CN106109458A - 注射用葛根素纳米结晶及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
葛根素注射液是临床常用中药注射剂,具有临床需求量大、疗效确切等优点。因葛根素具有水溶性差等缺点,其处方中含有50%丙二醇作为助溶剂,更为重要的是近年来其临床不良反应发生率逐年提高,且已造成多起死亡事件,多次受到国家药物不良反应监测中心的通报。本发明采用纳米结晶技术开发制备具有高安全性、高稳定性和低毒性的注射用葛根素纳米结晶,制备过程中采用了高压均质技术和冷冻干燥技术,所得产品具有无助溶剂、辅料含量少、毒副作用低等优点。经物象分析及药物安全性评价证实,该产品具有粒径分布窄、溶解度高、稳定性高、刺激性小以及安全性高等特征。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域。涉及一种注射用葛根素纳米结晶处方及制备工艺。
背景技术
中药注射剂是我国独创的新剂型,已广泛应用于危重疾病的急救及感染性、心脑血管和恶性肿瘤等疾病的治疗,是制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一,存在着巨大的市场需求。在国际市场上,尤其是德国等欧洲国家,植物药注射剂的技术生产和临床使用也得到了广泛的认可。
葛根素是从豆科植物野葛的根中所提取得到的一种异黄酮类化合物。实验证明有扩张心脑血管,降低心肌氧耗,改善心肌收缩功能和促进血液微循环作用,用于治疗冠心病、视网膜动、静脉阻塞和突发性耳聋等微循环障碍病。治疗冠心病患者的急性心肌梗塞和心绞痛症状的总有效率在93%~96%之间,与对照组相比较,有统计学的显著意义;治疗视网膜动、静脉阻塞和突出性耳聋的总有效率在70%~80%之间,亦明显高于其它治疗药物。
到目前为止,我国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种,涉及203个批准文号。随着成品贮存期的延长,临床使用量加大,各种问题逐渐显现,葛根素注射液的不良反应问题成了媒体声讨的对象。在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中,有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例(不良反应发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日);其中,不良反应发生时间为2005年1月1日-6月30日的243例(要求修订说明书通知发出后)。1006例病例报告中严重不良反应报告30例,其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主,共18例,其中8例死亡(占死亡病例的73%)。该品种想继续生存下去,必须采取措施减轻不良反应。
纳米结晶技术是一种低毒、高效、安全、可靠的一种新型药物传输系统,是改善难溶性药物,如葛根素等化合物的重要途径,是提高其溶解度和溶出速率的重要方法。通过化学合成或天然产物分离得到的候选药物中,40%以上化合物为水难溶性,这为药学研究和临床试验带来巨大困难,并急剧增大研发失败的风险。统计资料表明,因药物的难溶性问题而导致的研发损失每年高达200亿美元。纳米结晶是纳米技术中改善难溶性化合物功效的一重要技术,国外采用该技术而上市的药物有6个品种,给药途径包括静脉注射、口服给药和外用制剂,并数十个品种处于临床试验阶段,但国内尚没有采用该技术而上市产品。关于纳米结晶技术我实验室已经申请数项专利,拥有开展相关研发的专利权。因此,该技术在葛根素中的应用有利于提高当前葛根素注射液的安全性,亦有利于推动中药注射剂的发展。
注射用葛根素纳米结晶的研究与开发,是首次将国外先进制剂新技术应用于我国中医药领域,这既有利于促进纳米结晶技术在我国的产业化应用,更有有利于提高我国中药注射剂的安全性。如果我国的中药注射剂,如葛根素注射液,能够有效控制药物不良反应,达到欧盟等国家植物药注射剂的研制和生产标准,必能成为具有中国自主知识产权和中国特色的国际产品。
纳米结晶技术提高葛根素注射液的安全性具有良好的示范意义和产业化前景。当前,具有国家批准文号的109种中药注射剂均因安全性问题未能进入国家医保目录,并多次因严重不良反应受到国家不良反应监测中心的通报。采用纳米结晶技术开发具有高度安全性的中药注射剂-注射用葛根素,不仅是对该品种生存发展的重大贡献,对其它中药注射剂的改进与提高具有良好的示范意义。这有利于推动我国中药注射剂的发展,更有利于树立可靠、可信的我国中医药的国际形象。
当前,应用纳米结晶技术开发成功的难溶性药物有6个品种,处于临床阶段的有23项。但纳米结晶技术在中药注射剂尚未有应用和报道,具有广阔的发展和应用前景。
发明内容
本发明针对当前葛根素注射液的高助溶剂添加量、高临床不良反应发生率等问题,进行高安全性的注射用葛根素的开发,例如为提高葛根素的溶解度,现上市葛根素注射液含有50%(w/w)的丙二醇,这是严重的潜在致敏原和致敏性成分。采用纳米结晶技术,增加葛根素的溶解度,提高溶出速率,减少辅料添加量,制备成注射用冻干粉。因此,本发明将采用高压均质法制备注射用葛根素纳米混悬剂,再将纳米混悬液冷冻干燥后制成纳米结晶,以供临床注射用。
为实现上述目的,本发明的技术方案如下:
本发明的黄豆苷元纳米结晶制剂的原辅料组成如下,均为重量份:
葛根素100份,稳定剂1~100份;
优先的,原辅料组成比例为:
葛根素100份,稳定剂5~50份;
本发明的葛根素纳米结晶制备过程如下:
首先,采用高压均质法制备葛根素纳米混悬剂。具体步骤为:将稳定剂和葛根素按照上述比例加入100ml注射用水中,高速剪切机以24000rpm转速预分散5min,将得到葛根素粗混悬剂。为了进一步减小葛根素混悬剂粒径,将采用高压均质法进行处理,具体操作为:将粗品加入高压均质机的料斗,分别在300bar、700bar、1000bar和1500bar下均质5次,再在1800bar下均质20次,得到黄豆苷元纳米混悬剂。此外,为将均质过程中葛根素及分散溶剂的温度控制在室温,采用冷凝水进行冷却。上述稳定剂包括离子型及非离子型表面活性剂和高分子助悬剂,本发明选用泊洛沙姆F68、注射用卵磷脂、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30。
为进一步提高葛根素纳米结晶的稳定性,采用真空冷冻干燥法除去葛根素纳米结晶中的水分。具体步骤为:按照一定(w/v)的比例加入不同的冷冻干燥保护剂,稍微震荡溶解后,分装至10ml的西林瓶中,随后迅速放入超低温冰箱以-80 ℃进行预冻48 h,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵,真空度从常压开始迅速降低,当降低至10 mTorr时真空冷冻干燥开始计时并持续48 h,并最终得白色块状、表面光滑圆整、无塌陷无萎缩、无喷瓶的葛根素纳米结晶冻干品。为适应工业化生产和大规模制剂制备,本发明选用低毒、无生物活性且价格低廉的多元醇或高分子材料作为冷冻干燥保护剂,本发明冻干保护剂优选甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、β-环糊精和乳糖为候选保护剂,可单独使用或两种及多种混合使用,保护剂的浓度选择范围为2%~10%(w/v),且优选2~5%(w/v)。
所获得的注射用葛根素纳米结晶经物相分析,粒径分布较窄,纳米结晶表面被稳定剂覆盖,外观基本一致,葛根素的溶解度和溶出速率有了大幅度提高,且与原料药相比具有统计学意义。在进行的药物代谢动力学及安全性评价试验中,注射用葛根素纳米结晶显示出可以延长药物在血液的循环时间,增加半衰期并降低药物的最初血药浓度,增加给药期间的血药浓度的稳定性,这有利于减小药物不良反应事件的发生;经长期毒性试验和急性毒性试验证实,与现上市葛根素注射液相比,注射用葛根素纳米结晶可显著减小毒副作用,减小药物刺激性,受试动物体征无明显变化,具有良好的顺应性和安全性。
附图说明
图1:注射用葛根素纳米结晶粒径分布图。
图2:注射用葛根素纳米结晶原子力显微镜图。
图3:葛根素原料药及注射用葛根素纳米结晶的扫描电镜图。
图4:注射用葛根素纳米结晶透射电镜图。
具体实施方式
一下结合实施例对本发明作详细的阐述,但不限于这些具体记载的实施例。
实施例1:
称取2 g葛根素,0.1 g泊洛沙姆F68、0.3 g羟丙甲纤维素,悬浮于100 ml注射用水中,高速剪切机24000rpm预分散5min。以300bar、1000bar的压力分别均质5次,然后在1800bar压力下均质20次,即得葛根素纳米混悬液。
将上述葛根素纳米混悬液按照2%(w/v)比例加入冻干保护剂甘露醇,震荡溶解后分装至西林瓶,并迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻48小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。在冻干结束时将冻干机翻填氮气,并自动进行压盖。冻干结束后即得注射用葛根素纳米结晶。
实施例2:
精密称取2 g黄豆苷元,0.3 g注射用卵磷脂、0.1 g泊洛沙姆F68,悬浮于100 ml双蒸水中,高速剪切机24000rpm预分散5min。以500bar、1500bar的压力分别均质5次,然后在1800bar压力下均质20次,即得葛根素纳米混悬液。
取上述混悬液分别按照1%(w/v)比例加入冻干保护剂葡萄糖和乳糖,震荡溶解后分装至西林瓶,并迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻48小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。在冻干结束时将冻干机翻填氮气,并自动进行压盖。冻干结束后即得注射用葛根素纳米结晶。
实施例3:
称取2 g葛根素,0.1 g 聚乙烯吡咯烷酮K30,0.3 g泊洛沙姆F68悬浮于100 ml注射用水中高速剪切机24000rpm预分散5min。以500bar、1500bar的压力分别均质5次,然后在1800bar压力下均质20次,即得葛根素纳米混悬液。
取上述混悬液加入冻干保护剂,比例为1%(w/v)的海藻糖和2%(w/v)的甘露醇,震荡溶解后分装至西林瓶,并迅速放入超低温冰箱,在-80℃温度下冷冻48小时,再取出迅速放入温度已降至-50℃的冻干机搁板上,盖上真空罩,开启真空泵开关,冻干48小时。在冻干结束时将冻干机翻填氮气,并自动进行压盖。冻干结束后即得注射用葛根素纳米结晶。
Claims (5)
1.一种注射用葛根素纳米结晶,其特征在于由葛根素和少量稳定剂制成,稳定剂选自泊洛沙姆F68、注射用卵磷脂、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或多种。
2.权利要求1所述注射用葛根素纳米结晶,其制备工艺特征在于采用高压均质法和真空冷冻干燥法制备纳米结晶。
3.权利要求2所述的高压均质法亦可使用研磨法和沉淀法代替。
4.权利要求2所述真空冷冻干燥法所用冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖中的一种或多种。
5.权利要求4所述的冻干保护剂加入比例以重量比体积计为1%~10%。
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