KR20230086370A - 다파글리플로진과 피오글리타존을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

다파글리플로진과 피오글리타존을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다파글리플로진과 피오글리타존을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법을 개시한다.

Description

다파글리플로진과 피오글리타존을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법{PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING DAPAGLIFLOZIN AND PIOGLITAZONE AND PREPARING METHOD THEREOF}
본 발명은 다파글리플로진과 피오글리타존을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 대한 것으로서, 구체적으로는 당뇨병증의 치료제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 약제학적으로 적합하며 생산이 용이한 약제학적 조성에 관한 것이다.
다파글리플로진은 proximal renal tubules에서 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)를 억제함으로써tubular lumen에서 여과된 포도당의 재흡수를 감소시키고 포도당에 대한 renal threshold(RTG, renal threshold for glucose)를 낮춘다.
피오글리타존은 peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPARγ) 작용제로서 인슐린감수성을 증가시켜 말초조직의 포도당 대사를 증가시키고 혈당을 조절한다고 알려져 있다. PPARs는 PPARα, PPARβ, PPARγ로 구성된 핵 수용체군으로, PPARγ 수용체는 지방조직, 근육조직, 간 등 인슐린의 표적 장기에 분포하면서 인슐린에 반응하는 여러 단백질 유전자의 전사인자를 조절하여 지질대사, 지방 세포 분화, 인슐린 작용 등을 조절하는 작용을 한다.
해당 두 성분은 당뇨병등의 치료에 유효하며 이들의 복합제제는 임상상 유용성이 매우 높다.
이러한 복합제제를 제조하기 위해서는 두 주성분의 용해도 차이 및 상호작용에 의한 용출 영향, 분해산물 생성등의 이유로 인해 각 주성분의 과립을 따로 제조하여 각 층별로 나누어 생산하는 이층정 기술이 많이 사용된다.
하지만 이러한 이층정 기술은 생산 공정이 늘어나고 이층정 타정 설비가 따로 필요하며 이층정을 타정하는 과정에서 생산 수율이 떨어지는 문제가 발생하게 된다.
한국공개특허 제2011-0078002호 한국등록특허 제0897890호
본 발명자는 생산공정을 단순화하고 생산 수율을 높여 생산이 용이한 약제학적 조성물을 제조하고자 한다.
구체적으로, 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는이들의 수화물과 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 복합제제의 경우 이층정이 아닌 매트릭스 타입으로 정제를 제조할 때 수용성 부형제가 일정 비율 이상을 차지할 경우 피오글리타존의 용해도가 낮아지는 pH4.0 이상의 용출액에서 정제의 붕해가 원활하지 않아 함께 포함된 다파글리플로진의 용출률이 매우 낮아지는 문제가 발생하게 된다.
이에 본 발명의 발명자들은 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물과 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 복합제제의 조성을 개발함에 있어서, 이층정 복합제제와 달리 생산공정이 단순하고 생산 수율이 높으며, 두 주성분의 특성에 따른 용출률 문제를 해결한 매트릭스 타입의 약제학적 복합제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 아래의 수단을 통해 전술한 과제를 극복하였다.
1. 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 및 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 수불용성 부형제; 및 수용성 부형제를 포함하며, 상기 수불용성 부형제는 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이상이며, 상기 수용성 부형제는 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이하인 것인 약제학적 복합제제.
2. 상기 1에 있어서, 수불용성 부형제는 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 옥수수전분, 전호화전분 및 인산수소칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
3. 상기 1에 있어서, 수용성 부형제는 유당, 만니톨, 포도당, 덱스트린, 에리트리톨, 솔비톨 및 자일리톨로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
4. 상기 1에 있어서, 약제학적 복합제제는 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
5. 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물, 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수불용성 부형제, 수용성 부형제 및 결합제를 포함한 습식과립을 제조하는 단계; 상기 습식과립을 건조시키는 단계; 및 상기 습식과립, 붕해제 및 활택제를 균일하게 혼합하는 단계; 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법.
본 발명은 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물과 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 복합제제를 제조하는데 있어서 약물의 상호작용에 따른 용출률 차이를 극복한 매트릭스 타입의 약제학적 복합제제를 제조하고자 한것이다. 이를 통해 이층정 복합제제 제조기술 보다 생산성이 용이하고 생산 수율이 높아 경제성 있는 약제학적 복합제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
도 1은 pH 4.0에서 실시예 3 및 비교예 1에 따른 약제학적 복합제제의 용출 성상을 확인한 도면이다.
도 2는 pH 1.2액에서 50rpm의 패들 회전속도로 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 동안 paddle법(대한민국약전 용출시험법 제 2법)에 따라 실험약(실시예 3 및 비교예 1에 따른 복합제제)과 대조약(포시가™정, 10mg)의 다파글리플로진의 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 pH 4.0액에서 50rpm의 패들 회전속도로 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 동안 paddle법(대한민국약전 용출시험법 제 2법)에 따라 실험약(비교예 1 내지 3에 따른 복합제제)과 대조약(포시가™정, 10mg)의 다파글리플로진의 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 pH 4.0액에서 50rpm의 패들 회전속도로 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 동안 paddle법(대한민국약전 용출시험법 제 2법)에 따라 실험약(실시예 1 내지 3에 따른 복합제제)과 대조약(포시가™정, 10mg)의 다파글리플로진의 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 pH 6.8액에서 50rpm의 패들 회전속도로 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 동안 paddle법(대한민국약전 용출시험법 제 2법)에 따라 실험약(실시예 3에 따른 복합제제)과 대조약(포시가™정, 10mg)의 다파글리플로진의 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은, 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물과 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 복합제제를 연구하는 과정에서 유당, 만니톨 등과 같은 수용성 부형제가 다량으로 함유될 경우 용출시험 시 용출액 중 pH 4.0액, pH 6.8액에서 약제학적 복합제제의 붕해가 되지 않는 현상을 확인하였다.
상기 결과는 pH 4.0액과 pH 6.8액에서 용해도가 매우 낮은 피오글리타존의 영향에 따른 문제로 사료되며 pH 1.2액에서 용출 시에는 문제없이 용출되는 것을 확인하였다.
이에 본 발명의 발명자들은 상기의 용출 문제를 해결하기 위해서는 수용성 부형제가 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이하이고, 수불용성 부형제가 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이상인 조성을 구성할 경우 피오글리타존의 용해도에 큰 영향을 받지 않고 빠르게 약제학적 복합제제가 붕해되어 적절한 용출률을 가지는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물과 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
약제학적 복합제제
본 발명은 하기와 같은 약제학적 복합제제를 개시한다.
구체적으로, 본 발명은 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 및 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 수불용성 부형제; 및 수용성 부형제를 포함하며, 상기 수불용성 부형제는 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이상이며, 상기 수용성 부형제는 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이하인 것인 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「약제학적으로 허용되는 염」이란, 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 용어 「수화물」이란, 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 발명에 있어서, 다파글리플로진의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물은 다파글리플로진비스L-프롤린, 다파글리플로진시트르산, 또는 다파글리플로진프로판디올수화물일 수 있고, 바람직하게는 다파글리플로진프로판디올수화물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 피오글리타존의 약제학적으로 허용되는 염은 피오글리타존 염산염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 수불용성 부형제는 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 옥수수전분, 전호화전분 및 인산수소칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 단독 또는 2 이상의 것으로 조합된 수불용성 부형제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 이의 조합은 하기와 같다.
(1) 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 옥수수전분, 전호화전분, 인산수소칼슘 중 어느 하나
(2) 미결정셀룰로오스와 규화미결정셀룰로오스의 조합, 미결정셀룰로오스와 분말셀룰로오스의 조합, 미결정셀룰로오스와 옥수수전분의 조합, 미결정셀룰로오스와 전호화전분의 조합, 미결정셀룰로오스와 인산수소칼슘의 조합, 규화미결정셀룰로오스와 분말셀룰로오스의 조합, 규화미결정셀룰로오스와 옥수수전분의 조합, 규화미결정셀룰로오스와 전호화전분의 조합, 규화미결정셀룰로오스와 인산수소칼슘의 조합, 분말셀룰로오스와 옥수수전분의 조합, 분말셀룰로오스와 전호화전분의 조합, 분말셀룰로오스와 인산수소칼슘의 조합
(3) 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스 및 분말셀룰로오스의 조합, 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스 및 옥수수전분의 조합, 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스 및 전호화전분의 조합, 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스 및 인산수소칼슘의 조합, 결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스 및 옥수수전분의 조합, 규화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스 및 전호화전분의 조합, 규화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스 및 인산수소칼슘의 조합, 분말셀룰로오스, 옥수수전분 및 전호화전분의 조합, 분말셀룰로오스, 옥수수전분 및 인산수소칼슘의 조합
본 발명에 있어서, 수용성 부형제는 유당, 만니톨, 포도당, 덱스트린, 에리트리톨, 솔비톨 및 자일리톨로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 단독 또는 2 이상의 것으로 조합된 수용성 부형제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 이의 조합은 하기와 같다.
(1) 유당, 만니톨, 포도당, 덱스트린, 에리트리톨, 솔비톨, 자일리톨 중 어느 하나
(2) 유당 및 만니톨의 조합, 유당 및 포도당의 조합, 유당 및 덱스트린의 조합, 유당 및 에리트리톨의 조합, 유당 및 솔비톨의 조합, 유당 및 자일리톨의 조합
(3) 유당, 만니톨 및 포도당의 조합, 유당, 만니톨 및 덱스트린의 조합, 유당, 만니톨 및 에리트리톨의 조합, 유당, 만니톨 및 솔비톨의조합, 유당, 만니톨 및 자일리톨의 조합, 유당, 포도당 및 덱스트린의 조합, 유당, 포도당 및 에리트리톨의 조합, 유당, 포도당 및 솔비톨의 조합, 유당, 포도당 및 자일리톨의 조합, 유당, 덱스트린, 에리트리톨의 조합, 유당, 덱스트린 및 솔비톨의 조합, 유당, 덱스트린 및 자일리톨의 조합, 유당, 에리트리톨 및 솔비톨의 조합, 유당, 에리트리톨 및 자일리톨의 조합, 유당, 솔비톨 및 자일리톨의 조합, 만니톨, 포도당, 덱스트린의 조합, 만니톨, 포도당, 에리트리톨의 조합, 만니톨, 포도당 및 솔비톨의 조합, 만니톨, 포도당 및 자일리톨의 조합, 만니톨, 덱스트린 및 에리트리톨의 조합, 만니톨, 에리트리톨 및 솔비톨의 조합, 만니톨, 에리트리톨 및 자일리톨의 조합 등
본 발명에 있어서, 약제학적 복합제제에는 수불용성 부형제가 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이상 포함될 수 있으며, 구체적으로 40 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 수불용성 부형제가 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 50 내지 75 중량%로 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약제학적 복합제제에는 수용성 부형제가 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이하로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0 내지 30 중량%, 바람직하게는 수용성 부형제가 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 0 내지 20 중량%로 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약제학적 복합제제 중 수용성 부형제가 0 중량%로 포함된다는 것은, 수용성 부형제는 필요에 따라 선택적으로 첨가하거나 첨가하지 않아도 좋다고 인식되는 「임의 성분」임을 의미하는 것이다.
즉, 수용성 부형제가 0 중량% 라는 것은 약제학적 복합제제에 포함하지 않는 것을 의미하는 것이다. 이 때, 용어 「포함하지 않는 것」이란, 형식적으로 약제학적 복합제제에 수용성 부형제를 전혀 포함하지 않는 것뿐만 아니라, 실질적으로 본 발명을 회피하기 위한 목적으로 본 발명에서 해결하고자 하는 과제를 동일하게 구현할 수 있는 정도로 수용성 부형제를 포함하는 것 역시 수용성 부형제를 포함하지 않는 것으로 볼 수 있다.
본 발명에 있어서, 약제학적 복합제제에는 결합제와 붕해제를 포함할 수 있다.
구체적으로, 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈 및 포비돈 K 30으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 히드록시프로필셀룰로오스 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시메틸전분나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약제학적 복합제제는 정제일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약제학적 복합제제는 당뇨병 치료 또는 예방용의 약제학적 복합제제일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적 복합제제의 제조방법
본 발명은 하기와 같은 약제학적 복합제제의 제조방법을 개시한다.
구체적으로, 본 발명은 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물, 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수불용성 부형제, 수용성 부형제 및 결합제를 포함한 습식과립을 제조하는 단계; 상기 습식과립을 건조시키는 단계; 및 상기 습식과립, 붕해제 및 활택제를 균일하게 혼합하는 단계; 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.
위에서 기술된 약제학적 복합제제에 관한 내용은 서로 모순되지 않는 한 상기 약제학적 복합제제의 제조방법에 모두 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예로서 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 정제의 제조
하기 표 1과 같은 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 실시예 1의 정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
주성분 피오글리타존 염산염
(피오글리타존으로서 30 mg)		 33.06 13.98
주성분 다파글리플로진 프로판디올수화물
(다파글리플로진으로서 10 mg)		 12.30 5.20
수불용성 부형제 규화미결정셀룰로오스 123.00 52.00
수용성 부형제 유당수화물 43.67 18.46
수용성 부형제 만니톨 100SD 0.00 0.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.50 1.06
결합용매 에탄올 24.00 -
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 20.00 8.46
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 0.85
총합 236.53 100.00
각 성분을 1T 분량으로 칭량한 후, 주성분인 피오글리타존 염산염, 다파글리플로진 프로판디올수화물, 수불용성 부형제인 규화미결정셀룰로오스, 수용성 부형제인 유당수화물, 만니톨 100SD를 20mash 체로 통과시켜 체과한 후 분말을 High speed mixer를 이용하여 agitator 200rpm, chopper 1800rpm으로 2분간 혼합하고 나서 High speed mixer에 결합 용매인 에탄올에 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 투입 후 agitator 200rpm, chopper 1800rpm으로 3분간 연합하였다. 그 후 상기 제조된 연합물을 평판 열풍건조기를 이용하여 50℃에서 건조감량이 2.5% 이하가 될 때까지 건조하였다. 그러고 나서 상기 건조물을 20mash 체로 통과시켜 정립하였다. 이후 정립된 결과물과 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 20mash 체로 통과시켜 체과한 후 Bin Mixer를 이용하여 25 rpm으로 10분간 혼합 하였다. 그러고 나서 추가로 활택제인 스테아르산마그네슘을 20mash 체로 통과시켜 체과한 후 투입하여 25 rpm으로 5분간 혼합하였다. 마지막으로 완성된 혼합물을 Piccola 회전식 타정기(Riva, 영국)로 가로 11.2mm, 세로 6.1mm의 장방형 펀치를 이용하여 정제 경도 10~12 kp로 타정함으로써 정제를 제조하였다.
실시예 2 : 정제의 제조
하기 표 2와 같은 성분 및 함량으로 실시예 1에 기재되어 있는 제조방법에 따라 실시예 2의 정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
주성분 피오글리타존 염산염
(피오글리타존으로서 30 mg)		 33.06 13.98
주성분 다파글리플로진 프로판디올수화물
(다파글리플로진으로서 10 mg)		 12.30 5.20
수불용성 부형제 규화미결정셀룰로오스 123.00 52.00
수용성 부형제 유당수화물 0.00 0.00
수용성 부형제 만니톨 100SD 43.67 18.46
결합용매 에탄올 24.00 -
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.50 1.06
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 20.00 8.46
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 0.85
총합 236.53 100.00
실시예 3 : 정제의 제조
하기 표 3과 같은 성분 및 함량으로 실시예 1에 기재되어 있는 제조방법에 따라 실시예 3의 정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
주성분 피오글리타존 염산염
(피오글리타존으로서 30 mg)		 33.06 13.98
주성분 다파글리플로진 프로판디올수화물
(다파글리플로진으로서 10 mg)		 12.30 5.20
수불용성 부형제 규화미결정셀룰로오스 166.67 70.46
수용성 부형제 유당수화물 0.00 0.00
수용성 부형제 만니톨 100SD 0.00 0.00
결합용매 에탄올 24.00 -
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.50 1.06
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 20.00 8.46
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 0.85
총합 236.53 100.00
비교예
비교예 1 : 정제의 제조
하기 표 4와 같은 성분 및 함량으로 실시예 1에 기재되어 있는 제조방법에 따라 비교예 1의 정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
주성분 피오글리타존 염산염
(피오글리타존으로서 30 mg)		 33.06 13.69
주성분 다파글리플로진 프로판디올수화물(다파글리플로진으로서 10 mg) 12.30 5.09
수불용성 부형제 규화미결정셀룰로오스 0.00 0.00
수용성 부형제 유당수화물 118.67 51.20
수용성 부형제 만니톨 100SD 43.00 17.80
결합용매 에탄올 15.00 -
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.50 1.04
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 25.00 10.35
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 0.83
총합 236.53 100.00
비교예 2 : 정제의 제조
하기 표 5와 같은 성분 및 함량으로 실시예 1에 기재되어 있는 제조방법에 따라 비교예 2의 정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
주성분 피오글리타존 염산염
(피오글리타존으로서 30 mg)		 33.06 13.98
주성분 다파글리플로진 프로판디올수화물
(다파글리플로진으로서 10 mg)		 12.30 5.20
수불용성 부형제 규화미결정셀룰로오스 40.00 16.91
수용성 부형제 유당수화물 83.67 35.37
수용성 부형제 만니톨 100SD 43.00 18.18
결합용매 에탄올 15.00 -
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.50 1.06
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 20.00 8.46
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 0.85
총합 236.53 100.00
비교예 3 : 정제의 제조
하기 표 6과 같은 성분 및 함량으로 실시예 1에 기재되어 있는 제조방법에 따라 비교예 3의 정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량 (mg/T) 중량%
주성분 피오글리타존 염산염
(피오글리타존으로서 30 mg)		 33.06 13.98
주성분 다파글리플로진 프로판디올수화물
(다파글리플로진으로서 10 mg)		 12.30 5.20
수불용성 부형제 규화미결정셀룰로오스 80.00 33.82
수용성 부형제 유당수화물 43.67 18.46
수용성 부형제 만니톨 100SD 43.00 18.18
결합용매 에탄올 24.00 -
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.50 1.06
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 20.00 8.46
활택제 스테아르산마그네슘 2.00 0.85
총합 236.53 100.00
실험예 : 용출시험
위 실시예 및 비교예에 따라 제조된 정제의 용출률을 확인하기 위해 아래와 같이 용출시험을 실시하였다.
시험방법
- 시험기기: 용출시험기(LABFINE, DST-810)
- 용출시험법: paddle법(대한민국약전 용출시험법 제 2법)
- 패들의 회전속도: 50rpm
- 용출 시험액: pH 1.2액 (대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제1액)), pH4.0액 (식약청고시2011-57호 pH4.0 초산염완충액), pH6.8액 (대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제2액)
- 용출 시험액 부피 : 900 mL
- 용출 시험 시간 : 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분
- 용출 온도 : 37±0.5°C
- 실험약 : 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3에 따른 약제학적 복합제제
- 대조약 : 포시가™정, 10mg
실험예 1 : pH 4.0에서 정제의 용출 성상 확인
실험예 1에서는 용출 시험액 pH 4.0액을 이용하여 실시예 3과 비교예 1에 따른 정제의 용출 성상을 확인하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 참조하면, 피오글리타존의 용해도가 낮은 pH 4.0액에서 용출 시험 시 수용성 부형제인 유당수화물 및 만니톨과 수불용성 부형제인 규화미결정셀룰로오스의 함량에 따라 정제의 붕해가 달라 지는 것을 확인하였다.
즉, 실시예 3에 따른 정제는 수불용성 부형제인 규화미결정셀룰로오스가 전체 정제의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이상이며, 상기 수용성 부형제인 유당수화물 및 만니톨이 전체 정제의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이하로 포함함으로써 피오글리타존의 용해도가 낮은 pH 4.0액에서도 정제가 완전히 붕해되었음을 확인하여 피오글리타존의 용해도에 큰 영향을 받지 않고 빠르게 정제가 붕해되어 적절한 용출률을 가지는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물과 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제를 제공할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2 : 다파글리플로진 용출 시험 결과
도 2를 참조하면, 피오글리타존의 용해도가 높은 pH 1.2액에서 실시예 3과 비교예 1에 따른 정제를 시험한 결과, 수용성 부형제와 수불용성 부형제의 비율과 관계없이 모두 포시가™정(10mg)과 동등한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.
하지만 피오글리타존의 용해도가 매우낮은 pH 4.0액에서 용출시험 결과 수용성 부형제가 약 69 중량% 이상 포함된 비교예 1 내지 3에 따른 정제는 대조약인 포시가™정(10mg) 에 비해 확연하게 낮은 용출률을 나타내는 것을 확인하였으며 (도 3 참조), 수용성 부형제가 약 18 중량% 포함된 실시예 1 및 2에 따른 정제는 비교예 1 내지 3에 따른 정제 보다는 크게 개선되었지만 포시가™정(10mg)에 비해서는 낮은 용출률을 나타내는 것을 확인 하였다(도 4 참조).
하지만 희석제로 수용성 부형제를 사용하지 않고 수불용성 부형제인 규화미결정셀룰로오스 만을 70 중량% 이상 포함한 실시예 3에 따른 정제의 경우 포시가™정(10mg)과 동등한 수준의 용출률을 나타내는 것을 확인하였다(도 4 참조).
추가적으로 피오글리타존의 용해도가 pH 4.0액 보다 더 낮은 pH 6.8액에서 실시예 3에 따른 정제를 시험한 결과 pH 6.8액에서도 포시가™정(10mg)과 동등한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다 (도 5 참조).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.

Claims (5)

  1. 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 및 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 수불용성 부형제; 및 수용성 부형제를 포함하며, 상기 수불용성 부형제는 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이상이며, 상기 수용성 부형제는 전체 약제학적 복합제제의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이하인 것인 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 수불용성 부형제는 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 옥수수전분, 전호화전분 및 인산수소칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 수용성 부형제는 유당, 만니톨, 포도당, 덱스트린, 에리트리톨, 솔비톨 및 자일리톨로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 약제학적 복합제제는 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  5. 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물, 피오글리타존 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수불용성 부형제, 수용성 부형제 및 결합제를 포함한 습식과립을 제조하는 단계;
    상기 습식과립을 건조시키는 단계; 및
    상기 습식과립, 붕해제 및 활택제를 균일하게 혼합하는 단계;
    포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20110078002A (ko) 2009-12-30 2011-07-07 삼천당제약주식회사 메트포르민과 피오글리타존을 포함하는 복합 제제 및 그의 제조방법

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