CN102657624A - 高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法。该冻干粉针剂含有治疗有效量的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂，不含有动物源性辅料乳糖；所述反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.95％；所述药学上可接受的冻干赋形剂选自蔗糖、海藻糖、甘氨酸、组氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇、环糊精中的一种或多种。该冻干粉针剂制备方法包括：将原辅料溶解于水中，分装后进行预冻，预冻后进行升华干燥、解析干燥，冻干结束后向分装瓶内渗入氮气，压塞，压盖。本发明的高光学纯度奥沙利铂冻干粉针剂用于制备抗癌药物，用配伍溶液复溶后可经非胃肠道途径施用。

Description

高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂、制备方法及其应用。

背景技术

奥沙利铂，化学名称：反式-右旋-1，2-环己二氨草酸铂，具有式I所示的化学结构，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，最早由瑞士Debiopharm公司开发并于1996年10月在法国首先上市，2002年8月获得美国FDA的批准。该药物具有使用安全，不良反应低，血液毒性轻微，联合其他抗肿瘤药物组成的化疗方案疗效确切，耐受性好，主要适用于经氟尿嘧啶治疗失败后的结、直肠癌转移的患者，对顺铂、卡铂治疗无效的结直肠癌具有显著的疗效，以其高效、广谱、低毒的特征在临床上受到广泛的应用，并在全球获得60多个国家的批准。

式I.奥沙利铂结构式

由于奥沙利铂在水溶液中缓慢水解，生成草酸和二水合二氨基环己烷铂。生成的二水合二氨基环己烷铂可进一步转变为二水合二氨基环己烷铂二聚体。因此，奥沙利铂的水溶液容易产生降解杂质。而冻干粉针剂只有在冻干生产过程中溶解于水，然后冻干。与水接触时间较短，杂质明显降低。

2002年美国最早上市剂型为冻干粉针剂，2005年上市注射液（只用了注射用水，未采用其他任何辅料），商品名均为

冻干粉针剂具有良好的稳定、易于储放的优点，目前国内已有多家公司上市奥沙利铂的冻干粉针剂，并且原研公司赛诺菲-安万特也已经申请奥沙利铂冻干粉针剂的进口并已经在国内销售。

国内外上市的奥沙利铂冻干粉针剂采用动物源性辅料乳糖。乳糖通常是哺乳动物的乳汁中提取的，因此必然会含有少量的杂蛋白，直接注射进入人体存在一定的风险，并且乳糖在部分人群中存在不耐受。CN101199506A公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2～20mg/ml。该发明旨在以枸橼酸的适量加入减除甘露醇骨架剂在制备过程中造成炸瓶现象。CN101612146A提供了一种奥沙利铂药物组合物，包括奥沙利铂和乳糖，其中奥沙利铂与乳糖的质量比为1∶12～1∶20。该组合物可加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。该文件使用了动物源性辅料乳糖，直接注射进入人体存在一定的风险。

但是，需要注意的是，CN101612146A和CN101199506A均没有对奥沙利铂的光学纯度进行限定。由于奥沙利铂为手性化合物，药物中会含有少量的左旋异构体。左旋异构体无药物活性且毒性大，能够严重影响药物的用药安全性，因此需要严格控制奥沙利铂的光学纯度，确保奥沙利铂冻干粉针剂的用药安全。

发明内容

针对现有技术的上述缺点，本发明提供一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法与应用。

术语解释：

奥沙利铂的光学纯度，是指奥沙利铂化合物中反式-右旋奥沙利铂的含量，以质量百分比%表示。因为奥沙利铂为手性化合物，奥沙利铂原料药中会含有少量的左旋异构体，左旋异构体无活性且毒性大，因此本发明对奥沙利铂的光学纯度提出了特别限定。

本发明的技术方案如下：

一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，含有治疗有效量的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂，不含有动物源性辅料乳糖；

所述反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.95％；

所述药学上可接受的冻干赋形剂选自蔗糖、海藻糖、甘氨酸、组氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇、环糊精中的一种或多种。

本发明上述高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂是按以下方法制备的：

将高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂溶解于水中，分装后置于冻干设备的搁板上进行预冻，先将搁板板层温度降温至5℃，维持2～6个小时，再降温至-50～-60℃，预冻完成后进行升华干燥，升华干燥期间真空度控制在40Pa以下，搁板板层温度0℃，升华干燥完成后进行解析干燥，控制搁板板层温度30～40℃，真空度维持在20Pa以下，干燥时间4～8小时；冻干结束后向分装瓶内渗入氮气，压塞，压盖。

根据本发明优选的，所述反式-右旋奥沙利铂与冻干赋形剂的质量比为1：2～5。

根据本发明优选的，所述高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂在冻干前，反式-右旋奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.2mg/ml，冻干赋形剂在水溶液中的浓度为5～50mg/ml。

根据本发明优选的，所述反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.98%，更优选反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.99%。

根据本发明优选的，所述药学上可接受的冻干赋形剂选自甘氨酸、海藻糖或环糊精。

根据本发明，优选方案之一是，一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，由以下组分制得：

反式-右旋奥沙利铂50mg，甘氨酸120mg，其中反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为100%。

根据本发明优选的，优选方案之二是，一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，由以下组分制得：

反式-右旋奥沙利铂50mg，海藻糖135mg，反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为99.99%。

根据本发明优选的，优选方案之三是，一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，由以下组分制得：

反式-右旋奥沙利铂50mg，环糊精120mg，反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为99.98%。

更为详细的，本发明所述高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(a)按配比，将高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂溶解于水中，除菌过滤，分装于玻璃瓶中；置于冷冻干燥箱中；

(b)预冻：将搁板板层温度降温至5℃，维持2～6个小时，然后在60分钟内降温至-50～-60℃，预冻4～8个小时；

(c)升华干燥：干燥箱内的真空度达到30Pa以下后，搁板温度缓慢升温至0℃，升华干燥，升华干燥期间真空控制在40Pa以下；

(d)解析干燥：设定搁板温度30～40℃，真空度维持在20Pa以下，干燥时间约4～8小时；

(e)冻干结束后向分装瓶内渗入氮气，压塞，压盖。

步骤(c)升华干燥中所述的缓慢升温是指升温至0℃所用时间不少于60分钟。以上步骤中未详加限定的，均可按本领域常规技术。

本发明高光学纯度奥沙利铂冻干粉针剂的应用，用于制备抗癌药物，按本领域公知的常规给药途径，在临床使用时，用配伍溶液溶解后施用。配伍溶液选自注射用水、0.45％氯化钠、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、10％甘露醇注射液、20％甘露醇注射液和乳酸钠注射液中的一种或多种。

优良效果：

本发明提供的高光学纯度奥沙利铂冻干粉针剂用配伍溶液复溶后可以经非胃肠道途径施用于患者，优选将所述奥沙利铂冻干粉针剂用配伍溶液复溶后通过静脉施用于患者。

本发明的冻干粉针剂与之前上市的奥沙利铂冻干粉针剂相比，反式-右旋奥沙利铂的光学纯度更高，在留样过程中其反式-右旋奥沙利铂的含量在36个月储藏过程中不低于99.0％，在一个实施例中,反式-右旋奥沙利铂的含量在36个月储藏过程中不低于99.5％,表现出良好的稳定性。

本发明的冻干粉针剂与之前上市的奥沙利铂冻干粉针剂相比，不含有动物源性辅料，克服了使用乳糖等动物源性辅料存在的风险。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步阐明本发明提供的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法；需要说明的是，本发明的保护范围包括但不限于实施例的内容。

实施例中所用冻干设备均为本领域常规设备；所用原料均为市场可购产品。

实施例1：反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，由以下组分制得：

反式-右旋奥沙利铂50mg，甘氨酸120mg，奥沙利铂的光学纯度为100％。

制备方法：

（1）将50mg光学纯度为100%的反式-右旋奥沙利铂、120mg甘氨酸溶解于10ml注射用水中，除菌过滤，分装于25mL的玻璃瓶中，半加冻干胶塞；

（2）把分装好的药液瓶放入冻干箱内搁板上进行预冻；先将板层温度降温至5℃，维持2小时，然后在60分钟内快速降温至-50℃，预冻6小时后，进行升华干燥；

（3）干燥箱内的真空度达到10Pa以下时，使搁板温度用120分钟缓慢升温至0℃，进行升华干燥，升华干燥期间真空控制在30Pa以下；

（4）再干燥阶段设定搁板温度在36℃，再干燥时间约6小时；

（5）冻干结束后渗入氮气，压塞，压盖。

实施例2：反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，由以下组分制得：

反式-右旋奥沙利铂50mg，海藻糖135mg，反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为99.99%。

制备方法：

（1）将50mg光学纯度为99.99%的反式-右旋奥沙利铂、135mg海藻糖溶解于10ml注射用水中，除菌过滤，分装于25mL的玻璃瓶中，半加冻干胶塞；

（2）把分装好的药液瓶放入冻干箱内搁板上进行预冻：先将板层温度降温至0℃，维持2个小时，然后在60分钟内快速降温至-60℃，预冻4小时后，进行升华干燥；

（3）干燥箱内的真空度达到30Pa以下时，使搁板温度用120分钟缓慢升温至0℃，进行升华干燥，升华干燥期间真空控制在30Pa以下；

（4）再干燥阶段设定搁板温度在38℃，再干燥时间约5小时；

（5）冻干结束后渗入氮气，压塞，压盖。

实验例1、复溶性试验

将实施例1、2所得的反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂进行检测，结果如下表1：

表1.冻干粉针剂的复溶性

以上数据表明，本发明提供的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂具有很好的复溶性质。

实验例2、稳定性实验

将实施例1、2得到的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂与按照

的处方制备的奥沙利铂注射液(对比例)均放置于30℃条件下，进行稳定性对比考察，结果如表2所示。

表2反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂与奥沙利铂注射液稳定性对比

上述数据表明，本发明提供的高纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂经过36个月稳定性考察含量略有降低，总杂质稍有增加，说明该冻干粉针剂具有很好的稳定性且高于奥沙利铂注射液。

实施例3：反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，由以下组分制得：

反式-右旋奥沙利铂50mg，环糊精120mg，反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为99.95%。

制备方法：

（1）将50mg光学纯度为99.95%的反式-右旋奥沙利铂、120mg聚乙二醇溶解于10ml注射用水中，除菌过滤，分装于25mL的玻璃瓶中，半加冻干胶塞；

（2）把分装好的药液瓶放入冻干箱内搁板上进行预冻：先将板层温度降温至0℃，维持2个小时，然后快速降温至-55℃，预冻4小时后，进行升华干燥；

后续步骤（3）－（5）同实施例1。

所得反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂复溶性好、稳定性好，复溶时间＜16秒，总杂质＜0.10%，光学纯度99.95%。30℃下放置12个月，其含量99.95%，总杂质0.12%。

Claims (8)

1.一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，其特征在于，含有治疗有效量的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂，不含有动物源性辅料乳糖；所述反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.95％；

所述药学上可接受的冻干赋形剂选自蔗糖、海藻糖、甘氨酸、组氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇、环糊精中的一种或多种；

按以下方法制备：

将反式-右旋奥沙利铂和冻干赋形剂溶解于水中，分装后进行预冻，先将搁板板层温度降温至5℃，维持2～6个小时，再降温至-50～-60℃，预冻完成后进行升华干燥，升华干燥期间真空度控制在40Pa以下，搁板板层温度0℃，升华干燥完成后进行解析干燥，控制搁板板层温度30～40℃，真空度维持在20Pa以下，干燥时间4～8小时；冻干结束后向分装瓶内渗入氮气，压塞，压盖。

2.如权利要求1所述的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，其特征在于，所述反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.98%。

3.如权利要求1所述的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，其特征在于，所述反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.99%。

4.如权利要求1所述的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，其特征在于，所述所述反式-右旋奥沙利铂与冻干赋形剂的质量比为1：2～5。

5.如权利要求1所述的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，其特征在于，所述所述高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂在冻干前，反式-右旋奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.2mg/ml，冻干赋形剂在水溶液中的浓度为5～50mg/ml。

6.如权利要求1所述的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，其特征在于，所述药学上可接受的冻干赋形剂选自甘氨酸、海藻糖或环糊精。

7.如权利要求1所述的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，其特征在于，由以下组分制得：

反式-右旋奥沙利铂50mg，甘氨酸120mg，其中反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为100%；

或者，

反式-右旋奥沙利铂50mg，海藻糖135mg，反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为99.99%；

或者，

反式-右旋奥沙利铂50mg，环糊精120mg，反式-右旋奥沙利铂的光学纯度为99.98%。

8.高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(a)按配比，将高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂溶解于水中，除菌过滤，分装于玻璃瓶中；置于冷冻干燥箱中；

(b)预冻：将搁板板层温度降温至5℃，维持2～6个小时，然后在60分钟内降温至-50～-60℃，预冻4～8个小时；

(c)升华干燥：干燥箱内的真空度达到30Pa以下后，搁板温度缓慢升温至0℃，升华干燥，升华干燥期间真空控制在40Pa以下；

(d)解析干燥：设定搁板温度30～40℃，真空度维持在20Pa以下，干燥时间约4～8小时；

(e)冻干结束后向分装瓶内渗入氮气，压塞，压盖。