BRPI0616127B1 - Solução farmacêutica aquosa, estéril, estável, injetável, e seu método de preparação - Google Patents

Solução farmacêutica aquosa, estéril, estável, injetável, e seu método de preparação Download PDF

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George Owoo
Richard A. Burgos
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Baxter International Inc
Baxter Healthcare S.A.
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Abstract

formulação de argatroban. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa, estéril estável do inibidor da trombina argatroban em uma solução contendo um ácido para solubilizar o argatroban, substancialmente livre de álcool desidratado, bem como método para sua preparação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SOLUÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA, ESTÉRIL, ESTÁVEL, INJETÁVEL, E SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO.
ANTEDENTES DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção se refere a uma nova formulação farmacêutica de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2piperidinacarboxílico, comumente conhecido pelo nome genérico argatroban. Argatroban é um inibidor direto sintético da trombina derivado da L-arginina e é um agente anticoagulante útil.
[0002] O argatroban é considerado ligeiramente a muito ligeiramente solúvel em água de acordo com a classificação USP de solutos, com solubilidade da ordem de 0,8 a 0,9 mg/mL. Ele é também sensível a ambos à luz e ao calor e tende a se degradar a menos que estabilizado. O argatroban é comercialmente disponível na forma concentrada em um frasco enchido assepticamente contendo, por mL, 100 mg de argatroban, 750 mg de D-sorbitol e 1000 mg de álcool desidratado. Quando administrado a um paciente, esta formulação é diluída a uma concentração de 1,0 mg/mL em uma solução diluente de mistura contendo um agente osmótico tais como cloreto de sódio ou dextrose (vide US 5,214,052).
[0003] Outras formulações de argatroban são descritas nas Patentes US N°s 5.679.690 e 6.087.375. Os Pedidos de Patente Europeus 0.565.897 e 0.621.036 A1 e WO 2005/009361 A2.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0004] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica aquosa, estéril, estável de um inibidor de trombina adequada para administração parenteral substancialmente livre de álcool desidratado e tendo um pH entre 3,5 e 8,5 contendo em solução 0,1 a 10 mg/mL de hidrato do ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4
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2/13 tetraidro-3-metil-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2piperidinacarboxílico (argatroban) e um ácido para solubilizar o argatroban. Esta composição pode opcionalmente conter adicionalmente um agente de tamponamento para ajudar a manter o pH e um agente de ajuste osmótico para intensificar as propriedades de infusão. A composição é estável na estocagem (ambas à luz e ao calor), capaz de ser assepticamente enchida e termicamente esterilizada, e contém argatroban em uma faixa de concentrações, de uma concentração pronta para uso a uma concentração que requer diluição antes da administração. Em um aspecto adicional da presente invenção é fornecido um método de preparação da formulação de argatroban mencionada anteriormente em um recipiente selado, tal como uma ampola, frasco, seringa ou saco de infusão, e autoclavagem por um período de tempo suficiente para tornar a composição estéril.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0005] A Figura 1 é uma representação gráfica do efeito do pH no teor de argatroban como função do tempo armazenado a 55°C.
[0006] A Figura 2 é uma representação gráfica da estabilidade da solução para injeção de 1 mg/mL de argatroban sob várias condições de temperatura como função do tempo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0007] A presente invenção fornece uma composição parenteral estável, estéril contendo argatroban com maior solubilidade aquosa e opcionalmente um agente de tamponamento farmaceuticamente aceitável e um agente de ajuste osmótico para ajustar a tonicidade da solução. A composição é embalada em um recipiente selado que pode ser assepticamente enchido ou, preferencialmente, submetida à esterilização terminal para reduzir a carga microbiológica da formulação. A presente invenção é estável contra a degradação hidrolítica e outras reações químicas adversas, e quando embalada adequadamente, por
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3/13 exemplo, com uma bolsa sobreposta de alumínio, contra a degradação proteolítica.
[0008] A maior solubilidade do argatroban em solução aquosa é conseguida pela adição de um ácido. Os ácidos serão tipicamente diluídos, ou seja, da ordem de 0,01 a 3 N. Embora não querendo ficar limitado por qualquer teoria, acredita-se que o ácido (que pode ser orgânico ou inorgânico) forma um líquido iônico ou solução salina in loco de argatroban. Isto se refere a um líquido iônico e contra-íon do sal onde os íons encontram-se deficiente ou aleatoriamente arranjados e/ou coordenados. O efeito é que são possíveis soluções estáveis de argatroban tendo solubilidades situando-se na faixa de 0,1 a 10 mg/mL, mais comumente de 0,8 a 10 mg/mL apesar de serem substancialmente livres de solvente ou agentes de solubilização e/ou estabilização adicional, tais como etanol, sacarídeos, tensoativos, ácidos graxos de cadeia longa, derivados de ciclodextrina, cafeína. A solução é termodinamicamente estável a temperatura ambiente por pelo menos 24 meses com degradação essencialmente não significativa e permanece dentro da faixa de pH apropriada.
[0009] A Tabela I fornece um sumário da maior solubilidade do argatroban em ácidos diluídos.
Tabela I
Solubilidade do argatroban em ácidos diluídos a temperatura ambiente
Ácidos diluídos1 Dissolução Visual2 Quantidade (mg/mL)3
Ácido fosfórico Facilmente solúvel > 10,08
Ácido acético Muito solúvel > 11,5
Ácido tartárico Facilmente solúvel > 10,4
Ácido cítrico Moderadamente solúvel > 9,79
Ácido fórmico Muito solúvel > 10,08
Ácido maleico Moderadamente solúvel > 9,32
Ácido clorídrico Moderadamente solúvel > 10,1
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4/13 1 A molaridade dos ácidos usados foram ~ 1-3 N 2 Classificação de acordo com Remington's Pharmaceutical Science, 20th edition 3 A quantidade de argatroban foi determinada através do método HPLC.
[00010] Estável, conforme usado no contexto deste pedido, significa permanecendo em um estado ou condição adequado para administração a um paciente. As formulações de acordo com a presente invenção foram constatadas serem estáveis quando mantidas a temperatura ambiente por pelo menos 24 meses, e são geralmente estáveis a temperatura ambiente por 24 a 36 meses.
[00011] Uma composição estéril conforme usado no contexto deste pedido, significa uma composição que foi posta em um estado de esterilidade e não foi subseqüentemente exposta à contaminação microbiológica, ou seja, o recipiente contendo a composição estéril não foi comprometido. Composições estéreis são geralmente preparadas por fabricantes farmacêuticos de acordo com os regulamentos da atual Boa Prática de Fabricação (Good Manufacturing Practice - cGMP) da Food and Drug Administration dos Estados Unidos.
[00012] O produto pode tomar a forma de uma formulação pronta para uso, estável, estéril para infusão. Isto evita a inconveniência de diluir uma formulação parenteral de argatroban de pequeno volume concentrada em diluentes de infusão antes da infusão, bem como eliminar o risco de contaminação microbiológica durante o manuseio asséptico e de qualquer erro de cálculo ou diluição. Tais formulações, não sendo preparadas a partir de um concentrado, serão essencialmente livres do componente de sacarídeo, por exemplo, D-sorbitol, e do componente de álcool desidratado, por exemplo, etanol desidratado. O produto pode tomar também a forma de uma formulação concentrada que deve ser diluída antes da administração.
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5/13 [00013] A composição farmacêutica aquosa, estável, estéril da presente invenção é adequada para administração parenteral a um paciente. Por exemplo, a composição pode ser administrada na forma de uma injeção de bolo ou infusão intravenosa. Rotas adequadas para administração parenteral incluem intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular, intra-articular e intratecal. A formulação pronta para uso da invenção é preferencialmente administrada por infusão intravenosa.
[00014] Os recipientes adequados de acordo com a presente invenção são aqueles conhecidos na técnica. Eles incluem apresentações em frasco, seringa, infusão, saco, garrafa e ampola. Os recipientes podem ser fabricados a partir de vidro ou de materiais poliméricos. As formulações prontas para uso são tipicamente embaladas em frascos, seringas, sacos de infusão e garrafas, enquanto que as formulações concentradas são tipicamente embaladas em ampolas.
[00015] A composição da presente invenção pode ser liofilizada através de técnicas conhecidas e subseqüentemente reconstituída antes da administração. Certos ácidos na composição, tal como ácido acético, podem ser voláteis e parcialmente perdidos durante a liofilização. Nesses casos, eles devem ser reabastecidos na solução reconstituída.
[00016] O efeito do pH na degradação do argatroban é estudado em cinco tampões aquosos a 55°C. Todas as soluções tampão são preparadas em Água para Injeção, de acordo com as soluções tampão padrão da USP. Cinco soluções tampão são preparadas em pH 2,01, 5,0, 7,4, 8,02 e 11,05. Para cada nível, 1 mg/mL de argatroban é precisamente pesado e transferido para um frasco calibrado. A solução tampão é adicionada ao frasco com mistura adequada para dissolver completamente, e a seguir diluída ao volume. Amostras de todas as cinco soluções são estocadas em vidro âmbar (para proteção contra a
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6/13 luz) e mantidas a 55°C. Amostras são colhidas em intervalos predeterminados e então analisadas quanto ao pH, potência e aparência física das soluções.
[00017] A concentração do fármaco é determinada através de um método cromatográfico líquido de alto desempenho (HPLC). Os dados obtidos são plotados como um logaritmo da concentração de fármaco versus tempo com a suposição de que a taxa de reação é de primeira ordem aparente (kobservado). A taxa de degradação do argatroban a temperatura acelerada de 55°C versus vários valores de pH é monitorada e uma representação pictórica é mostrada na Figura 1. O kobservado é calculado a partir das inclinações das linhas de regressão linear, e as mudanças máximas na taxa de degradação são ambas em valores de pH alto e baixo (pH 2,0 e 11,05). O valor de kobservado mais baixo neste estudo é visto na faixa de pH 5,0 a cerca de pH 8,0, sugerindo que o pH da composição deveria ser controlado para máxima estabilidade. Os resultados indicam que o pH deveria estar entre 3,5 e 8,5, preferencialmente entre 4,5 e 6,5, mais preferencialmente em cerca de
4,5 a 5,5. O pH pode ser ajustado conforme conhecido na técnica pela adição de hidróxido de sódio ou de ácido acético.
[00018] A formulação de injeção de argatroban pronta para uso é submetida a estudos de tensão para predizer a via em prateleira do produto em meio aquoso. As soluções de argatroban após ciclo de autoclave de 121°C por 20 minutos com mínima degradação são estocadas a 25°C, 40°C e 55°C (protegidas da luz) por um período de seis meses. O pH, potência, matéria de partícula e aparência física das soluções são determinados. A concentração do fármaco é determinada por um método cromatográfico líquido de alto desempenho (HPLC). Os dados obtidos neste estudo indicam que o efeito de estabilização é maximizado em pH 5,0 ± 0,5 e que a mudança nos degradantes totais no período estudado a 40°C é menor do que 1%. A regressão e a ex
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7/13 trapolação dos dados de estabilidade obtidos sugerem uma vida de prateleira da composição aquosa de não menos do que 24 meses a temperatura ambiente (25°C). A Figura 2 é uma plotagem da estabilidade da solução para injeção de argatroban de 1 mg/mL sob várias condições de temperatura como função do tempo.
[00019] Além disso, foi determinado que não é necessário nenhum agente de tamponamento quando a composição de argatroban da presente invenção estiver estocada em certos tipos de recipientes uma vez que a composição de argatroban é inerentemente estável. Tais recipientes adequados são aqueles cujas superfícies em contato com a composição de argatroban não contêm substâncias lixiviáveis, que são tipicamente alcalinas. Um tal recipiente adequado é o recipiente de plástico flexível IntraVia® da Baxter Healthcare Corporation. Os pHs das composições no caso onde for usado o agente de tamponamento situar-se-á geralmente na faixa de 4,5 a 5,5.
[00020] O argatroban está presente na presente invenção em uma quantidade situando-se na faixa de 0,1 a 10 mg/mL. As formulações prontas para uso contêm de 0,5 a 10 mg/mL, mais comumente cerca de 1 mg/mL de argatroban.
[00021] Os ácidos usados para solubilizar o argatroban podem ser orgânicos ou inorgânicos. Tais ácidos adequados incluem ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido clorídrico e misturas dos mesmos. Eles são tipicamente empregados em solução em concentrações situando-se na faixa de 0,01 a 3 N, dependendo do grau de ionização e associação da estabilidade do contra-íon em um meio aquoso. O ácido preferido é o ácido acético, e estará presente em uma quantidade situando-se na faixa de 0,5 a 6 mg/mL.
[00022] Agentes de tamponamento fisiologicamente aceitáveis incluem acetato, glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, maleato,
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8/13 gliconato, fosfato, e glicina, com o acetato sendo o preferido. O sistema de tamponamento preferido compreende uma combinação de acetato de sódio e ácido acético. Os agentes de tamponamento estão presentes na composição em uma concentração que depende da concentração do argatroban. A concentração situar-se-á geralmente na faixa de 0,05 a 200 mM, e de 10 a 100 mM para formulações contendo 0,5 a 10 mg/mL de argatroban.
[00023] Agentes de ajuste osmótico adequados, quando usados, são compatíveis com os requisitos de pH da presente formulação, e incluem um ou mais de cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, dextrose e lactato de sódio. Os preferidos são cloreto de sódio e dextrose. As formulações da presente invenção podem conter 1 a 100 mg/mL de agente de ajuste osmótico; preferencialmente de 4 a 60 mg/mL de cloreto de sódio, mais preferencialmente de 4 a 10 mg/mL de cloreto de sódio, ou dextrose em um nível não maior do que 5% (peso em peso), tipicamente em uma quantidade situando-se na faixa de 25 a 60 mg/mL.
[00024] As composições de acordo com a presente invenção podem ser preparadas em formas de dosagem parenteral de pequeno volume (SVP) e parenteral de grande volume (LVP). As formas de dosagem podem ser mantidas em qualquer recipiente adequado. Recipientes adequados incluem, por exemplo, frascos de vidro ou poliméricos, ampolas, seringas ou sacos de infusão com tamanhos situandose na faixa de 1 mL a 500 mL. Soluções SVP prontas para uso são tipicamente enchidas em ampolas e frascos em apresentações de 1 a 100 mL. Em adição, podem ser usadas seringas como o recipiente para uma SVP pronta para uso, que são vendidas como seringas préenchidas. As apresentações de LVP podem estar contidas em sacos de infusão ou garrafas.
[00025] Os recipientes poliméricos são preferencialmente flexíveis e
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9/13 podem conter ou serem livres de cloreto de polivinila (PVC). Os recipientes preferidos são livres de PVC, tais como aqueles das Patentes U.S. N°s 5.849.843 e 5.998.019. Os recipientes poliméricos podem ser adicionalmente providos de uma barreira de umidade como um sistema de embalagem secundário para impedir a perda de água durante a estocagem e para melhor assegurar a estabilidade da formulação. Uma barreira de umidade preferida é uma bolsa sobreposta de alumínio, que irá também proteger a formulação da degradação fotolítica.
[00026] Os procedimentos para composições para enchimento da presente invenção em recipientes, e seu subseqüente processamento são conhecidos na técnica. Esses procedimentos são usados para produzir produtos de fármacos farmacêuticos estéreis freqüentemente requeridos para cuidados com a saúde. Tais técnicas de processamento preferencialmente usam um processo de esterilização para destruir ou eliminar quaisquer microorganismos que possam estar presentes nas formulações de argatroban a seguir à preparação. Por exemplo, a esterilização térmica terminal pode ser usada para destruir todos os microorganismos viáveis dentro do recipiente selado final da formulação de argatroban. Uma autoclave é comumente usada para realizar a esterilização térmica terminal de produtos de fármacos na sua embalagem final.
[00027] Ciclos de autoclave típicos na indústria farmacêutica para obter a esterilização terminal do produto final são 121°C por 15 minutos. A composição de argatroban da presente invenção pode ser submetida à autoclave em uma temperatura situando-se na faixa de 115 a 130°C por um período de tempo situando-se na faixa de 5 a 40 minutos com estabilidade aceitável. A autoclavagem é preferencialmente realizada na faixa de temperatura de 119 a 122°C por um período de tempo situando-se na faixa de 10 a 36 minutos.
[00028] Alternativamente, as composições farmacêuticas estéreis
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10/13 de acordo com a presente invenção podem ser preparadas usando técnicas de processamento assépticas. O enchimento asséptico é normalmente usado para preparar produtos de fármacos que não irão suportar esterilização térmica, mas nos quais todos os ingredientes são estéreis. A esterilidade é mantida pelo uso de materiais estéreis e de um ambiente de trabalho controlado. Todos os recipientes e aparelhos são esterilizados, preferencialmente por esterilização térmica, antes do enchimento. Os recipientes (por exemplo, frasco, ampola, saco de infusão, garrafa ou seringa) são então enchidos sob condições assépticas.
[00029] Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção, mas não devem ser interpretados de nenhum modo como limitante do seu escopo. Em cada caso, é preparada uma formulação de 1 mg/mL. EXEMPLO 1
Argatroban Ácido Acético, USP 1 mg 0,546 mg
Triidrato de Acetato de Sódio, USP Agente de ajuste osmótico NaCl, USP 2.8 mg 5.9 mg
Ácido acético ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos EXEMPLO 2 q.s.p.
Argatroban Ácido Acético, USP Agente de ajuste osmótico NaCl, USP 5 mg 0,546 mg 5,9 mg
Ácido acético ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos EXEMPLO 3 q.s.p.
Argatroban 1 mg
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11/13
Ácido Fosfórico, USP 8,5 mg
Fosfato de Sódio 1,8 mg
Agente de ajuste osmótico NaCl, USP 5,9 mg
Ácido acético ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos EXEMPLO 4 q.s.p.
Argatroban Ácido clorídrico 10 mg 0,146 mg
Agente de ajuste osmótico NaCl, USP 5,9 mg
HCl ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos EXEMPLO 5 q.s.p.
Argatroban Ácido Tartárico, USP 1 mg 12,3 mg
Agente de ajuste osmótico NaCl, USP 5,9 mg
Ácido tartárico ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos EXEMPLO 6 q.s.p.
Argatroban Ácido Cítrico, USP 5 mg 15 mg
Citrato de Sódio 1,2 mg
Agente de ajuste osmótico NaCl, USP 5,9 mg
Ácido cítrico ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos EXEMPLO 7 q.s.p.
Argatroban 1 mg
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12/13
Ácido Acético, USP 0,546 mg
Triidrato de Acetato de Sódio, USP 2,8 mg
Agente de ajuste osmótico Dextrose, USP 50 mg
Ácido acético ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.
Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos
EXEMPLO 8
Argatroban 5 mg
Ácido Acético, USP 0,546 mg
Triidrato de Acetato de Sódio, USP 2,8 mg
(Sem agente de ajuste osmótico)
Ácido acético ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.
Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos
EXEMPLO 9
Argatroban 5 mg
Ácido Fórmico, USP 3,6 mg
Agente de ajuste osmótico NaCl, USP 5,9 mg
Ácido fórmico ou NaOH Para ajuste do pH como requerido
Água para injeção, USP q.s.p.
Ciclo da autoclave = 121°C, por 2 a 20 minutos PROCEDIMENTO [00030] O equipamento e vidraria para compor, filtrar e encher são apropriadamente lavados e despirogenados. A estrutura do filtro, a estrutura do tubo de enchimento e outras partes e equipamentos são esterilizados.
[00031] Oitenta por cento (80%) do volume final de água fria para injeção são coletados em um tanque de composição calibrado. Cloreto de sódio é adicionado ao tanque e a solução é agitada até que o cloreto de sódio esteja dissolvido. Acetato de sódio é então adicionaPetição 870200025596, de 21/02/2020, pág. 17/26
13/13 do ao tanque, agitado até que todos os excipientes estejam dissolvidos. O tanque é ajustado a 90% do volume final com Água para injeção e misturado. Aproximadamente 1,08 grama de ácido acético é adicionado a 2 litros de água para preparar uma suspensão de argatroban. O argatroban é pesado nos 2 litros de água acidificada para formar uma suspensão. Esta suspensão é então adicionada ao tanque de composição e a solução é misturada. A solução é então ajustada a pH 5,5 com hidróxido de sódio ou ácido acético a 1N se necessário. A solução é completada ao volume final com agua para injeção e misturada.
[00032] A solução é então colocada em sacos flexíveis de não PVC de 250 mL (recipiente de plástico flexível IntraVia® (filme plástico de múltiplas camadas de não PVC PL 2409-3) com um tubo de membrana de PVC PL 146.RTM. padrão, um tubo de orifício de administração co-extrudado de plástico de múltiplas camadas PL 2409-3, um fechamento de ponta azul de PVC PL 141 (protetor do orifício de administração), fornecido por Baxter Healthcare Corporation). Esses sacos são selados em bolsas sobrepostas de folhas de alumínio. Os produtos são então carregados em um esterilizador por autoclavagem e esterilizados a 121°C por 20 minutos.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Solução farmacêutica aquosa, estéril, estável, injetável, caracterizada pelo fato de que compreende:
    (a) de 0,5 a 10 mg/mL de hidrato de ácido 1-[5[(aminoiminometil)amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8quinolinil)sulfonil]amino] pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban);
    (b) ácido 0,01 a 3 N para solubilizar o argatroban, sendo que o ácido é compreende pelo menos um de ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico e ácido clorídrico;
    (c) um agente de tamponamento para manter um pH de solução de 4,5 a 5,5; e (d) de 1 a 100 mg/mL de agente de ajuste osmótico, sendo que a dita solução farmacêutica é estável durante pelo menos 24 meses e é isenta de álcool desidratado e isenta de sacarídeos.
  2. 2. Solução farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento compreende pelo menos um de acetato, glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, maleato, gluconato, fosfato e glicina.
  3. 3. Solução farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de ajuste osmótico compreende pelo menos um de cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio e lactato de sódio.
  4. 4. Solução farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é fornecida em um recipiente termicamente esterilizado.
  5. 5. Solução farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o recipiente termicamente esterilizado é
    Petição 870200025596, de 21/02/2020, pág. 19/26
    2/3 um frasco, ampola, seringa, saco de infusão ou garrafa.
  6. 6. Solução farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, por 1 mL:
    (a) de 1,0 a 10 mg/mL de hidrato do ácido 1-[5[(aminoiminometil) amino-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetraidro-3-metil-8quinolinil)sulfonil]amino]pentil-4-metil-2-piperidinacarboxílico (argatroban);
    (b) de 0,5 a 6 mg de ácido acético para solubilizar o argatroban; e (c) de 1 a 100 mg de agente de ajuste osmótico de NaCl.
  7. 7. Método para preparação de uma solução farmacêutica aquosa, estéril, estável, injetável de um inibidor da trombina para administração parenteral, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (i) formar a solução aquosa, como definida na reivindicação 1; e (ii) autoclavar a solução aquosa durante um período de tempo suficiente para tornar a solução aquosa estéril.
  8. 8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a autoclavagem é realizada em uma temperatura situada na faixa de 115 a 130°C por um período de tempo situado na faixa de 5 a 40 minutos.
  9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o agente tampão inclui pelo menos um de acetato, glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, maleato, gluconato, fosfato e glicina.
  10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o agente de ajuste osmótico inclui pelo menos um de cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio e lactato de sódio.
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado
    Petição 870200025596, de 21/02/2020, pág. 20/26
    3/3 pelo fato de que o ácido inclui pelo menos um de ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico e ácido clorídrico.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa é autoclavada em um recipiente termo-esterelizável.
  13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o recipiente termoesterelizável é um frasco, ampola, seringa, saco de infusão ou garrafa.
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