JP2020511440A - 液体医薬組成物 - Google Patents
液体医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020511440A JP2020511440A JP2019548380A JP2019548380A JP2020511440A JP 2020511440 A JP2020511440 A JP 2020511440A JP 2019548380 A JP2019548380 A JP 2019548380A JP 2019548380 A JP2019548380 A JP 2019548380A JP 2020511440 A JP2020511440 A JP 2020511440A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- adalimumab
- liquid pharmaceutical
- edta
- polyol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 189
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 206
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims abstract description 159
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 145
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 104
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 63
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 52
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 45
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 43
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 43
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 29
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 28
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 16
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 88
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 38
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 27
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 26
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 66
- 239000002585 base Substances 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 241000894007 species Species 0.000 description 31
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 27
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 26
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 10
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 230000006432 protein unfolding Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- -1 cyclic imide Chemical class 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 7
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 7
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 7
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 3
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125385 biologic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本発明は、新規タンパク質製剤に関する。特に、本発明は、アダリムマブの液体医薬組成物、その組成物の製造方法、その組成物を含むキット、その組成物を含むパッケージ、そのパッケージの製造方法、並びにその組成物及び/又はパッケージを使用する治療方法に関する。
関節リウマチ、乾癬及び他の自己免疫疾患などの腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)-関連自己免疫疾患の治療は、アダリムマブ(HUMIRA(登録商標)、Abbott Corporation)などのFDAが承認した薬物の使用により達成されている。アダリムマブは、ヒトTNF-α活性を阻害することにより、TNF受容体の活性化を妨害し、これにより自己免疫疾患に関連した炎症反応を下方制御する、ヒトモノクローナル抗体である。アダリムマブに関して承認された医学的適応症としては、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、中度から重度の慢性乾癬及び若年性特発性関節炎が挙げられる。
・物理的作用、例えば
○関連タンパク質分子の凝集の阻害(特に気液境界で凝集が起こる場合に、おそらくTween 80により果たされる機能)の不適切さ;
○沈殿の阻害の不適切さ;
○水と空気の境界での又は何らかのパッケージ材料の接触表面での関連タンパク質分子の吸着の阻害(おそらくTween 80により果たされる機能)の不適切さ;
○タンパク質アンフォールディングの阻害の不適切さ;
○浸透圧の調節(おそらくマンニトールにより果たされる機能)の不適切さ;
・化学的作用、例えば:
○酸化の調節(おそらくマンニトールにより果たされ、且つ潜在的にTween 80により弱体化され二重結合の酸化を促進し得る)の不適切さ;
○光酸化の阻害の不適切さ;
○酸、アルデヒド及び過酸化生成物の形成に繋がり、従って抗体の安定性に影響を及ぼす、エステル結合の加水分解の阻害の不適切さ;
○pHの安定化及び維持の不適切さ;
○タンパク質断片化の阻害の不適切さ;
○脱アミド化、環状イミド形成又は異性化の阻害の不適切さ。
大規模な研究を基に、本発明者らは驚くべきことに、EDTAの添加は、アダリムマブ含有製剤を安定化することを認めた。この安定化作用は、EDTAが、小型ポリオール、例えばグリセロールなどの、2〜6個の炭素原子を有するポリオールと一緒に添加された場合に、更に増大される。
1. 以下を含有する液体医薬組成物:
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA、好適には濃度が最大でも0.14mMのEDTA;及び
(c)任意に、C2-C6ポリオール、より好適にはC2-C5ポリオール;
ここでこの組成物は、以下の1以上を好適には含まない又は実質的に含まない:
i)マンニトール;
ii)リン酸塩及び/又はクエン酸塩を含有する緩衝系;
iii)アルギニン;及び/又は
iv)ヒスチジン。
2. 以下を含有する液体医薬組成物:
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA;及び
(c)C2-C6ポリオール。
3. 医薬組成物が、C2-C5ポリオール、より好適にはC2-C4ポリオールを含有する、項目1又は2の液体医薬組成物。
4. ポリオールが、グリセロールである、項目3の液体医薬組成物。
5. 組成物が更に、緩衝系を含有する、項目1〜4のいずれか一つの液体医薬組成物。
6. 緩衝系が、酢酸緩衝系である、項目5の液体医薬組成物。
7. アダリムマブ25〜125mg/mlを含有する、項目1〜6のいずれか一つの液体医薬組成物。
8. 以下を含有する項目2の液体製剤:
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA;
(c)C2-C6ポリオール;
(d)緩衝系;
(e)界面活性剤;及び
(f)任意に、等張化剤(tonicifier):
ここでこの組成物は、pH4.0〜6.0を有する。
9. 以下を含有する項目8の液体製剤:
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA;
(c)C2-C4ポリオール;
(d)酢酸緩衝系;
(e)非イオン性界面活性剤;
(f)任意にアルギニン;及び
(g)任意に、塩化ナトリウム(好適にはそれが最大でも40mMであるが):
ここでこの組成物は、pH4.8〜5.4を有する。
10. 以下を含有する、本質的に以下からなる、又は以下からなる、項目9の液体製剤:
(a)25〜125mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.05〜0.2mMのEDTA;
(c)175〜225mMのグリセロール及び/又はプロピレングリコール;
(d)5〜10mMの酢酸(ナトリウム)緩衝液;
(e)20〜40mMの塩化ナトリウム;及び
(f)0.5〜2mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:
ここでこの組成物は、pH4.8〜5.3を有する。
11. 以下を含有する、本質的に以下からなる、又は以下からなる、項目10の液体製剤:
(a)100mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.1mMのEDTA;
(c)200mMのグリセロール及び/又はプロピレングリコール;
(d)8mMの酢酸(ナトリウム)緩衝液;
(e)30mMの塩化ナトリウム;及び
(f)1mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:
ここでこの組成物は、pH4.9〜5.3を有する。
12. 以下を含有する、本質的に以下からなる、又は以下からなる、項目9の液体製剤:
(a)25〜125mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.05〜0.2mMのEDTA;
(c)175〜225mMのグリセロール及び/又はプロピレングリコール;
(d)5〜10mMの酢酸(ナトリウム)緩衝液;及び
(e)0.5〜2mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:
ここでこの組成物は、pH4.8〜5.3を有する。
13. 以下を含有する、本質的に以下からなる、又は以下からなる、項目10の液体製剤:
(a)100mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.1mMのEDTA;
(c)200mMのグリセロール及び/又はプロピレングリコール;
(d)8mMの酢酸(ナトリウム)緩衝液;及び
(e)1mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:
ここでこの組成物は、pH4.9〜5.3を有する。
14. 以下を含有する、本質的に以下からなる、又は以下からなる、項目9の液体製剤:
(a)25〜125mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.05〜0.2mMのEDTA;
(c)175〜225mMのグリセロール及び/又はプロピレングリコール;
(d)10〜100mMのアルギニン;
(e)5〜10mMの酢酸(ナトリウム)緩衝液;及び
(f)0.5〜2mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:
ここでこの組成物は、pH4.8〜5.3を有する。
15. 以下を含有する、本質的に以下からなる、又は以下からなる、項目10の液体製剤:
(a)100mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.1mMのEDTA;
(c)200mMのグリセロール及び/又はプロピレングリコール;
(d)30mMのアルギニン又は60mMのアルギニン;
(e)8mMの酢酸(ナトリウム)緩衝液;及び
(f)1mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:
ここでこの組成物は、pH4.9〜5.3を有する。
16. 組成物が、以下の1以上を好適には含有しない、又は実質的に含有しない、前記項目のいずれかの液体製剤:
i)マンニトール;
ii)リン酸塩及び/又はクエン酸塩を含有する緩衝系;並びに/又は
iii)ヒスチジン。
17. 前記項目のいずれかにおいて規定された液体医薬組成物を含む、薬物送達装置。
18. 疾患又は障害の治療における使用のための、項目1〜16のいずれかにおいて規定された、液体医薬組成物。
19. 関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎及び/又は若年性特発性関節炎の治療における使用のための、項目1〜16のいずれかにおいて規定された、液体医薬組成物。
20. アダリムマブ、EDTA及びC2-C6ポリオール、より好適にはC2-C5ポリオールを一緒に混合することを含む、液体医薬組成物の製造方法。
21. 項目1〜16のいずれかにおいて規定された液体医薬組成物のフリーズドライにより入手可能な、固形組成物。
22. 組成物が、等張化剤を含まない、実質的に含まない、又は最大でも40mM含有する、項目12〜16のいずれか一つの液体医薬組成物。
(定義)
別に言及しない限りは、本明細書及び請求項において使用される以下の用語は、以下に示した下記の意味を有する。
・酢酸「緩衝剤」は、好適には、酢酸塩、例えば、好適にはその共役酸/塩基、酢酸と混合された酢酸ナトリウムである。このような緩衝系は、所定量の酢酸ナトリウムを所定量の酢酸(又は実際には別の酸、例えばHCl)と単純に混合することにより形成され得る。あるいは、しかしそのような緩衝液は、酢酸への、所定量の塩基、好適には強塩基(例えば水酸化ナトリウム)の、所望のpH(従って所望の酢酸ナトリウム/酢酸のバランス)が達成されるまでの添加により形成され得る。本明細書において、反対の言及のない限り、酢酸緩衝液又は酢酸塩緩衝剤に関して与えられる任意の濃度は、好適には、緩衝剤(複数可)(例えば酢酸ナトリウム)及び/又はそれらの共役酸/塩基(複数可)(例えば酢酸)の組合せ濃度を指す。当業者は、そのような濃度を容易に計算することができる。そのような濃度は、緩衝系が緩衝剤(複数可)と共役酸/塩基(複数可)の一緒の単純な混合により形成される場合、組合せられた緩衝剤(複数可)及び/又は共役酸/塩基(複数可)の濃度を参照し、計算することができる。あるいは、緩衝系が、緩衝剤(複数可)又は共役酸/塩基(複数可)のいずれかと、各々の混合物を生成するためのpH調節剤(例えば、強酸又は強塩基)との混合により形成される場合は、好適にはそのような濃度は、緩衝剤(複数可)又は共役酸/塩基(複数可)のそれぞれの出発量/濃度を考慮し、計算することができる。例えば、所望のpHに達するまで、pH調節剤(例えば水酸化ナトリウム)と混合される既知量/濃度の酢酸を使用し緩衝系が形成される場合、緩衝系の濃度は、酢酸の最初の量を参照し、計算することができる。
本発明は、好適には本明細書に規定されたような、液体医薬組成物を提供する。この組成物は、好適には、アダリムマブを含有し、これはそれ自身好適にはその任意のバイオシミラーを含む。この組成物は、好適には、EDTA及びC2-C6ポリオールを、より好適にはC2-C4ポリオールを含有する。加えて、この組成物は、好適には、液体医薬組成物に関連してここで規定されたいずれかの1以上の追加の成分(例えば、緩衝液、界面活性剤及び等張化剤を含む)を、ここに明記された任意の量、濃度、又は型で、任意に含んでよく;且つここでこの組成物は、任意に、液体医薬組成物に関連してここで与えられた任意の1以上のパラメータ又は特性(例えば、pH、重量オスモル濃度)を示す。
HUMIRA(登録商標)製剤で市販されているアダリムマブ、及びその製造方法は、D2E7としてWO97/29131(BASF)において、及び当該技術分野において別所に説明されている。これは、「配列番号:3のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン、及び配列番号:4のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン」を有するとして説明されている(WO97/29131)。更に、D2E7抗体は、配列番号:1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)、及び配列番号:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)を有するとして説明されている(WO97/29131)。
好適には、本液体医薬組成物は、EDTAを含有する。好適には、このような成分は、特に冷凍及び/又は凍結乾燥及び/又は貯蔵時(特にストレスに曝される時)の、生物製剤薬物の構造的完全性の維持を促進する。
好適には、本液体医薬組成物は、安定化剤、最も好適にはポリオール安定化剤を含有する。好適には、このような成分は、特に冷凍及び/又は凍結乾燥及び/又は貯蔵時(特にストレスに曝される時)の、生物製剤薬物の構造的完全性の維持を促進する。
(1)C2-C6ポリオール−すなわち、2個〜6個の炭素原子及び少なくとも2個のヒドロキシル基を含む、脂肪族(線状もしくは分岐した)又は環状有機分子;
(2)C2-C5ポリオール、好適にはC2-C4ポリオール、好適にはC2-C3ポリオール;
(3)最大でも5個のヒドロキシル基、好適には最大でも4個のヒドロキシル基、好適には最大でも3個のヒドロキシル基、好適には2又は3個のヒドロキシル基(それ以上でもそれ以下でもない)を含む、本明細書において規定したポリオール;
(4)酸素以外の任意のヘテロ原子を含まないポリオール;
(5)ポリオール内の各及び全ての酸素原子が、ヒドロキシル基の一部であるポリオール;
(6)カルボニル基及びカルボキシ基を含まないポリオール;
(7)イオン化された基又はイオン化可能な基(特にpH3〜8で)を含まないポリオール;
(8)167g/mol未満又は等しい、好適には153g/mol未満又は等しい、好適には137g/mol未満又は等しい、好適には123g/mol未満又は等しい、好適には107g/mol未満又は等しい、好適には93g/mol未満又は等しい分子量を有するポリオール;
(9)61g/molより大きい又は等しい、好適には75g/molより大きい又は等しい分子量を有するポリオール;
(10)SATP(定義参照)で液体であるポリオール;
(11)0℃、標準圧力(定義参照)で、液体であるポリオール;
(12)水溶液内で凍結防止成分として挙動するポリオール;
(13)標準圧力で150℃より高い又は等しい沸点、好適には180℃より高い又は等しい、好適には250℃より高い沸点を有するポリオール;
(14)標準圧力で300℃未満又は等しい沸点、好適には200℃未満又は等しい沸点を有するポリオール;
(15)標準圧力で25℃未満の融点、好適には20℃未満又は等しい融点を有するポリオール;
(16)標準圧力で-80℃よりも高い又は等しい融点、好適には10℃よりも高い又は等しい融点を有するポリオール;
(17)5個以上の炭素原子を含むポリオールを含まない又は実質的に含まない、好適には4個以上の炭素原子を含むポリオールを含まない又は実質的に含まないポリオール;
(18)5個以上のヒドロキシル基を含むポリオールを含まない又は実質的に含まない、好適には4個以上のヒドロキシル基を含むポリオールを含まない又は実質的に含まないポリオール;
(19)5個以上の酸素原子を含むポリオールを含まない又は実質的に含まない、好適には4個以上の酸素原子を含むポリオールを含まない又は実質的に含まないポリオール;
(20)グリセロールもしくはその異性体、又はプロピレングリコール;
(21)グリセロール;
(22)プロピレングリコール;
(23)濃度50〜500mM、好適には100〜300mM、好適には150〜250mM、好適には190〜210mMの、本明細書において規定されたポリオール;
(24)組合せた濃度50〜500mM、好適には100〜300mM、好適には150〜250mM、好適には190〜210mMの、各々独立して本明細書に規定された、1種以上のポリオール。
本発明の液体医薬組成物は、任意の1種以上の医薬として許容し得る希釈剤、又はその混合物を含んでよい。しかし最も好適には、本液体医薬組成物は、水性医薬組成物である。最も好適には、希釈剤は、水、好適には水単独である。水は、好適には注射用水(WFI)である。
(緩衝液、緩衝剤、及びpH)
好適には、本液体医薬組成物は、そのpHが、緩衝剤により、好適には緩衝剤の共役酸/塩基との組合せにおいて安定化された、緩衝された溶液である。従って、本液体医薬組成物は、好適には、本明細書において規定された緩衝剤を含有する。好ましくは、本液体医薬組成物は、共役酸/塩基を追加的に含有し、ここで該共役酸/塩基は、緩衝剤がそれ自身各々塩基又は酸であるかに応じて、緩衝剤の共役酸又は共役塩基に対応している。まとめると、緩衝剤及びその共役酸/塩基は、「緩衝系」と考えられてよい。従って液体医薬組成物は、好適には、「緩衝系」(好適には緩衝剤(複数可)及びそれらの共役酸/塩基(複数可)を含有する)を含有し、且つ緩衝系に関連して明記された任意の濃度は、一般に、緩衝剤(複数可)及び任意のその共役酸/塩基(複数可)の組合せた濃度に関係する。任意の「緩衝系」は、好適には、弱酸及び弱塩基を含有する(先の定義参照)。
本発明の液体医薬組成物は、好適には「張度改変剤」(又は「等張化剤」)、又は好適には本明細書において規定された1種以上の等張化剤を含有してよい。
本発明の液体医薬組成物は、好適には、界面活性剤、又は好適には本明細書において規定された1種以上の界面活性剤を含有する。
本液体医薬組成物は、好適にはアルギニンを含有してよい。好適には、アルギニンは、L-アルギニンを含有するか又はL-アルギニンである。アルギニンは、等張化剤を含有しないか又は少量含有する組成物における使用に特に適しており、特にここで該等張化剤は、塩化ナトリウム又は別の皮膚-刺激性金属塩である。例えば、本液体医薬組成物は、好適には、液体医薬組成物が、等張化剤(例えば塩化ナトリウム)を含まない、実質的に含まない、又は最大でも20mM含有するようアルギニンを含有する。
特定の実施態様において、本発明の液体医薬組成物は以下を含有する:
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA、好適には濃度が最大でも0.14mMのEDTA;及び
(c)任意に、C2-C6ポリオール、より好適にはC2-C5ポリオール。
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA、好適には濃度が最大でも0.14mMのEDTA;及び
(c)任意に、C2-C6ポリオール、より好適にはC2-C5ポリオール。
ここでこの組成物は、以下の1以上を非含有であるか又は実質的に非含有である:
i)マンニトール;
ii)リン酸塩及び/又はクエン酸塩を含有する緩衝系;
iii)アルギニン;及び/又は
iv)ヒスチジン。
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA;及び
(c)C2-C5ポリオール。
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA;及び
(c)最大でも5個のヒドロキシル基を含む、C2-C6ポリオール。
(a)アダリムマブ;
(b)濃度0.001mM〜2mMのEDTA;及び
(c)C2-C5ポリオール:
ここでこの組成物は、pH4.0〜6.0を有する。
(a)アダリムマブ;
(b)濃度0.01mM〜1mMのEDTA;
(c)C2-C5ポリオール;及び
(d)酢酸緩衝系:
ここでこの組成物は、pH4.5〜5.5を有する。
(a)25〜125mg/mLのアダリムマブ;
(b)濃度0.01mM〜0.2mMのEDTA;及び
(c)最大でも4個のヒドロキシル基を有するC2-C5ポリオールであって、ここでアダリムマブのポリオールに対する重量比は、20:1〜2:1であり;
ここでこの組成物は、pH4.5〜5.5を有する。
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA;及び
(c)グリセロール、プロピレングリコール、及びそれらの組合せから選択されたポリオール:
ここでこの組成物は、pH4.5〜5.5を有する。
(a)25〜125mg/mLのアダリムマブ;
(b)濃度0.01mM〜0.2mMのEDTA;及び
(c)グリセロール、プロピレングリコール、及びそれらの組合せから選択されたポリオールであって、ここでアダリムマブのポリオール(複数可)に対する重量比は、20:1〜2:1であり;
ここでこの組成物は、pH4.5〜5.5を有する。
(a)25〜125mg/mLのアダリムマブ;
(b)濃度0.05mM〜0.15mMのEDTA;及び
(c)最大でも3個のヒドロキシル基を有するC2-C3ポリオールであって、ここでポリオールのアミノ酸組合せに対するモル比は、10:1〜1:1であり;
ここでこの組成物は、pH4.5〜5.5を有する。
(a)100pbwのアダリムマブ;
(b)0.001〜1pbwのEDTA;
(c)1〜100pbwのグリセロール、プロピレングリコール、及びそれらの組合せから選択された、ポリオール。
(a)100pbwのアダリムマブ;
(b)0.005〜0.1pbwのEDTA;
(c)5〜50pbwのグリセロール、プロピレングリコール、及びそれらの組合せから選択された、ポリオール。
(a)100pbwのアダリムマブ;
(b)0.02〜0.04pbwのEDTA;
(c)14〜19pbwのグリセロール又はプロピレングリコールから選択された、ポリオール。
本発明はまた、液体アダリムマブ組成物を(化学的及び/又は物理的に)安定化する方法も提供し、これは、アダリムマブを、本明細書において規定された液体医薬組成物の形成に必要な任意の関連成分と混合することを含む。異なる実施態様は、好適には、潜在的に異なる量での、混合されるべき成分の異なる組合せを必要とし、当業者は、本液体医薬組成物に関連する先行する開示を参照することにより、そのような組合せ及び量を、容易に推定することができる。このような成分の異なる組合せは、異なる点で液体アダリムマブ組成物を安定化することができる。例えば、アダリムマブを前述の成分と混合し、本明細書において規定された液体医薬組成物を形成することは、以下により、アダリムマブを安定化することができる:
i)アダリムマブのタンパク質アンフォールディング温度を上昇すること;
ii)凝集物の形成を阻害すること;
iii)断片の形成を阻害すること;
iv)脱アミド化種又は異性体の形成を阻害すること;
v)肉眼では見えない粒子(≦25ミクロン又は≦10ミクロンのいずれか)の形成を阻害すること;
vi)濁りを阻害すること;
vii)pHの変化を阻害すること;
viii)光酸化を阻害すること;及び/又は
ix)凍結/融解サイクル時の不安定さを低下すること。
i)アダリムマブのタンパク質アンフォールディング温度の上昇;
ii)凝集物の形成の阻害;
iii)断片の形成の阻害;
iv)脱アミド化種又は異性体の形成の阻害;
v)肉眼では見えない粒子(≦25ミクロン又は≦10ミクロンのいずれか)の形成の阻害;
vi)濁りの阻害;
vii)pHの変化の阻害;
viii)光酸化の阻害;
ix)凍結/融解サイクル時の不安定さの低下;及び/又は
x)アイソフォームプロファイル(特に本明細書において規定された「主要ピーク」に関して)の安定化;
この方法は、本明細書において規定されたアダリムマブの液体医薬組成物を製造することを含む。
本発明の液体医薬組成物の使用について明らかにされた成分の新規組合せは、当業者が、先行技術の組成物に対し同等な又は増強された特性を示す組成物を製造する(及び適切に微調整する)ことを可能にする。特に、本開示はここで、製剤安定性を最適化するため、且つ特に以下の1以上を最適化するために必要なツールの全てを当業者に提供する:凝集、断片化、脱アミド化、異性化、タンパク質アンフォールディング、沈殿、pH下降(slippage)、及び酸化(特に光酸化)の阻害。更に、当業者は、そのような最適化をどのように達成するか(適切に組成を変動することにより)、及びこのプロセスにおいて、何らかの有害な副作用をどのように最小化するかの指針が与えられる。本開示は、当業者が、先行技術の組成物と比べ同等な又は改善された特性を示す様々な具体的組成物を製造するために本発明の範囲を超えて作業することを可能にし、且つこれはより少ない成分を用いて達成することができる。
本発明は、好適には本明細書において規定された、液体医薬組成物の製造方法を提供する。この方法は、好適には、本明細書において規定された液体医薬組成物を形成するために必要とされる任意の関連成分を、適切と考えられるいずれか特定の順番で、一緒に混合することを含む。当業者は、実施例又は液体医薬組成物(特にシリンジを介した注射用のもの)の形成に関して当該技術分野において周知の技術を参照することができる。異なる実施態様は、好適には、潜在的に異なる量での、混合されるべき成分の異なる組合せを必要とする。当業者は、液体医薬組成物に関する先行する開示を参照し、そのような組合せ及び量を容易に推定することができる。
本発明は、本明細書において規定された液体医薬組成物を含有する、薬物送達装置を提供する。好適には、薬物送達装置は、その内部に医薬組成物が収められたチャンバーを備える。好適には、薬物送達装置は、滅菌されている。
本発明は、本明細書において規定された液体医薬組成物を含有するパッケージを提供する。好適には、このパッケージは、本明細書において規定された薬物送達装置、好適には複数の薬物送達装置を備える。このパッケージは、1以上の薬物送達装置を含むための任意の好適な容器を含んでよい。
本発明は、薬物送達装置(その中に組み込まれた液体医薬組成物は含まない)、本明細書において規定された液体医薬組成物(任意に個別のパッケージ又は容器内に収められる)、及び任意に液体医薬組成物の投与(例えば皮下)に関する指示を伴う使用説明書のセットを含む、部品のキットを提供する。その後使用者は、投与前に、薬物送達装置に、液体医薬組成物(これはバイアル又はアンプル又はそのようなものなど中で提供されてよい)を充填することができる。
本発明の別の態様に従い、本明細書において規定された;疾患又は医学的障害を治療する方法;療法において使用するための液体医薬組成物;疾患又は障害の治療のための医薬品の製造における液体医薬組成物の使用;腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)-関連自己免疫疾患を治療する方法;腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)-関連自己免疫疾患の治療において使用するための液体医薬組成物;腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)-関連自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における液体医薬組成物の使用;関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎及び/又は若年性特発性関節炎を治療する方法;関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎及び/又は若年性特発性関節炎の治療において使用するための液体医薬組成物;並びに、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎及び/又は若年性特発性関節炎の治療のための医薬品の製造における液体医薬組成物の使用:が提供される。
目視できる粒子は、好適には2.9.20.欧州薬局方の医薬品各条(European Pharmacepoeia Monograph)(粒子夾雑:目視可能な粒子)を用いて検出した。必要な装置は、以下を含むビューイングステーションからなる:
・垂直位置に保持された適切なサイズの艶消しの黒色パネル、
・黒色パネルの隣に垂直位置に保持された適切なサイズの無反射の白色パネル、
・好適な覆いのかかった白色光源、及び好適な光拡散装置(各々長さ525mmの2個の13W蛍光灯を備えるビューイングイルミネーターが適している)をはめた調節可能なランプホルダー。ビューイングポイントでの照度は、2000lux〜3750luxに維持される。
アダリムマブ調製品の高速サイズ排除クロマトグラフィーは、300mm×4.6mmカラム中の4μm相ジオールシリカ250Å細孔充填材料を伴うシステムに集中されたDionex Ultimate 3000 UHPLC(登録商標)を用いて、実行する。このカラムは、50mMリン酸ナトリウム緩衝液、400mM過塩素酸ナトリウム、pH6.3移動相中で平衡化する。流量は、0.35mL/分であり、UV検出(214nm)を使用する。注入容積は、20μLである。全ての分析は、外界温度で実行する。
アダリムマブ調製品の高速イオン交換クロマトグラフィーは、100mm×4.6mmカラム中に7μm粒子の入ったAgilent technologies 1200シリーズHPLC(登録商標)システムを用いて、実行する。このカラムは、20mMトリス pH8.3移動相により平衡化し、溶離は、20mMトリス pH8.3、0.5M NaClによる勾配法により実行する。流量は、1mL/分であり、UV検出(230nm)を使用する。注入容積は、50μLである。全ての分析は、25℃で実行する。
ふたつの異なる方法を使用し、60mg/mlストック溶液からアダリムマブの100mg/ml試料を調製した:
TFF装置:KR2i TFF System(登録商標)(SpectrumLabs)を、D02-E030-05-N(30kDa細孔)TFFカラム(SpectrumLabs)に接続して、使用した。アダリムマブのストック溶液は、10mM酢酸ナトリウム(pH5.0)に対してダイアフィルトレーションし、アダリムマブ濃度を150mg/mlまで増した。最終試料の濃縮に続けて、濃縮された賦形剤を含有する溶液を添加し、100mg/mlアダリムマブ及び各賦形剤の正確な最終濃度を達成した。
アダリムマブのストック溶液(60mg/ml、15ml)を、Amiconチューブ(分子量カットオフ値30kDa)中に配置した。このチューブを、2000g、21℃で、30分間、超遠心分離した。この時点で、容積は、5ml(すなわちアダリムマブの3倍濃度)まで減少した。10mMの酢酸緩衝液(10mM)を添加し、このプロセスを、4回繰り返した。最終試料の濃縮に続けて、濃縮された賦形剤を含有する溶液を添加し、100mg/mlアダリムマブ及び各賦形剤の正確な最終濃度を達成した。
先の試料調製品において使用した酢酸緩衝液は、ふたつの方法の一方により作製した。一つの方法は、酢酸ナトリウムから出発し、所望のpHまで酸性化するのに対し、別の方法は、酢酸から出発し、所望のpHまで塩基性化した。
40℃で貯蔵時の、EDTAのアダリムマブ(100mg/ml)の安定性に対する作用を、評価した。試料は、TFFプロセスにより調製した。アダリムマブの凝集は、40℃で4週間の貯蔵の前及び後に、SEC、目視評価及びIEX-HPLCにより評価した。作用は、以下を含有するバックグラウンド製剤において試験した:
・酢酸ナトリウム(8mM)
・塩化ナトリウム(34mM)
・トレハロース(134mM)
・ポリソルベート20(1mg/ml)
・注射用水
・pH5.0。
表1. 40℃で4週間の貯蔵後のEDTAのアダリムマブ(100mg/ml)の物理安定性及び化学安定性に対する作用。物理安定性は、%HMWSの増加及び目視評価により評価した。化学安定性は、IEX-HPLCクロマトグラム上の主要ピークの減少として表現した。全ての製剤は、酢酸ナトリウム(8mM)、トレハロース(134mM)、塩化ナトリウム(34mM)、ポリソルベート20(1mg/ml)及び注射用水を含有し、且つpH5.0に調節した。合格=目視可能な粒子を含まない事実上透明な溶液;合格(-)=非常に少数の小さい粒子;不合格=粒子及び/又は乳光の形成。
40℃で貯蔵時の、3種の異なるポリオールのアダリムマブ(100mg/ml)の安定性に対する作用を、1mM EDTA又は0.1mM EDTAのいずれかの存在下で、評価した。従って、この実験はまた、EDTA作用の濃度依存性をさらに調べることを可能にした。試料は、超遠心分離プロセスにより調製した。アダリムマブの凝集は、40℃で4週間の貯蔵の前及び後に、SEC、目視評価及びIEX-HPLCにより評価した。作用は、以下を含有するバックグラウンド製剤において試験した:
・酢酸ナトリウム(8mM)
・塩化ナトリウム(34mM)
・ポリソルベート20(1mg/ml)
・注射用水
・pH5.0。
表2. EDTA(1mM又は0.1mM)存在下での40℃で4週間の貯蔵後のトレハロース、プロピレングリコール及びグリセロールのアダリムマブ(100mg/ml)の物理安定性及び化学安定性に対する作用。物理安定性は、%HMWS増加及び目視評価により評価した。化学安定性は、IEX-HPLCクロマトグラム上の主要ピークの減少として表現した。全ての製剤は、酢酸ナトリウム(8mM)、塩化ナトリウム(34mM)、ポリソルベート20(1mg/ml)及び注射用水を含有し、且つpH5.0に調節した。合格=目視可能な粒子を含まない事実上透明な溶液;合格(-)=非常に少数の小さい粒子;不合格=粒子及び/又は乳光の形成。
いくつかの本発明の更なる製剤を調製し、且つその安定性を、30℃で試験した。製剤は、先に記した超遠心分離プロセスにより調製し、全ての製剤は、100mg/mlアダリムマブを含んだ。アダリムマブの安定性は、30℃で4週間の貯蔵の前及び後に、SEC、目視評価及びIEX-HPLCにより評価した。試験した製剤の組成は、表3に示している。
表3. 発明の製剤の組成
表4. 30℃で4週間の貯蔵後の選択された製剤の安定性。物理安定性は、%HMWS増加及び目視評価により評価した。化学安定性は、IEX-HPLCクロマトグラム上の%主要ピークの減少として表した。合格=目視可能な粒子を含まない事実上透明な溶液;合格(-)=非常に少数の小さい粒子;不合格=著しい数の粒子
2種の追加の本発明の製剤(製剤H及びI)を調製し、且つそれらの安定性を、2〜8℃、25℃及び30℃で試験した。これらの製剤は、先に説明された超遠心分離プロセスにより調製し、且つ全ての製剤は、100mg/mlアダリムマブを含んだ。一旦調製した製剤は、シリンジ(ヘッドスペースなしで0.5ml充填)へ移した。アダリムマブの安定性は、充填済みのシリンジ中で、2〜8℃、25℃及び30℃で最大26週間の貯蔵の後に、目視評価、SEC(高分子量種(HMWS)及び低分子量種(LMWS)の評価)、並びにIEX-HPLC(脱アミド化された種、酸化された種及び他の不純物の評価)により評価した。製剤の安定性は、市販のアダリムマブ製品(Humira(登録商標)、100mg/ml)(製剤J)の安定性と比較した。加えて、更なる比較を可能にするために、この製剤の安定性を、賦形剤及びpHに関して市販のHumira(登録商標)(100mg/ml)製品のものと同一であるが、本発明の製剤において使用したものと同じアダリムマブ活性成分を含有する組成物(製剤K)と比較した。全ての製剤の安定性は、充填済みのシリンジ(0.5ml充填)において試験した。試験した製剤の組成は、表4に示している。
結果は、表5(2〜8℃)、表6(25℃)及び表7(30℃)に示している。市販のHumira(登録商標)(100mg/ml)製品(製剤J)の出発の不純物の値は、本発明の製剤において使用したものと同じアダリムマブ活性成分を使用し調製した同一組成の製品(製剤K)において認められるものとは、わずかに異なった。しかし、不純物増加のその後の傾向は、これら2種の製剤間で同等であった。本発明の2種の製剤(製剤H及びI)は、製剤J及びKのそれと同等の安定性を示した。実際、製剤Iは、製剤J及びKのそれよりも、わずかにより良い物理安定性(すなわち、HMWS及びLMWSの増加)を有するのに対し、同等の化学安定性(すなわち、脱アミド化種、酸化種及び他の種の増加)を有するように見えた。
表4. 本発明の製剤の組成
HMWS−高分子量種
IEX-HPLC−イオン交換クロマトグラフィー
SEC−サイズ排除クロマトグラフィー
TFF−タンジェンシャルフロー濾過
Claims (15)
- 液体医薬組成物であって:
(a)アダリムマブ;
(b)EDTA;及び
(c)C2-C5ポリオール:を含有する、液体医薬組成物。 - 前記ポリオールが、C2-C4ポリオール、好適にはグリセロールである、請求項1記載の液体医薬組成物。
- 前記組成物が、緩衝系、好適には酢酸緩衝系、好適には塩化ナトリウムを生成せずに形成された酢酸緩衝系、好適には大量の酢酸の塩基化により形成された酢酸緩衝系を更に含有する、請求項1又は2記載の液体医薬組成物。
- アダリムマブ25〜125mg/mlを含有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の液体医薬組成物。
- 前記組成物が、等張化剤を含まない、実質的に含まない、又は最大でも40mMを含有し、ここで好適には等張化剤が、塩化ナトリウムであり;及び/又は
ここでこの液体医薬組成物が、アルギニン、好適にはL-アルギニンを含有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の液体医薬組成物。 - (a)アダリムマブ;
(b)EDTA;
(c)C2-C5ポリオール;
(d)緩衝系;及び
(e)界面活性剤:を含有し、該組成物が、pH4.0〜6.0を有する、請求項1記載の液体医薬組成物。 - (a)アダリムマブ;
(b)EDTA;
(c)C2-C4ポリオール;
(d)酢酸緩衝系;
(e)塩化ナトリウム及び/又はアルギニン;並びに
(f)非イオン性界面活性剤:を含有し、
ここで該組成物が、pH4.8〜5.4を有する、請求項6記載の液体医薬組成物。 - (a)アダリムマブ;
(b)EDTA;
(c)C2-C4ポリオール;
(d)酢酸緩衝系;及び
(e)非イオン性界面活性剤:を含有し、
ここで該組成物が、pH4.9〜5.4を有し、且つ該組成物が、塩化ナトリウムを含まないか又は実質的に含まない、請求項6記載の液体医薬組成物。 - (a)25〜125mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.01〜10mMのEDTA;
(c)10〜1000mMのグリセロール又はプロピレングリコール;
(d)5〜10mMの酢酸緩衝系、好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液;
(e)20〜40mMの塩化ナトリウム;及び
(f)0.5〜2mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:からなり、ここで該組成物が、pH4.8〜5.3を有するか、或いは
(a)25〜125mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.01〜10mMのEDTA;
(c)10〜1000mMのグリセロール又はプロピレングリコール;
(d)5〜10mMの酢酸緩衝系、好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液;及び
(e)0.5〜2mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:からなり、ここで該組成物が、pH4.9〜5.4を有するか、或いは
(a)25〜125mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.01〜10mMのEDTA;
(c)10〜1000mMのグリセロール又はプロピレングリコール;
(d)10〜80mMのアルギニン;
(e)5〜10mMの酢酸緩衝系、好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液;及び
(f)0.5〜2mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:からなり、ここで該組成物が、pH4.9〜5.4を有する、請求項6記載の液体医薬組成物。 - (a)100mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.1mMのEDTA;
(c)200mMのグリセロール又はプロピレングリコール;
(d)8mMの酢酸緩衝系、好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液;
(e)30mMの塩化ナトリウム;及び
(f)1mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:からなり、ここで該組成物が、pH5.0(好適には±0.3)を有するか、或いは
(a)100mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.1mMのEDTA;
(c)200mMのグリセロール又はプロピレングリコール;
(d)8mMの酢酸緩衝系、好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液;及び
(e)1mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:からなり、ここで該組成物が、pH5.2(好適には±0.3)を有するか、或いは
(a)100mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.1mMのEDTA;
(c)200mMのグリセロール又はプロピレングリコール;
(d)30mMのアルギニン;
(e)8mMの酢酸緩衝系、好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液;及び
(f)1mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:からなり、ここで該組成物が、pH5.2(好適には±0.3)を有するか、或いは、
(a)100mg/mlのアダリムマブ;
(b)0.1mMのEDTA;
(c)200mMのグリセロール又はプロピレングリコール;
(d)60mMのアルギニン;
(e)8mMの酢酸緩衝系、好ましくは酢酸ナトリウム緩衝液;及び
(f)1mg/mlのポリソルベート20又はポロキサマー188:からなり、ここで該組成物が、pH5.2(好適には±0.3)を有する、請求項9記載の液体医薬組成物。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載の液体医薬組成物を含有する、薬物送達装置。
- 疾患又は障害の治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の液体医薬組成物。
- 関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、汗腺膿瘍、ブドウ膜炎及び/又は若年性特発性関節炎の治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の液体医薬組成物。
- 方法が、アダリムマブ、EDTA及びC2-C5ポリオールを一緒に混合することを含む、液体医薬組成物の製造方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の液体医薬組成物をフリーズドライすることにより入手可能な固形組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023018934A JP2023058632A (ja) | 2017-03-06 | 2023-02-10 | 液体医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17159460.9A EP3372242A1 (en) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | Liquid pharmaceutical composition |
EP17159460.9 | 2017-03-06 | ||
PCT/EP2018/055505 WO2018162500A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-03-06 | Liquid pharmaceutical composition |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023018934A Division JP2023058632A (ja) | 2017-03-06 | 2023-02-10 | 液体医薬組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020511440A true JP2020511440A (ja) | 2020-04-16 |
JP2020511440A5 JP2020511440A5 (ja) | 2021-04-08 |
JP7357540B2 JP7357540B2 (ja) | 2023-10-06 |
Family
ID=58261543
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019548380A Active JP7357540B2 (ja) | 2017-03-06 | 2018-03-06 | 液体医薬組成物 |
JP2023018934A Pending JP2023058632A (ja) | 2017-03-06 | 2023-02-10 | 液体医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023018934A Pending JP2023058632A (ja) | 2017-03-06 | 2023-02-10 | 液体医薬組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11534402B2 (ja) |
EP (2) | EP3372242A1 (ja) |
JP (2) | JP7357540B2 (ja) |
WO (1) | WO2018162500A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
US11608357B2 (en) | 2018-08-28 | 2023-03-21 | Arecor Limited | Stabilized antibody protein solutions |
EP3372241A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
EP3372242A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
MA55033A (fr) * | 2019-02-18 | 2021-12-29 | Lilly Co Eli | Formulation d'anticorps thérapeutique |
CN113727730A (zh) * | 2019-03-18 | 2021-11-30 | 阿尔沃科技Hf公司 | 高浓度TNFα抗体的含水制剂 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015527402A (ja) * | 2012-09-07 | 2015-09-17 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 安定水性アダリムマブ製剤 |
WO2016066688A1 (en) * | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Richter Gedeon Nyrt. | Pharmaceutical anti-tnf-alpha antibody formulation |
JP2016117732A (ja) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | ファイザー・インク | 安定な水性抗体製剤 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101712720A (zh) | 1996-02-09 | 2010-05-26 | 艾博特生物技术有限公司 | 结合人TNFα的人抗体 |
ATE291436T2 (de) | 2000-05-15 | 2005-04-15 | Hoffmann La Roche | Flüssige arzneizubereitung enthaltend ein erythropoietin derivat |
EP1441589B1 (en) | 2001-11-08 | 2012-05-09 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Stable liquid pharmaceutical formulation of igg antibodies |
SI1478394T1 (sl) | 2002-02-27 | 2008-12-31 | Immunex Corp | STABILIZIRAN TNFR-Fc SESTAVEK Z ARGININOM |
CA2492143A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Medarex, Inc. | Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
RU2007124933A (ru) | 2005-01-28 | 2009-03-10 | Вайет (Us) | Стабилизированные жидкие полипептидные составы |
MX2007010971A (es) | 2005-03-08 | 2007-09-19 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Composiciones de anticuerpo anti-citla-4. |
TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
MX2009003635A (es) | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Amgen Inc | Formulaciones de anticuerpos estables. |
AU2007309616B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-10-06 | Amgen Inc. | Stable polypeptide formulations |
GB0700523D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
LT2170390T (lt) | 2007-06-14 | 2019-01-10 | Biogen Ma Inc. | Natalizumabo antikūnų kompozicijos |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
NZ606283A (en) | 2008-11-28 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Stable antibody compositions and methods for stabilizing same |
NZ595694A (en) * | 2009-05-04 | 2013-09-27 | Abbvie Biotechnology Ltd | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies |
US20130209465A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-08-15 | Arecor Ltd. | Stabilized Aqueous Antibody Compositions |
CN104998254A (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-28 | 基因技术公司 | 皮下施用的抗-il-6受体抗体 |
GB201112429D0 (en) * | 2011-07-19 | 2011-08-31 | Glaxo Group Ltd | Antigen-binding proteins with increased FcRn binding |
EP2809350B1 (en) | 2012-01-30 | 2018-10-17 | Arecor Limited | Stabilized aqueous antibody compositions |
MX363700B (es) | 2012-03-07 | 2019-03-29 | Cadila Healthcare Ltd | Formulaciones farmaceuticas de anticuerpos tnf-alfa. |
RU2015130100A (ru) | 2013-01-24 | 2017-03-03 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | TNF-альфа антиген-связывающие белки |
US20180000932A1 (en) | 2014-12-31 | 2018-01-04 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Formulation of aglycosylated therapeutic antibodies |
WO2016120413A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Mabxience S.A. | Pharmaceutical formulations for anti-tnf-alpha antibodies |
WO2016162819A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Lupin Limited | Stable aqueous pharmaceutical composition of anti-tnf alpha antibody |
GB201612317D0 (en) | 2016-07-15 | 2016-08-31 | Philogen Spa | Antibody compositions |
GB201703063D0 (en) | 2017-02-24 | 2017-04-12 | Arecor Ltd | Stabilized antibody protein solutions |
US20200069799A1 (en) | 2018-08-28 | 2020-03-05 | Arecor Limited | Stabilized antibody protein solutions |
GB201703062D0 (en) | 2017-02-24 | 2017-04-12 | Arecor Ltd | Stabilized antibody protein solutions |
EP3372241A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
EP3372242A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
WO2018184693A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
WO2018184692A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
-
2017
- 2017-03-06 EP EP17159460.9A patent/EP3372242A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-03-06 JP JP2019548380A patent/JP7357540B2/ja active Active
- 2018-03-06 WO PCT/EP2018/055505 patent/WO2018162500A1/en unknown
- 2018-03-06 EP EP18710815.4A patent/EP3592383B1/en active Active
- 2018-03-06 US US16/491,500 patent/US11534402B2/en active Active
-
2022
- 2022-12-01 US US18/072,841 patent/US20230330014A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-02-10 JP JP2023018934A patent/JP2023058632A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015527402A (ja) * | 2012-09-07 | 2015-09-17 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 安定水性アダリムマブ製剤 |
WO2016066688A1 (en) * | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Richter Gedeon Nyrt. | Pharmaceutical anti-tnf-alpha antibody formulation |
JP2016117732A (ja) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | ファイザー・インク | 安定な水性抗体製剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 185, JPN6022010134, 1999, pages 129 - 188, ISSN: 0005057052 * |
PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 27, JPN6022010132, 2010, pages 544 - 575, ISSN: 0005057051 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11534402B2 (en) | 2022-12-27 |
EP3592383A1 (en) | 2020-01-15 |
EP3592383B1 (en) | 2022-05-04 |
US20200016074A1 (en) | 2020-01-16 |
JP7357540B2 (ja) | 2023-10-06 |
EP3372242A1 (en) | 2018-09-12 |
US20230330014A1 (en) | 2023-10-19 |
JP2023058632A (ja) | 2023-04-25 |
WO2018162500A1 (en) | 2018-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020511440A (ja) | 液体医薬組成物 | |
US11712471B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
JP7220664B2 (ja) | 液体医薬組成物 | |
EP3532029B1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
US20230338527A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
US10426833B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
JP2022547162A (ja) | 抗IL-23p19抗体製剤 | |
WO2018184692A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
WO2018184693A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
KR20170129832A (ko) | 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210217 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220315 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220914 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20221011 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230210 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20230210 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20230221 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230424 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230425 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230519 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7357540 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |