CN102895179B - 含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂。本申请描述了凝血酶抑制剂阿加曲班在含有溶解阿加曲班的酸的溶液中，几乎不含无水醇的稳定的水性无菌药物组合物及其制备方法。

Description

含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂
本申请为国际申请PCT/US2006/033432于2008年3月3日进入中国国家阶段、申请号为200680032208.5、发明名称为“含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及通常被称为通用名“阿加曲班”的1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物的新型药物制剂。阿加曲班是由L-精氨酸衍生的合成直接凝血酶抑制剂，并是有效的抗凝剂。
背景技术
根据美国药典溶质的分类，溶解度为约0.8-0.9mg/mL的阿加曲班被认为在水中微溶至极微溶。其还对光和热敏感，除非被稳定化，否则其有降解的倾向。市场上可以买到的阿加曲班为在无菌填充小瓶中的浓缩形式，小瓶每毫升含100mg阿加曲班，750mg D-山梨醇和1000mg无水醇。当向患者给药时，该制剂用含有渗透剂，如氯化钠或葡萄糖的混合稀释溶液稀释成1.0mg/mL的浓度（参看美国专利No5,214,052）。
阿加曲班的其它形式描述在美国专利No5,679,690和6,087,375，欧洲专利申请0,565,897A1和0,621,036A1及WO2005/009361A2中。
发明内容
本发明提供了凝血酶抑制剂的稳定的水性无菌药物组合物，其适于肠胃外给药，基本上不含无水醇，pH在3.5-8.5之间，并且在溶液中含有0.1-10mg/mL的1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物（阿加曲班）和增溶阿加曲班的酸。该组合物还可以任选地包括帮助维持pH的缓冲剂和增强输注特性的渗透调节剂。该组合物（对光和热）贮存稳定，能被无菌填充和加热灭菌，并且含有浓度范围为随时可用的浓度至给药前需要稀释的浓度的阿加曲班。在本发明的另一方面，提供了在密封容器，如安瓿，小瓶，注射器或输液袋中制备前述阿加曲班制剂，并高压灭菌使该组合物无菌的足够的时间的方法。
附图说明
图1是显示在55°C储存时，pH对阿加曲班含量随时间（周）变化的影响的图。
图2是显示1mg/mL阿加曲班注射液在不同温度条件下作为时间函数的溶液稳定性的图。
发明详述
本发明提供了稳定的无菌肠胃外组合物，其包含水溶性增强的阿加曲班和任选的药学上可接受的缓冲剂以及用来调节溶液张力的渗透调节剂。该组合物包装在密封容器中，其可以无菌填充，或者优选地进行终末灭菌，以减低该制剂的微生物负荷。本发明对水解降解和其它不利化学反应稳定，并且当包装适当，例如，用铝袋（overpouch）包装时，对光解降解稳定。
水溶液中阿加曲班溶解性的增强通过加酸来实现。酸通常是稀酸，即约0.01-3N。尽管不希望受到任何一种理论的限制，但发明者认为，酸（其可以是有机酸或无机酸）形成了阿加曲班的“离子液体”或原位盐溶液（in-situ salt solution）。这指的是盐的离子液体和平衡离子（counterion），其中离子弱或随机排列和/或配位。离子液体/原位盐溶液可以具有离域电荷态或已被其平衡离子稳定化的药物分子中的共振的离子。结果是，尽管几乎无溶剂或其它增溶和/或稳定剂，如乙醇，糖，表面活性剂，长链脂肪酸，环糊精衍生物，咖啡因，但溶解度范围为0.1-10mg/mL，更通常地为0.8-10mg/mL的阿加曲班的稳定溶液是可能存在的。该溶液在室温时热力学稳定至少24个月，基本上无明显降解，并且仍然在适当的pH范围内。
表I概括了阿加曲班在稀酸中增强的溶解性。
表I
室温下阿加曲班在稀酸中的溶解度
  稀酸1   目视溶解性2   量(mg/mL)3
  磷酸   易溶解   ≥10.08
  乙酸   极易溶解   ≥11.5
  酒石酸   易溶解   ≥10.4
  柠檬酸   中度溶解   ≥9.79
  甲酸   极易溶解   ≥10.08
  马来酸   中度溶解   ≥9.32
  盐酸   中度溶解   ≥10.1
1所用酸的摩尔浓度为～1-3N
2根据Remington's Pharmaceutical Science第20版分类
3通过HPLC法测得的阿加曲班的量
本申请的上下文中所用“稳定的”意思是保持在适于向患者给药的状态或条件。根据本发明的制剂在室温下保存时稳定至少24个月，并且通常在室温下稳定24-36个月。
本申请的上下文中所用“无菌的”组合物的意思是已处于无菌状态，并且之后未暴露于微生物污染，即，容纳该无菌组合物的容器未泄露的组合物。无菌组合物通常由制药厂按照美国食品药品监督管理局的现行生产质量管理规范（“cGMP”）制备。
产品可以采用无菌，稳定，随时可用输注制剂的形式。这避免了小体积浓阿加曲班肠胃外制剂临输注前稀释成输注稀释剂的不便，并且消除了无菌操作期间发生微生物污染和任何可能的计算或稀释错误的风险。这类不是从浓缩物制备的制剂将基本上无糖类组分，例如，D-山梨醇和无水醇类组分，例如，无水乙醇。产品也可以采用临给药前必须稀释的浓缩制剂的形式。
本发明的稳定的水性无菌药物组合物适于向患者肠胃外给药。例如，组合物可以快速浓注或静脉输注的形式给药。适宜的肠胃外给药途径包括静脉内，皮下，皮内，肌内，动脉内和鞘内。本发明的随时可用制剂优选通过静脉输注给药。
根据本发明的适宜容器是本领域已知的容器。其包括小瓶，注射器，输液袋，瓶和安瓿使用说明（presentation）。容器可以由玻璃或聚合物材料制成。随时可用制剂通常包装在小瓶，注射器，输液袋和瓶中，而浓缩制剂通常用安瓿包装。
本发明的组合物可以通过已知技术冷冻干燥，之后在临给药前复溶。组合物中的某些酸，如乙酸是挥发性的，在冷冻干燥过程中有部分损耗。在这些情况下，必须在复溶后的溶液中补充这些酸。
在55°C，5种水性缓冲液中研究了pH对阿加曲班降解的影响。所有缓冲溶液都按照USP标准缓冲溶液用注射用水制备。共制备了5种pH分别为2.01，5.0，7.4，8.02和11.05的缓冲溶液。对于各水平，精密称取1mg/mL阿加曲班，并转移至刻度瓶中。向瓶中加入缓冲溶液，充分混合至完全溶解，然后稀释至体积。所有5种溶液的样品都贮存在棕色玻璃（避光）中，并保持在55°C。在预定的时间间隔取样，然后分析溶液的pH，含量和物理外观。
药物的浓度由高效液相色谱（HPLC）法测定。在假定反应速率为表观一级（k观察的）（ko）的条件下将所得数据拟合成药物浓度的对数对时间曲线。监测阿加曲班在55°C的加速温度下对不同pH值的降解速率，图形显示见图1。根据线性回归线的斜率计算ko，降解速率的最大变化发生在最低和最高pH值（pH2.0和11.05）时。本研究中的最低ko在pH5.0至约pH8.0的范围内发现，提示为了获得最高稳定性，应该控制组合物的pH。结果表明，pH应该在3.5-8.5，优选4.5-6.5，更优选约4.5-5.5之间。pH可以如本领域已知的那样通过加入氢氧化钠或乙酸来调节。
用阿加曲班注射剂的随时可用制剂进行应激研究（stress studies），以预测产品在水性介质中的货架期。在降解最少的高压灭菌周期，即，121℃，20min后，阿加曲班组合物的溶液在25°C，40°C和55°C（避光）贮存6个月。测定溶液的pH，含量，不溶性微粒和物理外观。药物的浓度由高效液相色谱（HPLC）法测定。本研究所获得的数据显示，在pH为5.0±0.5时，稳定作用达到了最大，在40°C时，研究期间的总降解产物变化小于1%。所得稳定性数据的回归和外推提示水性组合物的货架期在室温（25°C）时不少于24个月。图2是1mg/mL阿加曲班注射液在不同温度条件下作为时间函数的溶液稳定性的图。
此外，已确定本发明的阿加曲班组合物贮存在某些类型的容器中时不需要缓冲剂，因为阿加曲班组合物原本就是稳定的。适宜的这类容器是其与阿加曲班组合物接触的表面不含有可浸出物质，通常为碱性物质的容器。一种这类适宜容器是Baxter Healthcare Corporation的Intra柔性塑料容器。在未用缓冲剂的情况下，组合物的pH范围将通常为约4.5至5.5。
阿加曲班以0.1-10mg/mL的量存在于本发明的组合物中。随时可用制剂可以含有0.5-10mg/mL，更通常为约1mg/mL的阿加曲班。
用来增溶阿加曲班的酸可以是有机酸或无机酸。适宜的这类酸包括磷酸，乙酸，酒石酸，柠檬酸，甲酸，苹果酸，盐酸及其混合物。其通常根据水性环境中平衡离子稳定性的电离度和缔合度以0.01-3N的浓度在溶液中使用。优选酸是乙酸，并且以0.5-6mg/mL的量存在。
适宜的生理学上可接受的缓冲剂包括乙酸盐，谷氨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，葡萄糖酸盐，磷酸盐和甘氨酸，其中乙酸盐是优选的。优选缓冲系统包括乙酸钠和乙酸的组合物。缓冲剂在组合物中存在的浓度取决于阿加曲班的浓度。对于含有0.5-10mg/mL阿加曲班的制剂，浓度范围通常为0.05-200mM和10-100mM。
当使用时，适宜的渗透调节剂与本发明的制剂对pH的要求相符，并且包括氯化钠，氯化钙，氯化钾，葡萄糖和乳酸钠中的一种或多种。优选的是氯化钠和葡萄糖。本发明的制剂可以含有1-100mg/mL的渗透调节剂；优选4-60mg/mL的氯化钠，更优选4-10mg/mL的氯化钠；或水平不大于5%（重量比），量通常为25-60mg/mL的葡萄糖。
根据本发明的组合物可以制成小体积肠胃外（SVP）和大体积肠胃外（LVP）剂型。剂型可以装在任何适宜的容器中。适宜的容器包括，例如，容量范围为1ml-500ml的玻璃或聚合物小瓶，安瓿，注射器或输注袋。SVP随时可用溶液通常装在1-100mL使用说明规格的安瓿和小瓶中。另外，注射器也可以用作随时可用SVP的容器，作为“预填充注射器”销售。LVP使用说明可以包含在输液袋或瓶中。
聚合物容器优选为柔性的，并且可以包含或不包含聚氯乙烯（PVC）。优选容器无PVC，如美国专利No.5,849,843和5,998,019中公开的那些。聚合物容器可以进一步与作为第二包装系统的防潮层一起提供，以防止贮存期间水分的损失，并进一步确保制剂的稳定性。优选防潮层是铝袋（overpouch），其也保护制剂免受光解降解。
将本发明的组合物装入容器的程序及其随后的加工处理是本领域已知的。这些程序被用来生产通常为健康护理所必需的无菌药品。这类加工处理技术优选用灭菌工序来破坏或清除制备后阿加曲班制剂中可能存在的任何微生物。例如，终末加热灭菌可以用来破坏阿加曲班制剂的最终密封容器内的任何活的微生物。通常用高压灭菌来完成药品在其最终包装中的终末加热灭菌。
在制药工业中，完成最终产品的终末灭菌的典型高压灭菌周期是121℃，15min。在稳定性可接受的条件下，本发明的阿加曲班组合物可以在115-130℃的温度下高压灭菌5-40min。高压灭菌优选在119-122℃的浓度范围内进行10-36min。
或者，根据本发明的无菌药物组合物可以用无菌操作技术制备。无菌填充一般用来制备不能经受加热灭菌，但其中所有组分都无菌的药品。无菌度通过使用无菌材料和受控制的工作环境来维持。临填充前，所有容器和装置都已灭菌，优选通过加热灭菌法灭菌。然后容器（例如，小瓶，安瓿，输液袋，瓶或注射器）在无菌条件下填充。
具体实施方式
以下实施例进一步说明了本发明，但不应该被理解为以任何形式限制其范围。在各种情况下，制备1mg/mL的制剂。
实施例1
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例2
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例3
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例4
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例5
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例6
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例7
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例8
高压灭菌周期=121℃，2-20min
实施例9
高压灭菌周期=121℃，2-20min
程序
将混合，过滤和填充用的设备及玻璃器皿彻底洗涤并除热原。将过滤器组件，填充管组件和其它部件及设备灭菌。
在刻度混合槽内收集最终体积的80%的冷注射用水。向槽中加入氯化钠，搅拌溶液直至氯化钠溶解。然后向槽中加入乙酸钠，搅拌，直至所有赋形剂溶解。加注射用水至槽最终体积的90%，混合。在2L水中加入约1.08g乙酸，以制备阿加曲班的浆态溶液。称取阿加曲班至2L酸化水中，形成浆态溶液。然后将该浆液加至混合槽中，并混合溶液。接着，如果必要，用1N氢氧化钠或乙酸调节溶液至pH5.5。溶液加注射用水至最终体积，混合。
然后将溶液装入250ml非PVC柔性袋（Intra柔性塑料容器（PL 2408-3非PVC多层塑料薄膜），带有一个标准PL 146.RTM.PVC膜管，一个PL 2409-3多层塑料共挤出给药口管，一个PL 141PVC蓝色顶端封闭装置（blue-tip closure）（给药口保护器），获自BaxterHealthcare Corporation）。将这些袋密封在铝箔袋（overpouch）中。然后将产品装入高压灭菌器，在121℃灭菌20min。

Claims (10)

1.适于静脉内给药的稳定的水性无菌药物组合物，其含有：
a)0.5-10mg/mL的1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物（阿加曲班）；
b)0.01-3N的溶解阿加曲班的酸；
c)使所述组合物的pH维持在4.5至5.5的缓冲剂；和
d)1-100mg/ml的渗透调节剂，
其中所述药物组合物稳定至少24个月并且不含无水醇且不含糖。
2.权利要求1的药物组合物，其中酸包括磷酸，乙酸，酒石酸，柠檬酸，甲酸，苹果酸和盐酸中的至少一种。
3.权利要求1的药物组合物，其中缓冲剂包括乙酸盐，谷氨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，葡萄糖酸盐，磷酸盐和甘氨酸中的至少一种。
4.权利要求1的药物组合物，其中渗透调节剂包括氯化钠，氯化钙，氯化钾和乳酸钠中的至少一种。
5.权利要求1的药物组合物，其中药物组合物在室温下稳定24-36个月。
6.权利要求1的药物组合物，其中组合物被提供在已加热灭菌的容器中。
7.权利要求6的药物组合物，其中已加热灭菌的容器是安瓿，注射器，输液袋或瓶。
8.权利要求6的药物组合物，其中已加热灭菌的容器是小瓶。
9.适于静脉内给药的稳定的水性无菌药物组合物，其含有：
a)1-10mg/mL的1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物（阿加曲班）；
b)0.5-6mg/mL的溶解阿加曲班的乙酸；
c)1-100mg/mL的NaCl渗透调节剂；和
d)使所述药物组合物的pH维持在4.5至5.5的缓冲剂，
其中所述药物组合物稳定至少24个月并且不含无水醇且不含糖。
10.制备适于静脉内给药的稳定的水性无菌药物组合物的方法，该方法包括：
形成药物组合物，其含有：a)0.5-10mg/ml的1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸水合物（阿加曲班），b)0.01-3N的溶解阿加曲班的酸，c)使所述溶液的pH维持在4.5至5.5的缓冲剂，和d)1-100mg/ml的渗透调节剂；以及
对所述药物组合物在115-130℃的温度范围内进行5-40分钟时间的高压灭菌，使该药物组合物无菌，其中经过灭菌的药物组合物稳定至少24个月并且不含无水醇且不含糖。
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