CN107260691A - 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括：A)将金属离子络合剂与部分注射用水混合，调节pH值至9.5～11，得到第一混合溶液；B)将奥美拉唑钠与第一混合溶液混合，调节pH值至9.9～11.1；C)补充剩余注射用水得到奥美拉唑钠溶液；D)将奥美拉唑钠溶液进行预冻2～3h，预冻温度为‑35～‑40℃；E)预冻结束后，以7～9℃/h的速度升温至0℃，然后以3～5℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以1～3℃/h的速度由30℃升温至35℃～40℃，得到奥美拉唑钠粉末；F)将奥美拉唑钠粉末在35～40℃保温3～5h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。本发明通过调节预冻、升华、保温干燥各步骤参数，提高了最终产品的品质和稳定性。

Description

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
奥美拉唑钠具有以下结构：
注射用奥美拉唑钠的适应症包括：1.消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血； 2.应激状态时并发的急性胃粘膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤；3.预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；4.作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征(卓-艾氏综合征)。
由于奥美拉唑钠具有硫酰基苯并咪唑化学结构，该结构的稳定性易受溶液的pH值、光线、金属离子、温度等因素的影响。在制备过程中，奥美拉唑钠化学结构易发生变化，发生聚合反应，生成可见异物或出现变色现象，影响产品质量。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，制备的奥美拉唑钠具有较高的品质和稳定性。
本发明提供了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
A)将金属离子络合剂与部分注射用水混合，调节pH值至9.5～11，得到第一混合溶液；
B)将奥美拉唑钠与第一混合溶液混合，调节pH值至9.9～11.1；
C)补充剩余注射用水得到奥美拉唑钠溶液；
D)将奥美拉唑钠溶液进行预冻2～3h，预冻温度为-35～-40℃；
E)预冻结束后，以7～9℃/h的速度升温至0℃，然后以3～5℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以1～3℃/h的速度由30℃升温至35℃～40℃，得到奥美拉唑钠粉末；
F)将奥美拉唑钠粉末在35～40℃保温3～5h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。
优选的，所述步骤A)金属离子络合剂与部分注射用水混合的温度为 9～11℃。
优选的，所述步骤A)的混合在避光条件下进行。
优选的，所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钠钙或三乙烯四胺。
优选的，所述部分注射用水为注射用水的50％～70％。
优选的，所述步骤B)和步骤C)之间还包括：采用活性炭进行预处理。
优选的，所述步骤C)和步骤D)之间还包括：对所述奥美拉唑钠溶液进行两次精滤；
第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.25μm。
优选的，所述步骤D)具体为：2小时降温至-40℃，并-40℃预冻半小时。
优选的，所述步骤E)具体为：以8℃/h的速度升温至0℃，然后以4℃/h 的速度由0℃升温至30℃，然后以2℃/h的速度由30℃升温至35℃。
与现有技术相比，本发明提供了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：A)将金属离子络合剂与部分注射用水混合，调节pH值至 9.5～11，得到第一混合溶液；B)将奥美拉唑钠与第一混合溶液混合，调节pH 值至9.9～11.1；C)补充剩余注射用水得到奥美拉唑钠溶液；D)将奥美拉唑钠溶液进行预冻2～3h，预冻温度为-35～-40℃；E)预冻结束后，以7～9℃/h 的速度升温至0℃，然后以3～5℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以1～3℃ /h的速度由30℃升温至35℃～40℃，得到奥美拉唑钠粉末；F)将奥美拉唑钠粉末在35～40℃保温3～5h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。通过调节预冻、升华、保温干燥各步骤的参数，发现上述升温条件，在冻干过程中，对奥美拉唑钠的影响最小，不容易发生结构变化以及聚合反应，进而提高了最终产品的品质和稳定性，保证了有效期内产品的质量，提高了用药安全，适宜工业化大批量生产。
具体实施方式
本发明提供了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
A)将金属离子络合剂与部分注射用水混合，调节pH值至9.5～11，得到第一混合溶液；
B)将奥美拉唑钠与第一混合溶液混合，调节pH值至9.9～11.1；
C)补充剩余注射用水得到奥美拉唑钠溶液；
D)将奥美拉唑钠溶液进行预冻2～3h，预冻温度为-35～-40℃；
E)预冻结束后，以7～9℃/h的速度升温至0℃，然后以3～5℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以1～3℃/h的速度由30℃升温至35℃～40℃，得到奥美拉唑钠粉末；
F)将奥美拉唑钠粉末在35～40℃保温3～5h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。
本发明首先将金属离子络合剂与部分注射用水混合，调节pH值至9.5～11，得到第一混合溶液；
所述金属离子络合剂选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，乙二胺四乙酸钠钙或三乙烯四胺等本领域技术人员熟知的适用于奥美拉唑钠的金属离子络合剂。
所述部分注射用水为注射用水的50％～70％，在本发明的某些具体实施例中，其为注射用水的60％。
所述金属离子络合剂的质量与注射用水的体积的比例优选为1.5g： (1200～2500mL)，在本发明的某些具体实施例中，所述比例为1.5g：2000mL。
所述调节pH值的化合物优选为NaOH。
本发明对所述混合的方式并无特殊限定，可以为本领域技术人员公知的人工搅拌或机械搅拌，所述混合可以在浓配罐中进行。所述混合的温度优选为9～11℃，在本发明的某些具体实施例中，所述混合温度为10℃。所述混合在避光条件下进行。在本发明的某些具体实施例中，所述避光采用红光灯源。
然后将奥美拉唑钠与上述得到的第一混合溶液混合，调节pH值至 9.9～11.1。
所述奥美拉唑钠的质量与注射用水的体积的比例优选为42.54g(相当于奥美拉唑40g)：(1200～2500mL)，在本发明的某些具体实施例中，所述比例为42.54g：2000mL。
所述调节pH值的化合物优选为NaOH。
混合完后，本发明优选的，对其进行预处理。
在本发明中，所述预处理的目的是提高溶液的澄明度、吸附热原及助滤作用。本发明对所述预处理并无特殊限定，可以根据杂质种类选择，在某些具体实施例中，所述预处理可以采用活性炭，具体为：
将混合奥美拉唑钠的溶液与活性炭混合后进行脱炭处理。
在本发明中，所述混合的时间优选为10min～20min，在本发明的一些具体实施例中，将混合奥美拉唑钠的溶液与活性炭混合搅拌15min，然后静置 10min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。
预处理后，补充剩余注射用水，得到奥美拉唑钠溶液。
本发明优选的，对得到的奥美拉唑钠溶液进行两次精滤；
第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm，在某些具体实施例中，所述孔径为0.45μm；第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.22μm，在某些具体实施例中，所述孔径为0.22μm。
然后将得到的溶液进行灌装、半加塞，进行冻干。
首先进行预冻，所述预冻的温度优选为-35～-40℃，时间优选为2～3h。优选的，预冻搁板2小时降温至-40℃，所需时间为2h，并-40℃预冻半小时。
预冻后进行升温升华，具体的，以7～9℃/h的速度升温至0℃，然后以3～5℃ /h的速度由0℃升温至30℃，然后以1～3℃/h的速度由30℃升温至35℃～40℃。在本发明的某些具体实施例中，所述升温升华具体为：以8℃/h的速度升温至 0℃，然后以4℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以2℃/h的速度由30℃升温至35℃。
最后将奥美拉唑钠粉末进行干燥，具体的，在35～40℃保温3～5h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。所述保温的温度更优选为36～37℃，时间更优选为 4h～5h。
本发明通过无数次的实验摸索，通过调节预冻、升华、保温干燥各步骤的参数，发现上述升温条件，在冻干过程中，对奥美拉唑钠的影响最小，不容易发生结构变化以及聚合反应，进而提高了最终产品的品质和稳定性，保证了有效期内产品的质量，提高了用药安全，适宜工业化大批量生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法进行详细描述。
实施例1
(1)整个配制、灌装过程中，全程避光。
在浓配灌中加入1200ml注射用水，温度控制在10℃左右，加入1.5gEDTA，充分搅拌与罐壁接触，用0.1MNaOH溶液调节pH至10.6。
(2)将42.54g奥美拉唑钠(折干折纯)加入浓配罐中，搅拌溶解。用0.1M NaOH溶液调节pH至10.8，加入1g活性炭，搅拌15分钟，用钛棒脱炭至稀配罐中。
(3)稀配罐中加注射用水至2000ml，半成品检测合格后,用0.45μm微孔滤芯粗滤，最后经0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半加塞。
采用下述工艺进行冻干：
将制品推入冻干机内，预冻搁板温度至-38℃，所需时间为2小时。
以7～9℃/h的速度升温至0℃，然后以3～5℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以1～3℃/h的速度由30℃升温至35℃～40℃。
保温温度40℃，保温时间4小时。
压塞、轧盖，得到成品。
实施例2
(1)整个配制、灌装过程中，全程避光。
在浓配灌中加入1200ml注射用水，温度控制在10℃左右，加入1.5gEDTA，充分搅拌与罐壁接触，用0.1MNaOH溶液调节pH至10.7。
(2)将42.54g奥美拉唑钠(折干折纯)加入浓配罐中，搅拌溶解。用0.1M NaOH溶液调节pH至10.8，加入1g活性炭，搅拌15分钟，用钛棒脱炭至稀配罐中。
(3)稀配罐中加注射用水至2000ml，半成品检测合格后,用0.45μm微孔滤芯粗滤，最后经0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半加塞。
冻干工艺为：
将制品推入冻干机内，预冻搁板温度至-40℃，所需时间为2小时，在-40℃时保冻半小时。
以7～9℃/h的速度由-40℃升温至0℃，用时约5小时。
以3～5℃/h的速度由0℃升至30℃，用时约7.5小时。
以1～3℃/h的速度由30℃升至35℃，用时约2.5小时。
保温温度38℃，保温时间5小时。
压塞、轧盖，得到成品。
实施例3
(1)整个配制、灌装过程中，全程避光。
在浓配灌中加入1200ml注射用水，温度控制在10℃左右，加入1.5gEDTA，充分搅拌与罐壁接触，用0.1MNaOH溶液调节pH至10.8。
(2)将42.54g奥美拉唑钠(折干折纯)加入浓配罐中，搅拌溶解。用0.1M NaOH溶液调节pH至10.9，加入1g活性炭，搅拌15分钟，用钛棒脱炭至稀配罐中。
(3)稀配罐中加注射用水至2000ml，半成品检测合格后,用0.45μm微孔滤芯粗滤，最后经0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半加塞。
冻干工艺为：
将制品推入冻干机内，预冻搁板温度至-40℃，所需时间为2小时，在-40℃时保冻半小时。
以8℃/h的速度由-40℃升温至0℃，用时约5小时。
以4℃/h的速度由0℃升至30℃，用时约7.5小时。
以2℃/h的速度由30℃升至35℃，用时约2.5小时。
保温温度39℃，保温时间5小时。
压塞、轧盖，得到成品。
实施例4
(1)整个配制、灌装过程中，全程避光。
在浓配灌中加入1200ml注射用水，温度控制在10℃左右，加入1.5gEDTA，充分搅拌与罐壁接触，用0.1MNaOH溶液调节pH至10.9。
(2)将42.54g奥美拉唑钠(折干折纯)加入浓配罐中，搅拌溶解。用0.1M NaOH溶液调节pH至11.0，加入1g活性炭，搅拌15分钟，用钛棒脱炭至稀配罐中。
(3)稀配罐中加注射用水至2000ml，半成品检测合格后,用0.45μm微孔滤芯粗滤，最后经0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半加塞。
冻干工艺为：
将制品推入冻干机内，预冻搁板温度至-40℃，所需时间为2小时，在-40℃时保冻半小时。
以7℃/h的速度由-40℃升温至0℃，用时约5小时。
以5℃/h的速度由0℃升至30℃，用时约7.5小时。
以3℃/h的速度由30℃升至35℃，用时约2.5小时。
保温温度37℃，保温时间4小时。
压塞、轧盖，得到成品。
实施例5
(1)整个配制、灌装过程中，全程避光。
在浓配灌中加入1200ml注射用水，温度控制在10℃左右，加入1.5gEDTA，充分搅拌与罐壁接触，用0.1MNaOH溶液调节pH至11.0。
(2)将42.54g奥美拉唑钠(折干折纯)加入浓配罐中，搅拌溶解。用0.1M NaOH溶液调节pH至11.1，加入1g活性炭，搅拌15分钟，用钛棒脱炭至稀配罐中。
(3)稀配罐中加注射用水至2000ml，半成品检测合格后,用0.45μm微孔滤芯粗滤，最后经0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半加塞。
冻干工艺为：
将制品推入冻干机内，预冻搁板温度至-40℃，所需时间为2小时，在-40℃时保冻半小时。
以9℃/h的速度由-40℃升温至0℃，用时约5小时。
以3℃/h的速度由0℃升至30℃，用时约7.5小时。
以1℃/h的速度由30℃升至35℃，用时约2.5小时。
保温温度36℃，保温时间4小时。
压塞、轧盖，得到成品。
比较例1
(1)整个配制、灌装过程中，全程避光。
在浓配灌中加入1200ml注射用水，温度控制在25℃左右，加入1.5gEDTA，充分搅拌与罐壁接触，用0.1MNaOH溶液调节pH至9.0。
(2)将42.54g奥美拉唑钠(折干折纯)加入浓配罐中，搅拌溶解。用0.1M NaOH溶液调节pH至9.6，加入1g活性炭，搅拌15分钟，用钛棒脱炭至稀配罐中。
(3)稀配罐中加注射用水至2000ml，半成品检测合格后,用0.45μm微孔滤芯粗滤，最后经0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半加塞。
采用下述工艺进行冻干：
将制品推入冻干机内，预冻搁板温度至-33℃，所需时间为2小时。
以10℃的速度升温至45℃，用时约8小时。
保温温度45℃，保温时间3小时。
压塞、轧盖，得到成品。
比较例2
(1)整个配制、灌装过程中，全程避光。
在浓配灌中加入1200ml注射用水，温度控制在15℃左右，加入1.5gEDTA，充分搅拌与罐壁接触，用0.1MNaOH溶液调节pH至11.2。
(2)将42.54g奥美拉唑钠(折干折纯)加入浓配罐中，搅拌溶解。用0.1M NaOH溶液调节pH至11.5，加入1g活性炭，搅拌15分钟，用钛棒脱炭至稀配罐中。
(3)稀配罐中加注射用水至2000ml，半成品检测合格后,用0.45μm微孔滤芯粗滤，最后经0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半加塞。
采用下述工艺进行冻干：
将制品推入冻干机内，预冻搁板温度至-45℃，所需时间为3小时。
以5℃的速度升温至30℃，用时约15小时。
保温温度30℃，保温时间5小时。
压塞、轧盖，得到成品。
对上述实施例以及比较例制备的冻干粉针剂进行检测，结果见表1。
表1冻干粉针剂检测结果
由上述实施例及比较例可知，本发明通过调节制备过程中冻干的参数，制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂具有很好的品质和稳定性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将金属离子络合剂与部分注射用水混合，调节pH值至9.5～11，得到第一混合溶液；
B)将奥美拉唑钠与第一混合溶液混合，调节pH值至9.9～11.1；
C)补充剩余注射用水得到奥美拉唑钠溶液；
D)将奥美拉唑钠溶液进行预冻2～3h，预冻温度为-35～-40℃；
E)预冻结束后，以7～9℃/h的速度升温至0℃，然后以3～5℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以1～3℃/h的速度由30℃升温至35℃～40℃，得到奥美拉唑钠粉末；
F)将奥美拉唑钠粉末在35～40℃保温3～5h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)金属离子络合剂与部分注射用水混合的温度为9～11℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)的混合在避光条件下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钠钙或三乙烯四胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述部分注射用水为注射用水的50％～70％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)和步骤C)之间还包括：采用活性炭进行预处理。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)和步骤D)之间还包括：对所述奥美拉唑钠溶液进行两次精滤；
第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.22μm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)具体为：2小时降温至-40℃，并-40℃预冻半小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤E)具体为：以8℃/h的速度升温至0℃，然后以4℃/h的速度由0℃升温至30℃，然后以2℃/h的速度由30℃升温至35℃。
CN201710670955.1A 2017-08-08 2017-08-08 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法 Pending CN107260691A (zh)

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