CN103142514B - 一种含胸腺法新的注射用冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，特别是涉及含胸腺法新的注射用冻干组合物及其制备方法。通过改变含胸腺法新的注射用冻干组合物的制备流程，先从而得到具有较高稳定性和较高质量可靠性的胸腺法新的注射用冻干组合物。同时避免了辅料与胸腺法新在同时溶解配液的过程中，局部短时出现pH调节剂浓度过高的情况。本发明提供的胸腺法新注射用冻干组合物具有质量可靠性高、易于工业化生产、节能等优点。

Description

一种含胸腺法新的注射用冻干组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及胸腺法新的一种注射用冻干组合物及其制备方法。
背景技术
1965年Goldstein等首先从动物胸腺中分离到有生物活性的多肽，命名为胸腺肽，之后人们对胸腺肽认识不断深入，并作为人类疾病的一种新的治疗方法，特别是免疫缺陷、肿瘤和感染性疾病中的治疗，尤其受到人们关注。目前从胸腺分离出来并称为胸腺激素的多肽已有很多，其中认识得最清楚之一的是胸腺素第5组分（TF5）。动物实验和人体试验表明，TF5可以纠正许多因胸腺功能所致的免疫缺陷，还用于治疗病毒性、感染性疾病，在肿瘤治疗中加用TF5可以增强治疗的效果。TF5的主要活性成分是胸腺肽α1(Thymosin α1，Ta1)；胸腺肽α1也成为胸腺法新(Thymalfasin)。
胸腺法新是由28个氨基酸组成的多肽，其N末端丝氨酸被乙酰化；其结构式为Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH；分子式为C129H215N33O55；分子量为3108。
胸腺法新在病毒性疾病治疗中已被广泛使用，目前在乙型肝炎、丙型肝炎的治疗上有着良好的效果。胸腺法新还作为艾滋病重要治疗方法——鸡尾酒方案的组成成分，在HIV的治疗领域起着重要的作用。胸腺法新作为免疫调节剂应用于肿瘤免疫治疗的作用也越来越多的受到人们的关注，临床上已用于许多肿瘤的治疗，如非小细胞肺癌、恶性黑色素细胞瘤、肝癌、非霍杰金淋巴瘤及其他肿瘤。胸腺法新作为疫苗佐剂，对免疫系统功能受损或抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，可增强患者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。
目前市售的商品名为日达仙（Zadaxin）的注射用胸腺法新为皮下注射制剂，其组成为每瓶含胸腺法新1.6mg、甘露醇50mg，并用磷酸钠缓冲液调pH值至6.85。
公开号为CN1840177A的中国专利申请公开了一种胸腺法新的小容量注射液，注射液的pH为5.0~7.5。注射液的组成包括0.02%~约1.0%(w/v)胸腺法新、约0.02%~约5.0%(w/v)缓冲剂(如磷酸氢二钠缓冲剂)、约0.5%~约5.0%(w/v)等渗调节剂(如甘露醇)、约0.1%~约5.0%(w/v)稳定剂(如甘氨酸)、防腐剂(如间甲酚)。
公开号为CN102813632A的中国专利申请公开了一种胸腺法新的冻干粉，所述冻干粉由下述溶液冷冻干燥获得：0.1mg/mL~10mg/mL胸腺法新、10mg/mL~100mg/mL甘露醇、磷酸盐缓冲溶液调节pH至6.6~7.2。
公开号为CN102441160A的中国专利申请公开了一种胸腺法新注射制剂。同时公开了赋形剂对制剂稳定性的影响，其公开的内容表明两种填充糖组合物优于一种填充糖，具体为：山梨醇+乳糖>山梨醇+甘露醇>山梨醇+蔗糖>山梨醇>甘露醇>蔗糖。
公开号为CN102247319A的中国专利申请公开了一种含有胸腺法新的药物组合物，其组成为胸腺法新、甘露醇、山梨醇的重量比为16:25~75:25~75，并使用0.01M醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH值至3.8~4.2。
目前对于胸腺法新冻干粉制剂稳定性的研究多是针对其中的赋形剂、或者是pH调节剂的选择，虽然取得了一定的成果，但是其稳定性仍然不能满足注射剂在长期放置后稳定性的要求，从而造成注射剂的保存周期缩短，临床用药存在安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提高胸腺法新的冻干粉制剂的稳定性，为了达到这一目的，本发明提供了一种新的含胸腺法新的注射用冻干组合物及其制备方法，同时本发明还提供了一种更简便、节能并易于工业化生产的冻干工艺。
本发明提供了一种含胸腺法新的注射用冻干组合物，由胸腺法新、赋形剂、pH缓冲剂组成；所述组合物的制备方法为：
步骤(1)：将赋形剂、pH缓冲剂溶解于水中，通过活性炭过滤，得第一滤液。其中优选地步骤(1)中水的添加量以体积计算为配液总体积的60~80%。
步骤(2)：在4~25oC的条件下，将胸腺法新加入第一滤液或第一滤液与水的混合液，搅拌，溶解。优选地，步骤(2)中所述第一滤液或第一滤液与水的混合溶液以体积计算为配液总体积的80~90%。
步骤(3)：向步骤(2)所得溶液中加水至配液总体积，微孔滤膜除菌过滤得第二滤液。优选地所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜。
步骤(4)：将第二滤液分装于药用容器中，冷冻干燥，得含胸腺法新的注射用冻干组合物。其中，优选的药用容器为西林瓶。
赋形剂可以选自糖和多元醇，包括但不限于蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇；优选地为甘露醇。
优选地pH缓冲剂选自柠檬酸和柠檬酸钠的组合、醋酸和醋酸钠的组合、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的组合中的一种；更优选地为为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合。
进一步优选地步骤(4)中每一药用容器中分装的第二滤液的量为1.5~2.5mL，每一药用容器中分装的第二滤液含1.5~1.7mg胸腺法新、47~53mg甘露醇、0.69~0.73mg磷酸氢二钠、0.58~0.62mg磷酸二氢钠。
最优选地步骤(4)中每一药用容器中分装的第二滤液的量为2mL，每一药用容器中分装的第二滤液含1.6mg胸腺法新、50mg甘露醇、0.71mg磷酸氢二钠、0.6mg磷酸二氢钠。所述磷酸氢二钠的质量按照Na2HPO4计算，所述磷酸二氢钠的质量按照NaH2PO4计算。
同时，本发明还公开了一种优选的冷冻干燥的方法为：(a) 将制品温度降低至零下40oC或以下，保温1~3小时；(b) 将制品所处压力降至20Pa或以下，加热，对制品进行升华干燥，整个升华过程中控制压力不高于30Pa；(c) 当制品温度升至23~27oC，压力在10Pa或以下，保持该温度继续干燥4～6小时即得所述注射用冻干组合物。
本发明同时提供了一种含胸腺法新的注射用制剂的制备方法：
步骤(1)：将赋形剂、pH缓冲剂溶解于水中，通过活性炭过滤，得第一滤液。
优选地步骤(1)中水的添加量以体积计算为配液总体积的60~80%。
步骤(2)：在4~25oC的条件下，将胸腺法新加入第一滤液或第一滤液与水的混合溶液，搅拌，溶解。
优选地步骤(2)中所述第一滤液或第一滤液与水的混合液的量以体积计算为配液总体积的80~90%。
步骤(3)：向步骤(2)所得溶液中加水至配液总体积，微孔滤膜除菌过滤得第二滤液。
优选地所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜。
步骤(4)：将第二滤液分装于药用容器中，冷冻干燥，得含胸腺法新的注射用冻干组合物。
优选药用容器为西林瓶。
赋形剂可以选自糖和多元醇，包括但不限于蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇；优选地为甘露醇。
优选地pH缓冲剂选自柠檬酸和柠檬酸钠的组合、醋酸和醋酸钠的组合、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的组合中的一种；更优选地为为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合。
同时，本发明公开了优选的添加量为：步骤(4)中每一药用容器中分装的第二滤液的量为1.5~2.5mL，每一药用容器中分装的第二滤液含1.5~1.7mg胸腺法新、47~53mg甘露醇、0.69~0.73mg磷酸氢二钠、0.58~0.62mg磷酸二氢钠。
最优选地，在步骤(4)中每一药用容器中分装的第二滤液的量为2mL，每一药用容器中分装的第二滤液含1.6mg胸腺法新、50mg甘露醇、0.71mg磷酸氢二钠、0.6mg磷酸二氢钠。所述磷酸氢二钠的质量按照Na2HPO4计算，所述磷酸二氢钠的质量按照NaH2PO4计算。
优选地步骤(4)中所述冷冻干燥的方法为：(a) 将制品温度降低至零下40oC或以下，保温1~3小时；(b) 将制品所处压力降至20Pa或以下，加热，对制品进行升华干燥，整个升华过程中控制压力不高于30Pa；(c) 当制品温度升至23~27oC，压力在10Pa或以下，保持该温度继续干燥4～6小时即得所述注射用制剂。
本发明还提供了所述含胸腺法新的注射用冻干组合物在制备治疗乙型肝炎、丙型肝炎药物中的应用，以及在制备用于艾滋病治疗药物中的应用，同时还公开了所述含胸腺法新的注射用冻干组合物在制备用于肿瘤免疫治疗药物，以及作为疫苗佐剂中的应用。
本发明中所述药用容器优选为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。包括但不限于安瓿或西林瓶；优选为西林瓶。
本发明的有益效果在于：
本发明通过改变含胸腺法新的注射用冻干组合物的制备流程，先将赋形剂与pH调节剂溶于水中，再将所得辅料溶液控制在较低温度下，使得胸腺法新在合适的温度与pH下搅拌溶解，从而得到具有较高稳定性和较高质量可靠性的胸腺法新的注射用冻干组合物。同时避免了辅料与胸腺法新在同时溶解配液的过程中，局部短时出现pH调节剂浓度过高的情况。
利用本发明所公开的制备方法，操作和后处理更加简便，整个制备过程能量消耗少，有利于冻干工艺的工业化；同时通过本发明所获得的含胸腺法新的注射用冻干组合物残留水分少，稳定度高，保存周期长。
具体实施例
以下实施例是为了对本发明做进一步的说明，而不是对本发明的限制。
以下所用试剂、药品非特殊说明外，均为市售产品。
实施例1
称取甘露醇50g、磷酸氢二钠（以Na2HPO4计）0.71g、磷酸二氢钠（以NaH2PO4计）0.6g加入辅料罐中，加入1200mL注射用水，搅拌溶解。加入润湿处理好的活性炭，搅拌吸附20分钟后，关闭搅拌，以洁净压缩空气为动力，将溶液通过钛棒，脱炭，至配液罐中，并用注射用水冲洗辅料，得到第一滤液。向配料罐中加注射用水至1800mL，控制水温在25oC以下，搅拌，检测溶液pH为6.4~7.2后，将1.6g胸腺法新缓慢加入配料罐中，搅拌溶解。检测溶液pH为6.4~7.2后，继续加注射用水至2000mL，搅拌5~15分钟后，将药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得第二滤液，滤液分装于西林瓶中，每瓶2mL。
冻干过程：对制品制冷，待制品温度达零下40oC以后，保温2小时。确定冷凝器温度达零下45oC以下，开启真空泵，确认前箱真空在20Pa以下，开启电加热，对制品进行升华干燥，在整个升华过程中真空度应控制在30Pa以内，冷凝器温度不高于零下40oC，制品温度应平缓均匀上升。当制品温度达25±2oC，真空度在10Pa以内，即表示升华干燥阶段已结束。保持该温度继续干燥4～6小时后，压紧胶塞，放入过滤后无菌空气出箱，轧盖。
实施例2
称取甘露醇50g、磷酸氢二钠（以Na2HPO4计）0.71g、磷酸二氢钠（以NaH2PO4计）0.6g加入辅料罐中，加入1000mL注射用水，搅拌溶解。加入润湿处理好的活性炭，搅拌吸附20分钟后，关闭搅拌，以洁净压缩空气为动力，将溶液通过钛棒，脱炭，至配液罐中，并用注射用水冲洗辅料，得第一滤液。向配料罐中加注射用水至1300mL，控制水温在25oC以下，搅拌，将1.6g胸腺法新缓慢加入配料罐中，搅拌溶解。继续加注射用水至1500mL，继续搅拌5~15分钟后，将药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，得第二滤液，将滤液分装于西林瓶中，每瓶1.5mL。
冻干过程：与实施例1相同。
实施例3
称取甘露醇50g、磷酸氢二钠（以Na2HPO4计）0.71g、磷酸二氢钠（以NaH2PO4计）0.6g加入辅料罐中，加入2200mL注射用水，搅拌溶解。加入润湿处理好的活性炭，搅拌吸附20分钟后，关闭搅拌，以洁净压缩空气为动力，将溶液通过钛棒，脱炭，至配液罐中，并用注射用水冲洗辅料，得第一滤液。控制水温在25oC以下，搅拌，将1.6g胸腺法新缓缓加入配料罐中，搅拌溶解。继续加注射用水至2500mL，继续搅拌5~15分钟后，将药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶2.5mL。
冻干过程：与实施例1相同。
对照例1
称取胸腺法新1.6g、甘露醇50g、磷酸氢二钠（以Na2HPO4计）0.71g、磷酸二氢钠（以NaH2PO4计）0.6g加入配液罐中，加入1800mL注射用水，搅拌溶解。加入润湿处理好的活性炭，搅拌吸附20分钟后，关闭搅拌，以洁净压缩空气为动力，将溶液通过钛棒，脱炭，至配液罐中，并用注射用水冲洗辅料。检测溶液pH为6.4~7.2后，加注射用水至2000mL，继续搅拌5~15分钟后，将药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶2mL。
冻干过程：与实施例1相同。
对照例2
溶液的配制过程与实施例1相同。
冻干过程：对制品制冷，待制品温度达零下40oC以后，保温2小时。确定冷凝器温度达零下45oC以下，开启真空泵，确认前箱真空在20Pa以下，开启电加热，使制品以3oC /小时的速率升温，至温度升至共熔点以下约7oC时，停止升温，保温1小时，然后继续以5oC /小时对制品进行升温。当制品温度达约30oC，保持该温度继续干燥4～6小时后，压紧胶塞，放入过滤后无菌空气出箱，轧盖。
实施例4
    分别取实施例1、对照例1和对照例2获得的产品进行残留水分的测定。
测定方法：按照2010年版中国药典二部附录ⅧM第一法测定产品残留水分。
测定结果：实施例1、对照例1和对照例2获得的产品残留的水分分别为0.8%、1.5%和2.9%。
实施例5
对实施例1、对照例1、对照例2中获得产品在温度为25±2oC，相对湿度为60%±5%的恒温恒湿条件下进行为期3个月的稳定性考察。结果见表1。
表1
* 注：每瓶冻干产品溶于5mL纯水中测量

Claims (3)

1.一种含胸腺法新的注射用冻干组合物，其特征在于注射用冻干组合物由胸腺法新、赋形剂、pH缓冲剂组成；所述注射用冻干组合物的制备方法为：
(1) 将赋形剂、pH缓冲剂溶解于水中，通过活性炭过滤，得第一滤液；
(2) 在4~25oC的条件下，将胸腺法新加入第一滤液或第一滤液与水的混合溶液，搅拌，溶解；
(3) 向步骤(2)所得溶液中加水至配液总体积，微孔滤膜除菌过滤得第二滤液；
(4) 将第二滤液分装于药用容器中，冷冻干燥，得含胸腺法新的注射用冻干组合物；
所述赋形剂为甘露醇；所述pH缓冲剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合物；
所述步骤(4)中每一药用容器中分装的第二滤液的量为1.5~2.5mL，每一药用容器中分装的第二滤液含1.5~1.7mg胸腺法新、47~53mg甘露醇、0.69~0.73mg磷酸氢二钠、0.58~0.62mg磷酸二氢钠；所述磷酸氢二钠的质量按照Na2HPO4计算，所述磷酸二氢钠的质量按照NaH2PO4计算；
所述步骤(4)中冷冻干燥的为：(a) 将制品温度降低至零下40oC或以下，保温1~3小时；(b) 将制品所处压力降至20Pa或以下，加热，对制品进行升华干燥，整个升华过程中控制压力不高于30Pa；(c) 当制品温度升至23~27oC，压力在10Pa或以下，保持该温度继续干燥4～6小时即得所述药物组合物。
2.根据权利要求1所述的注射用冻干组合物，其特征在于独立地选自以下任一条件：
（a）步骤(1)中水的添加量以体积计算为配液总体积的60~80%；
（b）步骤(2)第一滤液或第一滤液与水的混合溶液以体积计算为配液总体积的80~90%；
（c）步骤(3)中所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜；
（d）所述药用容器为西林瓶。
3.根据权利要求1所述的注射用冻干组合物，其特征在于：所述步骤(4)中每一药用容器中分装的第二滤液的量为2mL，每一药用容器中分装的第二滤液含1.6mg胸腺法新、50mg甘露醇、0.71mg磷酸氢二钠、0.6mg磷酸二氢钠；所述磷酸氢二钠的质量按照Na2HPO4计算，所述磷酸二氢钠的质量按照NaH2PO4计算。
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