CN103462911B - 一种冻干粉针剂的制备技术 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，提供一种冻干粉针剂的制备技术。包括如下步骤：40%~90%处方量的注射用水冷却至20℃~60℃，调节或不调节pH，顺序加入各处方物质，搅拌、测pH或调节pH，补水，控温条件下加处方量的活性炭、搅拌脱色、压滤，过滤除菌得无菌药液，将其分装至西林瓶中，冷冻干燥，轧盖，即得冻干粉针剂。该方法操作简单、生产周期短，适于工业化生产，可以避免产品因高热而分解，且避免药物间缓慢的配伍变化，产品计量准确、外观优良，有利于增加药物的稳定性，便于药品的长期储存。本发明生产技术广泛适用于磷酸川芎嗪、奥扎格雷钠、左卡尼汀、奥美拉唑等药物的冻干粉针剂的制备。

Description

一种冻干粉针剂的制备技术

技术领域：

       本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种冻干粉针剂的制备技术，具体涉及磷酸川芎嗪、奥扎格雷钠、左卡尼汀和奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备技术。

背景技术：

口服固体制剂与注射剂相比较存在以下缺点：(1)生物利用度较低，所有口服药物的吸收须透过胃肠壁，然后进入门静脉，有些药物几乎无代谢作用发生，有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使代谢增强，吸收减少，治疗效应下降；(2)加重肝脏负担，肝肾毒性大；(3)药物显效慢。因此开发注射用制剂，具有广阔的市场前景。而注射用粉针由于不含有水针中的有机溶剂，且具有稳定性较好、不需高温灭菌的特点，更具有开发的意义。

在制剂生产中，冷冻干燥法是将处方中主药与辅料，按溶液型注射剂制备方法制成溶液,先在低温下冻结成固体，再在一定真空与低温下将水分从冻结状态不经过液态而直接升华除去的一种干燥方法。与常规注射剂相比，冻干粉针由于制品的升华干燥是在低温和真空条件下进行的，可避免产品因高热而分解变质，特别适用于对热不稳定药物的制备。

冻干制成的固体药物，由于微小冰晶体的升华使药物呈多孔疏松的结构，并保持了原来冻结前的体积,加水后迅速溶解,恢复药液原有的特性。冷冻干燥在真空中使药物从液体变成固体，除去了95% ~99%的水分，故不易氧化，药物的稳定性增加，有利于药品长期贮存。与其他方法相比，该法因为受污染机会相对减少，药品中的微粒物质，比采用其他方法少。冷冻干燥法可以避免药物间缓慢的配伍变化，如两种或两种以上中药化学成分在液体状态下可缓慢地发生配伍变化，而以此法将其制成粉针剂,则可避免发生配伍变化。产品剂量准确、外观优良。

川芎嗪为川芎的有效成分，是我国研制开发的心脑血管药物。其为一种钙拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，对已聚集的血小板有解聚作用，尚能扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量，具有抗血栓形成和溶血栓的活血化瘀作用。目前，磷酸川芎嗪制剂多为滴丸、缓释片、胶囊等口服固体制剂。

       奥扎格雷钠可用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。其注射剂型为冻干粉针，是临床应用上最为广泛的剂型。目前临床上使用的奥扎格雷钠冻干粉针，存在外观不良，不易溶于甘露醇或葡萄糖等大多数常用输液，注射后产生血小板减少等不良反应、溶解后澄明度差等现象，为临床应用带来了不便。

       左卡尼汀是动物体内存在的具有生物活性的天然化合物，适用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状。本品具有光学活性，有左--右旋光体之分，只有左旋具有对人体有益的生理作用或药理作用。传统的注射用左卡尼汀制备工艺仅用1mol/L的盐酸调节pH。无其它辅料及特殊制备工艺，工艺简单易行，是许多生产厂家的法定工艺路线。

奥美拉唑注射剂是临床应用较广泛的剂型，药效迅速，可减少胃肠道粘膜的刺激性，避免了口服剂型的首过效应。而注射剂中的冻于粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证无菌无热原。

发明内容：

       本发明提供了一种操作简单、生产周期短，适于工业化生产的注射用冻干粉制剂的制备技术。其包括如下步骤：

       注射用水冷却，调节或不调节pH，顺序加入各处方物质，搅拌、测pH或调节pH，补水，控温条件下加活性炭、搅拌脱色、压滤，过滤除菌得无菌药液，将其分装至西林瓶中，冷冻干燥，轧盖，即得冻干粉针剂。

       所述的注射用水冷却步骤中，注射用水为40%~90%处方量，冷却至20℃~60℃。

       所述调节pH采用的试剂为磷酸、稀盐酸或0.5mol/LNaOH溶液。

       所述活性炭的加入量为药液体积的0.1%（1000ml药液加1g活性炭）。

       所述过滤除菌步骤为0.45μ膜预过滤，0.2μ膜、0.2μ膜除菌过滤。

所述的冷冻干燥过程包括预冻过程、干燥升华、解析干燥以及出箱步骤。

       所述冻干粉针剂为磷酸川芎嗪冻干粉针剂，其处方组成为：

       其冷冻干燥过程包括如下步骤：

预冻过程：制品-40℃ 保温约4h 

干燥升华：-40℃~0℃  13h~17h

0℃~30℃   9h~ 13h

解析干燥：在30℃,保温4h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

所述冻干粉针剂为奥扎格雷钠冻干粉针剂，其处方组成为：

 其冷冻干燥过程包括如下步骤：

预冻过程：制品-40℃保温约1h，升温至-10℃保温约1h，冷至-35℃保温约3h

干燥升华：-35℃~0℃    13h~15h

0℃~30℃    8h~ 12h

解析干燥：在30℃,保温4h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

所述冻干粉针剂为左卡尼汀冻干粉针剂，其处方组成为：

其冷冻干燥过程包括如下步骤：

                 预冻过程：制品-40℃ 保温约4h 

干燥升华：-40℃~-20℃  14h~18h

                               -20℃~0℃  12h~16h

0℃~30℃  12h~ 16h 

解析干燥：在30℃,保温5h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

所述冻干粉针剂为奥美拉唑冻干粉针剂，其处方组成为：

 其冷冻干燥过程包括如下步骤：

预冻过程：制品-35℃ 保温约4h 

干燥升华：-35℃~-10℃  8h~12h 

                             -10℃~0℃    5h~8h

0℃~30℃     6h~ 10h

解析干燥：在30℃,保温4h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

本发明制备所得的冻干粉针剂，其各项质量均优于药典标准，本发明的方法操作简单、生产周期短，适于工业化生产，可以避免产品因高热而分解，且避免药物间缓慢的配伍变化，产品计量准确、外观优良，有利于增加药物的稳定性，便于药品的长期储存。

附图说明：

       图1  冻干粉针剂生产工艺全流程图。 

具体实施方式：

下面结合实施例，以磷酸川芎嗪、奥扎格雷钠、左卡尼汀和奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备为例，但不限于此，对发明进行详细说明： 

实施例1：磷酸川芎嗪冻干粉针剂的制备技术

1.       处方组成（规格：100mg）： 

2.       

3.       制备过程：  

配液、药液定量：在1号配液罐中放入80%处方量的注射用水，冷却到50℃-60℃，用磷酸调节 pH至2.0左右，将生产处方量的磷酸川芎嗪、甘露醇按甘露醇、磷酸川芎嗪的顺序先后投至1号配液罐中，搅拌速度150r/min，搅拌5min，溶解均匀，加注射用水至处方量（药液温度控制在40℃-50℃之间，药液重量控制在理论量的±1%），搅拌均匀，测pH应在2.3-2.7，否则用磷酸调节pH。加入生产处方量的的活性炭，搅拌脱色15min。

脱炭、过滤：搅拌脱色结束后，用钛滤棒过滤脱炭。再压滤至2号配液罐，搅拌速度150r/min，搅拌均匀，测试pH 2.3-2.7。

除菌过滤：待药液全部压滤至2号配液罐后打小循环10min进行预过滤，经0.45μm、0.2μm两道滤芯预过滤，之后打大循环10min进行除菌过滤，经0.2μm滤芯除菌过滤（药液过滤滤芯均专品专用），测pH。在B级区接料间A级层流下，收集除菌过滤后的药液于100L密闭的移动罐中。当药液达到一定液位后停止接液，将移动罐移至灌装间，连通氮气，将药液通过0.2μm药液终端过滤滤芯压入接液桶中直至移动罐中的药液全部压完。当灌装至接液桶中剩余少许药液后，将移动罐连入配液系统，进行第二次除菌过滤；重复上述操作，直至2号配液罐中药液全部压入接液桶中。

灌装：取第一次除菌过滤后药液，送QC检测含量、内毒素符合规定；QA检测药液性状、pH、可见异物合格，进行灌装操作。

冷冻干燥过程：预冻过程：制品-40℃ 保温约4h 

干燥升华：-40℃~0℃  13h~17h

0℃~30℃   9h~ 13h

解析干燥：在30℃,保温4h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

       轧盖、包装，检验。

实施例2：奥扎格雷钠冻干粉针剂的制备技术

1.       处方组成（规格：80㎎）：

2.       

3.       制备过程：

配液、药液定量：在1号配液罐中放入90%处方量的注射用水，冷却到25℃-30℃,将生产处方量的奥扎格雷、甘露醇、氢氧化钠按氢氧化钠、奥扎格雷、甘露醇的顺序先后投至1号配液罐中，搅拌速度150r/min，搅拌5min，溶解均匀，测pH应在8.8~9.0，否则用0.5mol/LNaOH调节pH，补水至药液处方量（药液温度控制在25℃-30℃之间，药液重量控制在理论量的±1%），测pH应在8.8~9.0，加入生产处方量的活性炭，搅拌脱色20min。

脱炭、过滤：搅拌脱色结束后，用钛滤棒过滤脱炭。再压滤至2号配液罐，搅拌速度150r/min，搅拌均匀，测试pH 8.8~9.0。

除菌过滤：待药液全部压滤至2号配液罐后打小循环10min进行预过滤，经0.45μm、0.2μm两道滤芯预过滤，之后打大循环10min进行除菌过滤，经0.2μm滤芯除菌过滤（药液除菌过滤滤芯均专品专用），测pH。在B级区接料间A级层流下，收集除菌过滤后的药液于100L密闭的移动罐中。当药液达到一定液位后停止接液，将移动罐移至灌装间，连通氮气，将药液通过0.2μm药液终端过滤滤芯压入接液桶中直至移动罐中的药液全部压完。当灌装至接液桶中剩余少许药液后，将移动罐连入配液系统，进行第二次除菌过滤；重复上述操作，直至2号配液罐中药液全部压入接液桶中。

灌装：取第一次除菌过滤后药液，送QC检测含量、内毒素符合规定；QA检测药液性状、pH、可见异物合格，进行灌装操作。

冷冻干燥：预冻过程：制品-40℃保温约1h，升温至-10℃保温约1h，冷至-35℃保温约3h

干燥升华：-35℃~0℃    13h~15h

0℃~30℃    8h~ 12h

解析干燥：在30℃,保温4h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

       轧盖、包装，检验。

实施例3：左卡尼汀冻干粉针剂的制备技术

1.       处方组成（规格：1.0g）：

2.       制备过程：

配液、药液定量：在1号配液罐中放入40%生产处方量的注射用水，冷却到50℃-60℃,将生产处方量一半的左卡尼汀、甘露醇按甘露醇、左卡尼汀的顺序先后投至1号配液罐中，搅拌速度150r/分钟，搅拌5min，溶解均匀，测pH，用稀盐酸调pH值至6.3~6.6，加注射用水至50%药液的生产处方量（药液温度控制在40℃-50℃，药液重量控制在理论量的±1%），搅拌均匀，加入生产处方量一半的活性炭，搅拌脱色20min。

脱炭过滤：搅拌脱色结束后，用钛滤棒过滤脱炭。再压滤至2号配液罐，搅拌速度150r/min，搅拌均匀，测试pH 6.3~6.6。药液压滤至2号配液罐后，重复上述配液、脱炭过滤操作。

除菌过滤：待药液全部压滤至2号配液罐后打小循环10min进行预过滤，经0.45μm、0.2μm两道滤芯预过滤，之后打大循环10min进行除菌过滤，经0.2μm滤芯除菌过滤（药液过滤滤芯均专品专用），测pH。在B级区接料间A级层流下，收集除菌过滤后的药液于100L密闭的移动罐中。当药液达到一定液位后停止接液，将移动罐移至灌装间，连通氮气，将药液通过0.2μm药液终端过滤滤芯压入接液桶中直至移动罐中的药液全部压完。当灌装至接液桶中剩余少许药液后，将移动罐连入配液系统，进行第二次除菌过滤；重复上述操作，直至2号配液罐中药液全部压入接液桶中。

灌装：取第一次除菌过滤后药液，送QC检测含量、内毒素符合规定；QA检测药液性状、pH、可见异物合格，进行灌装操作。

冷冻干燥：预冻过程：制品-40℃ 保温约4h 

干燥升华：-40℃~-20℃  14h~18h

                               -20℃~0℃  12h~16h

0℃~30℃  12h~ 16h 

解析干燥：在30℃,保温5h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

       轧盖、包装，检验。

实施例4：奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备技术

1.       处方组成（规格：60mg）：

2.       制备过程：

配液、药液定量：，在1号配液罐中放入60%处方量的注射用水，冷却到20℃-25℃,将生产处方量的乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)投入1号配液罐中，搅拌速度150 r /min，搅拌溶解，测pH，用0.5mol/L NaOH调整pH应为9.0-10.0，再投入生产处方量的奥美拉唑钠，搅拌溶解后，测pH，补加注射用水至药液的处方重量（药液温度控制在20℃-25℃，药液重量控制在理论量的±1%），测pH应为10.8~11.2，否则用0.5mol/L NaOH调整。加入生产处方量的0.1%的活性炭，搅拌脱色15min。

脱炭过滤：搅拌脱色结束后，用钛滤棒过滤脱炭。再压滤至2号配液罐，搅拌速度150 r /min，搅拌均匀，测试PH 10.8~11.2。

除菌过滤：待药液全部压滤至2号配液罐后打小循环10min进行预过滤，经0.45μm、0.2μm两道滤芯预过滤，之后打大循环10min进行除菌过滤，经0.2μm滤芯除菌过滤（药液过滤滤芯均专品专用），测pH。在B级区接料间A级层流下，收集除菌过滤后的药液于100L密闭的移动罐中。当药液达到一定液位后停止接液，将移动罐移至灌装间，连通氮气，将药液通过0.2μm药液终端过滤滤芯压入接液桶中直至移动罐中的药液全部压完。当灌装至接液桶中剩余少许药液后，将移动罐连入配液系统，进行第二次除菌过滤；重复上述操作，直至2号配液罐中药液全部压入接液桶中。

灌装：取第一次除菌过滤后药液，送QC检测含量、内毒素符合规定；QA检测药液性状、pH、可见异物合格，进行灌装操作。 

冷冻干燥：预冻过程：制品-35℃ 保温约4h 

干燥升华：-35℃~-10℃  8h~12h

                             -10℃~0℃    5h~8h

0℃~30℃     6h~ 10h

解析干燥：在30℃,保温4h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱。

       轧盖、包装，检验。

实施例5：冻干粉针剂的质量检测

       按《可见异物检验标准操作规程》对上述实施例1-4所制得的灌装半成品进行检验，其结果为可见异物：≤1mm，毛、点、块总数≤1个，采用称重法检测灌装半成品的装量，其为标准装量±3%，上述结果均优于药典标准。并且轧盖后的成品制剂密封性良好，无松动。

按照《中国药典》2005版附录I项下冻干粉针，对实施例1-4所制得的冻干粉针的性状进行评价，并对其含水量、pH值、含量（相对于标示量）测定进行检查，并对其进行有关物质和杂质的测定，其结果如表1所示。

       按照《中国药典》2005版附录XIX C项下药物稳定性试验指导原则，对实施例1-4所制得的冻干粉针进行稳定性的考察，包括加速试验和长期试验，其性状、含量、有关物质、含量以及pH等均无明显变化，结果如表2和表3所示。

表1 性状、含水量、pH值、含量、有关物质以及总杂质检验结果

表2  加速试验结果

表3 长期试验结果

Claims (1)

1.一种冻干粉针剂的制备技术，其特征在于：所述冻干粉针剂为磷酸川芎嗪冻干粉针剂，其处方组成为：

磷酸川芎嗪 100g 甘露醇 100g 活性炭 2.5g 磷酸 适量 注射用水加至 2500ml 配制成 1000瓶

制备过程为：  

配液、药液定量：在1号配液罐中放入80%处方量的注射用水，冷却到50℃-60℃，用磷酸调节 pH至2.0左右，将生产处方量的磷酸川芎嗪、甘露醇按甘露醇、磷酸川芎嗪的顺序先后投至1号配液罐中，搅拌速度150r/min，搅拌5min，溶解均匀，加注射用水至处方量，药液温度控制在40℃-50℃之间，药液重量控制在理论量的±1%，搅拌均匀，测pH在2.3-2.7，否则用磷酸调节pH，加入生产处方量的活性炭，搅拌脱色15min；

脱炭、过滤：搅拌脱色结束后，用钛滤棒过滤脱炭，再压滤至2号配液罐，搅拌速度150r/min，搅拌均匀，测试pH 2.3-2.7；

除菌过滤：待药液全部压滤至2号配液罐后打小循环10min进行预过滤，经0.45μm、0.2μm两道滤芯预过滤，之后打大循环10min进行除菌过滤，经0.2μm滤芯除菌过滤，测pH，在B级区接料间A级层流下，收集除菌过滤后的药液于100L密闭的移动罐中，当药液达到一定液位后停止接液，将移动罐移至灌装间，连通氮气，将药液通过0.2μm药液终端过滤滤芯压入接液桶中直至移动罐中的药液全部压完，当灌装至接液桶中剩余少许药液后，将移动罐连入配液系统，进行第二次除菌过滤；重复上述操作，直至2号配液罐中药液全部压入接液桶中；

灌装：取第一次除菌过滤后药液，送QC检测含量、内毒素符合规定；QA检测药液性状、pH、可见异物合格，进行灌装操作；

冷冻干燥过程：预冻过程：制品-40℃ 保温约4h 

干燥升华：-40℃~0℃  13h~17h

0℃~30℃   9h~ 13h

解析干燥：在30℃,保温4h

出箱：真空度≤6Pa时，停止搁板加热及真空泵，进行压塞、渗气、出箱；

    轧盖、包装，检验。