CN106551915B - 肠溶组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别涉及肠溶组合物及其制备方法。本发明的GLP‑1类似物肠溶组合物能有效避免了生物酶的破坏，其在肠道中能保持较高生物利用度。本发明的肠溶组合物的释放部位在人体的结肠部位。本发明试验结果表明：采用添加pH值稳定剂来增加GLP‑1类似物阻止其降解及下降同时添加一种添加碱性表面活性剂，形成胶束，增加其溶解度，提高溶出度。

Description

肠溶组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及肠溶组合物及其制备方法。

背景技术

由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，中国患者人群居世界第二，中国的糖尿病发病率高达9.6％，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。糖尿病分为妊娠期糖尿病、特异性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病，特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。中国糖尿病人群中以II型糖尿病为主，所占比例达到93.7％，因此预防和治疗II型糖尿病的药物具有广泛的市场需求。

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，用于治疗糖尿病。利拉鲁肽上市剂型为注射液，本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。

然而频繁注射给药给患者带来了很大的痛苦，且注射途径不利于患者自行给药。口服给药方便，具有更好的顺应性；但由于消化酶的降解作用及消化道黏膜的屏障作用等影响，肽类药物的口服生物利用度较低、半衰期较短。现有技术采用海藻酸盐，壳聚糖，果胶等材料都存在一个特点就是会出现在小肠中膜衣破裂，导致GLP-1类似物在小肠中受到酶的分解。因此，开发一种能口服给药，且具有较高生物利用度的GLP-1类似物口服制剂具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种肠溶组合物及其制备方法。本发明的GLP-1类似物肠溶组合物能有效避免了生物酶的破坏，其在肠道中能保持较高生物利用度。采用常规的肠溶材料受体内诸多影响，常导致定位不准。本发明使用的肠溶组合物的释放部位在人体的结肠部位。本发明试验结果表明：采用添加pH值稳定剂后意外发现其阻止GLP-1类似物其降解及含量下降，同时添加一种添加碱性表面活性剂，形成胶束，增加其溶解度，提高溶出度。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种肠溶组合物，包括片芯和包衣层；所述包衣层包括生物降解材料，所述片芯包括GLP-1类似物、pH值稳定剂和/或表面活性剂。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物中所述生物降解材料包括聚羟基烷酸酯(PHA)、聚-β-羟基丁酸酯(PHB)、羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、羟基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)。

胰高血糖素样肽一1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。

人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，又称肠促胰高素样肽1类似物，与天然GLP-1分子结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人GLP-1有95％同源性。并且由于脂肪酸侧链的存在，其分子不易被DPP-IV降解，并能与白蛋白结合因而有较高的代谢稳定性，t1/2长达12-14小时。

GLP-1类似物的结构如式Ⅰ所示：

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物中所述pH值稳定剂包括碳酸氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠、酒石酸钠、精氨酸、赖氨酸或组氨酸中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物中所述表面活性剂选自脂肪酸盐阴离子表面活性剂或非离子型表面活性剂。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物中所述片芯还包括填充剂、崩解剂、粘附剂或润滑剂中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物中还包括增塑剂和/或抗粘剂。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物以质量份计，包括如下组分：

所述片芯:

所述包衣层：

生物降解材料 1～15份

增塑剂 1～10份

抗粘剂 1～5份。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述片芯中所述填充剂包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或纤维素中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述片芯中所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述片芯中所述pH值稳定剂包括碳酸氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠、酒石酸钠、精氨酸、赖氨酸或组氨酸中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述片芯中所述粘附剂包括羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐或卡波姆中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述片芯中所述表面活性剂包括脂肪酸盐阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂中的一种或两者，优选椰油酰甘氨酸钠、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述片芯中所述助流剂包括滑石粉或微粉硅胶中的一种或两者。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述片芯中所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述包衣层中所述生物降解材料包括聚羟基烷酸酯(PHA)、聚-β-羟基丁酸酯(PHB)、羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)或羟基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述包衣层中所述增塑剂包括PEG、丙二醇、邻苯二甲酸二甲酯或邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的所述包衣层中所述抗粘剂包括滑石粉。

具体的，在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，所述肠溶组合物包括如下组分：

所述片芯:

所述包衣层：

在本发明的一些具体实施方案中，本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的片芯可以是单层片，双层片，也可以是胶囊。

本发明还提供了所述肠溶组合物的的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：取处方量的所述GLP-1类似物、所述填充剂、所述崩解剂、所述pH值稳定剂、所述粘附剂、所述表面活性剂，再与所述助流剂和所述润滑剂混合均匀，压片，制得片芯；

步骤2：取处方量的生物降解材料与溶剂混合后溶解，再与所述增塑剂、所述抗粘剂混合，制得包衣液；

步骤3：在45～50℃的条件下，取所述包衣液雾化后包裹所述片芯，干燥除去全部溶剂，即得。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肠溶组合物的制备方法中所述生物降解材料与所述溶剂的质量比为(1～15)：100；所述溶剂包括乙醇、丙酮或氯仿中的一种或两者以上的混合物。

本发明采用新型的生物降解材料制备肠溶片，其主要特点是被结肠中的微生物所降解，生物降解材料为聚羟基烷酸酯(PHA)、聚-β-羟基丁酸酯(PHB)、羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、羟基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)。

本发明增加结肠的生物利用度采用了两种方案协同进行。一种是处方添加pH值稳定剂来增加GLP-1类似物在水中的溶解度，通过被动扩散进入人体，另一种是添加表面活性剂，形成胶束，通过淋巴细胞吞噬进入人体。

本发明所述的GLP-1类似物为碱性多肽，优选利拉鲁肽。

本发明的GLP-1类似物肠溶组合物能有效避免了生物酶的破坏，其在肠道中能保持较高生物利用度。

本发明的肠溶组合物的释放部位在人体的结肠部位。结肠极少量酶，无消化作用，但有细菌消化作用.结肠内有很多细菌，大肠杆菌占70％，厌氧杆菌占20％，此外还有链球菌、变形杆菌、葡萄球菌等，可以降解生物降解材料。

在制备GLP-1类似物的肠溶组合物的片芯时，采用常规的崩解剂，填充剂，粘合剂，润滑剂辅料制备的片芯，含量大幅度下降，溶出时发现释放少，且在稳定性研究中也出现GLP类似物大幅度降解，含量大幅度下降现象，出现不稳定现象。为了解决该问题，本发明意外的发现采用添加pH值稳定剂来增加GLP-1类似物阻止其降解及下降同时添加一种添加碱性表面活性剂，形成胶束，增加其溶解度，提高溶出度。

本发明的片芯还包括粘附剂，这可以让片子粘附在肠道上，延长片芯在肠道上的滞留时间，让GLP-1类似物充分吸收。

具体实施方式

本发明公开了一种肠溶组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供了一种含GLP-1类似物的肠溶组合物及其制备方法。

本发明的GLP-1类似物为碱性多肽，优选利拉鲁肽。

本发明的GLP-1类似物肠溶组合物能有效避免了生物酶的破坏，其在肠道中能保持较高生物利用度。

本发明的肠溶组合物的释放部位在人体的结肠部位。结肠极少量酶，无消化作用，但有细菌消化作用.结肠内有很多细菌，大肠杆菌占70％,厌氧杆菌占20％,此外还有链球菌.变形杆菌.葡萄球菌等，可以降解生物降解材料。

在制备GLP-1类似物的肠溶组合物的片芯时，采用常规的崩解剂，填充剂，粘合剂，润滑剂辅料制备的片芯，含量大幅度下降，溶出时发现，释放少，且在稳定性研究中也出现GLP类似物大幅度降解，含量下降，出现不稳定现象。为了解决该问题，本发明意外的发现采用添加pH值稳定剂来增加GLP-1类似物阻止其降解及下降同时添加一种添加碱性表面活性剂，形成胶束，增加其溶解度，提高溶出度。

本发明的片芯还包括粘附剂，这可以让片子粘附在肠道上，延长片芯在肠道上的滞留时间，让GLP-1类似物充分吸收。

本发明的粘附剂为羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素。

本发明的GLP-1类似物肠溶组合物包括生物包衣层和片芯组成。

本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的生物包衣层主要由生物降解材料，增塑剂，抗粘剂。采用的新型的生物降解材料，本发明意外的发现该生物降解材料能在结肠定位给药。生物降解材料为聚羟基烷酸酯(PHA)、聚-β-羟基丁酸酯(PHB)、羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)、羟基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)。

本发明使用的增塑剂为PEG、丙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯。

本发明的抗粘剂为滑石粉。

本发明使用的溶剂为乙醇、丙酮、氯仿。

本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的片芯有填充剂、崩解剂、pH稳定剂、粘附剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂。

本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的片芯可以是单层片、双层片，也可以胶囊。

本发明的GLP-1类似物的肠溶组合物的片芯重的填充剂是淀粉，微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、纤维素。

本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的片芯中的崩解剂是交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠。

本发明的本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的pH稳定剂是碳酸氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠、酒石酸钠、精氨酸、赖氨酸、组氨酸。

本发明的本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的粘附剂是羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、卡波姆。

本发明的本发明的GLP-1类似物肠溶组合物的表面活性剂是脂肪酸盐阴离子表面活性剂,非离子型表面活性剂。碱性表面活性剂优选十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80。

本发明的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠。

本发明的助流剂为滑石粉、微粉硅胶。

本发明主药为1-30％，填充剂为16-75％，崩解剂为0.5-20％，粘附剂为2-20％，pH稳定剂2-20％，表面活性剂为1-30％，助流剂为1-10％，润滑剂为0.2-3％，生物降解材料为1-15％，增塑剂为1-10％，抗粘剂1-5％。

具体的，在本发明的一些具体实施方案中，以质量百分含量计，所述肠溶组合物包括如下组分：

所述片芯:

所述包衣层：

本发明还提供了所述肠溶组合物的制备方法：

(1)称取处方量GLP-1类似物、填充剂、崩解剂、pH值稳定剂、粘附剂和表面活性剂混合均匀，混合加入助流剂和润滑剂混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：将生物降解材料加入溶剂中溶解，再加入增塑剂和抗粘剂混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

本发明提供的肠溶组合物及其制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1

片芯

包衣层

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、乳糖，微晶纤维素(PH102)、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素(E50)、磷酸氢二钠和十二烷基硫酸钠混合均匀，混合后加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：将聚羟基烷酸酯(PHA)加入95％乙醇中溶解，再加入丙二醇、滑石粉和邻苯二甲酸二甲酯混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

实施例2

片芯

包衣层

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、甘露醇，微晶维素(PH101)、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素(E50)、碳酸钠和波洛沙姆混合均匀，混合加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：将聚-β-羟基丁酸酯(PHB)加入氯仿中溶解，再加入丙二醇，滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

实施例3

片芯

包衣层

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、甘露醇200、微晶维素(PH101)、交联聚维酮、卡波姆、羟丙甲纤维素(K4M)、酒石酸钠和泊洛沙姆混合均匀，混合加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：将羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)加入丙酮中溶解，再加入丙二醇、滑石粉和邻苯二甲酸二甲酯混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

实施例4

片芯

包衣层

羟基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx) 50g

PEG6000 50g

滑石粉 50g

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、乳糖、微晶维素(PH102)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟乙纤维素、组氨酸和椰油酰甘氨酸钠混合均匀，混合加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：将羟基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)加入95％乙醇中溶解，再加入PEG6000和滑石粉混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

实施例5

片芯

包衣层

聚羟基烷酸酯(PHA) 100g

丙二醇 50g

滑石粉 50g

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、甘露醇、微晶维素(PH102)、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素(K4M)、赖氨酸和十二烷基硫酸钠混合均匀，混合加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：将聚羟基烷酸酯(PHA)加入95％乙醇中溶解，再加入丙二醇和滑石粉混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

实施例6

片芯

包衣层

羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV) 150g

邻苯二甲酸二甲酯 100g

滑石粉 25g

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、乳糖、微晶维素(PH102)、交联聚维酮、海藻酸钠、羟丙甲纤维素(E50)、精氨酸和聚山梨酯80混合均匀，混合加入微粉硅胶和硬脂酸富马酸钠混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：将羟基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)加入95％乙醇中溶解，再加入滑石粉和邻苯二甲酸二甲酯混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

对比例1

片芯

包衣层

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、甘露醇、微晶维素(PH101)、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠和羟丙甲纤维素(E50)混合均匀，混合加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。

(2)压片。

(3)包衣：尤特奇E加入95％乙醇中溶解，再加入丙二醇、滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯混匀，配成包衣液。将片置包衣锅内加热至45-50℃，将包衣液雾化，包裹片芯，干燥即得。

对比例2

片芯

工艺

(1)称取处方量利拉鲁肽、甘露醇，微晶维素(PH101)、低取代羟丙基纤维素，海藻酸钠和羟丙甲纤维素(E50)混合均匀，混合加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。

(2)压片。

实施例7

本发明的GLP-1类似物肠溶片的口服生物利用度

选取6-17kg的比格犬24只，每组3只，空腹状态分别给实施例1-6和对比例1-2制备的药物，在口服12-24h内检测血浆的利拉鲁肽浓度。

表1利拉鲁肽在动物体内的生物利用度

	口服生物利用度
		实施例1	5.5±0.20％
实施例2	5.9±0.20％
		实施例3	5.6±0.20％
实施例4	6.5±0.20％
		实施例5	7.5±0.20％
实施例6	6.5±0.20％
		对比例1	0.02±0.20％

对比例2

0.00

有上表可知，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6具有较高的生物利用度，采用本发明的肠溶组合物明显提高了生物利用度，与对比例1，对比例2相比，具有极显著差异(P＜0.01)。

实施例8：本发明实施例的颗粒的评价

测定实施例1～6中本发明实施例的颗粒的堆密度、休止角、水分含量，并用激光衍射法测定本发明实施例的颗粒的粒径分布。结果在表2中示出。

表2：本发明实施例的颗粒的评价

由表2可以看出，本发明实施例1～6颗粒的D90小于250μm，具有较好的流动性和可压性，颗粒状态适合压片。

实施例9：本发明的肠溶衣片释放度的检测

(一)模拟人工胃液的释放

量取0.1mol/L盐酸溶液750ml,注入每个容器，加温使溶液温度保持在37±0.5℃，转速为50r/min并保持稳定，取6片(个)分别投入转篮或容器中,开动仪器运转2小时,立即在规定取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm微孔滤膜滤过，滤液用UV方法测定，并计算平均释放量。

表3：人工胃液释放度实验结果

样品/取样时间	3min	5min	15min	35min	45min
						实施例1	0％	1％	2％	2％	2％
实施例2	0％	1％	2％	2％	2％
						实施例3	0％	1％	2％	2％	2％
实施例4	0％	1％	2％	2％	2％
						实施例5	0％	2％	2％	2％	2％
实施例6	0％	1％	2％	2％	2％
						对比例1	0％	1％	2％	2％	2％
对比例2	0％	15％	40％	3％	4％

(二)模拟人工小肠液的释放

上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.5±0.05)，加温使溶液温度保持在37±0.5℃，转速为50r/min并保持稳定，取6片(个)分别投入转篮或容器中,开动仪器运转2小时,立即在规定取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm微孔滤膜滤过，滤液用UV方法测定，并计算平均释放量。

表4：人工小肠释放度实验结果

样品/取样时间	3min	5min	15min	35min	45min
						实施例1	0％	1％	2％	3％	4％
实施例2	0％	1％	2％	3％	4％
						实施例3	0％	1％	2％	3％	4％

实施例4	0％	1％	2％	3％	4％
						实施例5	0％	2％	2％	3％	4％
实施例6	0％	1％	2％	3％	4％
						对比例1	40％	50％	60％	55％	20％
对比例2	0％	0％	0％	0％	0％

(三)模拟人工结肠液的释放

上述液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.0±0.05)，并添加入大肠菌群。

继续运转45分钟，或按规定的时间，在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，滤液用UV方法测定，算出每片(个)的缓冲液中释放量。

表5：人工结肠液释放度实验结果

样品/取样时间	3min	5min	15min	35min	45min
						实施例1	50％	60％	80％	98％	100％
实施例2	45％	75％	85％	98％	100％
						实施例3	55％	68％	83％	99％	100％
实施例4	55％	65％	83％	99％	100％
						实施例5	56％	68％	86％	96％	100％
实施例6	52％	72％	82％	98％	100％
						对比例1	20％	20％	20％	20％	20％
对比例2	0％	0％	0％	0％	0％

由表3、表4和表5可知，本发明的实施例1-6在人工胃液和小肠液中几乎不释放，在人工结肠液中能达到100％的释放，实现结肠给药。对比例1在人工胃液几乎无释放，但在小肠液中在开始释放，且随着时间的延长在逐渐降解变少。对比例2则在胃液中释放后随着时间的延长利拉鲁肽在快速降解并大幅度减少。

本发明实施例1-6提供的肠溶组合物极显著(P＜0.01)优于对比例1和对比例2。

实施例10含量的检测

在波长220nm，用磷酸盐缓冲体系为流动相，色谱柱为C18柱，柱温为30℃，用HPLC法测定利拉鲁肽含量。

表6肠溶片含量检测结果

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						含量	100％	100％	100％	100％	100％
样品	实施例6	对比例1	对比例2
						含量	100％	40％	42％

实施例1-6的肠溶衣片含量没有发生变化。对比例1，对比例2则含量大幅度降解。

本发明实施例1-6提供的肠溶组合物极显著(P＜0.01)优于对比例1和对比例2。

实施例11动物解剖实验

取健康家犬24只，体重约10kg，禁食12h后分别口服实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和对比例1、对比例2制得的制剂1片服药后于1h、4h、12h分别处死一条，取其消化道观察。解剖观察，对比例1和对比例2的药片在胃和小肠中的转行时间差异较大，在4h药片未到达结肠已破裂，有些药片己经崩解。而实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6结肠给药药片在胃中保持完整，在小肠中没有破损痕迹，在结肠中变形破裂崩解，从而在结肠定位释药。

实施例12：加速试验

将肠溶衣片放在温度30±2℃、相对湿度65±5％的试验箱中放置6个月，分别在第0、1、2、3、6个月的月末取样进行稳定性重点项目考察，用HPLC法测定有关物质及含量；并在人工结肠液中测定释放度。结果见表7。

表7：加速试验结果

由以上加速试验结果可知，在温度30±2℃、相对湿度65±5％的条件下放置6个月，本发明的实施例1-6的肠溶衣片的总杂不超过1.0％，最大单杂不超过0.26％，且含量大于97％。此外，在上述条件下保存6个月并不影响本发明的肠溶衣片在人工结肠液中的释放，释放仍为100％。

对比例1和对比例2放置6个月总杂为6.9％，最大单杂超过3.6％，对比例1放置6个月含量为20％，对比例2放置6个月含量为15％。对比例1和对比例2有关物质增加，含量大幅度降解。

对比例1和对比例2放置6个月在人工结肠液中的释放为6-7％，释放大幅度下降。

本发明实施例1-6提供的肠溶组合物极显著(P＜0.01)优于对比例1和对比例2。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种肠溶组合物，其特征在于，包括片芯和包衣层；所述包衣层包括生物降解材料，所述片芯包括GLP-1类似物、pH值稳定剂和/或表面活性剂；

以质量份计，包括如下组分：

所述片芯:

GLP-1类似物 1~30份 填充剂 16~75份 崩解剂 0.5~20份 pH值稳定剂 2~20份 粘附剂 2~20份 表面活性剂 1~30份 助流剂 1~10份 润滑剂 0.2~3份

所述包衣层：

生物降解材料 1~15份 增塑剂 1~10份 抗粘剂 1~5份

所述GLP-1类似物为利拉鲁肽；

所述生物降解材料包括聚羟基烷酸酯，聚-β-羟基丁酸酯，羟基丁酸戊酸共聚酯，羟基丁酸已酸共聚酯中的一种或两者以上的混合物；

所述pH值稳定剂包括碳酸氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠或酒石酸钠中的一种或两者以上的混合物；

所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、椰油酰甘氨酸钠或吐温80中的一种或两者以上的混合物；

所述片芯中所述填充剂包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或纤维素中的一种或两者以上的混合物；

所述片芯中所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基甲基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或两者以上的混合物；

所述片芯中所述粘附剂包括羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐或卡波姆中的一种或两者以上的混合物；

所述片芯中所述助流剂包括滑石粉或微粉硅胶中的一种或两者；

所述片芯中所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠中的一种或两者以上的混合物；

所述包衣层中所述增塑剂包括PEG、丙二醇、邻苯二甲酸二甲酯或邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两者以上的混合物；

所述包衣层中所述抗粘剂包括滑石粉。

2.根据权利要求1所述的肠溶组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：取处方量的所述GLP-1类似物、所述填充剂、所述崩解剂、所述pH值稳定剂、所述粘附剂和所述表面活性剂混合均匀，再与所述助流剂和所述润滑剂混合，压片，制得片芯；

步骤2：取处方量的生物降解材料与溶剂混合后溶解，再与所述增塑剂和所述抗粘剂混合，制得包衣液；

步骤3：在45~50℃的条件下，取所述包衣液雾化后包裹所述片芯，干燥除去全部溶剂，即得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述生物降解材料与所述溶剂的质量比为（1~15）：100；

所述溶剂包括乙醇、丙酮或氯仿中的一种或两者以上的混合物。