CN106581644A - 一种注射用胸腺法新的冻干工艺 - Google Patents
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Abstract
一种注射用胸腺法新的冻干工艺，其特征在于：包括下列步骤：（1）预冻；（2）一次升华干燥，采用七段式阶梯升温：a.将冷媒加温至‑10℃±1℃，保温1~1.5h；当真空度达到15Pa±3Pa时，自动脉动渗气，当真空度达到25Pa±5Pa时停止渗气；b. 将冷媒加温至 ‑5℃±1℃，保温1~1.5 h，渗气至25Pa±5Pa；c. 将冷媒加温至0℃±1℃，保温，渗气至25Pa±5Pa；d. 将冷媒加温至5℃±1℃，保温，渗气至25Pa±5Pa；e. 将冷媒加温至10℃±1℃，保温，渗气至25Pa±5Pa；f. 将冷媒加温至15℃±1℃，保温渗气至25Pa±5Pa；g.将冷媒加温至25℃±1℃，保温，渗气至33Pa±3 Pa；（3）再次升华干燥。本发明冻干工艺既能够保障成品水分含量和杂质限度符合《国家药品标准》的要求，还能够缩短整个冻干过程的时间。
Description
技术领域
本发明属于药品生产领域，具体涉及一种注射用胸腺法新的冻干工艺。
背景技术
注射用胸腺法新是由SciClone Pharmaceuticals International公司开发的用于治疗乙肝和提高免疫力的药物，商品名为ZADAXIN，国产有基泰、麦普新、和日等注射用胸腺法新上市。
市场上常见的规格为1.6mg，通过无菌冻干生产来获得。
现有技术中，注射用胸腺法新的生产方法依次包括如下的步骤：
（1）配料：称取处方量的胸腺法新和辅料甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使完全溶解，并用磷酸钠缓冲盐溶液调节pH值在6.8～7.2。
（2）除菌过滤：上述溶解液先经过0.45µm滤器预滤，然后再通过两道0.22µm的除菌过滤器除菌；
（3）无菌灌装：将除菌后的无菌料液，定量灌装入清洗干净、经过干热灭菌、除热源的管制瓶中，然后再进行半加塞；
（4）无菌转移：通过层流小车将半加塞后的无菌料液转移至冻干箱中；
（5）冻干：运行冻干曲线，完成冻干过程，在出箱前完成真空压塞；
（6）轧盖：完成真空压塞后的冻干产品，用层流小车转移至轧盖机工位，进行轧盖完成对产品的彻底密封；
（7）目检：轧盖后的产品通过轨道进入目检区，目检工位的人员对其进行目检检查，剔除不合格品；
（8）贴标签：目检合格的产品由轨道进入贴标机进行贴标；
（9）包装：完成贴标的产品通过轨道，进入自动包装机包装后入库。
在冻干过程中，如果冻干曲线的工序能力不强，生产出来的产品就不能够保障水分的含量。在二次干燥的时候可升高温度和延长时间，可以降低成品的水分含量，但可能会升高成品的有关物质含量，从而影响产品的质量属性。
发明内容
本发明目的是提供一种注射用胸腺法新的冻干工艺，解决了现有的注射用胸腺法新的冻干工艺中整个冻干过程时间较长，以及可能会升高成品的杂质含量的问题。本发明的冻干工艺既能够保证成品水分限度和杂质限度符合《国家药品标准》的要求，还能够缩短整个冻干过程的时间，并且确保产品的质量不会下降。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种注射用胸腺法新的冻干工艺，所述冻干工艺依次包括下列步骤：
（1）预冻：将胸腺法新制品转移至冻干机的冷冻箱的板层上，调节冷冻箱内板层的温度，将胸腺法新制品的温度降至-45℃±5℃，保温0.5~1小时；待保温结束后，将冻干机的冷阱的温度降至-55℃±5℃，并保温0.5~1小时，然后将冷冻箱抽真空；
（2）一次升华干燥，采用七段式阶梯升温：a. 将所述板层内的冷媒直接加温至-10℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温10.5~1.5小时；同时，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，向所述冷冻箱腔体内自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
b. 将所述冷媒直接加温至 -5℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温1~1.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
c. 将所述冷媒直接加温至0℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温1~1.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
d. 将所述冷媒直接加温至5℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温2~2.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
e. 将所述冷媒直接加温至10℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温2~2.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
f. 将所述冷媒直接加温至15℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温2~2.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
g. 将所述冷媒直接加温至25℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温1~1.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到33Pa±3Pa时停止渗气；
（3）再次升华干燥：将所述冷媒直接加温至40℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，当所述胸腺法新制品温度到达32℃±2℃时，保温3~5小时，保温同时停止渗气，使所述冷冻箱内的空间保持极限真空，真空度低于2Pa，最后出箱。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，较佳的方案是在预冻前，所述胸腺法新制品的初始状态为液态，胸腺法新制品中胸腺法新的含量为1.6mg/ml。
2、上述方案中，较佳的方案是在所述一次升华干燥过程中，渗进的气体均为无菌净化气体，该无菌净化气体为：无菌洁净空气、氮气、二氧化碳或惰性气体，无菌净化气体的温度为10~30℃。
3、上述方案中，所述冷媒为硅油。
与现有技术相比较，本发明的设计特点：
在现有技术的一次升华干燥中，国内大多数药厂基本不渗气，即使渗气的，都是中后期渗气，因为在一次升华干燥中渗气属于有风险的操作。一般做法是当产品温度达到 0℃以上，才开始渗气，因为这时候产品外型已经成型，此时渗气既不破坏产品外型，又能提高升华速率。当然，如果渗气速率过大或加温过快会造成冻干失败。当渗气量过大时，进入冷冻箱腔体内的常温气体相对于制品而言温度较高，热的气体会使制品表面迅速溶化，破坏冻干骨架，阻碍升华的水汽通道，使制品外观形变，不利后续升华。因此，选择适当的渗气量和冷媒加温速率非常关键。
本发明的冻干工艺打破了传统的技术思维定势，在一次升华干燥过程中采用七段式阶梯升温同时结合全程渗气的方式。在真空较高的情况下，由于气体的分子较少，分子间的碰撞很少发生，所以气体的对流就不可能形成，因此在真空度较高的情况下，依靠对流的热量传递方式将减少甚至消失；依靠气体分子的热传导也将减少甚至消失。当真空度低于一定数值时（如≤15Pa，依据不同产品而定），此时开启掺气阀，冷冻箱的腔室内放进少量气体（也即渗气），渗气至25Pa±3Pa，同时结合适当的冷媒加温温度和升温速率，将有助于制品的升华界面上气体分子之间的热交换，加快升华速率，较之传统的中后期渗气方法而言，明显缩短了冻干时间。本发明是在一次升华干燥的七段式阶梯升温的全程都进行渗气，为了严格控制渗气量，在每一阶段都采用脉动渗气，每次当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气。
本发明的有益效果：
（1）成品注射用胸腺法新的水分能够满足《国家药品标准》的要求，成品的含水量≤5.0%。
（2）成品注射用胸腺法新的有关物质含量能够满足《国家药品标准》的要求，其中单杂不超过2.0%，总杂不超过4.0%。
（3）注射用胸腺法新的整个冻干过程，能够被压缩在20~24小时内完成；
（4）成品注射用胸腺法新的复溶性良好，符合制药要求便于患者使用。
附图说明
附图1为实施例1的注射用胸腺法新的冻干曲线，横轴表示时间，纵轴表示温度，曲线表示冷媒温度的变化曲线。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：一种注射用胸腺法新的冻干工艺
所述冻干工艺依次包括下列步骤：
（1）预冻：将胸腺法新制品转移至冻干机的冷冻箱中，胸腺法新制品在冻干机内通过板层传导冷量，调节冻干机内板层的温度，将板层上胸腺法新制品的温度降至-45℃，保温0.5小时；待保温结束后，将冻干机的冷阱的温度降至-55℃，保温0.5小时，开始抽真空，降低所述冷冻箱腔体内的压力；
（2）一次升华干燥，采用七段式阶梯升温：a. 将所述板层内的冷媒直接加温至-10℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时；当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa时，向所述冷冻箱腔体内自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
b. 将所述冷媒直接加温至 -5℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
c. 将所述冷媒直接加温至0℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
d. 将所述冷媒直接加温至5℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
e. 将所述冷媒直接加温至10℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气；
f. 将所述冷媒直接加温至15℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时停止渗气
g.将所述冷媒直接加温至25℃，升温速率为1.5℃/min，保温1.5小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到33Pa时停止渗气；
（3）再次升华干燥：将所述冷媒直接加温至40℃，升温速率为1.5℃/min，当所述胸腺法新制品温度到达32℃时，保温3小时，保温的同时停止渗气，使所述冷冻箱内的空间保持极限真空，真空度低于2Pa，最后出箱，得到注射用胸腺法新产品。
在预冻前，所述胸腺法新制品的初始状态为液态，胸腺法新制品中胸腺法新的含量为1.6mg/ml。
在所述一次升华干燥过程中，渗进的气体均为无菌净化空气，无菌净化空气的温度为常温，即25℃左右。
实施例2：一种注射用胸腺法新的冻干工艺
所述冻干工艺依次包括下列步骤：
（1）预冻：将胸腺法新制品转移至冻干机的冷冻箱中，胸腺法新制品在冻干机内通过板层传导冷量，调节冻干机内板层的温度，将板层上胸腺法新制品的温度降至-42℃，保温0.5小时；待保温结束后，将冻干机的冷阱的温度降至-58℃，保温0.5小时，开始抽真空，降低所述冷冻箱腔体内的压力；
（2）一次升华干燥，采用七段式阶梯升温：a. 将所述板层内的冷媒直接加温至-11℃，升温速率为1.5℃/min，保温1.5小时；当所述冷冻箱腔体内的真空度达到18Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到28Pa时停止渗气；
b. 将所述冷媒直接加温至 -6℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到18Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到28Pa时停止渗气；
c. 将所述冷媒直接加温至-1℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到18Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到28Pa时停止渗气；
d. 将所述冷媒直接加温至6℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到18Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到28Pa时停止渗气；
e. 将所述冷媒直接加温至11℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到18Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到28Pa时停止渗气；
f. 将所述冷媒直接加温至16℃，升温速率为1.5℃/min，保温2小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到18Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到28Pa时停止渗气；
g.将所述冷媒直接加温至26℃，升温速率为1.5℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到36Pa时停止渗气；
（3）再次升华干燥：将所述冷媒直接加温至41℃，升温速率为1.5℃/min，当所述胸腺法新制品温度到达31℃时，保温4小时，保温的同时停止渗气，使所述冷冻箱内的空间保持极限真空，真空度低于2Pa，最后出箱，得到注射用胸腺法新产品。
在预冻前，所述胸腺法新制品的初始状态为液态，胸腺法新制品中胸腺法新的含量为1.59mg/ml。
在所述一次升华干燥过程中，渗进的气体均为无菌净化气体，该无菌净化气体为洁净空气、无菌净化气体的温度为常温，即25℃左右。
实施例3：一种注射用胸腺法新的冻干工艺
所述冻干工艺依次包括下列步骤：
（1）预冻：将胸腺法新制品转移至冻干机的冷冻箱中，胸腺法新制品在冻干机内通过板层传导冷量，调节冻干机内板层的温度，将板层上胸腺法新制品的温度降至-40℃，保温1小时；待保温结束后，将冻干机的冷阱的温度降至-50℃，保温0.5小时并开始抽真空，降低所述冷冻箱腔体内的压力；
（2）一次升华干燥，采用七段式阶梯升温：a. 将所述板层内的冷媒直接加温至-9℃，升温速率为1.0℃/min，保温1.5小时；当所述冷冻箱腔体内的真空度达到12Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时停止渗气；
b. 将所述冷媒直接加温至 -4℃，升温速率为1.0℃/min，保温1小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到12Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时停止渗气；
c. 将所述冷媒直接加温至1℃，升温速率为1.0℃/min，保温1.5小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到12Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时停止渗气；
d. 将所述冷媒直接加温至6℃，升温速率为1.0℃/min，保温2.5小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到12Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时停止渗气；
e. 将所述冷媒直接加温至11℃，升温速率为1.0℃/min，保温2.5小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到12Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时停止渗气；
f. 将所述冷媒直接加温至16℃，升温速率为1.0℃/min，保温2.5小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到12Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时停止渗气；
g.将所述冷媒直接加温至26℃，升温速率为1.0℃/min，保温1.5小时，在加温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到33Pa时停止渗气；
（3）再次升华干燥：将所述冷媒直接加温至41℃，升温速率为1.0℃/min，当所述胸腺法新制品温度到达33℃时，保温3小时，保温的同时停止渗气，使所述冷冻箱内的空间保持极限真空，真空度低于2Pa，最后出箱，得到注射用胸腺法新产品。
在预冻前，所述胸腺法新制品的初始状态为液态，胸腺法新制品中胸腺法新的含量为1.61mg/ml。
在所述一次升华干燥过程中，渗进的气体均为无菌净化气体，该无菌净化气体为惰性气体，无菌净化气体的温度为常温，即25℃左右。
按照《国家药品标准》的要求，对实施例1~3所制得的注射用胸腺法新产品的性状进行评价，对其含水量、单杂质、总杂质进行测定，结果如表1所示：
表1：
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 水份含量 | 1.2% | 1.5% | 1.1% |
| 单杂含量 | 0.9% | 1.0% | 0.9% |
| 总杂含量 | 2.2% | 2.4% | 2.1% |
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种注射用胸腺法新的冻干工艺，其特征在于：所述冻干工艺依次包括下列步骤：
（1）预冻：将胸腺法新制品转移至冻干机的冷冻箱的板层上，调节冷冻箱内板层的温度，将胸腺法新制品的温度降至-45℃±5℃，保温0.5~1小时；待保温结束后，将冻干机的冷阱的温度降至-55℃±5℃，并保温0.5~1小时，然后将冷冻箱抽真空；
（2）一次升华干燥，采用七段式阶梯升温：a. 将所述板层内的冷媒直接加温至-10℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温1~1.5小时；同时，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，向所述冷冻箱腔体内自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
b. 将所述冷媒直接加温至 -5℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温1~1.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
c. 将所述冷媒直接加温至0℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温1~1.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
d. 将所述冷媒直接加温至5℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温2~2.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
e. 将所述冷媒直接加温至10℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温2~2.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15 Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
f. 将所述冷媒直接加温至15℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温2~2.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到15Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到25Pa±3Pa时停止渗气；
g. 将所述冷媒直接加温至25℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，保温1~1.5小时，在保温的同时向所述冷冻箱腔体内脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到22Pa±3Pa时，自动进行脉动渗气，当所述冷冻箱腔体内的真空度达到33Pa±3Pa时停止渗气；
（3）再次升华干燥：将所述冷媒直接加温至40℃±1℃，升温速率为1.5±0.5℃/min，当所述胸腺法新制品温度到达32℃±2℃时，保温3~5小时，保温同时停止渗气，使所述冷冻箱内的空间保持极限真空，真空度低于2Pa，最后出箱。
2.根据权利要求1所述的注射用胸腺法新的冻干工艺，其特征在于：在预冻前，所述胸腺法新制品的初始状态为液态，胸腺法新制品中胸腺法新的含量为1.58~1.62mg/ml。
3.根据权利要求1所述的注射用胸腺法新的冻干工艺，其特征在于：在所述一次升华干燥过程中，渗进的气体均为无菌净化气体，该无菌净化气体为：无菌洁净空气、氮气、二氧化碳或惰性气体，无菌净化气体的温度为10~30℃。
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| CN201611097710.6A CN106581644A (zh) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 一种注射用胸腺法新的冻干工艺 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112107678A (zh) * | 2020-09-30 | 2020-12-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种含有胸腺法新的冻干组合物及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4082738A (en) * | 1975-02-25 | 1978-04-04 | Rohm And Haas Company | Cyanocobalamin derivatives |
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2016
- 2016-12-02 CN CN201611097710.6A patent/CN106581644A/zh active Pending
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