苷元纳米结晶速释胶囊。

实施例2：

称取1 g黄豆苷元，0.1 gHPMC、0.3 g泊洛沙姆，悬浮于100 ml双蒸水中，高速剪切机13000rpm预分散3min。以500bar、1500bar的压力分别均质5次，然后在1800bar压力下均质15次，即得黄豆苷元纳米结晶混悬液。

实施例3：

称取1 g黄豆苷元，0.1 g PVP K30，0.2 g卵磷脂悬浮于100 ml双蒸水中，高速剪切机13000rpm预分散3min。以800bar、1000bar的压力分别均质3次，然后在1800bar压力下均质1次，即得黄豆苷元纳米结晶混悬液。

取上述混悬液按照5％（w/v）比例加入甘露醇，搅拌溶解后迅速放入超低温冰箱，在-80℃温度下冷冻24小时，再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上，盖上真空罩，开启真空泵开关，冻干72小时。粉碎后按照每粒含黄豆苷元25mg的标准进行灌装，得黄豆苷元纳米结晶速释胶囊。

Claims

1.一种黄豆苷元纳米结晶速释胶囊制剂，其特征在于由黄豆苷元和稳定剂制成，黄豆苷元与稳定剂以重量计算比例为，黄豆苷元100份，稳定剂为40~50份，稳定剂选自泊洛沙姆、卵磷脂、HPMC、PVP、卡波普、葡聚糖中的一种或多种，其制备工艺特征在于采用高压均质法和冷冻干燥法制备纳米结晶，其中冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、壳聚糖、海藻糖中的一种或多种。

2.权利要求1所述的黄豆苷元纳米结晶速释胶囊制剂剂型为胶囊剂。

3.权利要求1所述的冻干保护剂以W/V计为2％－10％。