CN102144979B - 用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，由左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐以及医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括赋形剂和增溶剂，所述赋形剂为甘露醇、葡聚糖、海藻糖中的一种，所述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇400、羟丙基-β-环糊精中的一种。本发明的产品的制备方法限定了注射用水的用量，解决了用水量不合适导致的药物溶解性差及冻干效率低等问题，也有利于提高左旋棉酚及其醋酸盐的溶解速度。本发明的产品具有载药量大、水分含量低、复溶性好、稳定性强等优点，便于左旋棉酚及其醋酸盐的储存。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物，特别涉及一种左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂。
背景技术
棉酚(Gossypol)，CAS号303-45-7，是一种黄色的酚类化合物，由左旋棉酚和右旋棉酚两种光学异构体组成。天然棉酚存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中。
棉酚的杀精作用已为人们所熟知，可以作为男性节育药使用。目前已有醋酸棉酚口服制剂上市，作为男用避孕药或用于治疗妇科疾病，包括子宫内膜异位症、月经过多或失调等。中国专利200510022777.9(申请人：沈阳药科大学，公开号CN1827117，公开日2006年09月06日，授权公告日期：2009年12月16日)公开了一种用于治疗妇科疾病的醋酸棉酚缓释片剂，将醋酸棉酚加入缓释材料形成缓释制剂，避免出现“峰谷”现象，用于解决“峰谷”现象。
近年来研究发现，棉酚对各种肿瘤细胞具有广泛的杀伤作用，如子宫肌瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、喉癌、头颈部肿瘤和胶质瘤等。进一步的研究表明，左旋棉酚是棉酚的有效成分，而右旋棉酚不仅无效，甚至会引发不良反应。因此，单一的左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的抗肿瘤效果优于棉酚或棉酚醋酸盐。
常温下，左旋棉酚易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，亦溶于油脂，但不溶于水。其中大部分有机溶剂对人体毒性较大，不适于作为药物载体，很难制成注射制剂。左旋棉酚醋酸盐也难溶于水。因此，与棉酚用于节育及妇科疾病的制剂相同，左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐用于抗肿瘤的制剂也是采用口服固体制剂。
然而，研究表明，棉酚在大鼠体内的口服生物利用度可达86％左右，在小鼠体内的口服生物利用度则仅为14.3％左右。左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的口服生物利用度也较低。因此，左旋棉酚制成口服固体制剂作为抗肿瘤药物并不理想。处于临床试验阶段的左旋棉酚制剂AT-101是左旋棉酚醋酸盐的普通速释片剂，为达到有效的血药浓度，设计的人体每日使用剂量已高达20mg～80mg。
此外，棉酚在高温、高湿等条件下不稳定，40℃下放置10天即会出现显著的减少；与水分接触时稳定性会降低，高湿环境下棉酚含量会快速下降。因此左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的制剂需要尽可能控制和降低水分含量或与水隔绝，才能保证其稳定性。虽然片剂水分含量低于液体制剂，但是，由于左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的热不稳定性，在片剂的制备工艺下，如需保持左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的稳定性，制剂中残留的水分仍会较多。
因此，需要研发左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的生物利用度高且稳定性强的药物制剂。降低左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐制剂中的水分含量是提高其稳定性的途径之一，而目前除片剂外，尚无其它剂型的左旋棉酚及左旋棉酚醋酸盐的药物制剂研发成功。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种生物利用度高、稳定性强、载药量大的用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射制剂，具体地说是一种用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂。
本发明的另一目的是提供一种适于规模化生产的治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，由左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐以及医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括赋形剂和增溶剂。
所述赋形剂为甘露醇、葡聚糖、海藻糖中的一种，优选甘露醇。
所述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇400、羟丙基-β-环糊精中的一种，优选羟丙基-β-环糊精。
所述赋形剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.3～0.8)∶1，优选(0.3～0.6)∶1。
所述增溶剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.4～1.0)∶1，优选(0.5～0.7)∶1。
所述用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉制剂的制备方法，步骤为：
1)配液：将左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐与赋形剂、增溶剂混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，调节pH值至9.0-12.0；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10～20分钟脱色，过滤除碳，测pH值或进一步地调节pH值，保证其在9.0-12.0，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃～-30℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至10Pa～70Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-12℃～-5℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至35℃～45℃；恒温干燥2小时，即得。
所述步骤1)中，注射用水用量为每1g左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐用280ml注射用水。
所述步骤2)中，述搅拌时间为15分钟，注射用水规定量为每1g左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐用300ml注射用水。
所述步骤3)a中，预冻过程中预冻温度为-32℃。
所述步骤3)b中，一次干燥过程中抽真空至20Pa～40Pa，升温至-8℃。
所述步骤3)c中，二次干燥过程中升温至40℃。
所述步骤1)、步骤2)中，调节pH值采用的调节剂为氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液，优选碳酸钠溶液。
所述步骤1)、步骤2)中，调节pH值至10.0～11.4。
本发明中所用的术语“赋形剂”在冻干粉制剂中也称为“骨架剂”，这对本领域技术人员而言是不言自明的。
本发明中所用的术语“针用活性炭”为输液剂常用的活性碳，这对本领域技术人员而言是不言自明的。
本发明中所用的术语“抽真空”为冻干粉制剂制备技术中常用的术语，这对本领域技术人员而言是不言自明的。
本发明为使所获得的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉制剂更加稳定、外观饱满、溶解性及复溶性好，在处方中加入了赋形剂、增溶剂和pH调节剂。经大量处方筛选试验发现，适于左旋棉酚及其醋酸盐冻干粉赋形剂包括甘露醇、葡聚糖、乳糖和海藻糖，而甘露醇为最佳选择，赋形剂选用甘露醇可使左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干粉具有足够的强度，不破碎成粉，外形饱满、不萎缩；对左旋棉酚及其醋酸盐增溶作用显著、用量少且不易挥发的增溶剂包括丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200、羟丙基-β-环糊精和吐温80，丙二醇、聚乙二醇400、羟丙基-β-环糊精优于聚乙二醇200及吐温80，而羟丙基-β-环糊精为最佳选择。
本发明的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂的制备方法限定了注射用水的用量，解决了用水量不合适导致的药物溶解性差及冻干效率低等问题，也有利于提高左旋棉酚及其醋酸盐的溶解速度。
本发明的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂的制备方法限定了针用活性碳的用量，不仅可以除掉热原，也可以减少药物的损失。
本发明的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂及其制备方法具有以下显著优势：
1、本发明的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂载药量大、水分含量低、复溶性好、稳定性强。
2、本发明的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂具有足够的强度，外形饱满、不萎缩。
3、本发明的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂可显著提高左旋棉酚及其醋酸盐溶解性和生物利用度，提高左旋棉酚及其醋酸盐的稳定性，便于左旋棉酚及其醋酸盐的储存。
4本发明的用于治疗肿瘤的左旋棉酚及其醋酸盐的冻干粉制剂的制备方法简单，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度搭配合理，工艺条件、控制，适于大规模工业化生产，易于得到质量稳定的产品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚注射用冻干粉制剂
配方如下：
左旋棉酚 5g
甘露醇 2g
羟丙基-β-环糊精 3g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚、甘露醇、羟丙基-β-环糊精混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入碳酸钠，调节pH为10.0～11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌15分钟，过滤除碳，测pH合格(即在10.0～11.4范围内)后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至30Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至32℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例2制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚醋酸盐注射用冻干粉制剂
配方如下：
左旋棉酚醋酸盐 5g
甘露醇 2.5g
羟丙基-β-环糊精 3.5g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚醋酸盐、甘露醇、羟丙基-β-环糊精混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入碳酸钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌15分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至35Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例3制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚 5g
葡聚糖 4g
聚乙二醇400 5g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚、葡聚糖、聚乙二醇400混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入碳酸钠，调节pH为10.0-12.0；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌15分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至40Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例4制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚醋酸盐注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚醋酸盐 5g
海藻糖 1.5g
羟丙基-β-环糊精 3g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚醋酸盐、海藻糖、羟丙基-β-环糊精混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入碳酸钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-12℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例5制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚 5g
海藻糖 1.5g
丙三醇 2.8g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚、海藻糖、丙三醇混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入碳酸钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌15分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至32℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例6制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚醋酸盐注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚醋酸盐 5g
葡聚糖 2.8g
羟丙基-β-环糊精 3g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚醋酸盐、葡聚糖、羟丙基-β-环糊精混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入氢氧化钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至50Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-12℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例7制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚 5g
甘露醇 2.5g
聚乙二醇400 3.2g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚、甘露醇、聚乙二醇400混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入氢氧化钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌18分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-12℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至32℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例8制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚 5g
葡聚糖 3.0
丙二醇 3.0g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚、葡聚糖、丙二醇混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入氢氧化钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至20Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至32℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例9制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚醋酸盐注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚醋酸盐 5g
海藻糖 2.0g
丙二醇 3.0g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚醋酸盐、海藻糖、丙二醇混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入氢氧化钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌10分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至30Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例10制备用于治疗肿瘤的左旋棉酚醋酸盐注射用冻干粉制剂
配方为：
左旋棉酚醋酸盐 5g
葡聚糖 3.0g
聚乙二醇400 3.0g
制备方法如下：
1)配液：将左旋棉酚醋酸盐、葡聚糖、聚乙二醇400混合，加入1400ml注射用水，室温下搅拌溶解，测定溶液pH值，然后加入氢氧化钠，调节pH为10.0-11.4；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性碳的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤除碳，测pH合格后，补加注射用水至1500ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，搅拌均匀，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-32℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至30Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至40℃；恒温干燥2小时，即得。
实施例11赋形剂的筛选
取左旋棉酚5g或左旋棉酚醋酸盐5g，羟丙基-β-环糊精3g，加入不同种类的赋形剂，赋形剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为0.1∶1、0.5∶1和1∶1，按照实施例10的冻干工艺，冻干后及在室温湿度20％条件下放置36小时后观察成品的形状。结果见下表1：
表1
综合考虑赋形剂的作用效果、用量及在生物体内的毒副作用，甘露醇、葡聚糖、海藻糖相对较好。
实施例12活性炭用量的筛选
取左旋棉酚5g或左旋棉酚醋酸盐5g，甘露醇3g，羟丙基-β-环糊精3g，按照实施例1所述的方法操作至脱色步骤，其中针用活性炭的用量设定为，每100ml溶液中加入0.01g、0.02、0.03g、0.05g、0.10g五个级别，比较针用活性碳的作用效果，结果见下表2：
表2
表中主药含量测定方法如下：以重蒸氯仿为溶剂，配制质量浓度为0.2mg/ml的左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐对照品及样品溶液，分别以自动定量点样器点样30μl于聚酰胺板。于20℃下，以正己烷-氯仿-冰醋酸(80∶20∶7)为展开剂上行展开1.25小时，采用紫外法在364.5nm处测定左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的含量。
从活性碳用量与溶液中主药含量及溶液澄明度的对比关系可以看出，每100ml溶液中加入0.03g针用活性碳主药损失相对较少，并且可以发挥活性碳的脱色作用，针用活性碳用量过高则会导致主药被过多的吸附，造成主药损失。
实施例13冻干工艺筛选
选定实施例1的处方，根据冻干工艺各阶段的温度及时间设定五种不同冻干工艺，并对最终产品进行考察，已确定合理的工艺参数。所设定的五种不同冻干工艺如下表3：
表3
对采样以上五种工艺制备的冻干粉的外观、溶解性能、含水量及主药含量进行评价，评价时间为制备完成当日及在室温湿度20％条件下放置36小时后，结果如下表4：
表4
表中主药含量测定方法如下：以重蒸氯仿为溶剂，配制质量浓度为0.2mg/ml的左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐对照品及样品溶液，分别以自动定量点样器点样30μl于聚酰胺板。于20℃下，以正己烷-氯仿-冰醋酸(80∶20∶7)为展开剂上行展开1.25小时，采用紫外法在364.5nm处测定左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的含量。
通过上表可以看出，除冻干工艺1所得产品加水溶解略微缓慢外，各冻干工艺所得产品无较大差异，水分含量均低于2％，综合考虑产品制备时间、耗能等因素，以工艺五较佳。
实施例14稳定性考察
实施例5和实施例9制备的冻干粉各3份，分别置光照(4500±500)lx、高温(50±2)℃及高湿(70±5)条件下放置60天，分别于第10天、30天及60天时取样，观察其外观性状有无变化，干燥失重及主药含量。主药含量测定方法如下：以重蒸氯仿为溶剂，配制质量浓度为0.2mg/ml的左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐对照品及样品溶液，分别以自动定量点样器点样30μl于聚酰胺板。于20℃下，以正己烷-氯仿-冰醋酸(80∶20∶7)为展开剂上行展开1.25小时，采用紫外法在364.5nm处测定左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的含量。
各制剂外观性状、干燥失重、主药含量等无显著变化。
实施例15生物利用度考察
KM小鼠42只，4周龄，雌性，18～20g，随机分为7组，每组6只，其中五组分别尾静脉注射给予实施例1、2、5、7、10制备的制剂，另两组分别灌胃给予左旋棉酚混悬液或左旋棉酚醋酸盐混悬液，给药剂量均为10mg/只，给药前及给药后第30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时、36小时采血，置抗凝采血管中，3000r/min离心取血浆，血浆中左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的含量测定采用文献(Abou-Donia MB，Othman MA，Obih P.Interspeciescomparison of pharmacokinetic profile and bioavailability of(+/-)-gossypol in male Fischer-344rats and male B6C3F mice.Toxicology，1989，55(1-2)：37-51.)报道的方法。左旋棉酚混悬液和左旋棉酚醋酸盐混悬液的生物利用度分别为18.3％和25.1％。五种左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐注射用冻干粉制剂的生物利用度见下表5：
表5
由上表可见，实施例1、2、5、7、10制备的制剂，生物利用度显著高于口服给药。
Claims (9)
1.一种用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，其特征在于：由左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐以及医学上可接受的药用辅料组成，所述医学上可接受的药用辅料包括赋形剂和增溶剂，所述赋形剂为甘露醇、葡聚糖、海藻糖中的一种，所述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇400、羟丙基-β-环糊精中的一种；所述赋形剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.3～0.8)∶1，所述增溶剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.4～1.0)∶1。
2.根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，其特征在于：所述赋形剂为甘露醇。
3.根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，其特征在于：所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，其特征在于：所述赋形剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.3～0.6)∶1。
5.根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂，其特征在于：所述增溶剂与左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐的质量比为(0.5～0.7)∶1。
6.权利要求1-5中任一项所述的用于治疗肿瘤的左旋棉酚或其醋酸盐的注射用冻干粉制剂的制备方法，其特征在于，步骤为：
1)配液：将左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐与赋形剂、增溶剂混合，加入注射用水，室温下搅拌溶解，调节pH值至9.0-12.0；
2)脱色：按每100ml溶液加入0.03g针用活性炭的比例向步骤1)配制的溶液加入针用活性炭，室温下搅拌10～20分钟脱色，过滤除 炭，测pH值或进一步地调节pH值，保证其在9.0-12.0，补加注射用水至规定量，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶，半压塞；
3)冻干：
a、预冻：将分装于西林瓶的溶液迅速冷冻至-40℃～-30℃，维持冷冻5小时；
b、一次干燥：抽真空至10Pa～70Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-12℃～-5℃，恒温干燥6小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至35℃～45℃；恒温干燥2小时，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中，注射用水用量为每1g左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐用280ml注射用水；
所述步骤2)中，搅拌时间为15分钟，注射用水规定量为每1g左旋棉酚或左旋棉酚醋酸盐用300ml注射用水；
所述步骤3)a中，预冻过程中预冻温度为-32℃；
所述步骤3)b中，一次干燥过程中抽真空至20Pa～40Pa，升温至-8℃；
所述步骤3)c中，二次干燥过程中升温至40℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)、步骤2)中，调节pH值采用的调节剂为氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)、步骤2)中，调节pH值至10.0～11.4。
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| CN101327201A (zh) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | 上海市计划生育科学研究所 | 棉酚或其类似物的液体制剂及其制备方法和用途 |
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2011
- 2011-03-03 CN CN2011100513723A patent/CN102144979B/zh active Active
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