CN102614491A - 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有式(I)表示的环状多肽化合物米卡芬净，或其盐和海藻糖作为稳定剂的药用组合物。本发明提供的药用组合物具有良好的稳定性。

Description

一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防感染性疾病的药用组合物。更具体地说，本发明涉及式(I)表示的化合物：
Figure BDA0000046416880000011
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稳定剂，如海藻糖的药用组合物。其为冻干组合物。
背景技术
由式(I)表示的化合物为环状多肽化合物，即米卡芬净。米卡芬净钠(Micafungin Sodium，又称FK463，商品名：Mycamine，日本藤泽公司)是继卡泊芬净之后FDA批准的第二种棘白菌素类抗真菌药物，其结构如式III，由鞘茎点霉Coleophoma empedrit发酵产物经化学修饰衍生而得。其于2002年首次在日本上市，并于2005年5月通过FDA批准在美国上市。其临床试验表明，米卡芬净对于治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效，并将作为治疗由念珠菌感染引起的一线药物。
由于米卡芬净及其盐一般对光、热、湿度、酸等不稳定，因此需要开发稳定该化合物及其盐的药用组合物。专利CN1179748C披露了米卡芬净的冻干形式的稳定的药用组合物，其含有乳糖作为稳定剂。专利CN100352495C披露了米卡芬净的冻干形式的稳定的药用组合物，其含有麦芽糖作为稳定剂。然而这两种药用组合物的稳定并不是最理想。本发明人令人意外的发现含有海藻糖为稳定剂的式(I)化合物的药用组合物远比上述两种药用组合物要稳定。
本发明提供的组合物提供了一种安全，稳定，可复制的冻干制剂，可直接用于治疗/预防感染性疾病。
发明内容
发明人在对棘白菌素类抗真菌化合物米卡芬净的化学稳定性研究过程中，尝试了包括蔗糖，乳糖，麦芽糖，海藻糖在内的多种稳定剂，并对稳定剂的含量与含米卡芬净的组合物的稳定性的之间的关系进行了研究，意外的发现：以海藻作为稳定剂的组合物，无论是否添加额外的pH调节剂，其化学稳定性都明显优于使用其他各类稳定剂的组合物，尤其优于中国专利CN100352495C公开的麦芽糖和中国专利CN1179748C公开的乳糖作为稳定剂的配方。由此，发明人完成了本发明。
本发明提供的药物组合物，其包含：
a)式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和
b)药学可接受量的稳定剂海藻糖。
本发明所提供的组合物中稳定剂优选为海藻糖。稳定剂海藻糖与式(I)化合物的重量比为100∶1-1∶20，优选20∶1-1∶5。
本发明提供的药物组合物可通过冻干获得的冻干粉。该冻干粉可通过用水溶液再溶解成肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物。
所述的水溶液优选无菌0.9％氯化纳注射液，任选包含无菌注射用水，5％的葡萄糖注射液，对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式(I)化合物米卡芬净的药学上可接受的盐、合适的和/或有效形成冻干饼状物的药学上可接受的稳定剂海藻糖，含有或完全不含任何额外的pH调节剂。
本发明的组合物可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接受的稳定剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射制剂。这类稳定剂可以包括，例如抗氧化剂、张皮剂、防腐剂、碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
合适的溶剂或稀释剂包括，但不限于含水溶剂，优选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化纳溶液，或0.45％或0.225％氯化纳溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。这些溶剂和/或稀释剂还可以用于再溶解冻干粉形式的本发明组合物和/或用于进一步稀释由此获得的再溶解溶液。
本发明另一方面还提供了一种制备含式I化合物的药物组合物的方法，其包含以下步骤：
a)将稳定剂海藻糖溶于水中或含有任选的pH调节剂溶液中；
b)加入式I化合物或其药学上可接受的盐使其溶解；
c)过滤步骤b)获得的溶液并冻干。
所述步骤a获得的溶液中稳定剂海藻糖浓度为10mg/ml-500mg/ml，优选20mg/ml-400mg/ml。
所述步骤b获得的溶液中式I化合物或其药学上可接受的盐浓度为5mg/ml-200mg/ml，优选10mg/ml-150mg/ml，更优地40mg/ml-100mg/ml时。
本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。
本文所用的术语″米卡芬净″和其药学上可接受的盐描述在US6774104B1中。米卡芬净药学上可接受的盐优选为米卡芬净钠盐。
附图说明
图1是实施例中配方1在70℃下0天的HPLC图谱。
图2是实施例中配方1在70℃下4周的HPLC图谱。
图3是实施例中配方3在70℃下0天的HPLC图谱。
图4是实施例中配方3在70℃下4周的HPLC图谱。
具体实施方式
对比例1
按照专利CN100352495C的实施例1进行组合物的制备。配方1如下：
米卡芬净钠    2.5g
乳糖    20g
无水柠檬酸适量
氢氧化钠适量
将乳糖在低于50℃加热下溶于纯水(200ml)。冷却至20℃以下后，向乳糖溶液中加入米卡芬净钠，在温和搅拌下避免产生气泡。在加入2％柠檬酸水溶液(0.95ml)后，向溶液中加入0.4％氢氧化钠水溶液(约2.4ml)，以调节pH5.5，然后用纯水稀释，产生给定的体积(250ml)。将所得的溶液分装到100个10ml体积的管形瓶中，每个管形瓶2.5ml.用常规方法，用冻干机将各个管形瓶中的溶液冻干，以获得各含25mg米卡芬净钠的冻干组合物.
所得的冻干制品保存在70℃下，4周后进行米卡芬净残留量分析。
对比例2
按照实施例1制备各含25mg的米卡芬净钠的冻干组合物(配方2)，只是用15g麦芽糖代替乳糖。
所得的冻干制品与对比例1进行相同的稳定性考察。
实施例3
制备米卡芬净制剂
配制过程为：先将稳定剂海藻糖溶于水中或溶于含有任选的pH调节剂溶液中，再加入式I化合物或其药学上可接受的盐使其溶解，定容到一定的体积，之后冻干获得的溶液。
通过变化米卡芬净钠的浓度和/或海藻糖的浓度，以及pH调节剂的pH得到不同的配方。冻干前的组合物各配方的组成如下表：
Figure BDA0000046416880000041
Figure BDA0000046416880000051
各个配方冻干完后，同样进行对比例1中所述的稳定性考察。
实施例4
米卡芬净制剂稳定性比较
对比例1、对比例2和实施例3的样品分别进行稳定性考察后，用HPLC对活性物质进行分析，所用分析柱为YMC-Pack ODS-A柱，规格：250×4.6mm，S-5um，1.2nm，柱温：35℃，210nm检测，流动相：己腈-磷酸盐缓冲液(pH3.0)[取磷酸二氢钠16.56g和高氯酸钠7.73g，加水溶解并稀释到1000ml，用稀磷酸(1→10)调pH3.0](45∶70)。按外标法计算米卡芬净的含量。
70℃稳定性考察4周的结果如下表所示：
Figure BDA0000046416880000052
从上表可以看出，以海藻糖为稳定剂的配方，尤其是海藻糖与米卡芬净钠重量比为100∶1-1∶20，优选20∶1-1∶5的情况下，明显要比以乳糖或以麦芽糖为稳定剂的配方要稳定。配方1和3的HPLC分析图谱见附图1-4。

Claims (12)

1.用于抗真菌的药用组合物，其特征在于，所述的组合物包含：
a)药用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和
b)药学上可接受量的稳定剂海藻糖；
Figure FDA0000046416870000011
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的组合物为冻干制剂。
3.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的组合物还可以含有额外的pH调节剂。
4.如权利要求1-3任一所述的药用组合物，其特征在于，其中所述的稳定剂海藻糖与以式I化合物或其盐的重量比为100∶1-1∶20。
5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，其中所述的稳定剂海藻糖与式I化合物或其盐的重量比为20∶1-1∶5。
6.如权利要求1-5任一所述药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
a)将稳定剂海藻糖溶于水中或含有pH调节剂的溶液中；
b)加入式I化合物或其药学上可接受的盐使其溶解；和
c)过滤步骤b获得的溶液并冻干。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述溶液中稳定剂海藻糖含量为10-500mg/ml。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述溶液中稳定剂海藻糖含量为20-400mg/ml。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述溶液含有5-200mg/ml的式I化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述溶液含有10-150mg/ml的式I化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求9所述的药用组合物，其特征在于，步骤c所述溶液中含20-100mg/ml的式I化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-5任一所述的药用组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗感染性疾病的药物。
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