CN103040766B - 一种含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物，其包括帕米磷酸二钠、甘露醇、磷酸，pH5.5～6.5。其制备方法包括如下步骤：用磷酸调节注射用水至pH5.5～6.5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，经过滤除菌，分装入瓶，冷冻干燥，压塞，轧盖。本发明帕米磷酸二钠冻干粉的组分简单，稳定性好，复溶性好。本发明制备方法通过对条件的反复试验，有效减少了冻干过程所用的时间，节约了能耗，节省了成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
高钙血症是血钙过高的现象，属于钙代谢紊乱。承认正常血钙值为2.2～2.75mmol/L，当血钙大于2.75mmol/L(11mg/dl)即确定为高血钙。高血钙可导致一系列临床症状，包括胃肠道机能减退、神经肌肉应急性降低、心动过缓、T波增宽以及肾功能损害等等。高钙血症是恶性肿瘤患者常见的并发症，国外报告恶性肿瘤病人高钙血症发生率为10％至30％，而恶性肿瘤导致的高钙血症占80％以上。
恶性肿瘤伴骨转移者，如肾癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、食管鳞状上皮癌、肺癌和子宫颈癌等能分泌溶骨因子，促使骨吸收，致血钙增高。恶性肿瘤伴溶骨性转移，多见于乳腺癌、肾癌、肺癌和前列腺癌等，溶骨性转移，大量骨质破坏，其释放出的钙超过肾和肠清除钙的能力。多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等分泌破骨细胞刺激因子(osteoclastactivating factor)，促使骨溶解，引起血钙增高。
帕米磷酸二钠(Pamidronate，又名帕米膦酸二钠)，分子式C3H9NNa2O7P2，是一种双膦酸类药物，在体内可与骨矿物质结合，具有强烈抑制破骨细胞活性的作用，其作用强度为氯屈膦酸盐的10倍，羟乙双磷酸盐的100倍。其药理作用主要表现在：1.可广泛分布在骨小梁表面，阻挡破骨细胞对骨的溶解。2.抑制破骨细胞活性。3.抑制破骨细胞前体向破骨细胞转化。体外和动物试验表明其可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，可用于治疗癌症所致的高钙血症。
目前帕米磷酸二钠的给药途径主要是静脉注射，市场上的剂型以注射液和冻干粉针剂为主。由于帕米膦酸二钠稳定性差，注射液不宜长期贮存，并且运输及其不便。冻干粉针剂的稳定性相对较高，但长期贮存后仍然存在有关物质含量偏高，复溶性差等问题，严重影响了药物的使用安全和效果。
专利文献CN101926778A提供了一种帕米膦酸二钠冻干粉针剂，其是将帕米膦酸二钠与右旋糖酐40或乳糖或果糖或蔗糖等赋形剂以及碳酸氢钠作为pH调节剂制成冻干粉，其认为甘露醇具有一定的还原性，使制剂的稳定性不能保证。
专利文献CN101708160B采用乳化混悬技术来解决帕米磷酸二钠存在的稳定性差毒副作用高的问题，然而，采用乳化混悬技术加入了多种辅料，包括表面活性剂等，在解决稳定性的同时，也带来了潜在的不确定性。此外，采用乳化混悬技术增加了工艺步骤，需要引入新的设备，增加了成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好且辅料简单的含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物。
为实现上述目的，本发明提供的含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物其包括帕米膦酸二钠、甘露醇和磷酸。具体地，本发明提供的药物组合物其包括以下重量份的组分：
帕米磷酸二钠 10～30
甘露醇 30～70
磷酸调节pH至5.5～6.5。
优选地，本发明药物组合物其包括以下重量份的组分：
帕米磷酸二钠 20
甘露醇 50
磷酸调节pH至6.0。
上述药物组合物优选为粉针剂。在本发明中，甘露醇作为冻干粉针剂的支架剂，常用于支架剂的辅料还有木糖醇、右旋糖酐、葡聚糖、乳糖、蔗糖、果糖、甘氨酸等等，但发明人研究发现，在这些支架剂中甘露醇具有更佳地增强本发明冻干粉针剂稳定性的作用，其冻型饱满，复溶性好，这和专利文献CN101926778A的观点不同。此外，CN101926778A采用碳酸氢钠作为pH值调节剂，而本发明则采用磷酸作为pH值调节剂，与其他的pH调节剂不同，采用磷酸作为pH值调节剂能够有效抑制帕米磷酸二钠的降解。
本发明还提供一种制备上述帕米膦酸二钠冻干粉的方法，其包括如下步骤：用磷酸调节注射用水至pH5.5～6.5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，经过滤除菌，分装入瓶，冷冻干燥，压塞，轧盖。
上述过滤除菌是依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤。
上述冷冻干燥的方法是，在-45～-40℃预冻3～4小时，然后抽真空，并控制真空度为10～20Pa，优选15Pa，在4～6小时内匀速升温至-2～4℃，并保温5～10小时，在2～3小时内匀速升温至25～30℃，并保温3～5小时。
优选所述冷冻干燥的方法是在-45℃下预冻3小时，然后抽真空，并控制真空度为15Pa，在5小时内匀速升温至2℃，并保温7小时，在2.5小时内匀速升温至30℃，并保温4小时。
在上述冻干过程中，通过快速预冷冻使溶液结晶，使得冰晶结构均匀，为后续的升华和干燥打下了基础。在升华过程中，控制真空度10～20Pa，并在4～6小时内匀速升温至-2～4℃，该真空度的控制使得在冻干过程中维持一定的传热能力，升华产生的水气也在不停地抽走，使得升华速率达维持在一个较佳的速率。同时，在4～6小时内匀速升温至-2～4℃，使得冰晶结构温度步调一致，避免了内外压差，表面在升华的同时，不会致使内部发生塌陷，为保证良好的冻型打下了基础。在-2～4℃，保温5～10小时可以使水分充分升华。最后通过干燥，进一步去除剩余的吸附水或结合水，从而使得冻干产品的水分控制在0.5％以内。整个冻干过程可以控制在24小时之内，并且能够取得良好的冻型，产品复溶性好。
与已有技术相比，本发明帕米磷酸二钠冻干粉的组分简单，稳定性好，复溶性好。本发明制备方法通过对条件的反复试验，有效减少了冻干过程所用的时间，节约了能耗，节省了成本。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。如无特别指出，本发明实施例所用的原料均为市购。
实施例1
配方：帕米磷酸二钠20g、甘露醇50g，磷酸调节pH6.0。
制备方法：取注射用水500ml，用磷酸调节注射用水至pH6.0，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤除菌，分装成500瓶，冷冻干燥，冷冻干燥的方法是在-45℃下预冻3小时，然后抽真空，并控制真空度为15Pa，在5小时内匀速升温至2℃，并保温7小时，在2.5小时内匀速升温至30℃，并保温4小时。然后压塞，轧盖，检测，包装。
实施例2
配方：帕米磷酸二钠10g、甘露醇30g，磷酸调节pH5.5。
制备方法：取注射用水500ml，用磷酸调节注射用水至pH5.5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤除菌，分装成500瓶，冷冻干燥，冷冻干燥的方法是在-40℃下预冻4小时，然后抽真空，并控制真空度为10Pa，在4小时内匀速升温至0℃，并保温5小时，在2小时内匀速升温至25℃，并保温3小时。然后压塞，轧盖，检测，包装。
实施例3
配方：帕米磷酸二钠30g、甘露醇70g，磷酸调节pH6.5。
制备方法：取注射用水500ml，用磷酸调节注射用水至pH6.5，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤除菌，分装成500瓶，冷冻干燥，冷冻干燥的方法是在-45℃下预冻4小时，然后抽真空，并控制真空度为20Pa，在6小时内匀速升温至4℃，并保温10小时，在3小时内匀速升温至30℃，并保温5小时。然后压塞，轧盖，检测，包装。
实施例4
配方：帕米磷酸二钠25g、甘露醇60g，磷酸调节pH6.0。
制备方法：取注射用水500ml，用磷酸调节注射用水至pH6.0，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，加注射用水，定容至1000ml，依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤除菌，分装成1000瓶，冷冻干燥，冷冻干燥的方法是在-45℃下预冻4小时，然后抽真空，并控制真空度为20Pa，在6小时内匀速升温至4℃，并保温10小时，在3小时内匀速升温至30℃，并保温5小时。然后压塞，轧盖，检测，包装。
实施例5稳定性试验
1、pH调节剂的影响
按照实施例1的配置，分别采用盐酸、硫酸作为pH值调节剂，按照实施例1的方法制备的到冻干粉，以及采用磷酸调节pH至4、4.5、5、6.0、6.5以及不加磷酸(空白)，在温度40℃土2℃，相对湿度75％土5％条件下放置6个月，进行加速试验，检测结果如表1所示。
表1pH调节剂及不同pH值对稳定性的影响
通过六个月的恒温加速观察，可以看出，使用磷酸作为pH值调节剂，并将pH控制在5.5～6.5范围内，能够有效提高制剂的稳定性，尤其是在pH6.0表现出更加的效果。
2、长期稳定性实验
取实验例1～4的样品，于阴凉干燥处留存两年，结果如表2所示。
表2长期稳定性结果
通过长期留存试验的结果可以看出，本发明帕米磷酸二钠在2年效期内可保持质量稳定。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种含有帕米磷酸二钠化合物的药物组合物，其由以下重量份的组分组成：
帕米磷酸二钠 20
甘露醇 50
磷酸调节pH至6.0，
其制备方法包括如下步骤：用磷酸调节注射用水至pH6.0，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，经过滤除菌，分装入瓶，冷冻干燥，压塞，轧盖，冷冻干燥的方法是在-45～-40℃预冻3～4小时，然后抽真空，并控制真空度为10～20Pa，在4～6小时内匀速升温至-5～0℃，并保温5～10小时，在2～3小时内匀速升温至25～30℃，并保温3～5小时。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干粉。
3.一种制备权利要求1或2所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：用磷酸调节注射用水至pH6.0，依次加入甘露醇、帕米磷酸二钠搅拌溶解，经过滤除菌，分装入瓶，冷冻干燥，压塞，轧盖。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥的方法是在-45～-40℃预冻3～4小时，然后抽真空，并控制真空度为10～20Pa，在4～6小时内匀速升温至-5～0℃，并保温5～10小时，在2～3小时内匀速升温至25～30℃，并保温3～5小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥的方法是在-45℃下预冻3小时，然后抽真空，并控制真空度为15Pa，在5小时内匀速升温至2℃，并保温7小时，在2.5小时内匀速升温至30℃，并保温4小时。
6.根据权利要求3～5任一项所述的方法，其特征在于，所述过滤除菌是依次采用0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤。
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