CN103720667A - Ap-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途，属于多肽药物领域。其组成包括：AP-25多肽，赋形剂、促溶剂兼稳定剂和pH值调节剂。其制备方法步骤：（1）首先配液，取处方量促溶剂兼稳定剂，加入注射用水配成溶液，再称多肽原料，充分搅拌溶解，过滤，得到多肽溶液；（2）称取赋形剂和pH值调节剂加入注射用水配成溶液，滤膜过滤制成无菌辅料水溶液；混合步骤（1）得到的多肽溶液和辅料溶液；灌装，将混合后的溶液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机；（3）冻干。制备得到的冻干粉针制剂可以用于抗肿瘤药物中。本发明使得AP-25多肽的冻干粉针能在4℃较长时间的保持物理化学生物性质的稳定，同时也符合临床注射剂的要求。
Description
技术领域
本发明涉及AP-25多肽的制剂，更具体的说是一种AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途。
背景技术
传统肿瘤治疗化学药物由于其无选择的细胞毒性，对患者有较大的毒副作用，容易产生耐药性。目前抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤营养和转移的方法成为新的肿瘤治疗途径，其最大的潜力在于克服了耐药性，毒副作用低。AP-25是一种整合素阻断剂，能够显著抑制内皮细胞增殖和迁移，抑制管状结构形成，具有显著的抑制血管生成和抗肿瘤活性。AP-25多肽是一组新的氨基酸序列，已经获得国家发明专利授权（ZL200510040378.5），可以开发成一类抗肿瘤药物。AP-25多肽的分子量为1500～3000道尔顿，pH值是3-5，与双缩脲反应溶液显紫红色，性状为白色或类白色的块状物或无定形粉末。AP-25属于多肽类药物，含有两对二硫键，维持其空间结构对于稳定药物的生物活性有至关重要作用。
由于AP-25具有两对二硫键，在使其获得生物活性的同时，也给制剂处方设计提出了难题，主要存在问题如下：
（1）AP-25在溶液状态下极不稳定，溶液状态的药物25℃放样五天后，含量就可降解10%；若存放于4℃过夜，多肽则容易以胶体状态析出沉淀，很难保存，这给药液的配置带来很大的难题。
（2）冷冻干燥是在一定条件下将对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物制成溶液，预冻成固体不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。但多肽类药物冻干粉针制剂在冷冻干燥过程中经常会出现药物失活现象，冷冻干燥是一个复杂的过程,其过程中产生冻结应力(包括枝状冰晶的形成,离子浓度的增加,pH值的改变和相分离等)和干燥应力(主要是指移去多肽分子表面单层水分子)等都会使多肽类药物变性。AP-25作为一个具有空间结构的活性多肽类药物也存在这样的问题。所以冻干保护剂的选择及其冻干过程就成为AP-25冻干粉针制备一个关键性的问题。
（3）因为两对二硫键和疏水氨基酸的存在使得AP-25的溶解性不佳，需要大量的溶液去溶解药物。这样在冻干时，由于溶液中溶质过少（一般认为溶质要占溶液比例的10%～15%），就会使得冻干制剂无法成型。制剂的表面在冻干后以及存放的过程中出现凹凸不平或萎缩等现象。
（4）由于多肽AP-25的剂型属于静脉输液，国家对静脉输液的标准要求很严格，其中注射液的PH值要接近人体血液的PH，范围在4～9之间。而AP-25是偏酸性的药物，无法达到注射剂的标准，需要对PH值进行调节。但AP-25对碱的耐受性比较弱，在溶液的PH值达到7时，就极不稳定并开始降解，所以碱浓度过高可能对药物的活性产生影响。
发明内容：
1、发明目的
针对现有的AP-25多肽在溶液状态下极不稳定，冷冻干燥容易失活，无法成型，无法达到注射剂标准，本发明公开了一种AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法，通过本发明所生成的多肽AP-25冻干粉针制剂可以有纯度高、稳定性好、药理作用强、疗效确切、副作用小且易保存等特点。
2、技术方案
AP-25多肽冻干粉针制剂，其组分及质量百分比如下：AP-25多肽，赋形剂、促溶剂兼稳定剂和pH调节剂，所述的AP-25多肽类物质是化学合成的，AP-25多肽冻干粉针制剂配方为（按质量体积百分比计即单位为g/100ml）：多肽0.3%～1%，赋形剂4%～10%，促溶剂兼稳定剂1%～7%，pH调节剂0.5%～4%。
AP-25多肽冻干粉针制剂，其优选配方如下：AP-25多肽冻干粉针最优制剂配方为：多肽0.5%～1%，赋形剂4%～7%，促溶剂兼稳定剂2%～5%，pH调节剂0.5%～2%。
赋形剂选自糖类、多元醇类、聚合物类中的一种或几种。糖类选自葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、菊糖、纤维素中的一种或几种，多元醇选自甘油、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、肌醇和硫醇中的一种或几种，聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、牛血清白蛋白、右旋糖苷、聚乙二醇、明胶、β-环糊精、纤维素中的一种或几种。
促溶剂兼稳定剂选自蔗糖、葡萄糖、甘油、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物。
PH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、枸盐酸钠、甘氨酸、磷酸氢二钠或醋酸钠中的一种。
AP-25多肽冻干粉针制剂，优选的配方及其质量体积百分比为(即g/100ml)：
上述的多肽AP-25冻干粉制剂的生产工艺包括如下步骤：
（1）首先配液，取处方量促溶剂兼稳定剂，加入注射用水配成溶液，再称取处方量的AP-25多肽原料，充分搅拌溶解，用0.22μm滤膜无菌过滤，得到多肽溶液；
（2）称取处方量的赋形剂和PH调节剂加入注射用水配成溶液，0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液；混合步骤（1）得到的多肽溶液和辅料溶液；灌装，将混合后的溶液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机；
（3）冻干过程是：预冻：板层温度为-60℃～-20℃，保温5个小时；一次干燥：真空度0～30Pa，板层温度为-20℃～0℃，保温20个小时；二次干燥：板层温度10～30℃，保温5个小时以上。
发明原理：本发明的促溶剂兼稳定剂，尤其是蔗糖，不但解决了AP-25溶液状态下不稳定，易析出的问题以及对制剂冻干粉针复溶起到加速溶解的作用，还能在冷冻干燥时对AP-25多肽起到冻干保护的作用。蔗糖与AP-25多肽活性组分的分子在冻干过程中形成氢键而替代了原有水的位置，对多肽有一定的稳定作用，使得多肽在脱水干燥时不会发生不可逆的变性，这样蔗糖既能在冻结过程中起到低温保护剂的功能，又能在干燥脱水过程中起到脱水保护剂的作用，在本发明中具有双重的作用。多肽AP-25在加入了促溶剂兼稳定剂后的溶液中能迅速溶解，且不易以胶体状态析出，使得AP-25的制剂溶液配置变得容易。
3.有益效果：
本发明公开了一种AP-25多肽冻干粉针制剂及其制备方法和用途，相比于现有技术，具有以下有益效果：
（1）本发明中的促溶剂兼稳定剂不但解决了AP-25溶液状态下不稳定，易析出的问题，还能对制剂冻干粉针复溶起到加速溶解的作用。
（2）本发明中的促溶剂兼稳定剂，尤其是蔗糖，不但解决了上述问题，还由于其双糖的特殊结构，能在冷冻干燥过程中对多肽起到冻干保护的作用，从而发挥双重效力。
（3）本发明中的赋形剂能对AP-25起到很好的骨架支撑作用，解决了药物因在溶液中含量过少，而无法冻干成型的问题，其次，对多肽起到了冻干保护的作用，避免了药物在冻干过程中降解失活。
（4）本发明所用赋形剂在冻干时对药物的分散效果好，多肽不易聚合结块，使得冻干后的制剂疏松多孔，容易复溶。
（5）本发明中的pH值调节剂及其剂量范围，不但解决了AP-25静脉注射PH不达标的问题，同时也兼顾的药物不耐碱的特性，使得PH调节剂的加入不会使得药物降解。
（6）本发明中各种辅料的用量均在最佳用量范围内，既能对多肽起到稳定、促溶、PH调节和骨架支撑作用的同时，也能满足冻干成型的要求，且辅料的用量不会使得其产生药理作用。
（7）本发明的冻干粉针，在使用时用5%的葡萄糖溶液溶解稀释，直接用于静脉注射，对静脉无刺激作用，毒副作用小。
（8）本发明的冻干粉针，所选用的辅料廉价易得，无毒副作，且成分组成简单而有效。
（9）本发明所使用的辅料和药物之间无相互作用，相容性好，所以所得的AP-25多肽冻干粉针制剂纯度高。
（10）本产品生产工艺比较简单，容易操作。
本法明冻干所得的AP-25制剂样品不但外观饱满、无塌陷、皱缩等情况，且复溶速度快，振摇数秒后即可溶解，溶液澄清透明。对其PH值测定后PH值在4～5，符合国家标准。
附图说明
图1为AP-25制剂冷冻干燥曲线，具体为冻干过程中AP-25制剂的温度、压力随时间变化的关系曲线。
具体实施方式
实施例1
制取AP-25多肽冻干粉针制剂：
首先配液，取200g促溶剂兼稳定剂（蔗糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取2000g的赋形剂（右旋糖酐）和100g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到20L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，冻干。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
冻干过程是：预冻：板层温度为-60℃～-20℃，保温5个小时；一次干燥：真空度0～30Pa，板层温度为-20℃～0℃，保温20个小时；二次干燥：板层温度10～30℃，保温5个小时以上。然后进行压塞、压盖处理，通过严格检验，检验合格后即包装出厂，此即为AP-25多肽冻干粉针制剂。（制剂冻干曲线见图1）
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，通过HPLC法测定药物5d、10d放样后的含量和有关物质（有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等），结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例2
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取980g促溶剂兼稳定剂（蔗糖），加入适量注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取560g的赋形剂（右旋糖酐）和560g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到14L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例3
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取70g促溶剂兼稳定剂（葡萄糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取700g的赋形剂（乳糖）和35g的pH调节剂（氢氧化钾），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到7L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例4
制取AP-25多肽冻干针制剂的生产工艺流程首先配液，取490g促溶剂兼稳定剂（葡萄糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取280g的赋形剂（乳糖）和140g的pH调节剂（氢氧化钾），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到7L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例5
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取100g促溶剂兼稳定剂（甘油），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取1000g的赋形剂（甘露醇）和100g的pH调节剂（枸橼酸钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到10L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例6
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取700g促溶剂兼稳定剂（甘油），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取400g的赋形剂（甘露醇）和400g的pH调节剂（枸橼酸钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到10L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例7
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取120g促溶剂兼稳定剂（精氨酸），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取720g的赋形剂（海藻糖）和240g的pH调节剂（氢氧化钾），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到12L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例8
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取360g促溶剂兼稳定剂（精氨酸），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取720g的赋形剂（海藻糖）和240g的pH调节剂（氢氧化钾），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到12L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例9
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取200g促溶剂兼稳定剂（精氨酸），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取700g的赋形剂（甘氨酸）和100g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到10L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例10
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取600g促溶剂兼稳定剂（精氨酸），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取840g的赋形剂（乳糖）和120g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到12L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例11
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取280g促溶剂兼稳定剂（甘油），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取980g的赋形剂（海藻糖）和140g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到14L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例12
制取AP-25多肽冻干粉制剂的生产工艺流程首先配液，取450g促溶剂兼稳定剂（甘油），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取630g的赋形剂（甘氨酸）和90g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到9L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例13
制取AP-25多肽冻干粉制剂的生产工艺流程首先配液，取180g促溶剂兼稳定剂（葡萄糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取630g的赋形剂（右旋糖酐）和45g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到9L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例14
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取700g促溶剂兼稳定剂（葡萄糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取980g的赋形剂（右旋糖酐）和70g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，定容到14L，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例15
制取AP-25多肽冻干粉制剂的生产工艺流程首先配液，取200g促溶剂兼稳定剂（蔗糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取700g的赋形剂（甘露醇）和50g的pH调节剂（枸橼酸钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到10L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例16
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取500g促溶剂兼稳定剂（蔗糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取700g的赋形剂（甘露醇）和50g的pH调节剂（枸橼酸钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到10L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例17
制取AP-25多肽冻干粉制剂的生产工艺流程首先配液，取300g促溶剂兼稳定剂（精氨酸），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取500g的赋形剂（甘露醇）和100g的pH调节剂（枸橼酸钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到10L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例18
制取AP-25多肽冻干粉制剂的生产工艺流程首先配液，取300g促溶剂兼稳定剂（精氨酸），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取600g的赋形剂（甘露醇）和100g的pH调节剂（枸橼酸钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到10L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例19
制取AP-25多肽冻干粉针制剂的生产工艺流程首先配液，取360g促溶剂兼稳定剂（葡萄糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取600g的赋形剂（海藻糖）和120g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，定容到12L，灌装，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，128μg/mL。活性测定结果见表5。
实施例20
制取AP-25多肽冻干粉制剂的生产工艺流程首先配液，取360g促溶剂兼稳定剂（葡萄糖），加入注射用水配成溶液，再称取70g的AP-25原料，少量多次平铺于液面上，充分搅拌溶解。用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液。
称取720g的赋形剂（海藻糖）和120g的pH调节剂（氢氧化钠），加入注射用水配成溶液，0.22μm膜过滤制成无菌辅料溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，灌装，定容到12L，将多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，共1000瓶，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，冷冻干燥，方法如上。
AP-25制剂的组分及浓度（质量体积比即g/100ml）如下：
对上述制备好的AP-25制剂外观成型、复溶时间和复溶情况进行一个评价，测定药液的PH值。采用高温影响因素试验来评价制剂的稳定性，将制剂置于40℃的恒温培养箱放样5d和10d，5d、10d放样后再通过HPLC法测定药物的含量和有关物质，结果见表1、2、3、4。采用MTT试验法评价AP-25制剂的体外活性，肿瘤细胞选用MGC-803，试验中设置空白组和阳性组，以原料药为对照组，以制剂为试验组，其中阳性药为多西他赛，
剂量为10μg/mL，对照组和试验组分别设置三个剂量32μg/mL，64μg/mL，
128μg/mL。活性测定结果见表5。
表1制剂冻干后的初步评价
表2制剂冻干后0d检测结果
表3制剂冻干后5d检测结果
表4制剂冻干后10d检测结果
表5制剂活性测定结果
冻干所得的AP-25制剂样品外观饱满、无塌陷、皱缩等情况，复溶速度快，振摇数秒后即可溶解，溶解后溶液澄清透明。对其PH值测定后PH值在4～5，符合国家标准。
本发明中的促溶剂兼稳定剂不但解决了AP-25溶液状态下不稳定，易析出的问题，还能对制剂冻干粉复溶起到加速溶解的作用，实施例数据显示所有AP-25的制剂均在1min内全部溶解，且溶液澄清透明。本发明中的赋形剂对AP-25起到很好的骨架支撑作用，冻干所得的AP-25制剂样品在放样过程中能保持外观饱满、无塌陷、皱缩等情况。且其对药物的分散效果好，多肽不易聚合结块，冻干后的制剂疏松多孔，容易复溶。本发明中的PH调节剂及其剂量范围，不但解决了AP-25静脉注射PH不达标的问题（原料药PH为2.5），同时也兼顾了药物不耐碱的特性，使得PH调节剂的加入不会导致药物降解，实施例数据显示AP-25制剂冻干后的含量均在98.4%以上，与原料药无异。对其PH值测定后PH值在4～5，符合国家标准。本发明的辅料无药理作用，活性测定显示AP-25制剂浓度为128μg/mL的抑制肿瘤增殖率在72%-77%之间，原料药为75.15%，无显著性差异，说明辅料对AP-25的药理作用没有干扰。
本发明的处方能有效的维持多肽AP-25在放样过程中的稳定性，实施例数据显示原料药高温放置5d、10d后药物含量为79.84%、65.02%，而制剂在高温放置5d、10d后的药物含量在85%以上和74%以上。
综上，本发明公开了一种AP-25多肽冻干粉针制剂处方，所生成的多肽AP-25冻干粉针制剂具有纯度高、稳定性好、药理作用强、疗效确切、副作用小且易保存等优点。
Claims (10)
1.一种AP-25多肽冻干粉针制剂，其组成包括：AP-25多肽、赋形剂、促溶剂兼稳定剂和pH值调节剂。
2.根据权利要求1所述的AP-25多肽冻干粉针制剂，组分及质量体积百分比即g/100ml为：
AP-25多肽：0.3%～1%
赋形剂：4%～10%
促溶剂兼稳定剂：1%～7%
pH值调节剂：0.5%～4%。
3.根据权利要求2所述的AP-25多肽冻干粉针制剂，组分及质量体积百分比即g/100ml为：
AP-25多肽：0.5%～0.8%
赋形剂：4%～7%
促溶剂兼稳定剂：2%～5%
pH值调节剂：0.5%～2%。
4.根据权利要求3所述的AP-25多肽冻干粉针制剂，其赋形剂选自糖类、多元醇类、聚合物类中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的AP-25多肽冻干粉针制剂，其糖类选自葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、菊糖、纤维素中的一种或几种，多元醇选自甘油、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、肌醇和硫醇中的一种或几种，聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、牛血清白蛋白、右旋糖苷、聚乙二醇、明胶、β-环糊精、纤维素中的一种或几种。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的AP-25多肽冻干粉针制剂，促溶剂兼稳定剂选自蔗糖、葡萄糖、甘油、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的AP-25多肽冻干粉针制剂，H调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、枸盐酸钠、甘氨酸、磷酸氢二钠或醋酸钠中的一种。
8.根据权利要求7中所述的AP-25多肽冻干粉针制剂，其组分及质量体积百分比即g/100ml为：
9.一种AP-25多肽冻干粉针制剂的制备方法，其步骤为：
（1）首先配液，取处方量促溶剂兼稳定剂，加入注射用水配成溶液，再称取处方量的AP-25多肽原料，充分搅拌溶解，用0.22μm滤膜无菌过滤，得到多肽溶液；（2）称取处方量的赋形剂和pH调节剂加入注射用水配成溶液，0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液；混合步骤（1）得到的多肽溶液和辅料溶液；灌装，将混合后的溶液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机；
（3）冻干过程是：预冻：板层温度为-60℃～-20℃，保温5个小时；一次干燥：真空度0～30Pa，板层温度为-20℃～0℃，保温20个小时；二次干燥：板层温度10～30℃，保温5个小时以上。
10.一种AP-25多肽冻干粉针制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
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