CN105106930A - 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，制备方法及其在制备抗癌症药物中的应用，本发明配制安全稳定的式I化合物注射剂；方中，由于加入了适量的辅料甘露醇作为冻干赋形剂，吐温-80作为助溶剂，磷酸氢二钠、磷酸二氢钠来调节pH，各组分按一定的比例配伍，相互协同作用，即可保证完全溶解式I化合物，又可保证配制出来的式I化合物冻干粉针剂用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释后，维持澄明一定时间而不致析出式I化合物结晶，产品安全稳定。

Description

一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂及应用

技术领域

本发明涉及一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，制备方法及其在抗癌症药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一种常见的重大疾病，严重威胁人类的身体健康和生命安全。临床上虽有多种抗肿瘤药物，但由于肿瘤病理因素的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等原因，现有的药物仍然不能满足临床需要。因此，寻找疗效突出、靶向性作用强和毒副作用低的新型抗肿瘤药物具有重要意义。式I化合物能选择性的被肿瘤细胞表面过度表达的GSTP所识别活化，并释放大量NO和肿瘤细胞毒性片段，达到靶向性杀伤肿瘤的目的，而不影响正常细胞。

中国专利CN102627685A公开了式I化合物的制备方法及抗肿瘤作用。

式I化合物在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在水中几乎不溶，在水中的溶解度只有0.006mg/ml，在人体内有效生物利用率低。

发明内容

目的：为克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用一氧化氮供体型谷胱甘肽类的式I化合物冻干粉针剂及其制备方法。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，其特征在于：至少包含式I化合物、吐温-80和冻干赋形剂；式I化合物分子结构式如下：

所述式I化合物占冻干粉针剂的质量百分比为50-99％。

一种一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，由以下质量份数的原料组成：式I化合物为300-600份，吐温-80为10-40份，磷酸氢二钠3份，磷酸二氢钠0.3份，冻干赋形剂1-40份。

所述的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或几种。

作为更优选，所述的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干赋形剂为甘露醇。

本发明还提供上述的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：按照配方比例，将式I化合物、吐温-80和冻干赋形剂溶解在注射用水中，搅拌至溶液澄清；用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节溶液pH值至7.5-8.0；然后将溶液除去热原并过滤除菌；将溶液灌装，冻干。

冻干具体包括以下步骤：

预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间4小时；

升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启动真空装置，使系统真空度达到10Pa并维持1小时；而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃；在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华10小时；

升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥4-6小时，结束冻干。

上述一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂在制备抗癌症药物中的应用，其中癌症是非小细胞肺癌、前髓细胞性白血病或者乳腺癌。

有益效果：本发明一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂的制备方法，操作工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，并且所制得的产品质量稳定可控，有利于长期贮存；具有以下优点：(1)配方中，由于加入了适量的辅料甘露醇作为冻干赋形剂，吐温-80作为助溶剂，磷酸氢二钠、磷酸二氢钠来调节pH，各组分按一定的比例配伍，相互协同作用，即可保证完全溶解式I化合物，又可保证配制出来的式I化合物冻干粉针剂用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释后，维持澄明一定时间而不致析出式I化合物结晶；安全性实验表明，该冻干粉针剂注射后不会引起过敏反应和血管刺激反应，也未见凝集和溶血现象，显示该冻干粉针剂临床给药安全。另外，能够进一步提高采用本发明所涉及的制备方法制得的冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整。同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做具体说明：

实施例一

一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物药物溶液配方如下：

1)称量，按照配方称量好所需组分，在10000级的洁净度的配制室内，将称好的式I化合物、吐温-80和甘露醇加入配料罐内，用注射用水溶解；

2)倒入缓冲溶液，开动搅拌，用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节pH值7.5-8.0之间，再用注射用水定容，搅拌均匀后，取样至检测中心，测定含量检查和做内毒素检查。

3)在10000级的配滤室内，将已配好的药液用蠕动泵输送至已安装好的孔径为0.45nm和0.22um的微孔滤膜过滤器，进行除菌过滤。开始的滤油立回流至原液桶中，待澄明度检查合格后，药液用已高压灭菌的血清瓶接收。除菌完毕后，药液移入灌装室。

4)罐装,在局部100级洁净度的灌装室内进行罐装，药液通过定量蠕动泵输送至灌装机内灭菌后的管制瓶也同步送至灌装机的转盘，蠕动泵将定量的药液灌装至管制瓶内，通过半压塞的联动装置，将胶塞盖好，传送到冻干盒内。

5)冷冻干燥

冷冻干燥依次包括如下步骤：

一、预冻，将产品放入预冻至-40℃：的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间4小时；

二、升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启动真空装置，使系统真空度达到10Pa并维持1小时。而后启动加热装置，控制物料温度为-201。在真空度不高于20Pa已条件下，缓慢升华10小时；

三、升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥4-6小时，结束冻干。

四、压塞，冻干结束后，启动油压装置，将胶塞压入瓶内，然后通入洁净空气，恢复常压，等待出柜。

6)轧盖、目检、贴标及包装。

在上述处方中，药液被分成1000份，实施制备过程中，可以根据药物有效成分的用量，调整每瓶冻千粉针剂中的药物含量，一般通过调整每瓶中装入的药液体积即可以生产出不同规格的药品，当然，还可以通过调整处方中各组分的浓度，按比例增加或者减少各组分的用量，也可以制备出不同规格的注射用一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂药物成品。

由于本发明将预冻温度控制在一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物溶液共熔点以下10-20℃，保持4小时，使药品冻实后再升温，并且由于本发明中升华干燥时的供热量控制得较好，适当放慢了升温速度，控制温度不超过共熔点，因而更好的防止了喷瓶。此外，如果干燥时间过长，也会造成产品外观不合格，因此采用本发明所用的冻干工艺，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，很快恢复药液的原有特性。如果在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大，水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。本发明经反复多次试验，制定了本品的最佳冻干曲线，所制得的产品具有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满、不萎缩，色泽均匀，含水量低，多孔性好，加水后能迅速复溶。因此，本发明所涉及的制备方法所制得的产品剂量准确，外观优良。

在本发的配方中，由于加入了适量的辅料甘露醇、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，能够进一步提高采用本发明所涉及的制备方法制得的冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整。同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。

所述除菌过滤包括至少一次0.45um除菌过滤和至少一次0.22um除菌过滤。优选为，先后经过一次0.45um除菌过滤和至少一次0.22um除菌过滤，经过两次除菌过滤，按照本发明方法制备的冻干粉针剂符合100级的注射药物标准。

[样品质量检验]

按以上处方和工艺进行了三批小试生产(每批配制500瓶〉，三批样品质量均合格，检验结果见表1。

表1

以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，其特征在于：至少包含式I化合物、吐温-80和冻干赋形剂；式I化合物分子结构式如下：

所述式I化合物占冻干粉针剂的质量百分比为50-99％。

2.根据权利要求1所述的一种一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，其特征在于，由以下质量份数的原料组成：式I化合物为300-600份，吐温-80为10-40份，磷酸氢二钠3份，磷酸二氢钠0.3份，冻干赋形剂1-40份。

3.根据权利要求1或2所述的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干赋形剂为甘露醇。

5.根据权利要求1至4任一项所述的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：按照配方比例，将式I化合物、吐温-80和冻干赋形剂溶解在注射用水中，搅拌至溶液澄清；用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节溶液pH值至7.5-8.0；然后将溶液除去热原并过滤除菌；将溶液灌装，冻干。

6.根据权利要求5所述的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，冻干具体包括以下步骤：

预冻，将产品放入预冻至-40℃的冻干柜内预冻，使产品冻结实，预冻时间4小时；

升华，预冻完成且冷凝器温度达到-60℃后，启动真空装置，使系统真空度达到10Pa并维持1小时；而后启动加热装置，控制物料温度为-20℃；在真空度不高于20Pa条件下，缓慢升华10小时；

升温干燥，待产品升华完毕，产品呈疏松状态，维持物料温度为40℃，真空度10Pa条件保温干燥4-6小时，结束冻干。

7.权利要求1至4中任一项所述一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂在制备抗癌症药物中的应用，其中癌症是非小细胞肺癌、前髓细胞性白血病或者乳腺癌。