CN105106933A - 含米卡芬净的冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种稳定的米卡芬净冻干组合物及其制备方法，包括将米卡芬净或其药学上可接受的盐、赋形剂和任选的pH调节剂溶解于注射用水中并冷冻所得溶液，当所述溶液冷冻至约0～-5℃时，同时启动脉冲超声处理直至溶液冻结，然后进行常规冷冻干燥。所述冻干组合物可以以蔗糖、乳糖等作为稳定剂，冻干制品水分较低且均一，有关物质含量低，稳定性高。

Description

含米卡芬净的冻干组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含米卡芬净的冻干组合物及其制备方法。

背景技术

米卡芬净钠(Micafunginsodium，商品名：)是安斯泰来公司研制的棘白菌素类抗真菌药物，2002年首次在日本上市，2005年5月通过FDA批准在美国上市，适应症为为由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。结构式如下：

米卡芬净钠是一种白色或类白色无定型粉末状化合物，对光敏感，具有引湿性，易溶于水、等渗氯化钠溶液、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、乙醇(95％)、丙酮、乙醚和正己烷。该化合物显示出较差的流动性，因而不具粉末填充操作所期望的物理化学特性，此外在水溶液中稳定性较差，也不适合开发作为液体剂型。目前上市剂型为注射用冻干粉针剂。

原研公司的专利ZL00801216.4中公开了一种包含米卡芬净钠的冻干形式的药物组合物，其中含有选自多糖、双糖、氯化钠或其组合的稳定剂，多糖的实例为葡聚糖、淀粉、纤维素和透明质酸；双糖的实例为乳糖、麦芽糖和蔗糖。然而，以乳糖为稳定剂时，由于乳糖是由牛奶提炼生产的，乳糖中的杂蛋白可能引起过敏反应而导致严重不良反应，因此用于静脉注射具有较大风险。此外，以蔗糖为稳定剂时，产品稳定性差，有关物质含量高。

为了提高冻干组合物的稳定性，CN201110034055.0公开了一种用于抗真菌的药用组合物，包含米卡芬净或其盐，以及稳定剂海藻糖。注射制剂中应尽可能采用注射剂常用辅料，目前海藻糖作为注射剂辅料尚处于安全性研究阶段，且该药用辅料海藻糖在国内无生产，完全依赖进口，制剂成本高。

CN201110427784.2公开了一种米卡芬净注射制剂组合物，包含米卡芬净或其盐，赋形剂优选为甘露醇和乳糖的混合物。CN201310150069.8公开了一种米卡芬净或其盐的药物组合物，包含米卡芬净或其盐和赋形剂，其中赋形剂优选为葡聚糖和葡萄糖的混合物。CN201310151783.9公开了一种用于抗真菌的药物组合物，包含米卡芬净或其盐和赋形剂，其中赋形剂优选为葡聚糖和蔗糖的混合物。由于注射剂的特殊性，所用辅料的种类及用量应尽可能少。上述组合型稳定剂由于增加了辅料种类，也增加了质控难度和用药风险。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的包含米卡芬净的冻干组合物及其制备方法。

根据上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种稳定的米卡芬净冻干组合物，该冻干组合物包含：

1)式(I)米卡芬净或其药学上可接受的盐为活性成分，

2)药学上可接受的赋形剂，以及

3)任选的pH调节剂。

所述赋形剂选自多糖、双糖、氯化钠的一种或其组合。优选地，所述多糖可以是葡聚糖、淀粉、纤维素和/或透明质酸；所述双糖可以是乳糖、麦芽糖和/或蔗糖。优选地，所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖和蔗糖；更优选为蔗糖。

所述米卡芬净与赋形剂的重量比为1:(2～6)，优选1:(3～4)。

所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、醋酸、磷酸二氢钠或氢氧化钠，优选枸橼酸和/或氢氧化钠。

所述冻干组合物的水溶液的pH值为4.0～7.5，优选5～6，例如5.5。

所述药学上可接受的盐包括但不限于米卡芬净的碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机胺盐(例如三乙胺盐、吡啶盐等)。优选为米卡芬净钠。

本发明还提供一种制备上述冻干组合物的方法，包括将米卡芬净或其药学上可接受的盐、赋形剂和任选的pH调节剂溶解于注射用水中，并冻干所得溶液的步骤，其特征在于，在冷冻过程中，所述溶液冷冻至约0～-10℃时，同时施以超声处理直至溶液冻结，然后停止超声，进行冷冻干燥，该冷冻干燥可以为常规冷冻干燥。优选地，当所述溶液冷冻至约0～-5℃，同时施以超声处理直至溶液冻结，得冻结制品。

所述超声处理优选为脉冲超声。超声频率为25～40kHz；电功率为80～150W；占空比(超声工作时间/间隙时间)为(1～10):1，优选为(2.5～5):1。

在一种具体的实施方式中，所述制备上述冻干组合物的方法，包括步骤：

1)将米卡芬净或其药学上可接受的盐以及赋形剂溶于注射用水中，任选地加入pH调节剂调节溶液pH至4.0～7.5，将所得溶液过滤，分装，得药液制品；

2)将药液制品冷冻至约0～-10℃，同时进行超声处理直至药液冻结，得冻结制品；

3)停止超声，将冻结制品经冷冻干燥，得到冻干组合物。

步骤1)中，所述溶液的pH优选为5～6，更优选5.5。

步骤1)中，所述米卡芬净与赋形剂的重量比为1:(2～6)，优选1:(3～5)，更优选1:4。当活性成分为米卡芬净盐时，用量可根据所述比例进行相应换算。

步骤1)中，所述赋形剂选自多糖、双糖、氯化钠的一种或其组合。所述多糖可以是葡聚糖、淀粉、纤维素和/或透明质酸；所述双糖可以是乳糖、麦芽糖和/或蔗糖。优选地，所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖和蔗糖，更优选为蔗糖。

步骤1)中，所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、醋酸、磷酸二氢钠或氢氧化钠，优选枸橼酸和/或氢氧化钠，其可以任选地配制为水溶液的形式。

步骤1可在室温下进行。也可以按照处方，将米卡芬净或其药学上可接受的盐以及赋形剂溶于部分放冷的注射用水中，任选地加入pH调节剂调节溶液pH至4.0～7.5，补水至全量，将所得溶液过滤，分装，得药液制品。

步骤2)中，所述药液制品是在非直接接触的条件下进行超声处理，防止药液污染。例如，所述药液制品可以在含有冷冻液的冻干机中进行冷冻，通过对冷冻液进行超声处理，使药液在超声条件下冷却，得到冻结制品。所述冷冻液可以是本领域已知的任意冷冻液，例如包括但不限于40％～60％乙二醇溶液，45％～90％乙醇溶液等。

步骤2)中，所述超声处理优选为脉冲超声。超声频率为25～39kHz；电功率为80～150W；占空比为(1～10):1，优选为(2.5～5):1。视情况，超声时间通常为1～10分钟。

步骤2)中，优选地，当所述药液制品冷冻至约0～-5℃，同时施以超声处理直至药液冻结，得冻结制品。

步骤3)中，所述冷冻干燥可按本领域已知的常规方法进行，本领域技术人员可根据具体赋形剂适当地调整冻干曲线。例如，以蔗糖为赋形剂时，优选地将冻干制品放入冷冻干燥箱，隔板温预先降至-42℃，保温4小时，真空抽至0.2mbar或以下，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低进行解析干燥，得到冻干组合物。

本发明所述的冻干组合物可以是注射用冻干粉针剂的形式。

现有技术中通过常规方法获得的米卡芬净钠冻干组合物，生产周期较长，例如以蔗糖为稳定剂时，冻干周期更长达约78h，并且产品一致性差、水分含量高，储存期间稳定性较差，因此现有制剂中不适合单独以蔗糖作为赋形剂。本发明人在制剂研究中意外地发现，在冻干过程中辅助以适当的超声处理不仅明显缩短冻干周期，且冻干制品水分含量低且均一，储存期间有关物质含量低，稳定性更好；以蔗糖为稳定剂的冻干组合物同样可用于制备冻干制剂，对于米卡芬净钠以及其他药物冻干制剂的生产有极为重要的意义。

具体实施方式

通过以下具体实施例可以进一步理解本发明的特点和优点，但应注意的是，以下实施例仅为解释说明的目的，而不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品。

主要仪器：LGJ-12型普通冻干机，北京松源华兴科技发展有限公司；GL-400SD多频超声波细胞破碎仪，南京先欧仪器制造有限公司；Epsilon2-6D型冷冻干燥机，德国Christ公司。

实施例1

制备方法：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将含药液的西林瓶置于普通冻干机冷阱内的托盘中冷却，托盘内冷冻液为60％乙二醇溶液，冷冻液液面与西林瓶内药液面齐平，当药液温度冷却至约0℃时，启动多频超声波细胞破碎仪对冷冻液进行脉冲式超声处理，超声频率25kHz，电功率150W，占空比(超声工作时间/间隙时间)2.5:1，直至药液冻结。然后，将西林瓶放入冷冻干燥箱，隔板温预先降至-42℃，保持4小时，真空抽至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

实施例2

制备方法：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将含药液的西林瓶置于普通冻干机冷阱内的托盘中冷冻，托盘内冷冻液为60％乙二醇溶液，冷冻液液面与西林瓶内药液面齐平，当药液温度冷却至约-2℃时，启动多频超声波细胞破碎仪对冷冻液进行脉冲式超声处理，超声频率30kHz，电功率100W，占空比4:1，直至药液冻结。然后，将西林瓶放入冷冻干燥箱，隔板温预先降至-42℃，保持4小时，真空抽至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

实施例3

制备方法：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将含药液的西林瓶置于普通冻干机冷阱内的托盘中冷冻，托盘内冷冻液为60％乙二醇溶液，冷冻液液面与西林瓶内药液面齐平，当药液温度冷却至约-5℃时，启动多频超声波细胞破碎仪对冷冻液进行脉冲式超声处理，超声频率40kHz，电功率80W，占空比5:1，直至药液冻结。然后，将西林瓶放入冷冻干燥箱，隔板温预先降至-42℃，保持4小时，真空抽至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

实施例4

制备方法：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将含药液的西林瓶置于普通冻干机冷阱内的托盘中冷冻，托盘内冷冻液为60％乙二醇溶液，冷冻液液面与西林瓶内药液面齐平，当药液温度冷却至约-10℃时，启动多频超声波细胞破碎仪对冷冻液进行脉冲式超声处理，超声频率25kHz，电功率150W，占空比10:1，直至药液冻结。然后，将西林瓶放入冷冻干燥箱，隔板温预先降至-42℃，保持4小时，真空抽至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

实施例5

制备方法：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将含药液的西林瓶置于普通冻干机冷阱内的托盘中冷冻，托盘内冷冻液为60％乙二醇溶液，冷冻液液面与西林瓶内药液面齐平，当药液温度冷却至约0℃时，启动多频超声波细胞破碎仪对冷冻液进行脉冲式超声处理，超声频率30kHz，电功率150W，占空比4:1，直至药液冻结。然后，将西林瓶放入冷冻干燥箱，隔板温预先降至-42℃，保持4小时，真空抽至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

对比例1

制备方法(退火工艺)：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将西林瓶进冷冻干燥箱，降隔板温至-42℃，保持1小时；30分钟内升温至-25℃，保持3小时；30分钟内降温至-42℃，保持3小时，抽真空至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低，进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

对比例2

制备方法：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将西林瓶进冷冻干燥箱，降隔板温至-42℃，保持4小时，抽真空至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低，进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

对比例3

制备方法：在室温下，将蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入约0.1g枸橼酸和适量0.1M氢氧化钠溶液调节溶液pH至5～6，加入米卡芬净钠搅拌至溶解，加注射用水至125ml；将所得药液经0.20μm无菌滤膜过滤，分装至50支10ml西林瓶，每支2.5ml，半压塞。将西林瓶进冷冻干燥箱，降隔板温至-42℃，保持4小时，抽真空至0.2mbar，随后升温至-20℃进行一次升华，待制品水线消失后，升温至30℃，真空抽至最低，进行解析干燥，压塞，出箱，即得。

试验例

米卡芬净钠冻干组合物稳定性考察

将上述3个实施例和3个对比实施例的样品分别于60℃放置10天，40℃放置30天。采用高效液相色谱法测定样品有关物质，采用水分测定法(中国药典2010年版二部附录VIIIM第一法A)测定样品水分。结果如下1所示。

高效液相色谱检测条件：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH2.9)(39:61)为流动相；检测波长为210nm；流速1mL/min；柱温45℃；进样量10μl；理论板数按米卡芬净峰计算不低于2000。

表1米卡芬净钠冻干组合物的稳定性试验

由实验结果可知：通过本发明的方法制备的米卡芬净钠冻干制剂，水分含量明显低于对比例1～3方法制备的冻干制剂；米卡芬净钠不耐高温，经60℃和40℃高温考察，本发明的冻干制剂中，水分和有关物质含量也明显低于对比例，显示本发明的方法制备的冻干组合物具有优良的稳定性；其中实施例1-3的处方稳定性更佳，优于实施例4、5，显示超声处理对蔗糖作为稳定剂的冻干组合物效果更为显著，优选的超声条件为将药液制品冷冻至0～-5℃时施以超声处理直至药液冻结，超声频率为25～40kHz，电功率为80～150W；占空比为(2.5～5):1。

米卡芬净钠冻干组合物的均一性考察

取上述实施例和对照例的样品各5支，分别进行水分测定(中国药典2010年版二部附录VIIIM第一法A)，结果如下表2所示。

表2米卡芬净钠冻干组合物的水分测定

由实验结果可知，采用如对比例1～3所述的常规冻干工艺制备的米卡芬净钠冻干组合物冻干周期很长，制剂水分含量不均一，其中以蔗糖为稳定剂的米卡芬净钠冻干组合物，冻干周期长于以乳糖为稳定剂的组合物，退火冻干工艺(对比例1)可以在一定程度上缩短冻干周期，并改善产品水分均一程度，然而效果并不理想。本发明的方法通过施以适当的超声处理可以显著改善产品的均一性，明显缩短冻干周期。此外，更出人意料地，如上述稳定性考察结果所示，本发明制备的冻干组合物中水分含量降低，稳定性明显提高，对于以蔗糖为稳定剂的冻干组合物，效果更加明显。

Claims (10)

1.一种稳定的米卡芬净冻干组合物，该组合物包含：

1)式(I)米卡芬净或其药学上可接受的盐为活性成分，

2)药学上可接受的赋形剂，以及

3)任选的pH调节剂；

其中所述冻干组合物的制备方法包括将米卡芬净或其药学上可接受的盐、赋形剂和任选的pH调节剂溶解于注射用水中，并冻干所得溶液的步骤，其特征在于，在冷冻过程中，所述溶液冷冻至约0～-10℃时，同时施以超声处理直至溶液冻结，然后停止超声，进行冷冻干燥。

2.如权利要求1所述的冻干组合物，其中所述米卡芬净与赋形剂的重量比为1:(2～6)；所述赋形剂选自多糖、双糖、氯化钠的一种或其组合；所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、醋酸、磷酸二氢钠或氢氧化钠。

3.如权利要求1所述的冻干组合物，其中所述超声处理为脉冲超声。

4.如权利要求1所述的冻干组合物，其中所述超声处理的超声频率为25～40kHz，电功率为80～150W，占空比为(1～10):1。

5.一种制备稳定的米卡芬净冻干组合物的方法，包括将米卡芬净或其药学上可接受的盐、赋形剂和任选的pH调节剂溶解于注射用水中，并冻干溶液的步骤，其特征在于，所述溶液冷冻至约0～-10℃，优选0～-5℃时，同时施以超声处理直至溶液冻结。

6.一种制备稳定的米卡芬净冻干组合物的方法，包括步骤：

1)将米卡芬净或其药学上可接受的盐以及赋形剂溶于注射用水中，任选地加入pH调节剂调节溶液pH至4.0～7.5，将所得溶液过滤，分装，得药液制品；

2)将药液制品冷冻至约0～-10℃，优选0～-5℃时，同时施以超声处理直至药液冻结，得冻结制品；

3)停止超声，将冻结制品经冷冻干燥，得到冻干组合物。

7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述米卡芬净与赋形剂的重量比为1:(2～6)；所述赋形剂选自多糖、双糖、氯化钠的一种或其组合；所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、醋酸、磷酸二氢钠或氢氧化钠。

8.如权利要求5或6所述的方法，其中所述超声处理为脉冲超声。

9.如权利要求5或6所述的方法，其中所述超声处理的超声频率为25～40kHz，电功率为80～150W，占空比为(1～10):1。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述超声处理的占空比为(2.5～5):1。