JP2022547162A - 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体製剤 - Google Patents

抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2022547162A
JP2022547162A JP2022515471A JP2022515471A JP2022547162A JP 2022547162 A JP2022547162 A JP 2022547162A JP 2022515471 A JP2022515471 A JP 2022515471A JP 2022515471 A JP2022515471 A JP 2022515471A JP 2022547162 A JP2022547162 A JP 2022547162A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
antibody
less
storage
formulations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022515471A
Other languages
English (en)
Inventor
ガリデル，パトリック
シュルツ－ファーデムレヒト，トルシュテン
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2022547162A publication Critical patent/JP2022547162A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Abstract

本開示は、とりわけ、以下を含む液体医薬製剤を提供する：ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；ｂ）ポリオール；ならびにｃ）界面活性剤。開示する高濃度製剤は、有利には保存安定性があり、皮下投与のために適している。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１９年９月９日に出願された米国仮出願第６２／８９７，９３０号からの優先権を主張し、その全内容が本明細書中に組み入れられる。
開示の分野
本発明は、一般的に、ヒトＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合する抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、例えばリサンキズマブなどを含む製剤に関する。より具体的には、高濃度の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体リサンキズマブを含む医薬製剤、ならびに関連産物ならびに種々の疾患及び障害の処置のための使用が開示されている。本明細書中に開示されるのは、１５０mg/mlの抗体リサンキズマブを含む安定な液体医薬製剤である。
背景
ヒトＩＬ－２３は、ＩＬ－１２と共通のサブユニット（ｐ４０）及び固有のｐ１９サブユニットで構成されている。この共有されるｐ４０サブユニットにもかかわらず、ＩＬ－２３及びＩＬ－１２についての役割はまったく異なる。ＩＬ－１２は、Ｔｈ１細胞の分化、増殖、及び活性化の促進を介したＴｈ１応答のために重要である。対照的に、ＩＬ－２３は、ＩＬ－１７及び関連サイトカインを産生するそれらの能力に起因して、Ｔｈ１７細胞と呼ばれるＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の組の発生及び維持を支持する。ＩＬ－２３は慢性自己免疫炎症に関与し、ＩＬ－２３活性の調節によって、自己免疫疾患に対する効果的な治療が提供される。
ＩＬ－２３が中心的な役割を果たす自己免疫疾患の１つは乾癬であって、炎症促進性メディエーターを過剰発現するケラチノサイト及び皮膚浸潤性Ｔリンパ球の過剰増殖により特徴付けられる慢性の免疫媒介性炎症性疾患である。この疾患は、慢性疼痛のある免疫媒介性炎症性皮膚疾患であって、感受性の高い個人において悪化を誘発する変動因子を伴う生涯にわたる寛解及び再発の経過を有し、したがって、処置を困難にする。乾癬の制御されない炎症は、心血管（ＣＶ）疾患（高血圧ならびに心筋梗塞、脳卒中、及びＣＶ死についての増加リスクを含む）、肥満、２型糖尿病、関節炎、及び慢性腎疾患を含む、一般的に関連付けられる併存疾患に寄与しうる。乾癬はまた、うつ病、不安、及び自殺傾向を含む重篤な精神医学的併存疾患、ならびに薬物乱用に関連付けられる。
ＩＬ－２３の高度に効率的で特異的な阻害剤は、抗体リサンキズマブである。リサンキズマブは、ＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに対して向けられたヒト化免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体である。ＩＬ－２３ｐ１９へのリサンキズマブの結合によって、組織の炎症、破壊、異常組織の修復に関与する、Ｔヘルパー（Ｔｈ）１７型細胞、自然リンパ球、γδＴ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を誘導及び維持するＩＬ－２３の作用が阻害される。リサンキズマブは、自己免疫疾患及び炎症性疾患、特に乾癬の処置において特に有効である。臨床試験によって、尋常性乾癬の処置におけるリサンキズマブの優れた安全性及び効力が明らかになった。乾癬の処置のために承認された推奨用量は１５０mgであり、それは、２回の７５mg注射として、０、４週目、及びその後１２週毎に皮下投与される。
より大きな医薬容量の注射についての要求は、急性状態を伴う患者よりも、特に、著しくより低い薬物のアドヒアランス及び持続性を有する慢性状態を伴う患者において課題を呈する。皮下経路による投与は、在宅（自己）薬物療法が、例えば、慢性疾患、例えば乾癬などのために望ましいとされる治療適応症について好ましい。しかし、皮下投与経路は、組織の背圧及び注射の疼痛に起因するため、注射容量により限定される。これはまた、注射製剤に依存する。皮下注射により投与される大半の薬剤、例えばリサンキズマブなどは、一般的に、１mlを超えない容量を伴う単位投与量で使用される。従って、より高い容量（例えば２mlを超えるなど）については、複数回の注射が典型的に使用されるが、しかし、このアプローチによって、離脱率が増加しうる、又は患者のアドヒアランスが低下しうる。
従って、高用量の抗体、例えばリサンキズマブなどの単回注射での投与を可能にするために、増加した抗体濃度を伴う医薬製剤についての必要性がある。しかし、抗体製剤中の抗体濃度を増加させることによって、安定性に問題が起こりうる（例、高分子量種（ＨＭＷＳ）の形成及び増加した粘度を招く凝集）。従って、非経口投与、例えば皮下注射などのために適している安定した高濃度の液体抗体製剤を提供することは大きな課題である。
概要
本開示は、本明細書中で定義されるような、１５０mg/mlの抗体を含む液体抗体製剤を提供する。抗体は、リサンキズマブ又はリサンキズマブと同じ重鎖及び軽鎖配列を含む抗体である。そのような高い抗体濃度を有する前記抗体の製剤は、当技術分野において記載されておらず、又は利用可能ではなく、そのような高濃度抗体製剤を提供することにより、本開示は当技術分野に重要な貢献を行う。高い抗体濃度にもかかわらず、本開示に従った製剤は安定であり、治療的使用のために適している。実施例において実証されるように、１５０mg/mlの抗体リサンキズマブを含む、本開示に従った製剤は、有利な安定性特性を提供し、皮下投与のために十分に適している。それらは、長期的な安定性を提供することができる。有利には、抗体の１５０mg用量は、１mlの単回注射で投与することができる。
本開示の第１の態様に従い、１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含み、前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む、液体医薬製剤が提供される。
この第１の態様の第１の副態様に従って、液体医薬製剤は、
ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）ポリオール；及び
ｃ）界面活性剤を含む。
この製剤は、ｄ）緩衝液をさらに含みうる。さらに、本開示は、１５０mg/mlの抗体を含む、緩衝液を含まない製剤を提供する。本明細書中に開示するように、第１の副態様に従った液体医薬製剤は安定である。
この第１の態様の第２の副態様に従い、以下を含む安定な液体医薬製剤が提供される。
ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）張性調整剤；及び
ｃ）界面活性剤、
ここで製剤は５．５～５．９のｐＨを有し、製剤は等張性である。
この製剤は、ｄ）緩衝液を追加で含みうる。
第１の態様に従った１５０mg/ml抗体製剤の第１及び第２の副態様に従った製剤をまた、凍結乾燥形態で提供しうる。
関連する態様では、本開示に従った製剤を含む密封容器を提供する。
関連する態様では、本開示は、本開示に従った製剤、又はヒト対象の治療的処置のための本開示に従った製剤を含む容器に関する。処置される疾患は、乾癬及び炎症性腸疾患より選択されうる。さらなる実施形態において、処置される疾患は、乾癬性関節炎及びクローン病より選択されうる。
本願の他の目的、特色、利点、及び態様は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲から当業者に明白になるであろう。しかし、以下の説明、添付の特許請求の範囲、及び具体例は、出願の好ましい実施形態を示しているが、例証としてのみ与えられることを理解すべきである。
図１は、抗体の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１）を示す。 図２は、抗体の重鎖のアミノ酸配列（配列番号２）を示す。
詳細な説明
１５０mg/ml 抗体製剤及び関連する態様
第１の態様に従って、１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を含み、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む、液体医薬製剤が提供される。
この第１の態様の第１の副態様に従って、以下を含む液体医薬製剤が提供される。
ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）ポリオール；及び
ｃ）界面活性剤。
この第１の副態様に従った製剤は、ｄ）緩衝液を追加で含みうる。さらに、本開示は、１５０mg/mlの抗体を含む、緩衝液を含まない製剤を提供する。本明細書中に開示するように、第１の副態様に従った液体医薬製剤は安定である。
この第１の態様の第２の副態様に従って、以下を含む安定な液体医薬製剤が提供される。
ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む）；
ｂ）張性調整剤；及び
ｃ）界面活性剤、
ここで製剤は５．５～５．９のｐＨを有し、製剤は等張性である。
この第２の副態様に従った安定な製剤は、ｄ）緩衝液を追加で含みうる。
本開示に従った製剤は、１５０mg/mlの高い抗体濃度を含む。この高い抗体濃度にもかかわらず、本開示の液体医薬製剤は安定であり、有利には長期安定性を提供することができる。さらに、本開示に従った製剤は、とりわけ適した粘度及び良好な注射可能性を提供することにより、注射のために適している高濃度の抗体製剤についての中心的な投与の課題に対処し、それにより、本開示に従った製剤は、注射、例えば皮下注射などのために特に適している。これらの製剤の有利な特徴は、実施例において実証されている。第１の態様に従った製剤は、１５０mg/mlの抗体を含む安定で頑強な製剤を提供することにより注射用製剤が直面する課題を解決し、それにより、わずか１mlの標的容積を使用して１５０mg用量の抗体の皮下投与を可能にする。
本明細書中に開示するように、第１の態様に従った製剤は、緩衝液を含まない又は緩衝液を含む製剤として提供することができる。１つの中心的な実施形態に従って、第１の態様に従った液体医薬製剤は、ｄ）緩衝液を含む。別の実施形態において、液体医薬製剤は、添加剤として緩衝液を含まない。
続いて、第１の態様に従った１５０mg/mlの抗体製剤の成分をさらに詳細に記載する。特に、第１の副態様及び第２の副態様に従った製剤中に含まれる成分ａ）、ｂ）、ｃ）及び、場合により、ｄ）の適した実施形態及び特徴を開示する。
ａ）抗体
製剤中に含まれる抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む。配列番号１及び２を図１及び図２中に示す。抗体リサンキズマブの軽鎖及び重鎖は、配列番号１及び２において示すような軽鎖配列及び重鎖配列に対応する。一実施形態に従って、抗体は、抗体リサンキズマブと同じ軽鎖及び重鎖を有し（ＩＮＮリサンキズマブ、WHO Drug Information, Vol. 29, No. 2, 2015を参照のこと）、そのような抗体は、本明細書中ではリサンキズマブとして言及する。有利には、本開示は、乾癬の処置のために承認されている抗体リサンキズマブについての安定した高濃度の液体医薬製剤を提供する。本明細書中で提供する全開示は、具体的には、開示する製剤中に含まれる抗体リサンキズマブに向けられ、適用される。リサンキズマブは、種々の宿主細胞中で組換え的に産生されうるが、組換え抗体産生のための適した細胞は当技術分野において公知である。
一実施形態において、抗体は、哺乳動物細胞において組換え的に産生される。適した哺乳動物細胞は当技術分野において公知であり、齧歯類ならびにヒト細胞株を含む。一実施形態において、抗体はハムスター細胞中で組換え的に産生されている。一実施形態において、抗体は、ＣＨＯ細胞中で組換え的に産生されている。
成分ｂ）
第１の態様に従った１５０mg/ml製剤の第１の副態様に従った製剤は、成分ｂ）としてポリオールを含む。医薬製剤中の賦形剤として使用することができる、適したポリオールは、当技術分野において公知であり、本明細書中に記載されている。
第１の態様に従った１５０mg/ml製剤の第２の副態様に従った製剤は、成分ｂ）として張性調整剤を含む。張性調整剤は、製剤の張性を調整するのに適した薬剤である。医薬製剤の張性を調整するのに有用な張性調整剤は、当技術分野において公知であり、化合物、例えば塩など、さらにはポリオール、例えば糖及び糖アルコールなどを含む。従って、第２の副態様に従った安定な１５０mg/ml製剤中で成分ｂ）として使用される張性調整剤は、ポリオールでありうる。なぜなら、それは、第１の副態様に従った１５０mg/ml製剤中で成分ｂ）として使用されるためである。したがって、一実施形態に従って、第２の副態様に従った安定な液体製剤中に含まれる張性調整剤は、ポリオール、場合により、糖及び／又は糖アルコールである。
本明細書中で使用する用語「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を伴う物質を指し、糖（還元糖及び非還元糖）及び糖アルコールを含む。ポリオールは、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つのヒドロキシル基を含みうる。特定の実施形態において、ポリオールは、≦６００Da（例、１２０～４００Daの範囲）である分子量を有する。「還元糖」は、遊離のアルデヒド基又はケトン基を含み、金属イオンを還元する、又はタンパク質中のリジン及び他のアミノ基と共有結合的に反応することができる還元糖である。「非還元糖」は、遊離のアルデヒド基又はケトン基を欠き、穏やかな酸化剤、例えばフェーリング溶液又はベネディクト溶液などにより酸化されない非還元糖である。医薬製剤中での使用のために適した還元糖及び非還元糖の例は、当業者に公知である。非還元糖は、例えば、ショ糖及びトレハロースを含む。トレハロースの使用は、本明細書中に開示しているように特に有用である。医薬製剤中での使用のために適した糖アルコールの例は、当業者に公知であり、例えば、マンニトール及びソルビトールを含む。ポリオールは、製剤中での等張化剤として使用してもよい。
ポリオールは、張性調整剤として作用することができ、張性調整剤として使用されうる。特定のポリオール（例、糖）はまた、安定剤として作用しうるが、それにより、提供された製剤の安定性を支持する。
本明細書中に開示するように、ポリオールは、糖及び糖アルコールより選択されうる。さらに、２つ以上の異なるポリオールの組み合わせを、実施例においても実証されているように、成分ｂ）として使用してもよい。実施例において示すように、糖及び糖アルコール、ならびにそれらの組み合わせは、本開示に従った１５０mg/ml製剤中で有利に使用することができる。一実施形態に従って、ポリオールは、トレハロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせより選択される。一実施形態に従って、製剤は、成分ｂ）として糖及び／又は糖アルコールより選択されるポリオールのみを含む。一実施形態に従って、製剤は、成分ｂ）として単一のポリオールのみを含む。
特定の実施形態において、ポリオールは糖である。ポリオールは、トレハロース及びスクロースより選択してもよい。実施例において示すように、製剤は、ポリオールとしてトレハロースを含みうるが、トレハロースの使用が有利である。トレハロースは、単独で、又はさらなるポリオール（例、さらなる糖又は糖アルコール）との組み合わせにおいて使用することができる。特定の実施形態に従って、製剤は、単一のポリオールとして、単一の糖、例えばトレハロースのみを含む。賦形剤として単一のポリオールを使用して、例えば、張性を調整することが、有利でありうる。
一実施形態に従って、ポリオールは糖アルコールである。糖アルコールは、ソルビトール及びマンニトールより選択してもよい。実施形態において、製剤は、ポリオールとしてマンニトールを含む。さらなる実施形態において、製剤はソルビトールを含む。本明細書中に開示するように、マンニトール及びソルビトールは、単一のポリオールとして使用されうる、あるいは互いとの組み合わせにおいて、又は異なるポリオール、例えば糖もしくは他の糖アルコールなどとの組み合わせにおいて使用されうる。
ソルビトールは、本開示に従った安定な製剤を提供するために使用することができる。特定の実施形態において、ソルビトールを含まない製剤が提供される。ソルビトールを含まない製剤は、遺伝性フルクトース不耐症を伴う患者のために有利である。従って、特定の実施形態において、液体医薬製剤は、ソルビトールを含まない。特定の実施形態において、製剤は糖アルコールを含まない。
実施例において実証するように、マンニトール及び／又はトレハロースは、所望の浸透圧を調整するために、本開示の製剤中でポリオールとして使用することができる。しかし、１５０mg/ml製剤内のマンニトールの量は、マンニトールの溶解度及びストック溶液（製剤化工程の間に加えることができる）の量により限定される。従って、実施形態において、マンニトールは、糖、例えば高溶解性トレハロースなどとの組み合わせにおいて使用する。本明細書中に開示する抗体製剤について、トレハロースが有利であることが見出された。なぜなら、それは、１つの賦形剤を伴う等張製剤を達成するのに十分に可溶性であるためである。従って、特定の実施形態において、トレハロースをポリオールとして使用し、トレハロースは、等張性を調整するために使用される製剤中での唯一のポリオールでありうる。
ポリオールを使用して浸透圧を調整することができる。実施形態において、製剤は、２００mOsm/kg～４００mOsm/kgの範囲、例えば２２５mOsm/kg～３７５mOsm/kgの範囲などの浸透圧を有する。実施形態において、浸透圧は、２５０mOsm/kg～３５０mOsm/kgの範囲、例えば２７５mOsm/kg～３３０mOsm/kg又は２９０mOsm/kg～３２０mOsm/kgなどである。製剤は等張性でありうるが、ここで「等張性」は、目的の製剤が、ヒトの血液と本質的に同じ浸透圧を有することを意味する。浸透圧は、例えば、蒸気圧又は氷凍結型の浸透圧計を使用して測定することができる。
製剤中のポリオールの濃度は、少なくとも８０mM又は少なくとも９５mMでありうる。実施形態において、製剤中のポリオールの濃度は、少なくとも１１５mM、少なくとも１２５mM、少なくとも１３５mM、少なくとも１４０mM、少なくとも１５０mM、又は少なくとも１６０mMである。実施形態において、製剤中のポリオールの濃度は、≦５００mM、≦４５０mM、又は≦４００mMである。本明細書中に開示するように、２つ以上のポリオールも、賦形剤ｂ）として使用してもよい。本明細書中に開示するように、１つの中心的な実施形態において、ポリオールは、そのような濃度において使用される糖である。一実施形態において、糖はトレハロースである。同じことが、第２の副態様に従った製剤中で成分ｂ）として使用される張性調整剤に関して適用される。本明細書中に開示するように、張性調整剤は、ポリオールでありうる。
第１の態様、特にその第１及び第２の副態様に従った製剤中のポリオールの濃度は、９５mM～４００mMの範囲、例えば９５mM～３００mM又は９５mM～２５０mMなどでありうる。製剤中のポリオールについての例示的な濃度範囲は、１２５mM～２５０mM及び１２５mM～２２５mMを含むが、それらに限定されない。製剤中のポリオールの濃度は、一実施形態において、１２５mM～２２５mMの範囲にある。一実施形態において、ポリオールの濃度は、１４５mM～２２５mMの範囲にある。本明細書中に開示するように、１つの中心的な実施形態において、ポリオールは、本明細書中に記載するような濃度で使用される糖である。一実施形態において、糖はトレハロースである。
一実施形態に従って、ポリオールは糖であり、糖の濃度は、１２５mM～２５０mM、１５０mM～２５０mM、１５０mM～２００mMの範囲、又は１６０mM～２００mMの範囲である。さらなる実施形態において、糖の濃度は、１７０mM～２００mMの範囲である。濃度は１８５mMでありうる。一実施形態において、前記糖はトレハロースである。それ故に、また、本明細書中で開示するのは、１５０mg/ml抗体及び１８５mMトレハロースをポリオールとして含む液体医薬製剤である。トレハロースを、例えば、トレハロース二水和物の形態で加えてもよい。
ｃ）界面活性剤
第１の態様に従った液体製剤は、界面活性剤をさらに含む。実施例により実証するように、１５０mg/ml製剤中に界面活性剤を組み入れることが有利である。界面活性剤は、第１の態様に従った１５０mg/ml製剤の第１及び第２の副態様に従った製剤中の成分ｃ）として含まれる。
一実施形態に従って、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。医薬製剤のために適した非イオン性界面活性剤は、当技術分野において公知であり、本明細書中にも記載されている。少なくとも１つの界面活性剤は、ポリソルベート（例、ポリソルベート２０）又はポロキサマー（例、ポロキサマー１８８）でありうる。界面活性剤の組み合わせも使用してもよい。１つの中心的な実施形態において、界面活性剤はポリソルベートである。非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０より選択してもよい。組み合わせも使用してもよい。一実施形態において、界面活性剤はポリソルベート２０である。一実施形態において、本開示に従った製剤は、単一の界面活性剤、例えば単一の非イオン性界面活性剤（例、単一のポリソルベート）を含む。
一実施形態において、製剤中の界面活性剤の濃度は、少なくとも０．０５mg/mlである。濃度は少なくとも０．０７５mg/mlでありうる。実施例において実証するように、低い量の界面活性剤でさえ利益を提供する。実施形態において、製剤中の界面活性剤濃度は、少なくとも０．１mg/ml、少なくとも０．１２５mg/ml、少なくとも０．１５mg/ml、少なくとも０．１７５mg/ml、又は少なくとも０．１８５mg/mlである。実施形態において、製剤中の界面活性剤の濃度は、≦１mg/ml、場合により、≦０．７５mg/ml又は≦０．５mg/mlである。実施形態において、製剤中の界面活性剤濃度は、≦０．４mg/ml、≦０．３mg/ml、又は≦０．２５mg/mlである。本明細書中に開示するように、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤でありうる。本明細書中に開示するように、中心的な実施形態において、界面活性剤は、場合により、ポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０より選択されるポリソルベートである。実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。ポリソルベート２０は、実施例により実証するように、本明細書中に開示するような濃度において有利に使用することができる。
製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０５mg/ml～０．７５mg/mlの範囲にありうる。製剤中の界面活性剤についての例示的な濃度範囲は、０．０５mg/ml～０．５mg/ml、０．０７５mg/ml～０．４mg/ml、又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlを含むが、それらに限定されない。実施形態において、製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０５mg/ml～０．５mg/ml、０．０７５mg/ml～０．３mg/ml、又は０．１mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある。製剤中の界面活性剤の濃度は、０．２mg/mlでありうる。本明細書中に開示するように、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤でありうる。中心的な実施形態において、界面活性剤は、場合により、ポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０より選択されるポリソルベートである。実施形態において、界面活性剤は、実施例により実証するような濃度範囲において有利に使用することができるポリソルベート２０である。
特定の実施形態において、本開示の製剤は、界面活性剤として０．２mg/mlのポリソルベート２０を含む。この製剤は、成分ｂ）として糖を含みうるが、糖の濃度は、９５mM～２５０mM、１２５mM～２５０mM、又は１４５mM～２２５mMの範囲にある。含まれる糖はトレハロースでありうる。
ｐＨ
液体医薬製剤（中心的な実施形態において水性製剤である）のｐＨは、ｐＨ５．０～７．５、例えばｐＨ５．０～７．０などの範囲にありうる。
液体医薬製剤のｐＨは、≦６．８、例えば≦６．７、≦６．６、≦６．５、≦６．４、≦６．３、又は≦６．２などでありうる。実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、≦６．１、例えば≦６．０又は≦５．９などである。実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、≧５．２、例えば≧５．３、≧５．４、又は≧５．５などである。ｐＨ≧５．２を有する液体医薬製剤のｐＨについての例示的な範囲は、５．２～６．８、例えば５．２～６．７、５．２～６．６、５．２～６．５、５．２～６．４、５．２～６．３、及び５．２～６．２などを含むが、それらに限定されない。ｐＨ≧５．３を有する液体医薬製剤のｐＨについての例示的な範囲は、５．３～６．８、例えば５．３～６．７、５．３～６．６、５．３～６．５、５．３～６．４、５．３～６．３、及び５．３～６．２などを含むが、それらに限定されない。ｐＨ≧５．４を有する液体医薬製剤のｐＨについての例示的な範囲は、５．４～６．８、例えば５．４～６．７、５．４～６．６、５．４～６．５、５．４～６．４、５．４～６．３、及び５．４～６．２などを含むが、それらに限定されない。ｐＨ≧５．５を有する液体医薬製剤のｐＨの例示的な範囲は、５．５～６．８、例えば５．５～６．７、５．５～６．６、５．５～６．５、５．５～６．４、５．５～６．３、及び５．５～６．２を含むが、それらに限定されない。ｐＨ≧５．６を有する液体医薬製剤のｐＨの例示的な範囲は、５．６～６．８、例えば５．６～６．７、５．６～６．６、５．６～６．５、５．６～６．４、５．６～６．３、及び５．６～６．２を含むが、それらに限定されない。さらなる実施形態において、製剤のｐＨは、５．６～６．０又は５．６～５．９の範囲にある。
一実施形態に従って、液体医薬製剤のｐＨは５．２～６．５の範囲にある。一実施形態に従って、液体医薬製剤のｐＨは５．２～６．２の範囲にある。より低いｐＨ値は、実施例からわかるとおり、安定性試験及び物理的ストレス試験の間により少ない凝集を示した。
一実施形態に従って、液体医薬製剤のｐＨは５．５～６．５の範囲にある。一実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは５．５～６．２の範囲にある。
一実施形態に従って、ｐＨは５．５～５．９である。一実施形態において、ｐＨは５．６～５．８である。そのようなｐＨを有する１５０mg/mlリサンキズマブ製剤を実施例においてテストし、好ましい特徴を示した。
さらなる実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは５．７である。
さらなる実施形態において、液体医薬製剤のｐＨは、６．２である。
本明細書中に開示するように、第２の副態様に従った安定な液体医薬製剤のｐＨは～５．９である。それは５．５～５．８の範囲にありうる。実施形態において、第２の副態様に従った安定な１５０mg/ml製剤のｐＨは５．７である。
ｄ）緩衝液
第１の態様に従った１５０mg/mlの抗体製剤は、緩衝液を含まない製剤として又は緩衝液を含む製剤として提供することができる。本明細書中に開示する１つの中心的な実施形態に従って、医薬製剤は、ｄ）緩衝液を含む。緩衝液を含む製剤は、実験において、緩衝液を含まない製剤と比較し、摺動平衡応力（最大及び平均）におけるより少ない増加を示した。したがって、緩衝液は、第１の態様に従った１５０mg/mlリサンキズマブ製剤の第１及び第２の副態様に従った製剤中の成分ｄ）として使用してもよい。
緩衝液を使用し、液体医薬製剤の溶液ｐＨを維持することができる。医薬製剤のための適した緩衝液は当技術分野において公知であり、本明細書中に記載している。緩衝液は有機緩衝液でありうる。一実施形態に従って、緩衝液は、２５℃での液体医薬製剤の最終ｐＨの１．５又は１ｐＨ単位内のpKaを有する。特定の実施形態において、緩衝液は、２５℃で、ｐＨ４．２～７．２又は４．５～７の範囲のｐＫａを有する。緩衝液は、緩衝液の組み合わせを含みうる。一実施形態において、単一の緩衝液を、成分ｄ）として製剤中で使用する。
製剤は、緩衝液ｄ）としてカルボン酸緩衝液を含みうる。
一実施形態に従って、緩衝液は、酢酸緩衝液及びコハク酸緩衝液より選択される。実施例により実証するように、そのような緩衝液を含む製剤は、本明細書で提供される抗体の高濃度製剤について、有利な安定性特色を提供する。さらなる実施形態において、緩衝液はヒスチジン緩衝液である。
一実施形態において、緩衝液は酢酸緩衝液である。酢酸緩衝液は、酢酸ナトリウム及び酢酸を含みうる。他の酢酸塩も酢酸緩衝液中で使用してもよい。
使用してもよいさらなる緩衝液は、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳酸、マレイン酸、リン酸、又は酒石酸の緩衝液を含むが、それらに限定されない。
緩衝塩の存在は、本開示のリサンキズマブに従った、含まれる抗体の安定性を支持しうる。
一実施形態に従って、製剤中に含まれる緩衝液ｄ）は、コハク酸緩衝液ではない。特定の実施形態において、製剤はコハク酸緩衝液を含まない。特定の実施形態において、単一の緩衝液を使用し、それは酢酸緩衝液であり、例えば、酢酸塩（例、酢酸ナトリウム）及び酢酸により提供される。
使用される場合、緩衝液は、製品の有効期間についての保存条件での、製剤の選択されたｐＨを維持するのに十分な量で含まれる。
本明細書中に開示する液体医薬製剤は、少なくとも１mM、少なくとも２mMの緩衝液、少なくとも３mMの緩衝液を含みうる。緩衝液濃度は、少なくとも４mM、少なくとも４．５mM、又は少なくとも５mMでありうる。実施形態において、緩衝液濃度は、１００mM又はそれ以下、例えば７５mM又はそれ以下あるいは５０mM又はそれ以下などである。実施形態において、製剤中の緩衝液濃度は、８０mM又はそれ以下、例えば７５mM又はそれ以下、７０mM又はそれ以下、６０mM又はそれ以下、あるいは５０mM又はそれ以下などである。さらなる実施形態において、緩衝液濃度は、４５mM又はそれ以下、例えば４０mM又はそれ以下、３５mM又はそれ以下、３０mM又はそれ以下、あるいは２５mM又はそれ以下などである。さらなる実施形態において、緩衝液濃度は、２０mM又はそれ以下あるいは１５mM又はそれ以下である。含まれる緩衝液についての例示的な濃度範囲は、３mM～１００mM、例えば４mM～７５mM、４mM～６０mM、及び４mM～５０mMなどを含むが、それらに限定されない。さらなる例示的な緩衝液濃度範囲は、４mM～４５mM、例えば５mM～４０mM、５mM～３５mM、及び５mM～３０mMなどを含むが、それらに限定されない。さらなる例示的な緩衝液濃度範囲は、５mM～２５mM、例えば５mM～２０mM及び５mM～１５mMなどを含むが、それらに限定されない。１つの特定の実施形態において、緩衝液濃度は、７mM～１２mMの範囲にある。適した緩衝液を本明細書中に開示する。一実施形態において、製剤は、記載するような濃度において酢酸緩衝液を含む。
実施形態において、緩衝液濃度は、２０mM又はそれ以下あるいは１５mM又はそれ以下である。さらなる実施形態において、緩衝液濃度は、４mM～５０mMの範囲にある。製剤の緩衝液濃度は、５mM～２５mM又は５mM～２０mMの範囲にありうる。緩衝液濃度はまた、５mM～１５mM又は７mM～１２mMの範囲にありうる。実施形態において、緩衝液濃度は１０mMである。
特定の実施形態において、製剤は単一の緩衝液を含む。特定の実施形態において、単一の緩衝液は酢酸緩衝液である。
１５０mg/ml抗体を含む緩衝液含有製剤の特定の実施形態
一実施形態に従って、液体医薬製剤は、
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）糖；
ｃ）非イオン性界面活性剤；及び
ｄ）緩衝液を含み、
場合により、製剤のｐＨがｐＨ５．２～ｐＨ６．５の範囲、例えば、５．２～６．２又は５．５～６．２の範囲にある。
賦形剤ｂ）～ｄ）についての適した濃度及び実施形態が、上に記載されている。一実施形態において、糖の濃度は、１４５mM～２２５mMの範囲にあり、及び／又は非イオン性界面活性剤の濃度は、０．０５mg/ml～０．５mg/ml又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある。糖はトレハロースでありえ、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０などでありうる。ｐＨは５．７でありうる。さらなる実施形態において、ｐＨは６．２である。
一実施形態に従って、液体医薬製剤は、
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）トレハロース；
ｃ）ポリソルベート；及び
ｄ）緩衝液を含み、
場合により、製剤のｐＨがｐＨ５．２～ｐＨ６．５の範囲、例えば、５．２～６．２又は５．５～６．２の範囲にある。
賦形剤ｂ）～ｄ）についての適した濃度及び実施形態が、上に記載されている。一実施形態において、トレハロースの濃度は、１４５mM～２２５mMの範囲にあり、及び／又はポリソルベートの濃度は、０．０５mg/ml～０．５mg/ml又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある。ｐＨは５．７でありうる。さらなる実施形態において、ｐＨは６．２である。
これらの液体医薬製剤中に含まれる緩衝液は、酢酸又はコハク酸でありえ、場合により、緩衝液濃度は５mM～２５mMの範囲にある。ポリソルベートは、ポリソルベート２０でありうる。
一実施形態に従って、液体医薬製剤は、
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）１７０mM～２００mM トレハロース；
ｃ）０．１mg/ml～０．３mg/ml ポリソルベート、場合により、ポリソルベート２０；及び
ｄ）緩衝液を含み、場合により、前記緩衝液は酢酸緩衝液である。
この製剤のｐＨは、ｐＨ５．２～ｐＨ６．５の範囲、例えば５．２～６．２又は５．５～６．２の範囲にある。
一実施形態に従って、液体医薬製剤は、
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）１８５mM トレハロース；
ｃ）０．２mg/ml ポリソルベート２０；及び
ｄ）１０mM 酢酸緩衝液を含み、
ｐＨは５．７である。
この液体製剤は、水性製剤でありえ、一実施形態において、任意のさらなる添加剤を含まない。
１５０mg/ml抗体を含む、緩衝液を含まない製剤の特定の実施形態
本明細書中に開示するように、また、緩衝液を含まない液体医薬製剤、特に水性製剤が提供される。一実施形態に従って、液体医薬製剤は、
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）ポリオール、場合により、ポリオールは糖又は糖アルコールである；及び
ｃ）非イオン性界面活性剤、場合により、ポリソルベートを含み、
ｄ）緩衝液を含まない。
上に記述するように、本開示はまた、緩衝液を含まない製剤を提供し、緩衝液を賦形剤として加えない。１５０mg/mlで、配列番号１及び２において示すような軽鎖配列及び重鎖配列を有する抗体は、高い緩衝能力を有する。保存安定性のある緩衝液を含まない製剤を、実施例にも示しているように、本明細書中で提供する開示に基づいて提供することができる。
実施形態において、緩衝液を含まない製剤のｐＨは、ｐＨ５．２～ｐＨ６．５の範囲にある。ｐＨは５．２～６．２又は５．５～６．２の範囲にありうる。一実施形態において、ｐＨは５．７である。さらなる実施形態において、ｐＨは６．２である。
実施形態において、緩衝液を含まない製剤は、８０mM～２５０mMのポリオールを含む。適したポリオール、例えば糖及び糖アルコールなどが、上に詳細に開示されており、本開示が参照される。一実施形態において、糖はトレハロースである。
一実施形態に従って、緩衝液を含まない製剤中の非イオン性界面活性剤の濃度は、０．０５mg/ml～０．５mg/ml、０．０７５mg/ml～０．４mg/ml、又は０．１mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある。一実施形態に従って、非イオン性界面活性剤はポリソルベートである。それは、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０より選択してもよく、一実施形態においてポリソルベート２０である。
さらなる任意の成分
一実施形態において、本開示に従った液体医薬製剤は、さらなる添加剤としてアミノ酸を含む。医薬製剤に賦形剤として加えることができるアミノ酸についての適した実施形態は、当技術分野において公知であり、実施例にも開示している。
一実施形態において、製剤は、荷電側鎖、場合により、正荷電側鎖を有するアミノ酸を含む。そのようなアミノ酸の例はＬ－アルギニンである。
一実施形態に従って、製剤はアミノ酸を含み、アミノ酸は、塩、場合により、塩酸（ＨＣｌ）塩として製剤中に存在している。
一実施形態に従って、製剤はメチオニンを含む。一実施形態に従って、製剤はアミノ酸Ｌ－プロリンを含む。
一実施形態に従って、本開示に従った１５０mg/ml製剤は、アルギニンを含まない。アルギニン含有製剤は、凍結／融解ストレス試験の間にわずかに上昇した粒子数、ならびに、経時的な濁度における増加はなかったが、より高い濁度値を示すことが見出された。粘度はより高いことが見出された。凝集物の量は、１５０mg/ml抗体を含むがアルギニンを含まない他の製剤と比較してわずかに低かった。
一実施形態に従って、本開示に従った製剤は、賦形剤として正荷電側鎖を伴うアミノ酸を含まない。一実施形態に従って、本開示に従った製剤は、賦形剤として荷電側鎖を伴うアミノ酸を含まない。一実施形態に従って、本開示に従った製剤は、賦形剤としてメチオニンを含まない。一実施形態に従って、本開示に従った製剤は、添加剤としてアミノ酸を含まない。
当技術分野において公知の他の賦形剤は、それらが安定性にネガティブな影響を及ぼさない限り、製剤中で使用することができる。
しかし、特定の実施形態において、追加の賦形剤は、本開示の製剤中に含まれない。抗体リサンキズマブの保存安定性のある製剤を、ａ）抗体（１５０mg/ml）；成分ｂ）；ｃ）界面活性剤、及び、場合により、ｄ）緩衝液から本質的になる、又はからなる製剤をもって提供することができることが、特に有利である。本明細書中に開示するように、製剤が、単一のポリオール、単一の界面活性剤、及び単一の緩衝液（存在する場合）のみを含みうることが有利である。それにより、複雑ではないが保存安定性のある製剤が、抗体リサンキズマブの１５０mg/ml製剤について提供される。
安定性特性
本明細書中に開示するように、有利には、安定である、１５０mg/mlの抗体を含む液体医薬製剤が提供される。抗体リサンキズマブのそのような安定な高濃度製剤を提供することは、治療的な使用のために特に有利である。
実施形態において、安定な抗体製剤は、抗体が保存時にその物理的安定性及び／又は生物学的活性を本質的に保持する製剤である。タンパク質の安定性を測定するための種々の分析技術が、当技術分野において利用可能であり、本明細書中に開示されている。安定性は、選択した温度で、選択した期間にわたり測定することができる。
本開示に従った１５０mg/mlの抗体を含む、種々の液体医薬製剤の安定性特性を実施例においてテストし、有利な安定性特性が示された。
実施形態において、本開示の安定な液体医薬製剤は、冷蔵温度（２～８℃）で、少なくとも３ヶ月、例えば６ヶ月、又は１年、又はさらに２年まで、もしくはそれ以上にわたり有意な変化を示さない。安定な液体製剤は、２５℃及び４０℃を含む温度で、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、及び／又は２４ヶ月を含む期間にわたり所望の特色を示すものを含む。
抗体は、特に、色及び／又は透明性の目視検査時に、あるいはＵＶ光散乱、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、及び／又は動的光散乱により測定した際に、凝集、沈殿、及び／又は変性の有意な増加を示さない場合、医薬製剤中でのその物理的安定性を保持している。タンパク質の立体構造の変化は、タンパク質の三次構造を決定する蛍光分光法により、及びタンパク質の二次構造を決定するＦＴＩＲ分光法により評価することができる。
抗体は、特に、所与の時間点での抗体の生物学的活性が、医薬製剤が調製された時間に示される生物学的活性の所定の範囲にある場合、医薬製剤中でその生物学的活性を保持している。抗体の生物学的活性は、例えば、抗原結合アッセイにより決定することができる。
凝集物は、起源、サイズ、及び型において異なりうる。生物学的製品の有効性又は安全性に影響を及ぼしうる凝集物が、特に懸念され、例えば、免疫応答を増強させ、臨床的な有害効果を起こしうる凝集物が懸念される。高分子量の凝集物は、高分子量種（ＨＭＷＳ）とも呼ばれ、特に懸念されうる。凝集はまた、治療用タンパク質の皮下バイオアベイラビリティ及び薬物動態に潜在的に影響を及ぼしうる。本開示が、高分子量種の量が延長された保存時間にわたっても低い製剤を提供することが有利である。本開示は、特に、低下した量の凝集物及び／又は保存後の低下した凝集物形成速度により実証されるように、安定化された（又は安定な）水性医薬製剤を提供する。本明細書中に記載するように、そのような製剤の安定性は、変動する期間にわたり、及び変動する温度で、保存後の低下した量のＨＭＷＳ及び／又は低下したＨＭＷＳ形成速度により示される。一般的に、より高い安定性の製剤は、より高い保存温度における、より低い温度と比べての、より低い量のＨＭＷＳ、より低いＨＭＷＳ形成速度、及び／又はより高い抗体メインピークに関連付けられる。本明細書中で使用するように、用語「高分子量種」又は「ＨＭＷＳ」は、製剤の抗体の高次凝集物、ならびに製剤の抗体の低次凝集物を指す。低次凝集物は、例えば、二量体種を含む。凝集物の量及び形成の速度は、実施例において開示するものを含む種々の技術により測定又はモニタリングしてもよい。
本明細書中で使用するように、用語「低分子量種」又は「ＬＭＷＳ」は、特に、単量体よりも小さい抗体のフラグメントを指し、遊離軽鎖、遊離重鎖、１つの軽鎖及び１つの重鎖を含む分子、一方又は両方の軽鎖が欠落している抗体分子、及びポリペプチド鎖の切断により得られた抗体フラグメント、例えばタンパク質分解フラグメント又は他の酵素的もしくは化学的に分解された抗体分子などを含むが、それらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書中に開示する製剤中の抗体は、保存の間に、本質的に単量体の形態で維持される。特定の実施形態において、製剤は、以下の安定性特性の１つ以上を満たしうる：
特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９４%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、３%を上回って、又は２．５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%又は少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、２%を上回って、又は１．５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９４%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的単量体含量は、３%を上回って、又は２．５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%又は少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、２%を上回って、又は１．５%を上回って、又は１%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%又は少なくとも９６．５%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、１．５%を上回って、又は１%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%又は少なくとも９７%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、１%を上回って、又は０．７%を上回って、又は０．５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９０%又は少なくとも９２%が単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、７%を上回って、又は６%を上回って、又は５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%が単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、３%を上回って、又は２%を上回って減少しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%が単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、２%を上回って、又は１%を上回って減少しない。特定の実施形態において、４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも８７%又は少なくとも８８%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、１０%を上回って、又は９%を上回って、又は８%を上回って減少しない。特定の実施形態において、４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９３%又は少なくとも９４%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、５%を上回って、又は４%を上回って減少しない。特定の実施形態において、２５℃で２１日間にわたる振盪後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%又は少なくとも９６%が単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量は、２%を上回って、又は１%を上回って減少しない。相対的な単量体含量の減少は、示された保存時間及び温度について計算され、特に、示された保存の開始時及び終了時の相対的な単量体含量を比較することにより決定する。特定の実施形態において、測定は、実施例において記載するように実施する。
特定の実施形態において、本明細書中に開示する製剤中の抗体は、保存の間に有意な量のＨＭＷＳを形成しない。特に、製剤は、以下の安定性特性の１つ以上を満たす：
特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷＳ含量は、２%を上回って、又は１．５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷＳ含量は、２%を上回って、又は１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満又は２．５%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは相対的なＨＭＷＳ含量は、１%を上回って、又は０．８%を上回って、又は０．６%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満又は２．５%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは相対的なＨＭＷＳ含量は、１%を上回って、又は０．８%を上回って、又は０．６%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の５%未満又は４%未満がＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷＳ含量は、３%を上回って、又は２．５%を上回って、又は２%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３．２%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷＳ含量は、２%を上回って、又は１．５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷＳ含量は、１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の６．５%未満又は６%未満又は５．５%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷＳ含量は、５%を上回って、又は４%を上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の５%未満又は４．５%未満又は４%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは相対的なＨＭＷＳ含量は、２．５%を上回って、又は２%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で２１日間にわたる振盪後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の３%未満又は２%未満が、ＨＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷＳ含量は、２%を上回って、１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない。相対的なＨＭＷＳ含量の増加は、示された保存時間及び温度について計算され、特に、示された保存の開始時及び終了時の相対的なＨＭＷＳ含量を比較することにより決定する。特定の実施形態において、測定は、実施例において記載するように実施する。
さらなる実施形態において、本明細書中に開示する製剤中の抗体は、保存の間に有意な量のＬＭＷＳを形成しない。特定の実施形態において、製剤は、以下の安定性特性の１つ以上を満たしうる：
特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、１．５%を上回って、又は１．５%を上回って、又は０．５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、１．５%を上回って、又は１．５%を上回って、又は０．５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、１．５%を上回って、又は１．５%を上回って、又は０．５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満又は１%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、１%を上回って、又は０．５%を上回って、又は０．２５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の６%未満又は５%未満又は４．５%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、５%を上回って、又は４%を上回って、又は３%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の３%未満又は２%未満又は１．８%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、２%を上回って、又は１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満又は１．２%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、１%を上回って、又は０．６%を上回って、又は０．４%を上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の８%未満又は７%未満又は６%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、８%を上回って、又は７%を上回って、又は６%を上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３%未満が、ＬＭＷＳとして存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＬＭＷＳ含量は、３%を上回って、又は２．５%を上回って、又は２．２%を上回って増加しない。相対的なＬＭＷＳ含量の増加は、示された保存時間及び温度について計算され、特に、示された保存の開始時及び終了時の相対的なＬＭＷＳ含量を比較することにより決定する。特定の実施形態において、測定は、実施例において記載するように実施する。
特定の実施形態において、単量体形態である抗体、ＨＭＷＳ、及び／又はＬＭＷＳの相対量を、特に実施例において記載するように、ＵＰ－ＳＥＣを使用して決定する。例えば、超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システム、例えばサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）カラムを含む、Waters（米国マサチューセッツ州ミルフォード）のAcquity UPLCシステムなどを使用する。ＳＥＣカラムから溶出するタンパク質は、２８０nmでのＵＶ吸収により検出してもよく、相対量の決定は、各々の溶出ピークについての曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することにより行ってもよい。ピークを、種の分子サイズに対応する溶出時間により、異なる種に割り当てる。製剤中の抗体、特に単量体抗体の相対的な単量体含量、相対的なＨＭＷＳ含量、及び／又は相対的なＬＭＷＳ含量を測定するために、ＨＭＷＳ及びＬＭＷＳが製剤中に存在する場合、これらを互いから分離する。特に、相対的な含量又は量を、パーセンテージ値として示し、単量体抗体、ＨＭＷＳ、及びＬＭＷＳの合計は１００%である。
特定の実施形態において、本明細書中に開示する製剤の濁度又はオパレセンス(opalescence)は、保存の間に有意に増加しない。特定の実施形態において、製剤は、以下の安定性特性の１つ以上を満たしうる：
特定の実施形態において、５℃で少なくとも３６ヶ月間にわたる保存後、製剤は、１２ＦＮＵ（ホルマジン濁度単位）又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスは、５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で少なくとも３、６、９、１２、１８、又は２４ヶ月間にわたる保存後、製剤は、１２ＦＮＵ（ホルマジン濁度単位）又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスは、５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で少なくとも１、３、６、９、又は１２ヶ月間にわたる保存後、製剤は、１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスは、７ＦＮＵを上回って、又は５ＦＮＵを上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で少なくとも１又は３ヶ月間にわたる保存後、製剤は、１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスは、５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で２１日間にわたる振盪後、製剤は、１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいは製剤のオパレセンスは、３ＦＮＵを上回って、又は２ＦＮＵを上回って増加しない。オパレセンスの増加は、示された保存時間及び温度について計算され、特に、示された保存の開始時及び終了時のオパレセンスを比較することにより決定する。特定の実施形態において、測定は、実施例において記載するように実施する。
特定の実施形態において、オパレセンス又は濁度は、薬局方又は工業規格ＩＯＳ ７０２７に従って測定する。特定の実施形態において、製剤のオパレセンス又は濁度は、特に、実施例において記載するように、比濁計、例えばHach-Lange GmbH（ドイツ）のHACH Langeオパレセンスメーターなどを使用して決定する。オパレセンスは、４００～６００nmを含む異なる波長で測定してもよい。実施形態において、上に示すＦＮＡ値は、４００～６００nmで測定する。より高いＦＮＵ値は、より高いオパレセンス及び濁度を示す。
特定の実施形態において、本明細書中に開示する製剤中の抗体は、保存の間に有意な追加量の酸性又は塩基性変異体を形成しない。特定の実施形態において、製剤は、以下の安定性特性の１つ以上を満たしうる：
特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも５５%、少なくとも６０%、又は少なくとも６５%が、メインピーク変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体のメインピーク変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、８%を上回って、７%を上回って、又は５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも５５%、少なくとも６０%、又は少なくとも６５%が、メインピーク変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体のメインピーク変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、８%を上回って、７%を上回って、又は５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で６ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも６０%又は少なくとも６５%が、メインピーク変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体のメインピーク変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、５%を上回って、又は４%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも６０%又は少なくとも６５%が、メインピーク変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体のメインピーク変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って減少しない。特定の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも３５%又は少なくとも４０%又は少なくとも４５%が、メインピーク変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体のメインピーク変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３５%を上回って、３０%を上回って、又は２５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも５５%又は少なくとも６０%が、メインピーク変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体のメインピーク変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１５%を上回って、又は１０%を上回って減少しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、少なくとも６０%又は少なくとも６５%が、メインピーク変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体のメインピーク変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、又は５%を上回って減少しない。特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が、酸性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が、酸性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で６ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が、酸性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が、酸性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３%を上回って、又は２%を上回って、又は１%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、抗体の５０%未満、４５%未満、又は４０%未満が、酸性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３０%を上回って、又は２５%を上回って、又は２０%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の４０%未満又は３５%未満又は３０%未満が、酸性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、又は８%を上回って、又は６%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、抗体の３５%未満又は３０%未満又は２８%未満が、酸性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、抗体の２０%未満、１７%未満、１５%未満、又は１３%未満が、塩基性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、又は８%を上回って、又は６%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、抗体の２０%未満、１７%未満、１５%未満、又は１３%未満が、塩基性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、又は８%を上回って、又は６%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で６ヶ月間にわたる保存後、抗体の１５%未満又は１０%未満が、塩基性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の１５%未満又は１０%未満が、塩基性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３%を上回って、又は２%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２５%未満又は２２%未満が、塩基性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、２５%を上回って、又は２０%を上回って、又は１５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の２０%未満又は１５%未満又は１２%未満が、塩基性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、９%を上回って、又は７%を上回って、又は５%を上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、抗体の１５%未満又は１０%未満又は９%未満が、塩基性ピーク群変異体として存在し、ならびに／あるいは抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量は、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３%を上回って、又は２%を上回って増加しない。メインピーク変異体の相対含量の減少ならびに酸性及び塩基性ピーク群変異体の相対含量の増加は、示された保存時間及び温度について計算され、特に、示された保存の開始時及び終了時のそれぞれのピーク変異体の相対含量を比較することにより決定する。特定の実施形態において、測定は、実施例において記載するように実施する。
特定の実施形態において、メインピーク変異体、酸性ピーク変異体、及び／又は塩基性ピーク変異体である抗体の相対量を、特に実施例において記載するように、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）を使用して決定する。特に、弱陽イオン交換クロマトグラフィー（ＷＣＸ）を使用する。例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム、例えば、ＷＣＸカラムを含む、Waters（米国マサチューセッツ州ミルフォード）のAlliance HPLCシステムなどを使用する。ＷＣＸカラムから溶出するタンパク質を、２８０nmでのＵＶ吸収により検出してもよく、相対量の決定は、各々の溶出ピーク又は各々の群の溶出ピークについての曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することにより行ってもよい。ピークは、抗体種の表面電荷に対応する溶出条件により、異なる種に割り当ててもよい。メインピークは、非分解抗体のＩＥＣクロマトグラム中の最大ピークである。安定性分析のために、測定は、製剤の調製後（Ｔ０）に、次に、示されている保存条件下での示されている保存時間後に実施することができる。酸性ピーク群（ＡＰＧ）は、メインピークより前の全てのピークを含む。これらのピークは、メインピークの天然の抗体変異体よりも酸性である、及び／又はクロマトグラフィー条件下でそれらの表面上により多くの負電荷を有する抗体変異体を含む。塩基性ピーク群は、メインピーク後の全てのピークを含む。これらのピークは、メインピークの天然の抗体変異体よりも酸性である、及び／又はクロマトグラフィー条件下でそれらの表面上により多くの正電荷を有する抗体変異体を含む。製剤中の抗体のメインピーク変異体、酸性ピーク群変異体、及び／又は塩基性ピーク群変異体の相対量を測定するために、特にメインピークを、酸性ピーク群及び塩基性ピーク群（製剤中に存在する場合）から分離する。特に、相対的な含量又は量をパーセンテージ値として示し、メインピーク変異体、酸性ピーク群変異体、及び塩基性ピーク群変異体の合計は１００%である。
特定の実施形態において、本明細書中に開示する製剤中の抗体は、保存の間に、ヒトＩＬ－２３へのその特異的結合活性を本質的に維持する。特定の実施形態において、製剤は、以下の安定性特性の１つ以上を満たす：
特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９５%又は少なくとも９７%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される。特定の実施形態において、５℃で４、６、９、１２、１８、又は２４ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９５%又は少なくとも９７%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される。特定の実施形態において、２５℃で２、３、４、６、９、１２、又は１８ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９３%又は少なくとも９６%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される。特定の実施形態において、４０℃で３、４、又は６ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９０%又は少なくとも９５%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される。特定の実施形態において、測定は、実施例において記載されているように実施する。
特定の実施形態において、製剤中の抗体のヒトＩＬ－２３への特異的結合活性を、表面プラズモン共鳴測定を使用して、例えば、Biacore機器、例えばGE Healthcare Life Science（英国）のBiacore T200などを使用し、特に実施例において記載するように決定する。
第１の態様に従った液体医薬製剤のさらなる特徴
有利な実施形態において、本開示の液体医薬製剤は、水性製剤である。本明細書中に開示する全ての液体製剤は、一実施形態において水性製剤である。以下の記載は、第１の態様に従った１５０mg/ml製剤に適用され、従って、特定の文脈が他を示さない限り、本明細書中に開示する第１及び第２の副態様に従った製剤にも適用される。
一実施形態に従って、２０℃で測定される、第１の態様に従った液体医薬製剤の動的粘度は、≦３０mPas（mPa・s）、例えば≦２５mPas又は≦２０mPasなどである。実施形態において、２０℃で測定される製剤の動的粘度は、≦１８mPas、例えば≦１６mPas、≦１５mPas、≦１４mPas、≦１３mPas、又は≦１２mPasなどである。特定の実施形態において、動的粘度は、実施例においても示すように、製剤が皮下投与のために適しているようにする。動的粘度は、実施例において記載するように決定してもよい。
一実施形態に従って、本開示の製剤は、０．８～５mS/cmの範囲の伝導度を有する。実施形態において、伝導度の範囲は、１～２mS/cm又は１．２～１．８mS/cmである。実施形態において、製剤は、２５℃で少なくとも１２ヶ月間の保存時間にわたる伝導度の変化が、≦１mS/cm、例えば≦０．７５mS/cm、≦０．５mS/cm、又は≦０．３mS/cmであることを特徴とする。
本開示に従った液体製剤は、医薬製剤である。医薬製剤は、特に、活性成分（ここでは、配列番号１において示す軽鎖及び配列番号２において示す重鎖を含む抗体）を効果的にするような形態にあり、製剤が投与されうる対象に毒性のある追加の成分を含まない組成物を指す。
本明細書中に開示する第１の態様に従った製剤は、非経口送達のために有利に適している。非経口投与は、例えば、皮下注射、筋肉内注射、皮内注射、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内及び硝子体内を含む。薬物は、多様な従来の方法、例えば腹腔内注射、非経口注射、動脈内注射、又は静脈内注射などで投与することができる。一実施形態において、開示する製剤は注射可能な製剤である。本明細書中に開示する製剤は、皮下投与、静脈内投与、又は筋肉内投与のために適した実施形態にある。有利には、開示する製剤は、皮下注射用に適している。本明細書中に開示する１５０mg/ml製剤が特に有利である。なぜなら、製剤を皮下投与のために特に適したものにする全体的な特徴が達成されるためである。高濃度によって、高い抗体用量（ここでは、例えば、１５０mg用量について１ml）を依然として達成しながら、小さな容量の製剤を投与することが可能になる。さらに、本開示に従った製剤は、良好な注射可能性を示す。それらはさらに、有利な粘度及び浸透圧特徴を有し、実施例において開示するように、保存時にも良好な摺動平衡応力（最大及び平均）を達成する。実施形態において、本開示に従った液体医薬製剤は、意図される投与部位と等張である。例えば、製剤が非経口投与のために意図される場合、それは血液（約３００mOsm/kgの浸透圧である）と等張でありうる。適した浸透圧範囲が他の場所に記載されている。
液体抗体製剤は、液体形態中（例、水性医薬製剤中）にある原薬を取り、緩衝液交換し、精製過程の最後の工程としてそれを所望の緩衝液中に調製することにより作製することができる。最終緩衝液中の原薬は、所望の濃度に濃縮されうる、又は抗体のより濃縮された形態が、１５０mg/ml濃度を達成するように希釈される。製剤の濃縮は、任意の適した方法により行うことができる。一態様において、濃縮過程は限外濾過を含むことができる。
第１の態様に従った液体医薬製剤は、１つの中心的な実施形態において、凍結乾燥製剤を再構成することにより調製された製剤ではない。この中心的な実施形態において、液体医薬製剤の調製の間に凍結乾燥工程はない。賦形剤、例えば成分ｂ）及び界面活性剤ｃ）などを原薬に加えてもよく、それを、適切な緩衝液を使用して最終タンパク質濃度１５０mg/mlに希釈してもよい。インビボ投与のために使用される医薬製剤は、典型的には、無菌である。特定の実施形態において、これは、無菌ろ過膜を通じたろ過により達成してもよい。最終的な、製剤化された原薬は、このようにろ過され（例、０．２２μmフィルターを使用）、最終容器（例、ガラスバイアル又はシリンジ）中に充填してもよい。調製された液体製剤は、この実施形態において、患者への直接投与のためであることから、凍結乾燥又は再構成の工程がない。そのような液体医薬製剤を本明細書中に開示し、実施例においても作製及び分析した。
凍結乾燥医薬製剤及び再構成医薬製剤
一実施形態に従って、第１の態様に従った液体医薬製剤は、再構成により凍結乾燥製剤から調製される。したがって、実施形態において、本明細書中に記載する液体医薬組成物は、再構成製剤である。これは、第１の態様に従った１５０mg/ml抗体製剤の第１及び第２の副態様に従った液体製剤に適用される。
用語「凍結乾燥」又は「凍結乾燥された」は、乾燥される材料が最初に凍結され、次に氷又は凍結溶媒が真空環境中での昇華により除去される過程を指す。そのような技術は当技術分野において周知であり、従って、本明細書中では詳細に記載しない。賦形剤を凍結前乾燥製剤中に含めて、保存時の凍結乾燥製品の安定性を増強してもよい。凍結乾燥製剤は凍結防止剤を含みうるが、それは、一般的に、凍結誘発性の応力に対してタンパク質に安定性を提供する薬剤を含む。それらはまた、一次及び二次乾燥の間での保護、ならびに長期の製品保存を提供しうる。例は、糖、例えばショ糖及びトレハロースなど、ならびに界面活性剤、例えばポリソルベートなどを含む。凍結乾燥製剤はまた、凍結保護剤を含みうるが、それは、乾燥過程又は脱水過程（一次及び二次乾燥サイクル）の間にタンパク質に安定性を提供する薬剤を含む。これによって、タンパク質の立体構造を維持し、凍結乾燥サイクルの間でのタンパク質分解を最小限にし、及び長期の製品安定性を改善するのに役立つ。例は、ポリオール、例えば糖（例、ショ糖及びトレハロース）などを含む。第１の態様に従って開示される液体医薬製剤は、凍結防止剤及び／又は凍結保護剤として適格な賦形剤を含む。したがって、凍結乾燥製剤は、そのような製剤から調製されうる。一実施形態において、抗体リサンキズマブを、静脈内投与のために再構成及び利用するための凍結乾燥粉末として製剤化する。
「再構成」製剤は、抗体が再構成製剤中に分散されるように、凍結乾燥された医薬抗体製剤を希釈剤中に溶解することにより調製されたものである。再構成製剤は投与のために適しており、場合により、皮下投与のために適しうる。
凍結乾燥製剤は、所望の濃度、ここでは１５０mg/mlの抗体での再構成を予期して調製する。
一実施形態に従って、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の凍結乾燥製剤、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む、が提供される。一実施形態に従って、抗体リサンキズマブの凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤を作製するために使用される溶液（例、前凍結乾燥溶液）に関して定義される。この凍結乾燥製剤は、第１の態様に従った液体１５０mg/ml抗体製剤、例えば、以下の実施形態１～８６のいずれか１つにおいて定義される第１の態様に従った液体医薬製剤などを凍結乾燥することにより作製される。本明細書中で開示するように、液体製剤は、一実施形態において、水性製剤である。そのような水性製剤は、凍結乾燥製剤を調製するために使用されてもよい。
さらに他の実施形態において、抗体リサンキズマブの凍結乾燥製剤は、凍結乾燥製剤から生成された再構成溶液に関して定義される。したがって、一実施形態に従って、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の凍結乾燥製剤、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含み、前記凍結乾燥製剤は、再構成時に、第１の態様、特にその第１及び第２の副態様に従った液体１５０mg/ml抗体製剤である、が提供される。実施形態に従って、凍結乾燥製剤は、再構成時に、以下の実施形態１～８６又は１０４～１１９のいずれか１つにおいて定義される液体医薬製剤を提供する。このリサンキズマブ製剤は、水性製剤でありうる。
また、以下を含む凍結乾燥製剤が提供される：
ａ）再構成時に１５０mg/mlの抗体濃度を提供する量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）ポリオール；
ｃ）界面活性剤；及び
ｄ）場合により、緩衝液。
一実施形態において、凍結乾燥医薬製剤は、１５０mgの抗体を含む。抗体はリサンキズマブである。
また、以下を含む凍結乾燥製剤が提供される：
ａ）再構成時に１５０mg/mlの抗体濃度を提供する量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）張性調整剤；
ｃ）界面活性剤；及び
ｄ）場合により、緩衝液。
一実施形態において、凍結乾燥製剤は、１５０mgの抗体を含む。抗体はリサンキズマブである。
含まれる成分、例えば医薬製剤のための適したポリオールなどは、液体医薬製剤とあわせて既に上に開示されており、ここにも適用される上の開示が参照される。適したポリオールは、糖及び糖アルコールを含み、それらは組み合わせにおいて使用してもよい。ポリオールは、第１の態様に従った液体医薬製剤の以下の実施形態６～１３のいずれか１つにおいて定義される特徴の１つ以上を有しうる。一実施形態において、ポリオールは糖であり、場合により、トレハロース及びスクロースより選択される。一実施形態において、糖はトレハロースである。
適した界面活性剤は、液体医薬製剤とあわせて上で既に開示されており、ここにも適用される上の開示が参照される。界面活性剤は、第１の態様に従った液体医薬製剤の以下の実施形態２２～２５のいずれか１つにおいて定義される特徴の１つ以上を有しうる。一実施形態において、界面活性剤は、場合により、ポリソルベート２０及び８０より選択されるポリソルベートである。一実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。
凍結乾燥製剤は、一実施形態において、緩衝液を含む。凍結乾燥製剤を調製するのに適した緩衝液は当技術分野において公知であり、適した緩衝液も、第１の態様に従った液体医薬製剤とあわせて上に開示され、上の開示が参照される。
一実施形態に従って、凍結乾燥製剤は、製剤が再構成時に、第１の態様に従った液体医薬製剤について本明細書中に開示するｐＨを有することを特徴とする。適したｐＨ値は上に開示されており、ここにも適用されるそれぞれの開示が参照される。再構成時に、ｐＨは、液体の１５０mg/ml医薬製剤の以下の実施形態３１～３６のいずれか１つにおいて定義される通りでありうる。さらに、再構成時に、ｐＨは、第２の副態様に従って製剤について定義される通りでありうる。再構成時のｐＨは、５．５～５．９、例えば、５．６～５．８でありうる。
本開示の凍結乾燥リサンキズマブ製剤は、投与の前に再構成される。一部の例において、移入工程を回避するために、抗体の再構成を行う容器中でリサンキズマブ製剤を凍結乾燥することが望ましいであろう。
容器及び使用
本開示のさらなる態様に従って、本開示の第１の態様に従った液体医薬製剤又は凍結乾燥医薬製剤を含む密封容器が提供される。容器は、バイアル又はプレフィルドシリンジでありうる。実施形態において、容器は、２ml又はそれ以下の液体医薬製剤、場合により、１．５ml又はそれ以下あるいは１ml又はそれ以下を含む。そのような容器は、第１の態様に従った１５０mg/mlの抗体製剤の第１又は第２の副態様に従った、有利で安定な液体医薬製剤を含みうる。
中心的な実施形態において、容器、例えばシリンジなどは、１５０mgの抗体の単一用量を含む。本明細書中に開示するように、抗体はリサンキズマブである。
一実施形態において、本開示の第１の態様に従った液体医薬製剤は、針を備えたシリンジ中に含まれる。特定の実施形態において、針は皮下投与のために適している。針は、２７ゲージの脊椎穿刺針又は皮下使用のために適した他の針でありうる。
一実施形態に従って、針を備えたプレフィルドシリンジは、２０N又はそれ以下の平均摺動平衡応力を有する。実施形態において、平均摺動平衡応力は、５～２０N又は５～１５Nの範囲にある。実施形態において、プレフィルドシリンジは、３～１２N、好ましくは３～９Nの摺動降伏応力を有する。
特定の実施形態において、針を備え、第１の態様に従った液体医薬製剤を含むシリンジは、保存の間にシリンジからそれを排出するのに必要とされる最大及び／又は平均摺動平衡応力を本質的に維持する。特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、液体製剤で予め充填されたシリンジの最大摺動平衡応力は、１４N又はそれ以下、１２N又はそれ以下、あるいは１０N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは最大摺動平衡応力は５Nを上回って、又は４Nを上回って、又は３Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、液体製剤で予め充填されたシリンジの最大摺動平衡応力は、１４N又はそれ以下、１２N又はそれ以下、１０N又はそれ以下、あるいは８N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは最大摺動平衡応力は３Nを上回って、又は２Nを上回って、又は１．５Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で９ヶ月間にわたる保存場合、最大摺動平衡応力は９N又はそれ以下あるいは８N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは最大摺動平衡応力は２Nを上回って、又は１．５Nを上回って、又は１Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、最大摺動平衡応力は８N又はそれ以下あるいは７．５N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは最大摺動平衡応力は１．５Nを上回って、又は１Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、最大摺動平衡応力は１０N又はそれ以下あるいは８N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは最大摺動平衡応力は３Nを上回って、２Nを上回って、又は１．５Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、針を備えたプレフィルドシリンジの最大摺動平衡応力は、８N又はそれ以下あるいは７．５N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは最大摺動平衡応力は１．５Nを上回って、又は１Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、最大摺動平衡応力は１６N又はそれ以下あるいは１３N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは最大摺動平衡応力は１０Nを上回って、又は８Nを上回って、又は６Nを上回って増加しない。
特定の実施形態において、５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、第１の態様に従った液体製剤で予め充填され、針を備えたシリンジの平均摺動平衡応力は、１４N又はそれ以下、１２N又はそれ以下、１０N又はそれ以下、あるいは９N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は５Nを上回って、又は４Nを上回って、又は３Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、第１の態様に従った液体製剤で予め充填され、針を備えたシリンジの平均摺動平衡応力は、１４N又はそれ以下、１２N又はそれ以下、１０N又はそれ以下、あるいは８N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は３Nを上回って、又は２Nを上回って、又は１．５Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で９ヶ月間にわたる保存後、針を備えたプレフィルドシリンジの平均摺動平衡応力は９N又はそれ以下あるいは７．５N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は２Nを上回って、又は１．５Nを上回って、又は１Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、５℃で３ヶ月間にわたる保存後、平均摺動平衡応力は８N又はそれ以下あるいは７N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は１．５Nを上回って、又は１Nを上回って、又は０．５Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、平均摺動平衡応力は１５N又はそれ以下あるいは１３N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は９Nを上回って、又は８Nを上回って、又は７Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、平均摺動平衡応力は９N又はそれ以下あるいは８N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は３Nを上回って、又は２Nを上回って、又は１．５Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、平均摺動平衡応力は８N又はそれ以下あるいは７N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は１．５Nを上回って、又は１Nを上回って、又は０．５Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、平均摺動平衡応力は１８N又はそれ以下あるいは１５N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は１２Nを上回って、又は１０Nを上回って、又は９Nを上回って増加しない。特定の実施形態において、４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、平均摺動平衡応力は１３N又はそれ以下あるいは１０N又はそれ以下であり、ならびに／あるいは平均摺動平衡応力は７Nを上回って、又は５Nを上回って、又は３Nを上回って増加しない。
最大又は相対摺動平衡応力の増加が、示された保存時間及び温度について計算され、特に、示された保存の開始時及び終了時の最大又は相対摺動平衡応力を比較することにより決定する。特定の実施形態において、測定を、実施例において記載するように実施する。
製剤の最大摺動平衡応力は、シリンジから製剤を排出するために必要とされる最大機械力を指す。製剤の平均摺動平衡応力は、シリンジから製剤を排出するのに必要とされる平均機械力を指す。一部の実施形態において、摺動平衡応力を、工業規格、例えばＩＳＯ ７８８６、ＩＳＯ １１０４０、及びＩＳＯ １１４９９などに従って決定する。特定の実施形態において、製剤の最大及び平均摺動平衡応力を、特に実施例において記載するように、引張及び圧縮試験機、例えばZwick（ドイツ）の２．５ＴＳ／Ｎなどを使用して決定する。測定は、２７ゲージｘ1/2インチの針を備えた１mlシリンジ、例えばBecton Dickinson（米国）のNeopak 1mlシリンジなど、特に実施例において使用している針を備えたシリンジを使用して実施してもよい。測定は、約３００～５００mM／分の速度、例えば約３８０mM／分など、特に３７９．２mm/分を使用し、例えば、５秒間にわたり実施してもよい。
本開示に従ったさらなる態様は、第１の態様に従った液体医薬製剤又は凍結乾燥製剤、あるいはヒト対象の治療的処置のための本明細書中に開示するさらなる態様に従った容器に関する。処置される疾患は、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体を用いて処置することができる疾患であって、そのような疾患は当技術分野において公知である。この疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝障害、及びがんからなる群より選択されうる。実施形態において、疾患は慢性疾患である。処置される疾患は、乾癬及び炎症性腸疾患より選択されうる。さらなる実施形態において、処置される疾患は、乾癬性関節炎及びクローン病より選択されうる。本開示に従った高濃度１５０mg/ml液体医薬製剤を治療のために患者に投与することは、本明細書中で考察される理由のために有利である。
１５０mg/ml製剤のさらなる実施形態
以下において、第１の態様に従った１５０mg/ml抗体製剤のさらに具体的に企図される実施形態を開示する：
１． ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）ポリオール；及び
ｃ）界面活性剤
を含む液体医薬製剤。
２． ｄ）緩衝液を含む、実施形態１に従った製剤。
３．抗体がリサンキズマブである、実施形態１又は２に従った製剤。
４．抗体が哺乳動物細胞において組換え的に産生されている、実施形態１～３のいずれか１つに従った製剤。
５．抗体がＣＨＯ細胞において組換えにより産生されている、実施形態４に従った製剤。
６．ポリオールが糖、糖アルコール、及びそれらの組み合わせより選択される、実施形態１～５の１つ以上に従った製剤。
７．ポリオールが、トレハロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせより選択される、実施形態６に従った製剤。
８．ポリオールが糖であり、場合により、トレハロース及びスクロースより選択される、実施形態６に従った製剤。
９．ポリオールとしてトレハロースを含む、実施形態６に従った製剤。
１０．ポリオールがソルビトール及びマンニトールより選択される、実施形態６に従った製剤。
１１．ポリオールとしてマンニトールを含む、実施形態６に従った製剤。
１２．液体医薬製剤がソルビトールを含まない、実施形態１～１１のいずれか１つに従った製剤。
１３．製剤が糖アルコールを含まない、実施形態１～９の１つ以上に従った製剤。
１４．以下の特徴の１つ以上を有する、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤：
（ｉ）製剤中のポリオールの濃度が少なくとも９５mMである；
（ｉｉ）製剤中のポリオールの濃度が少なくとも１２５mMである；
（ｉｉｉ）製剤中のポリオールの濃度が少なくとも１５０mMである；
（ｉｖ）製剤中のポリオールの濃度が≦５００mM、≦４５０mM、又は≦４００mMである；（ｖ）製剤中のポリオールの濃度が≦３５０mM、≦３００mM、又は≦２７５mMである；及び／又は
（ｖｉ）製剤中のポリオールの濃度が９５mM～４５０mM又は１２５mM～４００mMの範囲にある；
場合により、ポリオールは糖及び／又は糖アルコールである。
１５．製剤中のポリオールの濃度が９５mM～２５０mMの範囲にあり、場合により、ポリオールが糖である、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤。
１６．製剤中のポリオールの濃度が１２５mM～２２５mMの範囲にあり、場合により、ポリオールが糖、例えばトレハロースなどである、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤。
１７．ポリオールの濃度が１４５mM～２２５mMの範囲にあり、場合により、ポリオールが糖、例えばトレハロースなどである、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤。
１８．ポリオールが糖であり、糖の濃度が１５０mM～２００mMの範囲にあり、場合により、糖がトレハロースである、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤。
１９．ポリオールが糖であり、糖の濃度が１６０mM～２００mMの範囲にあり、場合により、糖がトレハロースである、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤。
２０．ポリオールが糖であり、糖の濃度が１７０mM～２００mMの範囲にあり、場合により、糖がトレハロースである、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤。
２１．ポリオールとして１８５mMトレハロースを含む、実施形態１～１３の１つ以上に従った製剤。
２２．界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、実施形態１～２１の１つ以上に従った製剤。
２３．界面活性剤がポリソルベートである、実施形態２２に従った製剤。
２４．非イオン性界面活性剤がポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０より選択される、実施形態２２又は２３に従った製剤。
２５．界面活性剤がポリソルベート２０である、実施形態１～２４の１つ以上に従った製剤。
２６．製剤中の界面活性剤の濃度が少なくとも０．０５mg/ml、場合により、少なくとも０．０７５mg/mlである、実施形態１～２５の１つ以上、特に実施形態２３～２５のいずれか１つに従った製剤。
２７．製剤中の界面活性剤の濃度が０．０５mg/ml～０．７５mg/mlの範囲にある、実施形態１又は２６の１つ以上、特に実施形態２３～２５のいずれか１つに従った製剤。
２８．製剤中の界面活性剤の濃度が０．０５mg/ml～０．５mg/ml又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある、実施形態１又は２７の１つ以上、特に実施形態２３～２５のいずれか１つに従った製剤。
２９．製剤が、界面活性剤として０．２mg/mlのポリソルベート２０を含む、実施形態２５に従った製剤。
３０．ポリオールが糖であり、糖の濃度が１４５mM～２２５mMの範囲にあり、場合により、糖がトレハロースである、実施形態２９に従った製剤。
３１．液体医薬製剤のｐＨがｐＨ５．０～７．５又はｐＨ５．０～７．０の範囲にある、実施形態１～３０の１つ以上に従った製剤。
３２．液体医薬製剤のｐＨが５．２～６．５又は５．２～６．２の範囲にある、実施形態１～３０の１つ以上に従った製剤。
３３．液体医薬製剤のｐＨが５．５～６．５又は５．５～６．２の範囲にある、実施形態１～３０の１つ以上に従った製剤。
３４．液体医薬製剤のｐＨが５．５～５．９の範囲にある、実施形態１～３０の１つ以上に従った製剤。
３５．液体医薬製剤のｐＨが５．６～５．８の範囲にある、実施形態１～３０の１つ以上に従った製剤。
３６．液体医薬製剤のｐＨが５．７又は６．２である、実施形態１～３０の１つ以上に従った製剤。
３７．緩衝液が、２５℃での液体医薬製剤の最終ｐＨの１．５又は１ｐＨ単位内のｐＫａを有し、場合により、緩衝液が、２５℃でｐＨ４．２～７．２又はｐＨ４．５～７の範囲のｐＫａを有する、実施形態２～３６の１つ以上に従った製剤。
３８．緩衝液が有機緩衝液であり、それが、場合により、酢酸緩衝液及びコハク酸緩衝液より選択される、実施形態２～３７の１つ以上に従った製剤。
３９．緩衝液が酢酸緩衝液であり、場合により、酢酸緩衝液が酢酸ナトリウム及び酢酸を含む、実施形態３８に従った製剤。
４０．緩衝液がヒスチジン緩衝液である、又は製剤が以下の特徴の少なくとも１つを満たす、実施形態２～３７の１つ以上に従った製剤：
（ｉ）カルボン酸緩衝液を含む；（ｉｉ）コハク酸緩衝液を含まない。
４１．少なくとも１mM、少なくとも２mM、又は少なくとも３mMの緩衝液を含み、場合により、少なくとも４mM、少なくとも４．５mM、又は少なくとも５mMの緩衝液を含む、実施形態２～４０の１つ以上に従った製剤。
４２．緩衝液濃度が１００mM又はそれ以下、７５mM又はそれ以下、あるいは５０mM又はそれ以下である、実施形態２～４１の１つ以上に従った製剤。
４３．緩衝液濃度が２０mM又はそれ以下あるいは１５mM又はそれ以下である、実施形態２～４１の１つ以上に従った製剤。
４４．緩衝液濃度が４mM～５０mMの範囲にある、実施形態２～４１の１つ以上に従った製剤。
４５．緩衝液濃度が５mM～２５mM又は５mM～２０mMの範囲にある、実施形態２～４１の１つ以上に従った製剤。
４６．緩衝液濃度が５mM～１５mM又は７mM～１２mMの範囲にある、実施形態２～４１の１つ以上に従った製剤。
４７．緩衝液濃度が１０mMである、実施形態２～４１の１つ以上に従った製剤。
４８．製剤が単一の緩衝液、場合により、酢酸緩衝液を含む、実施形態２～４７の１つ以上に従った製剤。
４９．製剤が緩衝液を含まない、請求項１又は３～３６のいずれか１つに従った製剤。
５０．製剤が水性製剤である、実施形態１～４９の１つ以上に従った製剤。
５１．以下を含む、実施形態２～４８又は５０のいずれか１つに従った製剤：
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）糖、場合により、糖の濃度が９５mM～２５０mM又は１４５mM～２２５mMの範囲にある；
ｃ）非イオン性界面活性剤、場合により、非イオン性界面活性剤の濃度が０．０５mg/ml～０．５mg/ml又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある；及び
ｄ）緩衝液。
５２．以下を含む、実施形態２～４８又は５０～５１のいずれか１つに従った製剤：
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）トレハロース、場合により、トレハロースの濃度が９５mM～２５０mM又は１４５mM～２２５mMの範囲にある；
ｃ）ポリソルベート、場合により、ポリソルベートの濃度が０．０５mg/ml～０．５mg/ml又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある；及び
ｄ）緩衝液。
５３．緩衝液が酢酸緩衝液又はコハク酸緩衝液であり、場合により、緩衝液濃度が５mM～２５mMの範囲にある、実施形態５１又は５２に従った製剤。
５４．ポリソルベートがポリソルベート２０である、実施形態５２又は５３に従った製剤。
５５．製剤のｐＨがｐＨ５．２～ｐＨ６．５の範囲にあり、場合により、ｐＨが５．２～６．２又は５．５～６．２の範囲にある、あるいは５．７である、実施形態５１～５４のいずれか１つに従った製剤。
５６．以下を含む、実施形態２～４８又は５０～５５のいずれか１つに従った製剤：
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）１７０mM～約２００mMのトレハロース；
ｃ）０．１mg/ml～０．３mg/mlのポリソルベート、場合により、ポリソルベート２０；及び
ｄ）緩衝液、場合により、緩衝液は酢酸緩衝液である。
５７．以下を含む、実施形態１、３～３６又は４９～５０の１つ以上に従った液体医薬製剤：
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）ポリオール、場合により、ポリオールは糖又は糖アルコールである；及び
ｃ）非イオン性界面活性剤、場合により、ポリソルベート；
ｄ）緩衝液なし。
５８．製剤のｐＨがｐＨ５．２～ｐＨ６．５の範囲にあり、場合により、ｐＨが５．２～６．２又は５．５～６．２の範囲にある、実施形態５７に従った製剤。
５９．ｐＨが５．７である、実施形態５８に従った製剤。
６０．８０mM～２５０mMのポリオールを含み、場合により、ポリオールがトレハロースである、実施形態５７～５９のいずれか１つに従った製剤。
６１．非イオン性界面活性剤の濃度が０．０５mg/ml～０．５mg/ml、０．０７５mg/ml～０．４mg/ml、又は０．１mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある、実施形態５７～６０のいずれか１つに従った製剤。
６２．非イオン性界面活性剤がポリソルベート、場合により、ポリソルベート２０である、実施形態６１に従った製剤。
６３．添加剤としてアミノ酸をさらに含む、実施形態１～６２の１つ以上に従った製剤。
６４．アミノ酸が荷電側鎖、場合により、正荷電側鎖、例えばＬ－アルギニンなどを有する、実施形態６３に従った製剤。
６５．アミノ酸が塩、場合により、塩酸（ＨＣｌ）塩として製剤中に存在する、実施形態６３又は６４に従った製剤。
６６．アミノ酸がメチオニンである、実施形態６３に従った製剤。
６７．アミノ酸がＬ－プロリンである、実施形態６３に従った製剤。
６８．以下の特徴の１つ以上を有する、実施形態１～６７の１つ以上に従った製剤：
（ｉ）アルギニンを含まない；
（ｉｉ）正荷電側鎖を伴うアミノ酸を含まない；
（ｉｉｉ）荷電側鎖を伴うアミノ酸を含まない；
（ｉｖ）メチオニンを含まない；及び／又は
（ｖ）添加物としてアミノ酸を含まない。
６９．以下を含む、実施形態２～６８のいずれか１つに従った液体医薬製剤：
ａ）１５０mg/mlの抗体；
ｂ）１８５mM トレハロース；
ｃ）０．２mg/ml ポリソルベート２０；及び
ｄ）１０mM 酢酸緩衝液；
ここでｐＨは５．２～６．２の範囲にあり、場合により、５．７である。
７０．製剤が安定である、実施形態１～６９のいずれか１つに従った製剤。
７１．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０に従った製剤：
（ｉ）５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９４%、少なくとも９５%、又は少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、３%を上回って、２．５%を上回って、２%を上回って、又は１．５%を上回って減少しない；
（ｉｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９４%、少なくとも９５%、又は少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、３%を上回って、２．５%を上回って、２%を上回って、１．５%を上回って、又は１%を上回って減少しない；
（ｉｉｉ）５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%又は少なくとも９６．５%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、１．５%を上回って、又は１%を上回って減少しない；
（ｉｖ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%又は少なくとも９７%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、１%を上回って、又は０．７%を上回って、又は０．５%を上回って減少しない；
（ｖ）２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９０%又は少なくとも９２%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、７%を上回って、又は６%を上回って、又は５%を上回って減少しない；
（ｖｉ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が３%を上回って、又は２%を上回って減少しない；
（ｖｉｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、２%を上回って、又は１%を上回って減少しない；
（ｖｉｉｉ）４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも８７%又は少なくとも８８%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、１０%を上回って、又は９%を上回って、又は８%を上回って減少しない；ならびに／あるいは
（ｉｘ）４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９３%又は少なくとも９４%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、５%を上回って、又は４%を上回って減少しない。
７２．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０又は７１に従った製剤：
（ｉ）５℃で少なくとも３６ヶ月間にわたる保存後、製剤が１２ＦＮＵ（ホルマジン濁度単位）又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスが５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない；
（ｉｉ）５℃で少なくとも３、６、９、１２、１８、又は２４ヶ月間にわたる保存後、製剤が１２ＦＮＵ（ホルマジン濁度単位）又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスが５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない；
（ｉｉｉ）２５℃で少なくとも１、３、６、９、又は１２ヶ月間にわたる保存後、製剤が１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスが７ＦＮＵを上回って、又は５ＦＮＵを上回って増加しない；
（ｉｖ）４０℃で少なくとも１又は３ヶ月間にわたる保存後、製剤が１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスが５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない；ならびに／あるいは
（ｖ）２５℃で２１日間にわたる振盪後、製剤が１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいは製剤のオパレセンスが３ＦＮＵを上回って、又は２ＦＮＵを上回って増加しない。
７３．以下の安定性特性の一方又は両方を満たす、実施形態７０～７２のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）２５℃で２１日間にわたる振盪後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%又は少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、２%を上回って、又は１%を上回って減少しない；ならびに／あるいは
（ｉｉ）２５℃で２１日間にわたる振盪後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の３%未満又は２%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２%を上回って、又は１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない。
７４．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～７３のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２%を上回って、又は１．５%を上回って増加しない；
（ｉｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２%を上回って、又は１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない；
（ｉｉｉ）５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満又は２．５%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１%を上回って、０．８%を上回って、又は０．６%を上回って増加しない；
（ｉｖ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満又は２．５%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１%を上回って、０．８%を上回って、又は０．６%を上回って増加しない；
（ｖ）４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の６．５%未満又は６%未満又は５．５%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、５%を上回って、又は４%を上回って増加しない；ならびに／あるいは
（ｖｉ）４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の５%未満又は４．５%未満又は４%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２．５%を上回って、又は２%を上回って増加しない。
７５．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～７４のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の５%未満又は４%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体は３%を上回って、又は２．５%を上回って、又は２%を上回って増加しない；
（ｉｉ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３．２%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２%を上回って、又は１．５%を上回って増加しない；ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない。
７６．以下の製剤の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～７５のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１．５%を上回って、又は１．５%を上回って、又は０．５%を上回って増加しない；
（ｉｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１．５%を上回って、又は１．５%を上回って、又は０．５%を上回って増加しない；
（ｉｉｉ）５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１．５%を上回って、又は１．５%を上回って、又は０．５%を上回って増加しない；
（ｉｖ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満又は１%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＬＭＷ含量が、１%を上回って、又は０．５%を上回って、又は０．２５%を上回って増加しない；
（ｖ）４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の８%未満又は７%未満又は６%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＬＭＷ含量が、８%を上回って、７%を上回って、又は６%を上回って増加しない；ならびに／あるいは
（ｖｉ）４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＬＭＷ含量が、３%を上回って、２．５%を上回って、又は２．２%を上回って増加しない。
７７．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～７６のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の６%未満又は５%未満又は４．５%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＬＭＷ含量が、５%を上回って、４%を上回って、又は３%を上回って増加しない；
（ｉｉ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の３%未満又は２%未満又は１．８%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＬＭＷ含量が、２%を上回って、１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない；ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の２%未満又は１．５%未満又は１．２%未満が、低分子量（ＬＭＷ）種として存在し、及び／又は抗体の相対的なＬＭＷ含量が、１%を上回って、０．６%を上回って、又は０．４%を上回って増加しない。
７８．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～７７のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも５５%、少なくとも６０%、又は少なくとも６５%がメインピーク変異体として存在し、及び／又は抗体のメインピーク変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、８%を上回って、７%を上回って、又は５%を上回って減少しない；
（ｉｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも５５%、少なくとも６０%、又は少なくとも６５%がメインピーク変異体として存在し、及び／又は抗体のメインピーク変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、８%を上回って、７%を上回って、又は５%を上回って減少しない；
（ｉｉｉ）５℃で６ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも６０%又は少なくとも６５%がメインピーク変異体として存在し、及び／又は抗体のメインピーク変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、５%を上回って、又は４%を上回って減少しない；
（ｉｖ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも６０%又は少なくとも６５%がメインピーク変異体として存在し、及び／又は抗体のメインピーク変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って減少しない；
（ｖ）２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも３５%又は少なくとも４０%又は少なくとも４５%がメインピーク変異体として存在し、及び／又は抗体のメインピーク変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３５%を上回って、３０%を上回って、又は２５%を上回って減少しない；
（ｖｉ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の少なくとも５５%又は少なくとも６０%がメインピーク変異体として存在し、及び／又は抗体のメインピーク変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１５%を上回って、又は１０%を上回って減少しない；ならびに／あるいは
（ｖｉｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、その少なくとも６０%又は少なくとも６５%がメインピーク変異体として存在し、及び／又は抗体のメインピーク変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、又は５%を上回って減少しない。
７９．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～７８のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が酸性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない；
（ｉｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が酸性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない；
（ｉｉｉ）５℃で６ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が酸性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない；
（ｉｖ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２８%未満が酸性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３%を上回って、又は２%を上回って、又は１%を上回って増加しない；
（ｖ）２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、抗体の５０%未満、４５%未満、又は４０%未満が酸性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３０%を上回って、２５%を上回って、又は２０%を上回って増加しない；
（ｖｉ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の４０%未満又は３５%未満又は３０%未満が酸性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、８%を上回って、又は６%を上回って増加しない；ならびに／あるいは
（ｖｉｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、抗体の３５%未満又は３０%未満又は２８%未満が酸性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の酸性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って増加しない。
８０．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～７９のいずれか１つに従った製剤：
（ｉ）５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、抗体の２０%未満、１７%未満、１５%未満、又は１３%未満が塩基性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、８%を上回って、又は６%を上回って増加しない；
（ｉｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、抗体の２０%未満、１７%未満、１５%未満、又は１３%未満が塩基性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、１０%を上回って、８%を上回って、又は６%を上回って増加しない；
（ｉｉｉ）５℃で６ヶ月間にわたる保存後、抗体の１５%未満又は１０%未満が塩基性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、４%を上回って、又は３%を上回って、又は２%を上回って増加しない；
（ｉｖ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の１５%未満又は１０%未満が塩基性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３%を上回って、又は２%を上回って増加しない；
（ｖ）２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、抗体の３０%未満又は２５%未満又は２２%未満が塩基性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、２５%を上回って、２０%を上回って、又は１５%を上回って増加しない；
（ｖｉ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、抗体の２０%未満又は１５%未満又は１２%未満が塩基性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、９%を上回って、７%を上回って、又は５%を上回って増加しない；ならびに／あるいは
（ｖｉｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、抗体の１５%未満又は１０%未満又は９%未満が塩基性ピーク群変異体として存在し、及び／又は抗体の塩基性ピーク群変異体の相対含量が、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）により決定されるように、３%を上回って、又は２%を上回って増加しない。
８１．以下の安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態７０～８０のいずれか１つに従った製剤；
（ｉ）５℃で３６ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９５%又は少なくとも９７%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される；
（ｉｉ）５℃で４、６、９、１２、１８、又は２４ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９５%又は少なくとも９７%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される；
（ｉｉｉ）２５℃で２、３、４、６、９、１２、又は１８ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９３%又は少なくとも９６%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される；ならびに／あるいは
（ｉｖ）４０℃で３、４、又は６ヶ月間にわたる保存後、ＩＬ－２３への特異的結合活性の少なくとも９０%又は少なくとも９５%が、参照抗体、ここで参照抗体は保存されていない、と比較して測定される。
８２．２０℃で測定された動的粘度が、≦３０mPas（mPa・s）、≦２５mPas、又は≦２０mPasである、実施形態１～８１の１つ以上に従った製剤。
８３．製剤が、０．８～５mS/cmの範囲、場合により、１～２mS/cm又は１．２～１．８mS/cmの範囲の伝導度を有する、実施形態１～８２の１つ以上に従った製剤。
８４．製剤が、２２５mOsm/kg～３７５mOsm/kgの範囲、例えば２５０mOsm/kg～３５０mOsm/kg、２７５mOsm/kg～３３０mOsm/kg、又は２９０mOsm/kg～３２０mOsm/kgの浸透圧を有する、実施形態１～８３の１つ以上に従った製剤。
８５．製剤が注射可能な製剤である、実施形態１～８４の１つ以上に従った製剤。
８６．製剤が皮下注射用に適している、実施形態８５に従った製剤。
８７．製剤が、投与前に再構成工程を受けない、及び受けていない、実施形態１～８６の１つ以上に従った製剤。
８８．凍結乾燥製剤からの再構成により調製される、実施形態１～８６のいずれか１つに従った製剤。
８９．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の凍結乾燥製剤であって、前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含み、実施形態１～６９のいずれか１つにおいて定義される液体製剤を凍結乾燥することにより作製されており、場合により、液体製剤は水溶液である、凍結乾燥製剤。
９０．抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の凍結乾燥製剤であって、前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含み、再構成時に、実施形態１～６９又は８２～８６のいずれか１つにおいて定義される液体製剤を提供する、凍結乾燥製剤。
９１．以下を含む凍結乾燥製剤：
ａ）再構成時に１５０mg/mlの抗体濃度を提供する量の抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）ポリオール；
ｃ）界面活性剤；及び
ｄ）場合により、緩衝液。
９２．抗体がリサンキズマブである、実施形態９１に従った凍結乾燥製剤。
９３．ポリオールが、実施形態６～１３のいずれか１つにおいて定義される特徴の１つ以上を有し、場合により、ポリオールが糖であり、場合により、トレハロース及びスクロースより選択される糖である、実施形態９１又は９２に従った凍結乾燥製剤。
９４．界面活性剤が、実施形態２２～２５のいずれか１つにおいて定義される特徴の１つ以上を有し、場合により、界面活性剤がポリソルベートである、実施形態９１～９３のいずれか１つに従った凍結乾燥製剤。
９５．ｄ）緩衝液を含み、緩衝液が、実施形態３７～４０のいずれか１つにおいて定義される特徴の１つ以上を有する、実施形態９１～９４のいずれか１つに従った凍結乾燥製剤。
９６．製剤が、再構成された際に、実施形態３１～３６のいずれか１つにおいて定義されるｐＨを有する、実施形態９１～９５のいずれか１つに従った凍結乾燥製剤。
９７．実施形態１～８７のいずれか１つに従った液体医薬製剤を含む密封容器、場合により、バイアル又はプレフィルドシリンジ。
９８．実施形態８８～９６のいずれか１つに従った凍結乾燥製剤を含む容器、場合により、密封バイアル。
９９．容器が、２ml又はそれ以下の液体製剤、場合により、１．５ml又はそれ以下あるいは１ml又はそれ以下の液体製剤を含む、実施形態９７に従った製品。
１００．１５０mg抗体の単一用量を含む、実施形態９７～９９のいずれか１つに従った製品。
１０１．ヒト対象の治療的処置のための、実施形態１～９６のいずれか１つに従った製剤又は実施形態９７～１００のいずれか１つに従った製品。
１０２．乾癬及び炎症性腸疾患より選択される疾患の処置における使用のための、実施形態１～９６のいずれか１つに従った製剤又は実施形態９７～１００のいずれか１つに従った製品。
１０３．乾癬性関節炎及びクローン病より選択される疾患の処置における使用のための、実施形態１～９６のいずれか１つに従った製剤又は実施形態９７～１００のいずれか１つに従った製品。
１０４．以下を含む安定な液体医薬製剤：
ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
ｂ）張性調整剤；及び
ｃ）界面活性剤、
ここで製剤は５．５～５．９のｐＨを有し、製剤は等張性である。
１０５．抗体がリサンキズマブである、実施形態１０４に従った安定な製剤。
１０６．張性調整剤がポリオールである、実施形態１０４又は１０５に従った安定な製剤。
１０７．張性調整剤が、上の実施形態６～１１のいずれか１つにおいて定義されるポリオールである、実施形態１０４～１０６のいずれか１つに従った安定な製剤。
１０８．張性調整剤の濃度が、上の実施形態１４～２１のいずれか１つにおいてポリオールについて定義される特徴の１つ以上を有し、場合により、張性調整剤が、それにおいて定義されるポリオール、場合により、糖及び／又は糖アルコールであり、場合により、トレハロース及びスクロースより選択される、実施形態１０４～１０７のいずれか１つに従った安定な製剤。
１０９．界面活性剤が上の実施形態２２～２５のいずれか１つにおいて定義される特徴の１つ以上を有し、場合により、界面活性剤がポリソルベートであり、場合により、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０より選択される、実施形態１０４～１０８のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１０．製剤中の界面活性剤の濃度が、上の実施形態２６～３０のいずれか１つにおいて定義されている濃度である、実施形態１０４～１０９のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１１．製剤が５．６～５．８の範囲のｐＨを有し、場合により、製剤のｐＨが５．７である、実施形態１０４～１１０のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１２．ｄ）緩衝液を含み、場合により、緩衝液が、実施形態３７～４０及び４８のいずれか１つにおいて定義される特徴の１つ以上を有する、実施形態１０４～１１１のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１３．緩衝液が、実施形態４１～４７のいずれか１つにおいて定義される濃度を有する、実施形態１１２に従った安定な製剤。
１１４．製剤が水性製剤である、実施形態１０４～１１３のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１５．実施形態７１～８１のいずれか１つにおいて定義される安定性特性の１つ以上を満たす、実施形態１０４～１１４のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１６．製剤が緩衝液を含まない、実施形態１０４～１１１又は１１４～１１５のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１７．製剤が２９０～３２０mOsm/kgの浸透圧を有する、実施形態１０４～１１６のいずれか１つに従った安定な製剤。
１１８．以下の特徴の少なくとも１つ又は少なくとも２つを有する、実施形態１０４～１１７のいずれか１つに従った安定な製剤：
（ｉ）界面活性剤が非イオン性界面活性剤である；
（ｉｉ）界面活性剤がポリソルベートであり、場合により、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０より選択される；
（ｉｉｉ）製剤中の界面活性剤の濃度が０．０５mg/ml～０．５mg/mlの範囲にあり、場合により、０．０７５mg/ml～０．４mg/ml又は０．１mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある；ならびに／あるいは
（ｉｖ）実施形態１２、１３、又は６３～６８において定義される特徴のいずれか１つを有する。
１１９．凍結乾燥製剤からの再構成により調製される、実施形態１０４～１１８のいずれか１つに従った安定な製剤。
１２０．抗体が、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含み、実施形態１０４～１１８のいずれか１つにおいて定義される液体製剤を凍結乾燥することにより作製され、場合により、安定な液体製剤が水溶液である、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の凍結乾燥製剤。
１２１．抗体が、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含み、再構成時に実施形態１０４～１１８のいずれか１つにおいて定義される安定な液体製剤を提供する、抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体の凍結乾燥製剤。
数値範囲は、範囲を定義する数を包含している。本明細書中で提供する見出しは、全体的に本明細書への参照により読み取ることができる、本開示の種々の態様又は実施形態の限定ではない。
主題の明細書において使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びそれらの変形は同義語として使用され、非限定として解釈される。本明細書を通して、組成物が成分又は材料を含むとして記載しているとき、組成物は、実施形態において、他に記載しない限り、列挙される成分又は材料の任意の組み合わせから本質的になる、又はからなる、ことでありえることも企図する。本明細書中に例証的に開示する技術は、本明細書中に具体的に開示しない任意の要素の非存在において適切に実行されうる。
実施例
以下の実施例は、例証目的だけのためであり、任意の様式において本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
Ｉ．材料及び方法
１．出発物質の調製
ＣＨＯ細胞中で産生され、精製されたリサンキズマブの出発物質は、必要な場合、ＵＦ／ＤＦ過程の前に、ｐＨ５．９に調整された。最後に、溶液を濃縮し、濃縮された出発物質を、後の実施例に従って製剤を調製するために使用した。
２．シリンジ
シリンジ中での製剤の保存は、Becton Dickinson（ＵＳＡ）のゴム栓付きを伴うNeopakシリンジを使用して本質的に実施した。摺動降伏応力、ならびに最大及び平均摺動平衡応力を、そのようなシリンジを使用して測定した。実施形態において、２７ゲージの1/2インチ針及びベクトンディキンソン（米国）のゴム栓を伴う１mlのNeopakシリンジを使用した。
ＩＩ．実施例１：出発物質の特徴付け
１．抗体に対するｐＨの影響
ＲＡＬＳ（直角光散乱）測定は、１０mM酢酸、１０mMクエン酸、１０mMリン酸、１１５mM ＮａＣｌの緩衝液混合物中の異なるｐＨ値で、リサンキズマブについて実施した。結果を表１中に示す。
Figure 2022547162000001
結果は、プラトーに達するまで、ｐＨを増加させると、アンフォールディングの開始が増加することを示す。高い安定性を示す最も高い開始温度は、ｐＨ５．０～７を上回って測定された。従って、ｐＨは酸性過ぎないようにすべきである（＜５）。
２．出発物質の緩衝能力の決定
抗体出発物質の緩衝能力は、とりわけ、後の安定性試験の製剤溶液のｐＨ調整を促進させ、タンパク質損傷を回避するために決定した。抗体の緩衝能力を決定するための滴定を、以下の濃度で実施した：１５０mg/ml；１００mg/ml；５０mg/ml（２回）及び２０mg/ml。
希釈を、表２に従ってビーカー中で行った。
Figure 2022547162000002
希釈後、５mLのそれぞれの溶液を、ホールピペットを使用して１０Ｒガラスバイアル中に移し、滴定した。０．２MのＮａＯＨ溶液を滴定用に選択した（撹拌速度２５０rpm）。各々の抗体濃度について、滴定を実施し、加えたＮａＯＨの量を計算した。表３中に示す傾き及び傾きの逆数を、Excelを使用して計算した。
Figure 2022547162000003
濃度依存的な緩衝能力レベルは、傾きの逆数に対して濃度を描くことにより得た。結果として、傾き０．０５０５及びｙ軸切片－０．２００７を伴う直線が得られた。結果及び以下の実施例は、リサンキズマブ自体が有意な緩衝能力を有し、任意のさらなる／追加の緩衝物質を含まない、本開示に従った１５０mg/mlの緩衝液不含製剤を調製することを可能にすることを示す。
ＩＩＩ．実施例２：異なるｐＨ値及び緩衝液物質の分析
１．１５０mg/ml製剤の安定性の評価のための異なるｐＨ値を伴う酢酸緩衝系とコハク酸緩衝系の比較
１．１．製剤の調製
表４中に示す製剤を調製し、分析した。
Figure 2022547162000004
サンプルを１８ヶ月（０、３、６、８、１２、及び１８ヶ月）以内に採取した。保存条件は、５℃及び２５℃／６０%相対湿度であった。各々の製剤をNeopakシリンジ中に充填した。層流内での充填を、１．１mLの容量に設定した。シリンジを、ストッパーを用いて閉じ、保存前に粒子について視覚的に分析した。後に、シリンジを、それぞれの温度でシリンジトレイ中にぶら下げて保存した。並行して、緩衝溶液をコントロールとして保存した。製剤を調製した後、各々の溶液を滅菌濾過し、調製した製剤をシリンジ（Becton Dickinson（米国）のNeopakシリンジ）中に保存した。
１．２．分析
サンプルの分析のために、とりわけ、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ－ＳＥＣ）及び超高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＵＰ－ＳＥＣ）を実施し、８６０nmでの濁度（また、オパレセンスとして言及する）を測定した。シリンジ（Neopak）中に保存された製剤のシリンジ通過性を、製剤を放出／注射するために要求される機械的力を測定することにより分析した。圧力テストは３７９．２mm/分（５秒）の速度で実施した。製剤の粘度を、Ｃ３５／１ローターを伴うHAAKE RheoStress 600を使用して２０℃で測定した。二重測定を実施した。
利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
１．３．結果
１．３．１．単量体含量の測定
単量体含量を決定するために、サンプルをＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣにより分析した。
ＨＰ－ＳＥＣ分析
２５℃及び５℃の保存温度でのＨＰ－ＳＥＣ分析により得られた結果を、表５中に示す。
Figure 2022547162000005
２５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、単量体含量は９１～９４%の間であった。最も強い減少が、－５%を伴うＦ１について測定された；最も低い減少が、この実施例においてテストされた製剤４及び５について、－３%を伴って測定された。５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、単量体含量は９３～９６%の間であった。最も強い減少が、－２．４%を伴うＦ１について測定された；最も低い減少が、製剤４及び５について、－０．９%及び－１．１%を伴って測定された。
ＵＰ－ＳＥＣ分析
ＵＰ－ＳＥＣ分析の結果は、ＨＰ－ＳＥＣの結果と類似しており、このように、これらの結果が確認される。
Figure 2022547162000006
２５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、単量体含量（ＵＰ－ＳＥＣ）は８８～９１%間であった。最も強い減少が、－６．４%を伴うＦ１について測定された；最も低い減少が、製剤４及び５について－５．１%及び－５．４%を伴って測定された。５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、単量体含量（ＵＰ－ＳＥＣ）は９３～９５%の間であった。最も強い減少が、－２．２%を伴うＦ１について測定された；最も低い減少が、製剤４及び５について、１%を伴って測定された。
結果及び考察
全てのテストされた製剤が、単量体含量の観点において全体的に安定であり、これらの製剤が、１８ヶ月までの長期保存時間にわたり５℃及び２５℃で安定であることを示す。
１．３．２．ＨＭＷ含量の測定
ＨＭＷ含量を決定するために、サンプルをＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣにより分析した。
ＨＰ－ＳＥＣ分析
２５℃及び５℃の保存温度でのＨＰ－ＳＥＣ分析により得られた結果を、表６中に示す。
Figure 2022547162000007
２５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、ＨＭＷ種は２～４%だけ増加した。最も強い増加が、＋３．６%を伴うＦ１について測定された；最も低い増加が、製剤４及び５について、＋１．６%及び＋２．０%を伴って測定された。５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、ＨＭＷ種は１～２%だけ増加した。最も強い増加が、＋２．２%を伴うＦ１について測定された；最も低い増加が、製剤４及び５について、＋０．８%及び＋１．０%を伴って測定された。
ＵＰ－ＳＥＣ分析
ＵＰ－ＳＥＣ分析の結果は、ＨＰ－ＳＥＣの結果と類似しており、このように、これらの結果が確認される。
Figure 2022547162000008
２５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、ＨＭＷは２～３．５%だけ増加した。最も強い増加が、＋３．５%を伴うＦ１について測定された；最も低い増加が、製剤４及び５について、＋１．８%及び＋２．２%を伴って測定された。５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり、ＨＭＷは０．７～１．９%だけ増加した。最も強い増加が、＋１．９%を伴うＦ１について測定された；最も低い増加が、製剤４及び５について、＋０．７%及び＋０．８%を伴って測定された。
結果及び考察
全てのテストされた製剤は、ＨＭＷ含量の観点において全体的に安定であり、本開示に従った種々の製剤が、１８ヶ月までの長い保存時間にわたり５℃及び２５℃で安定であることを示す。
１．３．３．濁度測定
Figure 2022547162000009
濁度を波長８６０nmで測定し、２５℃で１８ヶ月間の保存時間の間に、ホルマジン濁度単位（ＦＮＵ）における１～３の増加を示した。製剤１は３ＦＮＵにおける最も強い増加を、製剤２は１ＦＮＵにおける最も小さい増加を有した。Ｌ－アルギニンを含む製剤４は、最初からずっと最も高い濁度を有した。
濁度を波長８６０nmで測定し、５℃で１８ヶ月間の保存時間の間に０－１ＦＮＵの増加を示した。
結果及び考察
濁度測定によって、１８ヶ月間にわたる冷蔵庫中での保存によって、濁度における相対的な変化がもたらされないことが示される。Ｌ－アルギニンを含む製剤４は、最も高い濁度を有し、アルギニン不含製剤をより有利にした。
１．３．４．伝導度測定
製剤の伝導度を測定した。
Figure 2022547162000010
結果及び考察
伝導度は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、５℃及び２５℃の温度で、全ての５つの製剤について一定のままであった。Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、及びＦ５の伝導度は１～２mS/cmの間の値を有する一方で、Ｌ－アルギニン含有製剤Ｆ４の伝導度は４mS/cmをわずかに下回る比較的高い値を有した。
１．４．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた５つの製剤（保存時間及び温度は上に記載するとおり）について実施し、以下の結果を伴った。
・ｐＨ値は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。測定されたｐＨ値は、このように、５．７～６．３の範囲であった。
・浸透圧は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。テストされた値は、２９６～３３３mOsm/kgの範囲であった。
・２０℃での動的粘度は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。動的粘度は、１０～１４mPasの範囲であった。
・タンパク質濃度は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。タンパク質濃度の小さな逸脱は、分析の変動に起因し、１４８～１５９mg/mlの範囲に導く。
・ＨＰ－ＳＥＣフラグメント含量は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。フラグメント含量は０．２～１．４%の範囲にあった。ＵＰ－ＳＥＣ ＬＭＷ含量は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。特に、１８ヶ月間にわたり３%の低い増加が２５℃について測定され、５℃については０．１～０．３%であった。ＬＭＷ含量は１．０～４．５%の範囲にあった。
・弱陽イオン交換（ＷＣＸ）のメインピーク、酸性ピーク群（ＡＰＧ）、及び塩基性ピーク群（ＢＰＧ）の含量は、５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり一定のままであった。製剤の間に差は、メインピーク、ＡＰＧ及びＢＰＧに関して観察されなかった。
・疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）のメインピーク含量は、２５℃で１２ヶ月間又は５℃で８ヶ月間の保存時間にわたり本質的に一定のままであった。ポストピークは、この保存温度及び時間にわたり／で約２～３%だけ増加した。プレピークは、２５℃で１２ヶ月間にわたり５～７%だけわずかに増加し、８ヶ月間にわたり５℃では増加しなかった。製剤の間の差は、メインピーク、ポストピーク、及びプレピークに関して観察されなかった。
・特異的結合活性は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであったが、１８ヶ月間にわたり、２５℃及び５℃についてそれぞれ３%及び１～２%の最小減少だけを伴った。特異的結合活性は、９６～１０１%の範囲であった。
・目に見える粒子は観察されなかった。
１．５．結果の概要
全ての５つの製剤が、２５℃及び５℃で１８ヶ月間の保存時間にわたり安定であった。しかし、製剤４は、追加の補助剤を含む。製剤３は安定であり、アルギニン含有製剤Ｆ４とは対照的に、追加の補助剤を有さなかった。約５．７のｐＨでは、より少ない凝集体形成が観察された。
２．凍結／融解実験における異なるｐＨ値を伴う酢酸緩衝系とコハク酸緩衝系の比較
１５０mg/ml製剤の凍結及び融解が、リサンキズマブの製品品質に対する影響を有するか否かを分析した。従って、３つの製剤を、初期値について１０mL又は１４mLの容量を有するミニバッグ中に充填し、－４０℃で凍結した。さらに、１つのバッグを２～８℃で保存した。両方の条件（－４０℃及び２～８℃）についての保存時間は３週間であった。
凍結を、制御された凍結過程により実施した。後に、バッグを－４０℃の冷凍庫中に移し、示された保存時間にわたり凍結させておいた。
２．１．製剤の調製
各々の凍結／融解サイクルは、凍結乾燥機中で－４０℃で凍結すること、－４０℃の冷凍庫中への後の移送、３週間後に室温まで最大融解速度２０℃／分で凍結乾燥機中で融解することを含んだ。テストされた製剤を表９中に示す。
Figure 2022547162000011
出発物質を、使用まで冷蔵庫中で２～８℃で保存した。１０mLのサンプル容量を有するバッグ（「Mini Flexboy Bags」）を、凍結乾燥機を０．５℃／分の制御された凍結速度で使用し、－４０℃の温度に達するまで凍結させた。
２．２．分析
サンプルを、分析の直前に、凍結乾燥機を使用して制御された様式において融解させた。タンパク質の安定性を測定するために、ＨＰ－ＳＥＣ分析を実施し、結合活性を測定した。濁度を８６０nm及び４００～６００nmで測定した。利用した分析方法に関するさらなる詳細を以下に記載する。
２．３．結果
２．３．１．単量体及びＨＭＷの含量の測定
製剤の安定性を決定するために、ＨＰ－ＳＥＣ分析及びＵＰ－ＳＥＣ分析を実施し、単量体及びＨＭＷの含量を示した。以下の結果を得た：
Figure 2022547162000012
ＵＰ－ＳＥＣ測定によって、ＨＰ－ＳＥＣ測定の結果が確認される。
Figure 2022547162000013
結果及び考察
全体的に、ＨＰ－ＳＥＣ分析の結果は、全ての製剤についての安定性を実証し、製剤が凍結／融解サイクルを可能にすることを示している。一部の製剤は、より高い単量体含量及びより少ないＨＭＷ種に関してより良好な結果を示した。
２．３．２．結合活性の測定
ｒｈＩＬ－２３に対する結合活性を、表面プラズモン共鳴（Biacore）測定を利用して測定した。結合活性は、全ての製剤において全体的に同じであり、製剤の適用性を実証している。特に、結合活性は９５～１１０%の間の範囲にあると測定され、特異的結合活性は約１００%であった。凍結状態における又は２～８℃での３週間の保存によって、結合活性は変化しなかった。
２．３．３．粘度の測定
タンパク質製剤の別の重要なパラメーターは粘度であり、それは、好ましくは、製剤を注射することを可能にするために（例、力の過度の使用を伴うことなく針を通過させるために）高過ぎないようにする。従って、動的粘度を測定した。
動的粘度はＦ１、Ｆ２、及びＦ３について非常に似ており、８．７～１０mPasの範囲にある。
２．４．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた３つの製剤について実施し、以下の結果を伴った。
・目に見えない粒子の含量（≧２５μm、≧１０μm、≧５μm）は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。カウントした粒子の合計は、全ての３つの製剤について本質的に同じであった。
・浸透圧は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。テストされた値は、１５０mg/mlの製剤について２９９～３２１mOsm/kgの範囲であった。
・８６０nm及び４００～６００nmでの濁度は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。テストされた値は、８６０nmで２～７ＦＮＵ及び４００～６００nmで４～１３ＦＮＵの範囲であった。
・ｐＨ値は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。測定されたｐＨ値は、このように、５．７～６．２の範囲であった。
・伝導度は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。測定された伝導度は、このように、１．３～２．５mSの範囲であった。
・タンパク質濃度は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。タンパク質濃度のわずかな逸脱は、分析の変動に起因しており、１５０mg/mlの初期タンパク質含量について１４９～１５７mg/mlの範囲に導く。
・疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）のメインピーク含量は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。ＨＩＣのメインピーク値は９７．１～９７．７%の範囲であった。ポストピーク及びプレピークは、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。
・弱陽イオン交換（ＷＣＸ）クロマトグラフィーのメインピーク含量は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。ＷＣＸのメインピーク値は７２．５～７３．８%の範囲である。酸性ピーク群（ＡＰＧ）及び塩基性ピーク群（ＢＰＧ）は、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定のままであった。製剤の間に差は、メインピーク、ＡＰＧ及びＢＧＰに関して観察されなかった。
・キャピラリーゲル電気泳動（ＣＧＥ）分析によって、凍結／融解サイクルを含め、５℃で又は－４０℃で３週間にわたり本質的に一定の値が示された。非還元メインピーク含量は９６．７～９７．６%の範囲であった。
２．５．結果の概要
本実施例の結果は、凍結／融解サイクルにわたって異なる１５０mg/ml製剤中で提供されるリサンキズマブの安定性を実証する。－４０℃又は２－８℃で３週間にわたる保存時間を伴う単一の凍結／融解サイクルは、リサンキズマブの製品品質に対する影響を有さなかった。従って、１５０mg/ml製剤が適した濃度である。５．７のｐＨは、他のｐＨ値と比較し、わずかにより良好に機能しているように見えた。
３．異なるｐＨ値を伴う酢酸緩衝系とコハク酸緩衝系の比較
特に適したｐＨは、５．２～６．２の範囲、例えば５．５～６．２又は約５．７などである。より高いｐＨは、ＳＥＣにより測定される、増加したタンパク質凝集に導きうる。より低いｐＨは、化学的分解に導きうる。以前の試験では、ソルビトールが、張性を調整するために使用された。本実施例では、トレハロース及びマンニトールが、ソルビトールの代わりに、張性を調整するために使用された。７つのソルビトール不含製剤を選び、以下の３つの条件でテストした（ｉ）１８ヶ月間にわたり５℃、ｒ．ｈ．のモニタリングなし；（ｉｉ）１８ヶ月間にわたり２５℃／６０%ｒ．ｈ．、及び（ｉｉｉ）６ヶ月間にわたり４０℃／７５% ｒ．ｈ．。
製剤１～７の組成を以下の表１１中に示す。
Figure 2022547162000014
製剤及び製剤緩衝液を滅菌濾過し（フィルタータイプ０．２２μm）、シリンジ（Neopak）中での１．０４mLの充填容量を伴い、層流下で充填した。製剤は、出発物質を、補助剤（賦形剤、緩衝液など）を含む濃縮溶液と混合することによって調製した。充填したシリンジを、段ボール箱を使用して光から保護されたロンドトレイ中で水平にして２～８℃で保存した。以下の梱包材を使用した：
－ Neopakシリンジ（２７ゲージ1/2インチ針を伴う１mlシリンジ）
－ ゴム栓
－ ロンドトレイ
３．１．分析
サンプルの分析のために、ＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣを実施し、濁度（また、オパレセンスとして言及する）を測定した。以下のデバイスを分析のために使用した：
－ ＵＰＬＣ、ＵＰＳＥＣ：UPLC 29/31 Waters ACQUITY、Waters、マサチューセッツ州
－ ＨＰＬＣ、ＷＣＸ／ＳＥＣ：HPLC 82/83/107 Waters ALLIACE、Waters、マサチューセッツ州
－ ＭＦＩによる粒子数／サイズ：Micro Flow Imagine、5200 BOT A/B（Roboter）、Protein Simple、ドイツ
－ 浸透圧計：Osmomat 3000 Gonotec GmbH、ドイツ
－ ｐＨメーター：SevenGo、Mettler Toledo、ドイツ
－ 濁度光度計：２１００ＡＮ濁度計、Hach-Lange GmbH、ドイツ
－ Solo VPEによるタンパク質濃度：Solo VPE、C.Technologies, Inc.、ニュージャージー州
－ Biacore：Biacore T200、GE Healthcare Life Science、英国
－ 引張及び圧縮試験機：Zwick 2.5TS/N 21159574 Zwick、ドイツ
利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
３．２．結果
３．２．１．単量体含量の測定
ＵＰ－ＳＥＣ及びＨＰ－ＳＥＣを使用し、単量体含量の損失を決定した。単量体含量は、ストレス誘発性保存の間でのタンパク質の安定性及び品質の重要な品質属性である。以下の表に、ＵＰ－ＳＥＣ測定の結果を示す。
Figure 2022547162000015
ＨＰ－ＳＥＣによってＵＰ－ＳＥＣの結果が確認される。ＵＰ－ＳＥＣと比較し、追加情報は、ＨＰ－ＳＥＣにより生成されなかった。
結果及び考察
分析した全ての製剤が、テストされた条件で安定であった。
３．２．２．ＨＭＷレベルの測定
ＵＰ－ＳＥＣ及びＨＰ－ＳＥＣを使用し、ＨＭＷ形成のレベルを決定した。以下の表は、ＵＰ－ＳＥＣ測定の結果を示す。ＨＭＷ含量は単量体含量と相関する。単量体の損失によって、ＨＭＷの増加に導かれる。
Figure 2022547162000016
ＨＰ－ＳＥＣによってＵＰ－ＳＥＣの結果が確認される。ＵＰ－ＳＥＣと比較し、追加情報は、ＨＰ－ＳＥＣにより生成されなかった。
結果及び考察
全体的に、全ての製剤は、４０℃での保存後でさえ、少量のＨＭＷ種を伴って安定であった。
３．２．３．ＬＭＷレベルの測定
ＵＰ－ＳＥＣを使用し、ＬＭＷ形成のレベルを決定した。以下の表は、ＵＰ－ＳＥＣ測定の結果を示す。
Figure 2022547162000017
結果及び考察
全体的に、全ての製剤は、４０℃での保存後でさえ、少量のＬＭＷ種を伴って安定していた。
３．２．４．ＬＭＷレベルの測定
製剤の安定性を評価するために、ＬＭＷ含量もＨＰ－ＳＥＣ分析により測定した。この分析の結果を以下に示す。
Figure 2022547162000018
結果及び考察
ＬＭＷ含量は経時的にわずかに増加するが、しかし、全てのテストされた製剤は一般的に低レベルの断片化をもたらした。
３．２．５．濁度測定
オパレセンスの結果を以下にまとめる。オパレセンスにおける変化は、異なる条件での保存の時間にわたり観察されなかった。Ｌ－アルギニンＨＣｌを含む製剤（Ｆ３及びＦ５）は、最も高いオパレセンスを示した。しかし、Ｆ３及びＦ５についての試験の過程においてオパレセンスの増加はなかった。テストされた製剤のいずれでも、目に見える粒子は観察されなかった。
Figure 2022547162000019
結果及び考察
Ｌ－アルギニンＨＣＬ含有製剤は、増加したオパレセンスを示した。
３．３．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた７つの製剤について実施し、以下の結果を伴った（保存時間及び温度は上に記載する通りである）。
・タンパク質濃度は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、及びテストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。
・ｐＨ値は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、及びテストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。
・浸透圧は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、及びテストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。テストされた値は、２９８～３２６mOsm/kgの範囲であった。
・目に見える粒子は観察されなかった。
・テストされた保存時間にわたる５℃での製剤のＩＥＣ／ＷＣＸ測定によって、一定のレベルのメインピーク（６９．７～７２．２%）、ＡＰＧ（１８～２０%）、及びＢＰＧ（８～１３%）が示される。２５℃及び４０℃では、同様の範囲の全ての製剤についてメインピークは減少し、ＡＰＧレベルが増加する。２５℃及び４０℃では、ｐＨ６．０を伴う製剤のＢＰＧレベルは、ｐＨ５．７を伴う製剤よりも少し低くなる（２%まで）。
・ＭＦＩにより測定された粒子含量は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、テストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。特に、≧１０μm及び≧２５μmの粒子について、関連する、増加する粒子数は、５℃及び２５℃／６０%ｒ．ｈ.での保存の時間にわたり、全ての製剤について観察されなかった。≧２μmの粒子について、２５℃での粒子数が増加した。この増加は、同様の範囲の全ての製剤についてであった。
・特異的結合活性は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、及びテストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。特異的結合活性は９５～１００%の範囲にあった。
・摺動降伏応力及び摺動平衡応力は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、及び５℃で本質的に一定のままであった。２５℃では、最大摺動平衡応力、平均摺動平衡応力、及び摺動降伏応力が、全ての製剤についての保存の時間にわたり増加した。製剤間の差は観察されなかった。最大摺動平衡応力は７．１～２３．６N、平均摺動平衡応力は６．７～２０．５N、及び摺動降伏応力は３．４～７．１Nの範囲であった。
・２０℃で測定された動的粘度は、１８ヶ月間の保存時間にわたり、及びテストされた異なる保存温度で本質的に一定のままであった。動的粘度は８．３～１０．７mPasの範囲であった。
３．４．結果の概要
本実施例では、７つの異なる１５０mg/mlリサンキズマブ製剤の保存安定性について記載する。ソルビトールの代わりにトレハロース及びマンニトールを使用して張性を調整した。また、Ｆ２を、１８ヶ月後に分析した。
ＵＰ－ＳＥＣによって、６．０のｐＨは、ｐＨ５．７と比較し、テストされた製剤において、より低い単量体含量及びより高いＨＭＷの形態でリサンキズマブをわずかにより大きな分解に導くことが示された。Ｌ－アルギニンＨＣｌ含有製剤は、ＵＰ－ＳＥＣより測定されたわずかに低い分解、しかし、増加したオパレセンス及びわずかに増加したＬＭＷ含量を示した。ＩＥＣは、製剤間で関連する差を示さなかったが、従って、決定的要因ではなかった。同じことが、ｐＨ、タンパク質濃度、浸透圧、粘度、摺動降伏応力及び摺動平衡応力、目に見えない粒子及び目に見える粒子に適用される。製剤間の差は、このデータから見られなかった。
４．長期保存にわたる異なるｐＨ値を伴う酢酸緩衝系とコハク酸緩衝系の比較
本実施例では、Neopakシリンジ中のの７つの異なる１５０mg/mlリサンキズマブ製剤の保存安定性を分析し、製剤の保存安定性を分析し、有利な製剤を特定する。前の実施例の７つの製剤との比較において、張性はわずかに改変された。３つの条件を再びテストした（上記で特定する通り）。分析した製剤を表１７中にまとめる。
Figure 2022547162000020
製剤は、出発物質を濃縮スパイク溶液（補助剤、即ち、賦形剤及び緩衝液を含む）と混合することにより調製した。
４．１．分析
サンプルの分析のために、とりわけ、ＵＰ－ＳＥＣを実施し、オパレセンスを測定した。利用した分析方法のさらなる詳細を以下に記載する。
４．２．結果
４．２．１．ＨＭＷ含量の測定
Figure 2022547162000021
結果及び考察
ＨＭＷ含量は、テストされた全ての製剤中で全体的に低いままであり、使用した製剤が高濃度でリサンキズマブを安定化することができることを示している。ＵＰ－ＳＥＣの結果はさらに、６．０のｐＨが、ｐＨ５．７と比較し、より低い単量体含量及びより高いＨＭＷレベルの形態でリサンキズマブをより大きな分解に導くことを示す。従って、５．７のｐＨが、本開示に従った製剤について特に有利である。それにもかかわらず、また、６．０のより高いｐＨ値を有する製剤、例えばＦ４、Ｆ５、Ｆ６などが、ＵＰ－ＳＥＣ分析結果の観点において、全体的に良好な性能を示した。
４．２．２．ＬＭＷ含量の測定
Figure 2022547162000022
結果及び考察
テストされた製剤は、全てのテストされた温度について、測定時間にわたり安定していた。従って、１５０mg/mlリサンキズマブの高タンパク質濃度は、テストされた製剤を使用して効果的に安定化された。より高い保存温度では、ＬＭＷ含量のわずかな増加が、Ｌ－アルギニンＨＣｌ含有製剤について観察された。これは驚くべき知見である。なぜなら、Ｌ－アルギニン含有製剤は典型的には、製剤をさらに安定化させることが公知であるためである。それ故に、１５０mg/mlリサンキズマブの製剤は、この点において、他のタンパク質製剤とは異なっている。従って、アルギニンを伴わない本開示に従った製剤が、好ましい。
４．２．３．オパレセンスの測定
Figure 2022547162000023
結果及び考察
全体的に、オパレセンスにおける無の又はわずかだけの増加が、経時的に観察されたが、全てのテストされた製剤の安定性が示された。Ｌ－アルギニンＨＣｌを含む製剤（Ｆ３及びＦ５）について、より高いオパレセンスが観察された。
４．３．結果の概要
測定されたパラメーターは、全ての製剤が、安定な様式において、１５０mg/mlの高いリサンキズマブ濃度を調製するために適していることを示す。長期安定性によって、製剤間の一部の差が明らかになった：
－ ＵＰ－ＳＥＣによって、６．０のｐＨが、ｐＨ５．７と比較し、より低い単量体含量及びより高いＨＭＷの形態で、リサンキズマブのより大きな分解を導くことが示された。
－ Ｌ－アルギニンＨＣｌ含有製剤は、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されたより低い分解、しかし、増加したオパレセンス及びＬＭＷのわずかな増加を示した。
また、Ｆ２を１８ヶ月後に分析した。
注目すべきことに、また、製剤Ｆ１及びＦ７は安定であった。緩衝液不含製剤及び１種以上の等張化剤を含む製剤も安定しており、したがって、１５０mg/mlリサンキズマブを含む製剤を提供するのに適している。
まとめると、製剤Ｆ２は、測定されたＬＭＷ及びＨＭＷ含量、ならびにオパレセンスに関して特に安定であることが見出され、優れた安定性を示している。この結果は非常に驚くべきものであった。なぜなら、典型的には、リサンキズマブはより高いｐＨ値で使用されることが公知であるためである。それ故に、特に高い濃度のリサンキズマブは、最適なｐＨ値を約５．７にシフトさせるが、それは予想外であった。さらに、Ｌ－アルギニンＨＣｌがさらなる安定化をもたらさなかったが、しかし、実際には、製剤の安定性を低下させた（より高いオパレセンス及び測定されたＬＭＷ含量により裏付けられる）ことは驚くべきことであった。結果的に、高濃度（例、１５０mg/ml）でのリサンキズマブの特定の特徴は、リサンキズマブの以前から公知である製剤とは異なる最適条件を必要とする。
５．振盪しながら異なるｐＨ値を伴う酢酸緩衝系とコハク酸緩衝系の比較
本実施例の目的は、１５０mg/mlリサンキズマブでの異なる製剤の製品品質に対する振盪ストレスの影響を評価することであった。異なる製剤を、振戦ストレスに対してリサンキズマブを安定化するそれらの能力に関してテストした。従って、製剤を、１５０mg/mlの抗体濃度で異なる振盪ストレスに曝した。
ｐＨ、緩衝液、等張化剤において異なる合計１１の製剤を、６Ｒバイアル及び２７ゲージ1/2インチ針を伴う１mL Neopakシリンジ中に充填し、室温で２１日間にわたり振盪した。タンパク質を伴わない、対応する緩衝溶液も振盪し、保存し、分析した。振盪条件：
－ 振盪温度：室温（約２５℃）
－ 振盪時間：２１日
－ 振盪の型：水平シェーカー（バイアル）、ロッキングシェーカー（シリンジ）；振盪は光から保護して行った。
製品品質に対する追加ストレスとしての温度の影響を排除するために、さらなるバイアル及びシリンジを、振盪を伴わずに室温で保存した。
５．１．製剤の調製
１１のリサンキズマブテスト製剤を調製し（表２１を参照のこと）、以下に供した：
ａ）３００U/分を伴う水平シェーカー中での１、５、７、１４、２１日間にわたるバイアルの振盪（光から保護）；
ｂ）ロッキングシェーカー中での１、５、７、１４、２１日間にわたるシリンジの振盪、気泡の動きを確実にするためにそれぞれの粘度に調整された動き（光から保護）；及び
ｃ）１、５、７、１４、２１日間にわたる室温（２５℃）（光から保護）。
Figure 2022547162000024
包装材料として、製剤をバイアル（Schott）又はNeopakシリンジに加えた。滅菌濾過されたタンパク質溶液を、層流下で、滅菌された一次包装材料中に充填した。バイアルについての充填容量を３．６mLであると定義した。シリンジを、各々１．０４mLで充填した。全てのバイアル及びシリンジを、目に見える粒子について検査し、結果を記録した。
５．２．分析
サンプルが測定まで－７０℃で保存されたＳＥＣのようなクロマトグラフィーアッセイを除き、各々の分析時間点での分析を、サンプリング直後に実施した。以下のデバイスを分析のために使用した：
－ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計Solo VPE：２８０nmでの濃度、３２０nmでのベースライン補正、吸光係数：１．５２；C Technologies, Inc.（米国ニュージャージー州）
－ オパレセンスメーター：HACHLangeオパレセンスメーター；フィルター：４００～６００nm；Hach Lange GmbH（ドイツ、デュッセルドルフ）
－ 超高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＵＰ－ＳＥＣ）：ＵＰＬＣ２６、２８０nmでのＨクラスＵＶ検出（Waters、マサチューセッツ州ミルフォード）
－ 弱陽イオン交換クロマトグラフィー（ＷＣＸ）による電荷不均一性：ＨＰＬＣ７５；蛍光検出吸光度：２７８nm、発光：３５０nm；Waters（マサチューセッツ州ミルフォード）
－ ＩＬ－２３結合活性：Biacore T200Chip：CM5 GE Healthcare（英国チャルフォントセントジャイルズ）
－ ｐＨメーター：SevenGo-Mettler Toledo（オハイオ州コロンバス）
－ パーティクルサイザー：Micro Flow Imaging（商標）Flow Microscope；マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）による；Brightwell Technologies Inc（カナダ、オンタリオ州オタワ）
－ 浸透圧計：Osmomat 030；凝固点降下による、Gonotec GmbH（ドイツ、ベルリン）
利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
５．３．結果
５．３．１．単量体含量の測定
単量体含量は、ストレス誘発性保存の間でのタンパク質の安定性及び品質の重要な品質属性である。ＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣを使用し、製剤の単量体含量を測定した。
ＵＰ－ＳＥＣ分析
Figure 2022547162000025
ＨＰ－ＳＥＣ分析
ＨＰ－ＳＥＣ分析の傾向は、ＵＰ－ＳＥＣの傾向と類似しており、このように、これらの結果が確認される。９７．４～９８．８%の範囲である単量体値を得た。
結果及び考察
全体的に、シリンジ及びバイアル中での測定値は同様の傾向を示し、全ての製剤が、単量体含量におけるわずかな低下だけを伴って安定であることが証明された。
５．３．２．ＨＭＷ含量の測定
ＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣを使用し、製剤の単量体含量を測定した。ＨＰ－ＳＥＣを使用し、シリンジ及びバイアルの振盪の間での凝集物（ＨＭＷ）形成のレベルを決定した。
ＵＰ－ＳＥＣ分析
ＵＰ－ＳＥＣ分析の結果を以下に示す。データによって、凝集体の形成が主にｐＨにより引き起こされるという、ＨＰ－ＳＥＣ分析と同様の結果が示された。初期値を比較した場合、ｐＨ６．０又は６．２での製剤は、ｐＨ５．７で製剤化された溶液と比較し、０．２～０．５%のわずかに増加したＨＭＷ含量を示すことが明白である。この傾向はまた、２１日間の振盪後に見ることができたが、≧ｐＨ６．０の製剤中では約１．６%及びｐＨ５．７の製剤中では１．３%のＨＭＷ含量を伴った。
Ｆ３及びＦ７のようなＬ－アルギニンを含む製剤は、２１日間の振盪後に最も低いレベルの凝集を示した。ＵＰ－ＳＥＣ及びＨＰ－ＳＥＣにおいて観察された、この試験でテストされた１１の製剤についての単量体含量における差は、有意ではない。単量体含量の損失は、テストされている全ての製剤について許容範囲にあった。一般的に、振盪によって、動きを伴わない２１日後の結果と比較し、ＨＭＷ含量が有意に増加しないとまとめることができる。
ＵＰ－ＳＥＣを使用して得られたデータを、表２３中にまとめる。
Figure 2022547162000026
ＨＰ－ＳＥＣ分析
ＨＰ－ＳＥＣ分析でのデータの傾向は、ＵＰ－ＳＥＣでの傾向と類似しており、このように、これらの結果が確認される。
結果及び考察
全体的に、テストされた全ての製剤は、安定であることが証明された。同様の結果を、バイアル及びシリンジについて得た。
５．３．３．オパレセンス及びさらなるパラメーターの測定
全てのテストされた製剤のオパレセンス、浸透圧、ｐＨ値、及びタンパク質濃度が、水平シェーカー上のシリンジについて、ならびにロッキングシェーカー上のバイアルについて２１日間の振盪後、本質的に不変のままであった（後のデータを参照のこと）。オパレセンスの最も低いレベルが、酢酸塩又はコハク酸塩のような任意の追加の緩衝剤を伴わない、緩衝液不含製剤Ｆ１１において観察された。目視検査に関しては、観察できなかった。バイアル及びシリンジの生成データを比較することにより、有意差は観察できなかった。
１日後のＦ６及び５日後のＦ１０の増加したオパレセンスレベルは、以下のサンプリング時間点の結果により確認することはできなかった。従って、測定誤差が生じた可能性が高く、これらの結果は、結果の解釈について関連性を有さない。
Figure 2022547162000027
Figure 2022547162000028

Figure 2022547162000029
結合活性
ＳＰＲ（Biacore）測定の結果は、振盪が、ロッキングシェーカー上のシリンジ及び水平シェーカー上のバイアルについての分子の結合活性に影響しないことを示した。全体的に、結合活性は９１～１１１%の範囲で高いままであり、特異的結合活性は９８～１０７%の範囲であった。
結果及び考察
オパレセンスは製剤の組成に依存し、賦形剤不含又は緩衝液不含のそれぞれにおける５ＦＮＵから、１４ＦＮＵの範囲であるが、しかし、時間にわたり有意に増加しなかった。
ｐＨ値、浸透圧、オパレセンス、及びタンパク質濃度、ならびにＩＬ－２３に対する結合活性は、全試験期間にわたり、全ての製剤について不変のままであった。
５．４．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた１１の製剤について実施し、以下の結果を伴った。振盪の種類及び時間、保存、ならびに使用したシリンジ及びバイアルは、上に記載する通りであった。
・ＨＰ－ＳＥＣフラグメント含量は、バイアル及びシリンジ中での振盪時間にわたり本質的に一定のままであった。フラグメント含量は０．３～０．５%の範囲であった。ＵＰ－ＳＥＣ ＬＭＷ含量は、バイアル及びシリンジ中での振盪時間にわたり本質的に一定のままであった。フラグメント含量は１．３～１．４%の範囲であった。
・弱陽イオン交換クロマトグラフィー（ＷＣＸ）は、メインピーク、ＡＰＧ、及びＢＰＧの分布のパーセンテージが、試験の間にテストされた全ての製剤について一定レベルのままであることを示した。メインピーク、ＡＰＧ、及びＢＰＧのレベルは、振盪時間にわたり有意に変化しなかった。製剤間の差は観察されなかった。
・マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）により測定された粒子含量は、２１日間の振盪時間にわたり本質的に一定のままであった。
５．５．概要
全体では、安定性を示すパラメーターにおけるわずかな差だけが、振盪ストレスへの曝露後の製剤間で検出された。例えば、製剤Ｆ３及びＦ７は、最も高い単量体含量（ＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣ）を示したが、しかし、それらはまた、最も高いレベルのオパレセンスを示した。この試験においてテストされている製剤は、実行可能な製剤でありうるとまとめることができる。
６．複数の凍結／融解サイクルにおける異なるｐＨ値を伴う酢酸緩衝系とコハク酸緩衝系の比較
１５０mg/mlリサンキズマブでの異なる製剤の凍結及び融解挙動ならびにその製品品質に対する影響を評価した。従って、製剤は、パイロット又は大規模におけるバッグ凍結の条件をシミュレートするために、１５０mg/mlの意図する目標濃度及び１２mLの充填容量でミニバッグ中の凍結及び融解ストレスに曝露させた。
ｐＨ、緩衝戦略、及び等張化剤＋中間保存バルクにおいて異なる合計１１の製剤を、１２mLの充填用量を伴うミニバッグ中に充填し、－４０℃までの制御された凍結工程を続けた。加えて、バッグを５℃で保存した。１１の製剤が、以前の実施例においてテストされた製剤に対応することに注意すること。
Figure 2022547162000030
凍結工程は、古典的な凍結乾燥機により提供される凍結融解装置を使用して実施した。ここでは、１２mLのサンプル容量を伴うミニバッグを、－４０℃まで０．５℃／分の凍結ランプを用いて凍結制御した。この時点で、温度は１６時間にわたり一定のままであり、サンプル容量の完全な凍結を確実にした。融解工程を、０．５℃／分の加熱速度を伴う凍結工程に従って実施した。室温での保持時間を４時間に設定した。
完全な凍結／融解サイクル（１×Ｆ／Ｔ）を、以下のように定義する：
１．室温から－４０℃（０．５℃／分）までの凍結
２．－４０℃で１６時間の保持時間
３．－４０℃から室温（０．５℃／分）までの融解
４．室温で４時間の保持時間。
この手順を、１×Ｆ／Ｔ、３×Ｆ／Ｔ、及び６×Ｆ／Ｔについて行った。最終過程サイクルの完了後、バッグを－４０℃の冷凍庫中に移し、サンプルが融解され、同時に分析されるまで保存した。
６．１．製剤の調製
製剤を、前の実施例において記載するように調製した（表２１を参照のこと）。さらなる製剤Ｆ１２を調製し、それは０．０２%ＰＳ２０、ｐＨ５．７を含み、賦形剤不含である。１２mLの滅菌ろ過タンパク質溶液を、層流下で滅菌済み一次包装材料中に充填したが、それは、１５mLの容量を有するMini Flexboyバッグである。全てのバッグを、目に見える粒子について検査し、結果を記録した。
各々の凍結融解の実行において、１２のバッグを、凍結乾燥機内の各々のプレート上に置いた。合計で３６のバッグを、製剤あたり３つのバッグを含む各々の実行で凍結／融解した。バッグは、凍結乾燥機内のバッグの位置の影響を排除するために、定められたスキームにおいて分配した。
６．２．分析
上の実験計画に従った全てのサイクルを実施した後、バッグを追加の融解工程において連続的に融解した。この手順は、サンプルを一斉に分析できるという利点を有した。バッグを、－４０℃に予冷した凍結乾燥機中に移したのち、融解工程を続けた。ＨＰ－ＳＥＣ、ＵＰ－ＳＥＣ、浸透圧、ｐＨ、タンパク質濃度、オパレセンス、結合活性、及び目に見えない粒子の測定を実施した。以下のデバイスを分析のために使用した。
－ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計Solo VPE：２８０nmでの濃度、３２０nmでのベースライン補正、吸光係数：１．５２；C Technologies, Inc.（米国ニュージャージー州）
－ オパレセンスメーター：HACHLangeオパレセンスメーター；フィルター：４００～６００nm；Hach Lange GmbH（ドイツ、デュッセルドルフ）
－ 超高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＵＰ－ＳＥＣ）：ＵＰＬＣ２６、２８０nmでのＨクラスＵＶ検出（Waters、マサチューセッツ州ミルフォード）
－ 弱陽イオン交換クロマトグラフィー（ＷＣＸ）による電荷不均一性：ＨＰＬＣ７５；蛍光検出吸光度：２７８nm、発光：３５０nm；Waters（マサチューセッツ州ミルフォード）
－ ＩＬ－２３結合活性：Biacore T200Chip：CM5 GE Healthcare（英国チャルフォントセントジャイルズ）
－ ｐＨメーター：SevenGo-Mettler Toledo（オハイオ州コロンバス）
－ パーティクルサイザー：Micro Flow Imaging（商標）Flow Microscope；マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）による；Brightwell Technologies Inc（カナダ、オンタリオ州オタワ）
－ 浸透圧計：Osmomat 030；凝固点降下による、Gonotec GmbH（ドイツ、ベルリン）
利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
６．３．結果
６．３．１．単量体及びＨＭＷ含量の測定
単量体含量は、ストレス誘発性保存の間でのタンパク質の安定性及び品質の重要な品質属性である。ＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣを使用し、ミニバッグの凍結／融解の間での凝集体形成のレベルを決定した。後の表では、ＨＰ－ＳＥＣ＆ＵＰ－ＳＥＣ分析の結果をまとめている。
Figure 2022547162000031
Figure 2022547162000032
結果及び考察
データは、凝集体の形成が、主にｐＨにより引き起こされることを示す。６回のＦ／Ｔサイクル後の結果を比較することにより、ｐＨ６．０又は６．２での製剤が、ｐＨ５．７で製剤化された溶液と比較し、０．２～０．６%のわずかに増加したＨＭＷ含量を示すことは明白である。Ｆ３及びＦ７のようなＬ－アルギニンを含む製剤は、６回のＦ／Ｔサイクル後に最も低いレベルの凝集を示した。一般的に、凍結／融解ストレスは、５℃で２１日後の結果との比較において、ＨＭＷ含量を有意に増加させないとまとめることができる。
６．３．２．オパレセンス及び他のパラメーターの測定
全てのテストされた製剤のオパレセンス、浸透圧、ｐＨ値、及びタンパク質濃度は、６回のＦ／Ｔサイクル後、及び５℃で３週間にわたる保存後に不変のままであった。最も低いレベルのオパレセンスが、緩衝液不含製剤（Ｆ１１及びＦ１２）において観察された。
Figure 2022547162000033
Figure 2022547162000034
結合活性
ＩＬ２３結合活性のＳＰＲ（Biacore）測定の結果は、凍結／融解サイクルが分子の結合活性に影響しないことを示す。結合活性は９６～１１７%の間の範囲である。
結果及び考察
測定されたオパレセンスは、製剤に依存した。ｐＨ値、浸透圧、オパレセンス、及びタンパク質濃度ならびにＩＬ－２３の結合は本質的に不変のままであり、このように、ストレス条件（Ｆ／Ｔ及び５℃での保持時間）に関係なく、全研究期間にわたり、全ての製剤について安定していた。
６．３．３．粒子の測定
後の表は、各々のＳＴＰについての粒子の数をまとめている。明確な傾向は、テストされている全ての製剤について観察できなかった。製剤Ｆ３、Ｆ７、及びＦ９は、テストされている他の製剤との比較において、わずかに増加した量のＳＶＰを示す。この観察は、主にＳＶＰ≧２μm及び≧１０μmについて見られた。
Figure 2022547162000035
結果及び考察
≧２μmの粒子について、同様の傾向が観察されるが、≧１０μmのサイズを有する粒子のわずかな増加が、他と比較し、Ｆ３、Ｆ７、及びＦ９について観察された。≧２５μmの粒子について、６ｘＦ／Ｔ後のＦ３についてのわずかな増加が観察された。全体的に、粒子形成は、全てのテストされた製剤についてのＦ／Ｔの間での主要な問題ではなかった。
６．４．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた１２の製剤について実施し、以下の結果を伴った（凍結／融解サイクルは上に記載する通りである）。
・弱陽イオン交換クロマトグラフィー（ＷＣＸ）は、メインピーク、ＡＰＧ、及びＢＰＧの分布のパーセンテージが、試験の間にテストされた全ての製剤について一定レベルのままであることを示した。メインピーク、ＡＰＧ、及びＢＰＧのレベルは、６回の凍結／融解サイクルにわたり有意に変化しなかった。メインピークは６５～６７%、ＡＰＧ含量は２１～２３%、ＢＰＧ含量は約１１～１４%の範囲であった。製剤間の差は観察されなかった。
６．５．結果の概要
結果を以下のようにまとめることができる。
－ 目視検査：６回のＦ／Ｔサイクルの後、観察は、全ての製剤についての目視検査の間に行うことができなかった。
－ ＳＶＰ：目に見えない粒子レベルに関して、主要な問題は観察できなかった。他の製剤と比較し、Ｆ３、Ｆ７、及びＦ９についてわずかな増加があったが、薬局方の仕様を有意に下回った。
－ ＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣ：ＨＰ－ＳＥＣ及びＵＰ－ＳＥＣのようなタンパク質の完全性に対して焦点を伴うテスト方法について、Ｆ３が最も安定な製剤であり、Ｆ４が最も安定性ではないことが判明した。任意の緩衝液又は賦形剤を伴わないＦ１２は、凍結／融解サイクルの間に許容可能な安定性を示した。
－ ＩＥＣ：ＩＥＣの結果について、任意の製剤についての区別は観察できなかった。Ｆ／Ｔサイクルは、ＡＰＧ及びＢＰＧの寄与に負の影響を及ぼさない。
－ オパレセンス：オパレセンスは製剤に依存し、賦形剤不含又は緩衝液不含製剤における４ＦＮＵから、１３ＦＮＵの範囲である。
－ ｐＨ値、浸透圧、オパレセンス、及びタンパク質濃度ならびに結合は、ストレス条件（Ｆ／Ｔ及び５℃での保持時間）に関係なく、全研究期間にわたり全ての製剤について不変のままであった。
この実施例においてテストされている製剤の大半が、１５０mg/ml製剤について実行可能な製剤であるとまとめることができる。タンパク質の安定性に対する凍結／融解ストレスの小さな効果だけが観察された。ソルビトールを含む製剤に関する医学的懸念に起因して、これらの製剤は、また、フルクトース不耐性の患者に対処するためにあまり有利ではないことが見出されうる。それにもかかわらず、他の患者については、ソルビトール含有溶液が有用であることが見出されうる。全体では、安定性を示すパラメーターにおける小さな差だけが、Ｆ／Ｔへの曝露後の製剤間で検出できた。例えば、製剤Ｆ３は単量体含量（ＨＰ－ＳＥＣ）において最も安定していたが、しかし、逆に、目に見えない粒子の増加レベルを検出することができた。
７．製剤の安定性に対するｐＨの影響
１５０mg/mlリサンキズマブ製剤の安定性に対するｐＨ値の影響を、表２９中に示す製剤を用いてテストした。
Figure 2022547162000036
７．１．製剤の調製
製剤を上に記載するように調製した。
７．２．分析
サンプルの測定を、１、３、６、９、１２、１８、２４、及び３６ヶ月間の保存時、ならびに初期には保存前に実施した。分析のための種々の方法を使用した（ＨＩＣ、ＵＰ－ＳＥＣ、ＩＥＣ、ならびに粘度、摺動降伏応力及び摺動平衡応力及び結合特異性の測定を含む）。利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
７．３．結果
７．３．１．単量体含量の測定
単量体含量を、ＵＰ－ＳＥＣ分析を使用し、前の実施例のように測定した。結果を表３０中に示す。
Figure 2022547162000037
結果及び考察
単量体含量測定によって、テストされた製剤が、ｐＨ５．０～６．２までのテストされたｐＨ値の範囲にわたり安定であったことが示される。従って、広い範囲のｐＨ値を、１５０mg/mlリサンキズマブの高い安定性の製剤を得るために適用可能である。高い単量体値が、５．７前後のｐＨ値について得られたのに対し、比較的低い単量体含量が、約ｐＨ５．０のより酸性の条件について測定された（例えば、２５℃又は４０℃でのｐＨ５．０の最後の測定ポイントを参照のこと）。それ故に、約５．７のｐＨを有する高濃度のリサンキズマブ（ここでは１５０mg/ml）の製剤が、特に本実施例の提供される製剤において特に有利であることが証明された。
７．３．２．ＨＭＷ含量の測定
また、製剤のＨＭＷ含量を、ＵＰ－ＳＥＣを使用して決定し、それにより、以下の結果を得た：
Figure 2022547162000038
結果及び考察
ＨＭＷ含量は単量体測定値と相関する。全体的に、テストされた製剤は、ｐＨ値の範囲にわたり安定であった。ＨＭＷ含量の特に低い増加が、５．７前後のｐＨ値について得られた。しかし、より高いｐＨ値（例、６．２のｐＨ）が、わずかにより高いＨＭＷ値に導いたように見える。
７．３．３．ＬＭＷ含量の測定
ＬＭＷ含量をＵＰ－ＳＥＣ分析により測定し、以下の結果が明らかになった：
Figure 2022547162000039
結果及び考察
ＬＭＷ含量は単量体測定値と相関する。ＬＭＷ含量の特に低い増加が、５．７前後のｐＨ値について得られた。しかし、より低いｐＨ値は、わずかにより高いＬＭＷ値に導いたように見える。全体的に、テストされた製剤は、ｐＨ値の範囲にわたって安定であった。
７．３．４．イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）による種の測定
イオン種の測定を、イオン交換クロマトグラフィーにより実施した。結果を次に、メインピーク、酸性ピーク群（ＡＰＧ）、及び塩基性ピーク群（ＢＰＧ）に分類した。
Figure 2022547162000040
Figure 2022547162000041
Figure 2022547162000042
結果及び考察
ＩＥＣ測定によって、全体的に、テストされた製剤が安定であったことが示される。全てのｐＨ値が、高いメインピークの含量に導いた。注目すべきことに、５．７の中間ｐＨ値及び５．７前後のｐＨ値は、最も高い及び最も低いテストされたｐＨ値（それらは、それぞれＡＰＧ種又はＢＰＧ種における増加を示した）との比較において、良好な妥協点を示した。従って、約５．７のｐＨが有利であることが証明された。
７．３．５．疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）による種の測定
リサンキズマブの変異体／亜種の測定を、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）により実施した。結果を次に、メインピーク、プレピーク、及びポストピークに分類した。
Figure 2022547162000043
Figure 2022547162000044
Figure 2022547162000045
結果及び考察
ＨＩＣ測定によって、全体的に、テストされた製剤が安定であったことが示される。全てのｐＨ値が、高いメインピークの含量に導いた。注目すべきことに、５．７の中間ｐＨ値及び５．７前後のｐＨ値は、最も高い及び最も低いテストされたｐＨ値（それぞれプレピーク及びポストピークにおける増加を示した）と比較し、良好な妥協点を示した。
７．３．６．結合活性
ＩＬ－２３に対するリサンキズマブの結合活性の測定を、BIACORET200を使用して実施した。以下の結果を得た：
Figure 2022547162000046
Figure 2022547162000047
結果及び考察
結合活性測定によって、テストされた製剤の全体的に高い値が示される。それ故に、テストされた製剤によって、５．０～６．２のｐＨ範囲で高い結合活性が達成されるようにリサンキズマブが安定化される。
７．３．７．オパレセンスの測定
さらに、製剤のオパレセンス度を測定した。オパレセンスは分析の時間にわたりわずかに変化するが、しかし、３～１１の範囲で全体的に高度に一定のままであった。結果は、製剤が全体的に安定であることを示す。注目すべきことに、より低いｐＨ値は、一般的に、より高いｐＨ値（ｐＨ６．２について７～１１ＦＮＵ）よりも低いオパレセンス（ｐＨ５．０について３～６ＦＮＵ）を示した。５．７の中間ｐＨは、５～７ＦＮＵの範囲のオパレセンスを有したが、約５．７のｐＨを有する製剤を提供することが、特に本実施例に従った製剤において有利であることを示している。
７．３．８．粘度ならびにシリンジの摺動平衡応力及び摺動降伏応力の測定
さらなるパラメーターとして、粘度及びシリンジ力を測定したが、それは、平均及び最大摺動平衡応力、ならびに摺動降伏応力を含む。以下の結果を得た：
Figure 2022547162000048
Figure 2022547162000049
Figure 2022547162000050
Figure 2022547162000051
結果及び考察
粘度測定によって、より高いｐＨ値について、わずかにより高い粘度が明らかになった。このように、より低いｐＨ値、例えばｐＨ５．７などが、より低い粘度を有する製剤を得るために有利であることが見出されうる。摺動平衡応力及び摺動降伏応力の機械的測定によって、全体的に非常に類似した性能が明らかになったことに注意すること。
７．４．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた６つの製剤について実施し、以下の結果を伴った。保存時間及び温度は上に記載する通りあった。
・タンパク質濃度は、テストされた異なる保存温度（それぞれ５℃、２５℃、及び４０℃で、３６、２４、１２、及び３ヶ月間の保存時間にわたり本質的に一定のままであった。タンパク質濃度の小さな逸脱（１４５～１５５mg/ml（２４ヶ月）及び１４５～１５８mg/ml（３６ヶ月））は、分析の変動に起因する。
・ｐＨ値は、テストされた異なる保存温度（それぞれ５℃、２５℃、及び４０℃）で、３６、２４、１２、及び３ヶ月間の保存時間にわたり本質的に一定のままであった。測定されたｐＨ値は、このように、４．９～６．３の範囲であった。
・浸透圧は、テストされた異なる保存温度（それぞれ５℃、２５℃、及び４０℃）で、３６、２４、１２、及び３ヶ月間の保存時間にわたり本質的に一定のままであった。テストされた値は、３０１～３２３mOsm/kgの範囲であった。
・タンパク質関連粒子及び異物粒子は、テストされた異なる保存温度での保存時間にわたり本質的に一定して低いままであった。
７．５．結果の概要
製剤は、２４及び３６ヶ月までの長い保存時間にわたり、全てのテストされたｐＨ値で安定であった。温度は、安定性に対して影響を有するように見えたが（即ち、より高い温度は、より不安定な関連効果を誘導する）、全ての製剤は、高温度でさえ、十分な安定性に導いた。
まとめると、５．７のｐＨ値及び５．７前後の値（例、５．５、５．９）は、使用されたテスト条件下で、保存パラメーターに関して有利な妥協点をもたらすように見えた。例えば、ＵＰ－ＳＥＣ測定によって、ｐＨ５．７について中程度から低いＨＭＷ値及びＬＭＷ値が示され、最も高いｐＨ及び最も低いｐＨの各々が、それぞれ最も高いＨＭＷ含量及びＬＭＷ含量を示した。同様の結果が、ＩＥＣ測定及びＨＩＣ測定において得られた。
８．製剤の安定性に対する酢酸塩濃度の影響
異なる濃度の酢酸塩を含む製剤（表４５を参照のこと）を、３つの異なる温度（５℃、２５℃、及び４０℃）で異なる時間点にわたり保存した。
Figure 2022547162000052
８．１．製剤の調製
製剤を上に記載するように調製した。
８．２．分析
サンプルの測定を、１、３、６、９、１２、１８、２４、及び３６ヶ月間の保存時に、ならびに初期には保存前に実施した。保存温度を５℃、２５℃、又は４０℃に調整した。分析を、単量体含量、ＨＭＷ含量、及びＬＭＷ含量についてはＵＰ－ＳＥＣを、結合活性についてはBiacoreを使用した測定により実施した。さらに、摺動平衡応力及び摺動降伏応力についての要求される力、ならびに浸透圧、オパレセンス、及びｐＨ値を測定した。利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
８．３．結果
８．３．１．単量体含量の測定
ＵＰ－ＳＥＣ分析を実施して単量体含量を測定した。以下の結果を得た。
Figure 2022547162000053
結果及び考察
単量体測定によって、製剤が酢酸塩含量の範囲にわたり安定であることが示され、１５０mg/mlリサンキズマブを伴う緩衝液含有製剤及び緩衝液不含製剤ならびに本実施例に従った製剤についての安定性を示している。
８．３．２．ＨＭＷ含量の測定
また、製剤のＨＭＷ含量をＵＰ－ＳＥＣ分析を介して決定し、以下の結果を伴った：
Figure 2022547162000054
結果及び考察
ＨＭＷ含量測定によって、製剤が酢酸塩含量の範囲にわたり安定であることが示され、１５０mg/mlリサンキズマブを伴う緩衝液含有製剤及び緩衝液不含製剤ならびに本実施例に従った製剤の安定性を示している。
８．３．３．ＬＭＷ含量の測定
ＬＭＷ含量測定について、ＵＰ－ＳＥＣ分析を実施した。以下の結果を得た。
Figure 2022547162000055
結果及び考察
ＬＭＷ測定によって、製剤が酢酸塩含量の範囲にわたり安定であることが示され、緩衝液含有製剤及び緩衝液不含製剤についての安定性を示している。
８．３．４．結合活性の測定
酢酸塩含量が、ＩＬ－２３へのリサンキズマブの結合活性に影響を有するか否かを分析するために、Biacore分析を実施した。結合活性の測定によって、全てのテストされた製剤及び保存時間について、ヒトＩＬ－２３に対する高い結合活性が示され、９２～１０５%の結合活性及び９７～１００%の特異的結合活性の範囲であった。これらの結果は、テストされた製剤の有利な安定性を裏付けており、酢酸含有製剤及び緩衝液不含製剤が、本開示に従って適用可能であることを示す。
８．３．５．浸透圧の測定
酢酸塩含量はまた、製剤の浸透圧に対する影響を有するため、このパラメーターを測定した。結果を表４９中に示す。
Figure 2022547162000056
結果及び考察
測定結果は、浸透圧が、加えられた酢酸塩の量に依存して約２９０～３３８mOsm/kgの範囲で変動することを示す。より多くの酢酸を加えるほど、測定される浸透圧はより高くなった。約３１０mOsm/kgの浸透圧が、典型的には望ましく、１０mMの酢酸濃度は、３１０mOsm/kg前後の望ましい浸透圧（３０５～３１４mOsm/kgの測定範囲）で、テストされた製剤をもたらした。別の濃度の酢酸塩が要求される又は望ましい場合において、製剤の他の化合物（例、別の賦形剤、例えばトレハロースなど）の含量を変更し、浸透圧を約３１０mOsm/kgに調整することが有利でありうる。
８．３．６．オパレセンスの測定
本実施例の製剤のオパレセンスを、また、安定性を評価するために測定した。測定されたオパレセンスは、４～９ＦＮＵの間の範囲で、異なる製剤について全体的に同じである。より高い濃度の酢酸塩は、より低い濃度（０mM酢酸塩については４～６ＦＮＵ）よりも、２０mM酢酸塩について７～９ＦＮＵのわずかに高いオパレセンスに導いた。本実施例に従った全ての製剤が、測定されたオパレセンスの観点において安定であった。
８．３．７．ｐＨの測定
変動量の緩衝剤（即ち、この実施例では酢酸塩）を含む製剤のｐＨ安定性を決定するために、ｐＨ値を、異なる温度での保存の時間にわたり測定した。結果を後の表中に示す。
Figure 2022547162000057
結果及び考察
ｐＨ値の測定によって、ｐＨが、本実施例に従った、テストされた製剤について全体的に一定に保たれていることが実証される。従って、全ての酢酸塩含量（酢酸塩を含まない製剤を含む）について、製剤はｐＨ値に関して安定であった。
８．３．８．摺動平衡応力及び摺動降伏応力の測定
最大及び平均摺動平衡応力ならびに摺動降伏応力を、本実施例に従った異なる製剤を含むシリンジについて測定した。これらの測定の結果を以下に示す。
Figure 2022547162000058
Figure 2022547162000059
Figure 2022547162000060
結果及び考察
摺動平衡応力及び摺動降伏応力の測定によって、全ての製剤が安定であり、摺動平衡応力及び摺動降伏応力が時間にわたり有意に増加しないことが示される。注目すべきことに、酢酸塩を含まない製剤（Ｆ１）又は非常に低い濃度の酢酸塩（Ｆ２）の製剤は、より高い応力を示し、特に、シリンジに適用される、要求される力を最小限に抑えることを目的とする場合、緩衝剤、例えば酢酸塩などを加えることが有用であることを示している。
８．４．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた５つの製剤について実施し、以下の結果を伴った。保存時間及び温度は、上に記載する通りであった。
・ＩＥＣのメインピーク、ＡＰＧ、及びＢＰＧの含量は、５℃で２４ヶ月間及び３６ヶ月間にわたり一定のままであった。製剤間に差は、メインピーク、ＡＰＧ、ＢＧＰに関して観察されなかった。
・ＨＩＣのメインピーク含量は、５℃で２４ヶ月間にわたり９６．８～９７．２%の範囲で、ならびにプレピークの１．４～１．７%及びポストピークの１．５～１．９%で一定のままであった。５℃で３６ヶ月間にわたり、９６．３～９７．２%の範囲のＨＩＣメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～１．７%及びポストピークの１．５～２．２%が得られた。２５℃で、１２ヶ月間までの保存時間にわたり、９４．３～９７．１%の間のメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～３．０%及びポストピークの１．５～２．７%が得られた。４０℃で、３ヶ月間までの保存時間にわたり、９２．０～９７．１%の間のメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～４．６%及びポストピークの１．５～３．４%が得られた。製剤間の差は、メインピーク、プレピーク、及びポストピークに関して観察されなかった。
・タンパク質濃度は、テストされた異なる保存温度で、２４ヶ月間及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。タンパク質濃度の小さな逸脱は、分析変動に起因し、１４７～１５５mg/ml（２４ヶ月）及び１４７～１５７mg/ml（３６ヶ月）の範囲に導いた。
・動的粘度は、テストされた異なる保存温度で、２４ヶ月間及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。動的粘度は８．９～１０．０mPasの範囲であった。
・タンパク質関連粒子及び異物粒子は、テストされた異なる保存温度で、保存時間にわたり本質的に一定して低いままであった。
８．５．結果の概要
テストされた製剤は、全体的に同等の高い安定性を示す。従って、酢酸塩含有製剤と緩衝剤不含製剤の両方が、本開示に従った製剤に適している。シリンジに適用される、要求される力の観点において、緩衝剤、例えば酢酸塩緩衝剤などを含む溶液は、緩衝液不含製剤を上回って有利であることが証明されている。さらに、３１０mOsm/kgの浸透圧を達成するために、１０mMの酢酸塩含量が、本実施例に従った製剤中に存在する他の化合物を考慮し、適していることが証明された。
ＩＶ．実施例３：さらなる賦形剤の分析
１．振盪実験におけるＰＳ２０含量の影響
製剤を調製し（表５４を参照のこと）、それにおいてＰＳ２０（ポリソルベート２０）含量を０から、０．０５、０．０７５、０．１、０．２、０．３、０．５mg/mlまで変動させ、０、１、５、７、１４、及び２１日間の振盪時間の間に分析した。
Figure 2022547162000061
１．１．製剤の調製
製剤を上に記載するように調製した。製剤は、各々の製剤について、ならびにコントロール製剤及び非振盪製剤について、２Ｒバイアル（１．０mL）又はプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ、Neopak、１．０mL）中に包装した。
１．２．分析
サンプルの測定を、０、１、５、７、１４、及び２１日目に実施した。従って、合計振盪時間は、バイアル及びＰＦＳの両方について２１日間であった。振盪を、バイアルについては室温（２５℃）で２００U/分で実施し（オービタルシェーカー）、動きをそれぞれの粘度に調整し、ＰＦＳ（傾斜シェーカー（Vari Mix Platform Rocker））についての気泡の動きを確実にする。全てのサンプルを光から保護した。製剤のオパレセンスを、示された測定点で測定した。利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
１．３．結果
オパレセンスの測定
変動量のＰＳ２０を含み、振盪ストレスに供した製剤の安定性を測定するために、オパレセンスを異なる時間点で測定した。オパレセンス測定により得られた結果を、以下に示す：
Figure 2022547162000062
１．４．結果の概要
振盪試験によって、ＰＳ２０を含まない製剤は、２１日間の振盪時間にわたりオパレセンスにおいて有意に増加することが明らかになった。対照的に、ＰＳ２０を含んだ全ての製剤、即ち、０．０５g/Lの最も低い量でさえ、時間にわたるオパレセンスにおける増加を示さなかった。結果は、本開示に従った製剤、特に１５０mg/mlリサンキズマブを含む製剤における、界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤ＰＳ２０などの重要性を実証する。
２．保存の間でのＰＳ２０含量の影響
調製された製剤（表５４を参照のこと）を異なる時間点にわたり分析し、３つの異なる温度（５℃、２５℃、及び４０℃）で保存した。
２．１．分析
サンプルの測定を、１、３、６、９、１２、１８、２４、及び３６ヶ月間の保存時、ならびに初期には保存前に実施した。ＵＰ－ＳＥＣ分析を、単量体、ＨＭＷ、及びＬＭＷの含量を決定するために実施した。さらに、目に見えない粒子の含量、摺動平衡応力及び摺動降伏応力を測定した。利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
２．２．結果
２．２．１．単量体含量の測定
製剤の安定性を、ＵＰ－ＳＥＣ分析を使用して単量体含量を測定することにより評価した。結果を以下に示す。
Figure 2022547162000063
結果及び考察
単量体測定によって、製剤がＰＳ２０含量の範囲にわたり安定であることが示される。特に高い単量体値が、０．２mg/ml前後のＰＳ２０含量について得られた。
２．２．２．ＨＭＷ含量の測定
製剤の安定性を、再びＵＰ－ＳＥＣを使用してＨＭＷ含量を測定することによりさらに評価した。結果を以下に示す。
Figure 2022547162000064
結果及び考察
ＨＭＷ含量は単量体測定値と相関する。全体的に、テストされた製剤は、ＰＳ２０含量の範囲にわたり安定であった。ＨＭＷ含量の特に低い増加が、０．２mg/mlのＰＳ２０の含量について得られた。しかし、最も高い及び最も低い、テストされたＰＳ２０含量は、わずかにより高いＨＭＷ値に導いたように見える。
２．２．３．ＬＭＷ含量の測定
また、ＬＭＷ含量を、ＵＰ－ＳＥＣを使用して測定し、以下の結果を得た：
Figure 2022547162000065
結果及び考察
ＬＭＷ含量は単量体測定値と相関する。全体的に、テストされた製剤は、ＰＳ２０含量の範囲にわたり安定であった。ＬＭＷ含量の特に低い増加が、０．２mg/mlのＰＳ ２０含量について得られた。最も低い、テストされたＰＳ２０含量（Ｆ１を参照のこと）は、わずかにより高いＬＭＷ値に導いたように見える。
２．２．４．オパレセンスの測定
さらに、オパレセンスを、変動量のＰＳ２０を含む製剤について測定した。結果を以下に示す。
Figure 2022547162000066
結果及び考察
測定によって、２５及び４０℃のより高い温度で、全ての製剤が、オパレセンスにおける増加に導かなかったことが示される。しかし、５℃の温度及び後の保存時間点（例、１８、２４、及び３６ヶ月など）では、製剤Ｆ１（ＰＳ２０なし）は、オパレセンスにおける増加を示した。それ故に、界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤ＰＳ２０などを組み入れることが有利である。
２．２．５．目に見えない粒子の含量の測定
製剤を、２４及び３６ヶ月間にわたり、それらの目に見えない粒子の含量（≧２μm、≧１０μm、及び≧２５μm）に関して分析し、５℃で保存した。
Figure 2022547162000067
結果及び考察
目に見えない粒子の含量の測定によって、全ての製剤が５℃で２４及び３６ヶ月間まで安定であることが示される。ＰＳ２０（Ｆ１）を伴わない製剤だけが、一部の粒子形成をもたらすように見えたが、本開示に従った製剤に、界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤ＰＳ２０などを加えることが有利であることを実証している。
２．２．６．摺動平衡応力及び摺動降伏応力の測定
最大及び平均摺動平衡応力ならびに摺動降伏応力を、変動量のＰＳ２０を含む製剤について測定した。測定の結果を以下に示す。
Figure 2022547162000068
Figure 2022547162000069
Figure 2022547162000070
結果及び考察
摺動平衡応力の測定によって、より低い含量と比較し、０．５g/LのＰＳ２０の高い含量について比較的高い摺動平衡応力が明らかになった。０g/Lの含量は摺動平衡応力におけるもっとも低い増加を示したが、０．２g/Lの中間濃度は、高い摺動平衡応力と低い摺動平衡応力の間の良好な妥協点を示した。注目すべきことに、摺動降伏応力に関して、製剤間で本質的に差は観察されなかった。
２．３．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた７つの製剤について実施し、以下の結果を伴った。保存時間及び温度は上に記載する通りであった。
・ＩＥＣのメインピーク、ＡＰＧ、及びＢＰＧの含量は、５℃で２４及び３６ヶ月間にわたり一定のままであった。製剤間の差は、メインピーク、ＡＰＧ、ＢＧＰに関して観察されなかった。
・ＨＩＣのメインピーク含量は、５℃で２４ヶ月間にわたり９６．５～９７．３%の範囲で、ならびにプレピークの１．４～１．７%及びポストピークの１．４～１．９%で一定のままであった。５℃で３６ヶ月間にわたり、９５．９～９７．３%の範囲のＨＩＣのメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～１．７%及びポストピークの１．４～２．４%が得られた。２５℃で１２ヶ月間までの保存時間にわたり、９３．９～９６．８%の間のメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～３．０%及びポストピークの１．７～２．７%が得られた。４０℃で３ヶ月間までの保存時間にわたり、９０．３～９５．２%のメインピーク含量、ならびにプレピークの２．５～６．０%及びポストピークの２．３～３．７%が得られた。製剤間の差は、メインピーク、プレピーク、及びポストピークに関して観察されなかった。
・特異的結合活性は、テストされた異なる保存温度で２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。特異的結合活性は９７～１０１%の範囲であった。
・タンパク質濃度は、テストされた異なる保存温度で２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。タンパク質濃度の小さな逸脱は、分析の変動に起因し、１４７～１５５mg/ml（２４ヶ月間）及び１４７～１５９mg/ml（３６ヶ月間）の範囲に導く。
・ｐＨ値は、テストされた異なる保存温度で２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。ｐＨは５．７～５．９の範囲であった。
・浸透圧は、テストされた異なる保存温度で２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。テストされた値は３０５～３２２mOsm/kgの範囲であった。
・動的粘度は、テストされた異なる保存温度で２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。動的粘度は９．２～１１．０mPasの範囲であった。
・タンパク質関連粒子及び異物粒子は、テストされた異なる保存温度での保存時間にわたり本質的に一定して低いままであった。
２．４．結果の概要
まとめると、テストされた製剤は、５℃～４０℃までの範囲の温度で２４及び３６ヶ月間までの長期保存にわたり安定していた。特に、界面活性剤、例えばＰＳ２０などを含む製剤は安定であることが見出されたのに対し、ＰＳ２０を欠く製剤は、目に見えない粒子の一部の形成及びオパレセンスにおける増加を示した。また、ＬＭＷ含量は、ＰＳ２０を欠く製剤についてわずかに増加した。界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤ＰＳ２０などの特に適した含量は、テスト条件下で０．２g/Lであるように見えた。
３．トレハロース含量の変動
この実施例において、トレハロース濃度を１４５から、１６５、１８５、２０５、２２５mMまで変動させ、異なる時間点にわたり分析し、３つの異なる温度（５℃、２５℃、及び４０℃）で保存した。調製した製剤を表６５中に示す。
Figure 2022547162000071
３．１．分析
サンプルの測定を、１、３、６、９、１２、１８、２４、及び３６ヶ月間の保存時、ならびに初期には保存前に実施した。利用した分析方法に関するさらなる詳細を、以下に記載する。
３．２．結果
３．２．１．単量体含量の測定
変動するトレハロース量を含む製剤の安定性を、ＵＰ－ＳＥＣ分析を使用して単量体含量を測定することにより評価し、以下に示す結果が明らかになった。
Figure 2022547162000072
結果及び考察
単量体測定によって、製剤がトレハロース含量の範囲にわたり安定であることが示され、トレハロース含量の範囲にわたる安定性を示している。
３．２．２．ＨＭＷ含量の測定
製剤のＨＭＷ含量を、ＵＰ－ＳＥＣを使用して測定した。分析の結果を以下に示す。
Figure 2022547162000073
結果及び考察
ＨＭＷ含量の測定によって、製剤がトレハロース含量の範囲にわたり安定であることが示される。
３．２．３．ＬＭＷ含量の測定
また、ＬＭＷ含量を、変動量のトレハロースを含む製剤について、ＵＰ－ＳＥＣを介して測定した。結果を以下に示す。
Figure 2022547162000074
結果及び考察
ＬＭＷ測定によって、製剤がトレハロース含量の範囲にわたり安定であることが示される。
３．２．４．結合活性の測定
本開示に従った製剤中に含まれるリサンキズマブの結合活性を測定した。抗原結合の測定によって、全てのテストされた製剤について、９２～１２２%の結合活性及び９６～１００%の特異的結合活性の範囲のＩＬ－２３への高い結合活性が示される。これらの結果は、テストされた製剤の有利な安定性を支持し、種々の濃度のトレハロース含有製剤が本開示に従って適用可能であることを示す。
３．２．５．浸透圧の測定
浸透圧を、テストされた製剤が注射のための適した浸透圧を有することを保証するために測定した。結果を以下に示す：
Figure 2022547162000075
結果及び考察
浸透圧値は、１４５～２２５mMのトレハロース濃度について、約２４５～３８０mOsm/kgの範囲である。最適な浸透圧は約３１０mOsm/kgであるため、そのような浸透圧を有する製剤を提供することが有利でありうる。これは、例えば、本実施例に従った製剤との組み合わせにおいて１８５mMのトレハロース濃度を使用して達成することができる。
３．３．さらなる分析及び結果
また、さらなる分析を、テストされた５つの製剤について実施した（保存時間及び温度は、上に記載する通りである）。
・ＩＥＣのメインピーク、ＡＰＧ、及びＢＰＧの含量は、５℃で２４及び３６ヶ月間にわたり一定のままであった。製剤間に差は、メインピーク、ＡＰＧ、及びＢＧＰに関して観察されなかった。
・ＨＩＣのメインピーク含量は、５℃で２４ヶ月間にわたり９６．４～９７．４%の範囲で、ならびにプレピークの１．４～１．８%及びポストピークの１．２～２．０%で一定であった。５℃で３６ヶ月間にわたり、９６．０～９７．４%の範囲のＨＩＣのメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～１．８%及びポストピークの１．２～２．３%が得られた。２５℃で、１２ヶ月間までの保存時間にわたり、９４．２～９７．４%の間のメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～３．０%及びポストピークの１．２～２．８%が得られた。４０℃で、３ヶ月間までの保存時間にわたり、９０．３～９７．４%の間のメインピーク含量、ならびにプレピークの１．４～５．９%及びポストピークの１．２～３．７%が得られた。製剤間の差は、メインピーク、プレピーク、及びポストピークに関して観察されなかった。
・タンパク質濃度は、テストされた異なる保存温度での２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。タンパク質濃度の小さな逸脱は、分析の変動に起因し、１４５～１５３mg/ml（２４ヶ月間）及び１４８～１５８mg/ml（３６ヶ月間）の範囲に導く。
・ｐＨ値は、テストされた異なる保存温度で、２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。ｐＨは５．７～５．９の範囲であった。
・オパレセンスは、テストされた異なる保存温度で、２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。オパレセンスは５～９ＦＮＵの範囲であった。
・動的粘度は、テストされた異なる保存温度で、２４及び３６ヶ月間の保存時間まで本質的に一定のままであった。動的粘度は８．９～１０．３mPasの範囲であった。
・摺動平衡応力は、５℃で２４ヶ月間にわたり、６．５～７．７N（最大）及び５．８～７．４N（平均）の範囲で一定のままであり、ならびに摺動降伏応力については３．９～５．０Nであった。５℃で３６ヶ月間にわたり、摺動平衡応力は６．１～８．５N（最大）及び５．８～７．７N（平均）の範囲で一定のままであり、摺動降伏応力については３．９～５．０Nであった。２５℃で、１２ヶ月間までの保存時間にわたり、摺動平衡応力は、６．７～１５．７N（最大）と６．２～１２．４N（平均）の間の範囲であり、ならびに摺動降伏応力については３．９～５．６Nであった。４０℃で、３ヶ月間までの保存時間にわたり、摺動平衡応力は、８．７～２３．１N（最大）と７．３～１６．４N（平均）の間の範囲であり、摺動降伏応力については５．１～６．６Nであった。
・タンパク質関連粒子及び異物粒子は、テストされた異なる保存温度での保存時間にわたり、本質的に一定に低いままであった。
３．４．結果の概要
まとめると、全てのテストされた製剤は安定であったが、トレハロース濃度が、高い安定性を維持しながら変動させることができることを実証している。従って、示されたトレハロース濃度を、１５０mg/mlリサンキズマブの安定したタンパク質製剤を産生するために、柔軟に適用することができる。
Ｖ．実施例４：特定の製剤のさらなるパラメーターの分析
前の実施例の結果の観点において、特に適した製剤は、以下の化合物を含む：
－ １５０mg/mlリサンキズマブ、
－ １０mM酢酸緩衝液、
－ １８５mMトレハロース、及び
－ ０．２mg/mlＰＳ２０；
それにおいて、製剤のｐＨは５．７である。
この製剤の外観は、透明からわずかに乳白色であり、本質的に異物粒子を含まない。浸透圧は約３１０mOsm/kgであった。この製剤は、注射用に、特に皮下注射用に特に適している。さらに、約９．６mPasの粘度が測定されており、シリンジを使用した注入用に適している。２０℃での伝導度は約１．５３mS/cmであり、２０℃での密度は約１．０６７g/cm3であり、４℃での密度は約１．０７１g/cm3であった。
この１５０mg/mlリサンキズマブ製剤は、以下のように提供されうる：
Figure 2022547162000076
Figure 2022547162000077

Claims (38)

  1. ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
    ｂ）ポリオール；及び
    ｃ）界面活性剤を含む
    液体医薬製剤。
  2. ｄ）緩衝液を含む、請求項１に記載の製剤。
  3. 抗体がリサンキズマブである、請求項１又は２に記載の製剤。
  4. ポリオールが、糖、糖アルコール、及びそれらの組み合わせより選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
  5. ポリオールが、トレハロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせより選択され、場合により、ポリオールがトレハロースである、請求項４に記載の製剤。
  6. 製剤中のポリオールの濃度が、少なくとも９５mMであり、場合により、１２５mM～２５０mM又は１４５mM～２２５mMの範囲にある、請求項１～５の１項以上に記載の製剤。
  7. 界面活性剤が非イオン性界面活性剤、場合により、ポリソルベートである、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 製剤中の界面活性剤の濃度が、０．０５mg/ml～０．５mg/mlの範囲、場合により、０．０７５mg/ml～０．４mg/ml又は０．１mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 液体医薬製剤のｐＨが、ｐＨ５．０～７．５、ｐＨ５．０～７．０又は５．２～６．５の範囲にある、請求項１～８の一項以上に記載の製剤。
  10. 液体医薬製剤のｐＨが、５．２～６．２、５．５～６．２、５．５～５．９、又は５．６～５．８の範囲にあり、場合により、ｐＨが５．７である、請求項１～９の一項以上に記載の製剤。
  11. 緩衝液が、２５℃での液体医薬製剤の最終ｐＨの１．５又は１ｐＨ単位以内のｐＫａを有し、場合により、緩衝液が、２５℃でｐＨ４．２～７．２、４．５～７又は４．６～５．８の範囲のｐＫａを有する、請求項１～１０の一項以上に記載の製剤。
  12. 緩衝液が、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、又はヒスチジン緩衝液より選択され、場合により、緩衝液が酢酸緩衝液である、請求項１～１１の一項以上に記載の製剤。
  13. 緩衝液濃度が、３mM～５０mM又は５mM～２５mMの範囲にあるか、あるいは１０mMである、請求項１～１２の一項以上に記載の製剤。
  14. 製剤が水性製剤である、請求項１～１３の一項以上に記載の製剤。
  15. 以下の特徴の１つ以上、場合により、２つ以上あるいは全てを有する請求項１～１４のいずれか一項に記載の製剤：
    （ｉ）ポリオールとしてトレハロースを含む；
    （ｉｉ）ポリオールとして１８５mMトレハロースを含む；
    （ｉｉｉ）界面活性剤として０．２mg/mlポリソルベート２０を含む；
    （ｉｖ）酢酸緩衝液を含む；
    （ｖ）５mM～２５mM 緩衝液を含み、場合により、緩衝液濃度が１０mMである；
    （ｖｉ）単一の緩衝液、場合により、酢酸緩衝液を含む；
    （ｖｉｉ）液体医薬製剤のｐＨが、５．２～６．２、５．５～５．９、又は５．６～５．８の範囲にある；ならびに／あるいは
    （ｖｉｉｉ）液体製剤のｐＨが５．７又は６．２である。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の製剤であって、
    ａ）１５０mg/mlの抗体；
    ｂ）糖、場合により、糖の濃度が１４５mM～２２５mMの範囲にある；
    ｃ）非イオン性界面活性剤、場合により、非イオン性界面活性剤の濃度が、０．０５mg/ml～０．５mg/ml又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある；ならびに
    ｄ）緩衝液；を含み、
    場合により、製剤のｐＨが、ｐＨ５．２～ｐＨ６．５、５．２～６．２、又は５．５～６．２の範囲にある製剤。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の製剤であって、
    ａ）１５０mg/mlの抗体；
    ｂ）トレハロース、場合により、トレハロースの濃度が１４５mM～２２５mMの範囲にある；
    ｃ）ポリソルベート、場合により、ポリソルベートの濃度が０．０５mg/ml～０．５mg/ml又は０．０７５mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある；及び
    ｄ）緩衝液；を含み、
    場合により、製剤のｐＨが、ｐＨ５．２～ｐＨ６．５、５．２～６．２、又は５．５～６．２の範囲にある製剤。
  18. 請求項１～１７のいずれか一項に記載の製剤であって、
    ａ）１５０mg/mlの抗体；
    ｂ）１７０mM～約２００mM トレハロース；
    ｃ）０．１mg/ml～０．３mg/ml又は０．２mg/ml ポリソルベート、場合により、ポリソルベート２０；及び
    ｄ）緩衝液、場合により、緩衝液が酢酸緩衝液である；を含み、
    場合により、製剤のｐＨが、ｐＨ５．２～ｐＨ６．５、５．２～６．２、又は５．５～６．２の範囲にある製剤。
  19. 請求項１～１８の一項以上に記載の製剤であって、
    ａ）１５０mg/mlの抗体；
    ｂ）ポリオール、場合により、前記ポリオールが糖又は糖アルコールである；
    ｃ）非イオン性界面活性剤、場合により、ポリソルベート；及び
    ｃ）緩衝液なし；を含み、
    製剤のｐＨが、ｐＨ５．２～ｐＨ６．５の範囲にあり、場合により、ｐＨが５．２～６．２又は５．５～６．２の範囲にある製剤。
  20. 請求項２～１９のいずれか一項に記載の製剤であって、
    ａ）１５０mg/mlの抗体；
    ｂ）１８５mMトレハロース；
    ｃ）０．２mg/mlポリソルベート２０；及び
    ｄ）１０mM酢酸緩衝液；を含み、
    ｐＨが５．７である製剤。
  21. 製剤が安定である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の製剤。
  22. 安定な液体医薬製剤であって、
    ａ）１５０mg/mlの抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体、ここで前記抗体は、配列番号１に記載の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号２に記載の重鎖アミノ酸配列を含む；
    ｂ）張性調整剤；及び
    ｃ）界面活性剤を含み、
    製剤が、５．５～５．９のｐＨを有し、製剤が等張性である製剤。
  23. 製剤が５．７のｐＨを有する、請求項２２に記載の安定な製剤。
  24. 製剤が２９０～３２０mOsm/Kgの浸透圧を有する、請求項２２又は２３に記載の安定な製剤。
  25. 請求項２２～２４のいずれか一項に記載の安定な製剤であって、
    ｄ）緩衝液を含み、場合により、前記緩衝液が請求項１１又は１２において定義される通りであり、及び／又は前記緩衝液濃度が請求項１３において定義される通りである製剤。
  26. 製剤が緩衝液を含まない、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の安定な製剤。
  27. 張性調整剤がポリオールである、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の安定な製剤。
  28. ポリオールが請求項４又は５において定義される通りであり、場合により、製剤が請求項６において定義される濃度のポリオールを含む、請求項２７に記載の安定な製剤。
  29. 以下の特徴の１つ以上を有する、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の安定な製剤：
    （ｉ）界面活性剤が非イオン性界面活性剤である；
    （ｉｉ）界面活性剤がポリソルベートであり、場合により、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０より選択される；ならびに／あるいは
    （ｉｉｉ）製剤中の界面活性剤の濃度が、０．０５mg/ml～０．５mg/mlの範囲にあり、場合により、０．０７５mg/ml～０．４mg/ml又は０．１mg/ml～０．３mg/mlの範囲にある。
  30. 抗体がリサンキズマブである、請求項２２～２９の１つ以上に記載の安定な製剤。
  31. 以下の安定性特性の１つ以上を満たす、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の製剤：
    （ｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９４%、少なくとも９５%、又は少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、３%を上回って、２%を上回って、１．５%を上回って、又は１%を上回って減少しない；
    （ｉｉ）５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%又は少なくとも９６．５%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、１．５%を上回って、又は１%を上回って減少しない；
    （ｉｉｉ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%又は少なくとも９７%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、１%を上回って、又は０．７%を上回って、又は０．５%を上回って減少しない；
    （ｉｖ）２５℃で１２ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９０%又は少なくとも９２%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、７%を上回って、又は６%を上回って、又は５%を上回って減少しない；
    （ｖ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が３%を上回って、又は２%を上回って減少しない；
    （ｖｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、２%を上回って、又は１%を上回って減少しない；
    （ｖｉｉ）４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも８７%又は少なくとも８８%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、１０%を上回って、又は９%を上回って、又は８%を上回って減少しない；及び／又は
    （ｖｉｉｉ）４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９３%又は少なくとも９４%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、５%を上回って、又は４%を上回って減少しない。
  32. 以下の安定性特性の１つ以上を満たす、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の製剤：
    （ｉ）５℃で少なくとも３、６、９、１２、１８、又は２４ヶ月間にわたる保存後、製剤が１２ＦＮＵ（ホルマジン濁度単位）又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスが５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない；
    （ｉｉ）２５℃で少なくとも１、３、６、９、又は１２ヶ月間にわたる保存後、製剤が１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスが７ＦＮＵを上回って、又は５ＦＮＵを上回って増加しない；
    （ｉｉｉ）４０℃で少なくとも１又は３ヶ月間にわたる保存後、製剤が１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいはオパレセンスが５ＦＮＵを上回って、又は３ＦＮＵを上回って増加しない；及び／又は
    （ｉｖ）２５℃で２１日間にわたる振盪後、製剤が１２ＦＮＵ又はそれ以下あるいは１０ＦＮＵ又はそれ以下のオパレセンスを有し、ならびに／あるいは製剤のオパレセンスが３ＦＮＵを上回って、又は２ＦＮＵを上回って増加しない。
  33. 以下の安定性特性の一方又は両方を満たす、請求項２１～３２のいずれか一項に記載の製剤：
    （ｉ）２５℃で２１日間にわたる振盪後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の少なくとも９５%又は少なくとも９６%が、単量体として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、２%を上回って、又は１%を上回って減少しない；ならびに／あるいは
    （ｉｉ）２５℃で２１日間にわたる振盪後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の３%未満又は２%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的な単量体含量が、２%を上回って、又は１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない。
  34. 以下の安定性特性の１つ以上を満たす、請求項２１～３３のいずれか一項に記載の製剤：
    （ｉ）５℃で２４ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２%を上回って、又は１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない；
    （ｉｉ）５℃で９ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満又は２．５%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１%を上回って、０．８%を上回って、又は０．６%を上回って増加しない；
    （ｉｉｉ）５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３%未満又は２．５%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１%を上回って、又は０．８%を上回って、又は０．６%を上回って増加しない；
    （ｉｖ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の５%未満又は４%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、３%を上回って、２．５%を上回って、又は２%を上回って増加しない；
    （ｖ）２５℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３．２%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２%を上回って、又は１．５%を上回って増加しない；
    （ｖｉ）２５℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の４%未満又は３．５%未満又は３%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、１．５%を上回って、又は１%を上回って増加しない；
    （ｖｉｉ）４０℃で３ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の６．５%未満又は６%未満又は５．５%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、５%を上回って、又は４%を上回って増加しない；ならびに／あるいは
    （ｖｉｉｉ）４０℃で１ヶ月間にわたる保存後、ＵＰ－ＳＥＣにより測定されるように、抗体の５%未満又は４．５%未満又は４%未満が、高分子量（ＨＭＷ）種として存在し、ならびに／あるいは抗体の相対的なＨＭＷ含量が、２．５%を上回って、又は２%を上回って増加しない。
  35. 製剤が注射用に、場合により、皮下注射用に適している、請求項１～３４のいずれか一項に記載の製剤。
  36. 以下の特徴の１つ以上を有する、請求項１～３５のいずれか一項に記載の製剤：
    （ｉ）製剤が、使用前に再構成工程に供されない、及び供されていない；
    （ｉｉ）液体医薬製剤がソルビトールを含まない；
    （ｉｉｉ）アルギニンを含まない；
    （ｉｖ）正荷電側鎖を伴うアミノ酸を含まない；
    （ｖ）荷電側鎖を伴うアミノ酸を含まない；
    （ｖｉ）メチオニンを含まない；及び／又は
    （ｖｉｉ）添加物としてアミノ酸を含まない。
  37. 請求項１～３６のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、密封された容器、場合により、バイアル又はプレフィルドシリンジ。
  38. ヒト対象の治療的処置における使用のための、場合により、乾癬、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、及びクローン病より選択される疾患の処置における使用のための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の液体医薬製剤又は請求項３７に記載の製品。
JP2022515471A 2019-09-09 2020-09-09 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体製剤 Pending JP2022547162A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962897930P 2019-09-09 2019-09-09
US62/897,930 2019-09-09
PCT/IB2020/058347 WO2021048743A1 (en) 2019-09-09 2020-09-09 Anti-il-23p19 antibody formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022547162A true JP2022547162A (ja) 2022-11-10

Family

ID=72615913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022515471A Pending JP2022547162A (ja) 2019-09-09 2020-09-09 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体製剤

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210070852A1 (ja)
EP (1) EP4028419A1 (ja)
JP (1) JP2022547162A (ja)
KR (1) KR20220062359A (ja)
CN (1) CN114340674A (ja)
AU (1) AU2020345071A1 (ja)
BR (1) BR112022003169A2 (ja)
CA (1) CA3147328A1 (ja)
IL (1) IL291131A (ja)
MX (1) MX2022002850A (ja)
TW (1) TW202123965A (ja)
WO (1) WO2021048743A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020409124A1 (en) 2019-12-20 2022-06-30 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Anti-interleukin-23 p19 antibodies and methods of use thereof
WO2023019556A1 (zh) * 2021-08-20 2023-02-23 齐鲁制药有限公司 一种高浓度抗her2的抗体制剂及其用途
WO2023244746A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Abbvie Inc. Risankizumab compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9265834B2 (en) * 2009-03-05 2016-02-23 Ablynx N.V. Stable formulations of polypeptides and uses thereof
US11078265B2 (en) * 2012-05-03 2021-08-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-IL-23 antibodies
UA117466C2 (uk) * 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
CA2972995A1 (en) * 2015-02-04 2016-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
US20180105588A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
EP3810268A1 (en) * 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
IL291131A (en) 2022-05-01
TW202123965A (zh) 2021-07-01
US20210070852A1 (en) 2021-03-11
WO2021048743A1 (en) 2021-03-18
BR112022003169A2 (pt) 2022-05-17
EP4028419A1 (en) 2022-07-20
CA3147328A1 (en) 2021-03-18
KR20220062359A (ko) 2022-05-16
CN114340674A (zh) 2022-04-12
MX2022002850A (es) 2022-04-06
AU2020345071A1 (en) 2022-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2781467C (en) Formulations of antibody
AU2013255413C1 (en) Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies
JP7473603B2 (ja) 液体医薬組成物
JP2022547162A (ja) 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体製剤
US11534402B2 (en) Liquid pharmaceutical composition
JP7208302B2 (ja) 抗ヒトｔｓｌｐ受容体抗体含有医薬組成物
AU2021250949A1 (en) Liquid Pharmaceutical Composition
KR20190071760A (ko) 약학적 제형 및 그의 제조 방법
JP2020511443A (ja) 液体医薬組成物
WO2020128792A1 (en) Protein solution formulation containing high concentration of an anti-vegf antibody
WO2017164349A1 (ja) ＰＥＧ化抗ヒトＮＧＦ抗体Ｆａｂ'フラグメント含有医薬組成物
OA17126A (en) Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230904