KR20110078002A - 메트포르민과 피오글리타존을 포함하는 복합 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents

메트포르민과 피오글리타존을 포함하는 복합 제제 및 그의 제조방법 Download PDF

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박현영
이우영
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Abstract

본 발명은 메트포르민 및 피오글리타존을 포함하는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 메트포르민 및 피오글리타존을 활성성분으로 하고 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 복합 제제로서 메트포르민으로 이루어진 서방층과 피오글리타존으로 이루어진 속방층을 포함하며, 상기 서방층과 속방층이 타정되어 이루어진 다층정인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 메트포르민 및 피오글리타존과 특정한 구성을 갖는 부형제 및/또는 첨가제를 최적화한 복합 제제로서 각 활성 성분의 상승 작용을 통해 보다 우수한 혈당 조절 효과를 나타낼 수 있다.
메트포르민, 피오글리타존, 혈당 조절, 복합 제제, 이층정제, 건식과립

Description

메트포르민과 피오글리타존을 포함하는 복합 제제 및 그의 제조방법 {COMPOSITE FORMULATION COMPRISING METFORMIN AND PIOGLITAZONE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 메트포르민 및 피오글리타존을 포함하는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 본 발명은 메트포르민으로 이루어진 서방층과 피오글리타존으로 이루어진 속방층을 포함하여 환자의 순응도를 높이면서 약용량의 손실 효과를 최소화할 수 있는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
당뇨병, 특히, 제2형 당뇨병은 발병 회수가 점점 증가하고 있는 질병이며 이러한 당뇨병 제2형 당뇨병 및 관련 증상의 치료는 세계 주요국 및 개발도상국에게 주요한 과제이다
상기 제2형 당뇨병은 인슐린 말초 저항, 증가된 인슐린 분비 및 간장의 증가된 인슐린 분비 및 간장의 글루코오스 방출을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병과 관련하여 흔히 마주치는 관련 증상은, 병인학적 일부로서 또한 합병증으로서, 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 손상된 글루코오스 저항성, 손상된 공복 혈당, 자유 지방산의 증가된 혈장 레벨, 트리글리세리드, 예컨대 아주 낮은 밀도의 지방단백질(VLDL) 형태의 증가된 혈장 레벨, 비만, 고혈압 및 아테롬성 동맥경과증과 같은 심혈관 합병증을 포함한다.
현재, 상이한 부류에 속하는 2종 이상의 항당뇨성 제제(antidiabetic agent)를 이용하는 복합요법(combination)이 혈당조절에 있어서 개선효과를 가져오고, 고용량의 단일 성분을 사용 경우에 비해 이러한 복합 요법을 이용하는 경우가 보다 양호하게 조절이 달성될 수 있음이 입증되어 있다. 항당뇨병성 제제들의 복합 사용은 부가적인 또는 상승적인 치료 효과로 귀결되며, 이들은 하나의 단일 제제를 단독사용해서는 치료 성과가 성공적이지 못한 경우의 혈당 조절을 회복시킬 수 있다. 따라서, 그러한 복합 사용은 당뇨 및 관련 합병증의 치료에 유용하다.
이에 따라, 많은 기술이 약물의 치료 혈청농도를 유지하고 환자의 순응도를 높이면서 약용량의 손실 효과를 최소화하기 위한 제어 방출 약제학적 투여 형태의 개발로 이어져 왔다. 그러나, 상이한 부류의 활성 물질 2종 이상을 포함하는 복합 제제에서 각 활성 물질의 최적화된 작용 지속 시간에 맞춰 효과적인 방출 시간을 유지할 수 있도록 하는 제제 기술은 그다지 알려진 바 없다.
특히, 메트포르민 및 피오글리타존은 각각의 단위 투여량 및 용해도와 약물 흡수도 등의 물성에서도 큰 차를 보이며, 이러한 각각의 약물의 특성으로 인해 메트포르민의 지속적인 제어 방출과 피오글리타존의 신속한 방출을 통해 약효의 극대화를 유도하는 위해서는 고도의 제제기술이 요구된다. 즉, 용해도가 높고 1회 투여량이 매우 큰 메트포르민의 24시간 지속적인 방출을 유도하는 것 자체가 정제의 크 기를 고려할 때 어려운 작업이다. 또한, 용해도가 낮고 작용 지속시간이 긴 피오글리타존의 신속한 방출을 메트포르민의 제어 방출과 동시에 유도하는 것도 어려운 작업이다.
또한, 메트로포르민 등을 제형화함에 있어서 유기 용매를 사용함에 따라, 용매의 건조 공정 추가 및 잔류 용매의 제거 공정 추가 등으로 전체 공정의 산업 효율성이 떨어질 수 있다.
따라서, 이와 같이 상호 반대되는 약물의 방출 기전을 가지는 활성 성분으로 인해 상호 약물의 방출에 영향을 주지 않는 적합한 제형 설계, 즉, 피오글리타존의 방출이 메트포르민의 제어 방출에 의해 영향을 받지 않는 제형 설계로 이루어지며, 유기 용매 및 증류수를 필요로 하지 않고 제조될 수 있는 복합 제제 개발에 대한 연구가 필요하다.
본 발명은 환자의 순응도를 높이면서 약용량의 손실 효과를 최소화할 수 있는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 또한, 유기용매 또는 증류수를 필요로 하지 않는 건식 과립화 공정을 통해 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 메트포르민 및 피오글리타존을 활성성분으로 하고 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 복합 제제에 있어서, 활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 탄소수 6 내지 20의 지방산을 포함하는 서방층과, 활성성분으로서 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제를 포함하는 속방층을 포함하여 구성되며, 상기 서방층과 속방층이 타정되어 이루어진 다층정인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서 전체에서 "메트포르민"은 메트포르민(metformin) 및 이의 허용 가 능한 염을 모두 포함하는 의미이다. 특히, 상기 메트포르민의 허용 가능한 염은 메트포르민 염산염(이하, '메트포르민 HCl'이라 함) 등이 될 수 있다. 또한, "피오글리타존"은 피오글리타존(pioglitazone) 및 이의 허용 가능한 염을 모두 포함하는 의미이다. 특히, 상기 피오글리타존의 허용 가능한 염은 피오글리타존의 염산염(이하, '피오글리타존 HCl'이라 함) 등이 될 수 있다.
상기 메트포르민의 작용기전은 아직 확실히 않지만 간의 포도당 신합성 억제를 통한 포도당생산 감소가 주된 기전으로 나타난다. 메트포르민은 40% 내지 60%의 생체이용률을 나타내며 위장 흡수는 섭취 후 6 시간 이내에 완료된다. 메트포르민의 혈장 반감기는 6.2 시간이다. 이같이 메트포르민이 낮은 생체이용률 및 짧은 혈장 반감기를 나타냄에 따라, 메트포르민의 용법 용량은 500 mg의 단위 용량을 하루 2회 내지 3회 투여하거나 하루 2.5 g까지 투여 가능하며, 850 mg의 단위 용량을 하루 1회 또는 2회 투여할 수도 있다.
한편, 상기 피오글리타존은 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione)의 일종으로서, 인슐린 감수성 증진자(insulin sensitivity enhancer)이다. 항정 상태의 농도(steady state concentration)에서 피오글리타존에 대한 혈장 소실 반감기(plasma elimination half-life)(t1/2)는 3.3 내지 4.9 시간이다. 피오글리타존의 대산 산물(metabolite)은 생체 내에서 활성이다. 따라서, 전체 피오글리타존, 즉, 피오글리타존의 모체 약물(parent drug) 및 대사산물에 대한 혈장 반감기(t1/2)는 16 시간 내지 24 시간이다. 이같이 피오글리타존이 높은 생체이용률 및 긴 혈장 반감기를 나타냄에 따라, 피오글리타존의 용법 용량은 15 mg의 단위 용량 을 하루 1회 정도로 투여할 수도 있다.
상술한 바와 같이, 메트포르민 및 피오글리타존은 약물작용의 상승 효과를 유도하는 상이한 방식의 말초 작용을 나타내며, 당뇨병 상태를 보다 양호하게 조절한다. 고용량의 다수투약은 의존적 흡수를 이행하며, 메트포르민의 낮은 생체이용률은 환자로 하여금 부작용 및 과량 투여의 위험을 초래한다는 점에서 바람직하지 않다. 피오글리타존은 보다 긴 혈장 소실 반감기를 가지며, 이는 피오글리타존의 용법이 하루 1회 투약을 가능하게 한다.
이에 따라, 본 발명은 환자의 순응도를 높이면서 약용량의 손실 효과를 최소화할 수 있도록 메타포르민의 지속 방출과 피오글리타존의 즉시 방출이 효과적으로 이뤄질 수 있는 복합 제제를 제공하는 데 특징이 있다.
특히, 발명의 일 구현예에 따라, 본 발명의 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제는 메트포르민 및 피오글리타존을 활성성분으로 하고 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 복합 제제에 있어서, 활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 탄소수 6 내지 20의 지방산을 포함하는 서방층과, 활성성분으로서 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제를 포함하는 속방층을 포함하여 구성되며, 상기 서방층과 속방층이 타정되어 이루어진 다층정이 될 수 있다.
본 발명의 복합 제제에서 상기 다층정은 서방층과 속방층이 2층으로 압축 적층된 이층정(bi-layered tablet)이 될 수 있다. 또한, 상기 서방층과 속방층은 100:10 내지 100:40, 바람직하게는 100:15 내지 100:35의 중량비로 구성되는 것이 각각의 활성성분의 투입량과 타정 후 정제의 크기를 고려할 때 가장 바람직하다.
또한, 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 서방층 총량에 대하여 30 내지 80 중량%, 바람직하게는 35 내지 75 중량%, 좀더 바람직하게는 45 내지 65 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 생체이용률에 따라 충분한 혈당 조절 효과를 확보할 수 있도록 상기 서방층 총량에 대하여 30 중량% 이상 포함될 수 있으며, 환자에 대한 약물 부작용 및 과량 투여의 위험을 방지하는 측면에서 80 중량% 이하로 포함될 수 있다.
상기 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 속방층의 총량에 대하여 5 내지 20 중량%, 바람직하게는 5.3 내지 18 중량%, 좀더 바람직하게는 5.5 내지 15 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복합 제제 투여에 따른 충분한 인슐린 감수성 증진 효과 확보 측면에서 상기 속방층 총량에 대하여 5 중량% 이상 포함될 수 있으며, 메트포르민과 충분한 상승 효과를 유도하고 적량의 용법 용량을 맞추는 측면에서 10 중량% 이하로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 복합 제제는 상기 메트포르민 및 피오글리타존과 함께 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 첨가제를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 메트포르민은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 탄소수 6 내지 20의 지방산과 함께 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 pH 비의존적이며 생분해성 물질의 특성을 가짐으로써 메트포르민의 제어 방출에 좀 더 효과적으로 작용할 수 있다. 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 서방층 총량에 대하여 18 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 좀더 바람직하게는 30 내지 50 중량%의 함량으로 혼합될 수 있다.
상기 탄소수 6 내지 20의 지방산은 라우르산, 미리스틱산, 팔미트산, 올레산, 리놀산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 될 수 있으며, 바람직하게는 팔미트산, 올레산, 리놀산, 스테아르산, 리놀레산, 또는 리놀렌산 등이 될 수 있다. 특히, 본 발명의 복합 제제는 상기 메트포르민을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 탄소수 6 내지 20의 지방산과 함께 혼합하여 제형 과정에서 유동성을 증대시킴으로써, 기존의 유기 용매 또는 증류수를 사용한 습식 과립화 공정이 아닌 건식 과립화 공정을 적용하여 전체 공정 효율을 현저히 개선할 수 있다. 이러한 유동성 개선과 함께, 상기 지방산은 메트포르민의 효과적 제어 방출에 기여하여 용출률을 개선할 수 있다. 상기 지방산은 서방층 총량에 대하여 2 내지 18 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 15 중량%, 좀더 바람직하게는 3 내지 13 중량%의 함량으로 혼합될 수 있다.
또한, 상기 피오글리타존은 붕해제와 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 붕해제는 전분글리콘산 나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 예비젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴나이트, 비검 등의 클레이와, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 알긴류와, 크로스카멜로스 나트륨등의 가교 셀룰로오스류와 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등 중에서 1종 이상이 될 수 있다. 붕해제로는 바람직하게는 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨 등이 사용된다. 상기 붕해제는 속방층 총량에 대하여 2 내지 7중량%, 바람직하게는 2.5 내지 6.5 중량%, 좀더 바람직하게는 3 내지 6 중량%의 함량으로 혼합될 수 있다. 상기 붕해제의 함량은 메트포르민으로 이루어진 서방층과 별도의 용출률을 확보할 수 있도록 하는 측면에서 2 중량% 이상으로 포함되는 것이 바람직하고, 정제의 타정성과 과도한 단시간 방출로 인한 부작용을 방지하는 측면에서 7 중량% 이하로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 붕해제는 메트포르민으로 이루어지는 서방층에 포함된 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 피오글리타존이 포함된 속방층의 방출 속도에 영향을 미칠 경우에도, 피오글리타존의 신속한 방출을 유도함으로써 메트포르민과 피오글리타존 각각의 최적화된 방출 효과를 얻을 수 있다.
상기 피오글리타존으로 이루어지는 속방층은 상기 붕해제와 함께, 희석제, 결합제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 부형제는 속방층 총량에 대하여 73 내지 93 중량%, 바람직하게는 75.5 내지 92.2 중량%, 좀더 바람직하게는 79 내지 91.5 중량%의 함량으로 혼합될 수 있다.
상기 희석제는 옥수수전분, 변형된 옥수수 전분, 유당, 포도당, 만니톨, 솔비톨, 알기네이트, 알카리토류금속염, 클레이, 탄산 칼슘같은 무기염 및 또는 목질 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등 중에서 1종 이상이 될 수 있다. 상기 희석제는 속방층 총량 에 대하여 70 내지 93 중량%의 함량으로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 80 내지 90 중량%를 사용할 수 있다.
상기 결합제는 전분, 고분산성 실리카, 만니톨, 유당, 카르나우바 왁스, 파라핀, 경납, 폴리에틸렌왁스 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등 중에서 1종 이상이 될 수 있다. 상기 결합제는 속방층 총량에 대하여 1 내지 10 중량%의 함량으로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양을 포함할 수 있다.
상기 활택제는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알카리토금속, 스테아린산 칼슘, 아연등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트 등으로 이루어진 군에서 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 상기 활택제는 속방층 총량에 대하여 0.1 내지 5 중량%의 함량으로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%의 양을 포함할 수 있다.
임의로 존재할 수 있는 통상적인 또 다른 성분으로 방부제, 안정제, 항점착제 또는 경질무수규산 또는 유동화제, 착색제 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제는 미합중국 약전 26의 장치 2에서 50 rpm으로 37 ℃ 및 900 mL의 인공장액 조건 하에서, 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1 시간 이내에 20 내지 40 중량%로 용출되고, 5 시간 이내에 60 내지 80 중량%로 용출되고, 10 시간 이내에 80 중량% 이상으로 용출되는 것일 수 있다.
특히, 본 발명에서 상기 메트포르민 함유 서방층은 pH비의존적 시험관에서 8시간내지 12 시간까지 방출되는 건식과립층으로 제형화된 것일 수 있다.
본 발명의 복합 제제는 또한, 미합중국 약전 26의 장치 2에서 50 rpm으로 37 ℃ 및 900 mL의 인공위액 조건 하에서, 상기 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 15 분 이내에 85 중량% 이상 용출되는 것일 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 복합 제제는 메트포르민 및 피오글리타존을 특정한 구성으로 최적화한 복합 제제로서 각 활성 성분의 상승 작용을 통해 보다 우수한 혈당 조절 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 탄소수 6 내지 20의 지방산으로 서방층을 구성하고, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 붕해제로 속방층을 구성함으로써, 상기 활성 성분이 단일 성분으로 각각 포함된 단일 제제(메타포르민 서방정 및 피오글리타존 속방정)와 동일한 방출 효과를 유지할 수 있다. 이로써, 본 발명의 복합 제제는 1일 1회의 투약을 가능하게 한다. 즉, 본 발명의 복합 제제는 메타포르민 및 피오글리타존에 대한 상승 작용 효과와 함께 각각의 최적화된 용출률을 유지함으로써, 각각의 약물에 대한 효과적인 치료 혈청농도를 유지하고 환자의 순응도를 높이면서 약용량의 손실 효과를 최소화할 수 있다.
한편, 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제는 상술한 바와 같이 메트포르민을 함유하는 서방층과 피오 글리타존를 함유하는 속방층이 타정되어 이루어진 다층정이 될 수 있으며; 상기 서방층은 활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 서방층 총량에 대하여 30 내지 80 중량%, 바람직하게는 35 내지 75 중량%, 좀더 바람직하게는 45 내지 65 중량%으로 포함하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 서방층 총량에 대하여 18 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 좀더 바람직하게는 30 내지 50 중량%으로 포함하고, 탄소수 6 내지 20의 지방산은 서방층 총량에 대하여 2 내지 18중량%, 바람직하게는 2.5 내지 15 중량%, 좀더 바람직하게는 3 내지 13 중량%의 함량으로 포함할 수 있으며; 상기 속방층은 활성성분으로서 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 속방층의 총량에 대하여 5 내지 20 중량%, 바람직하게는 5.3 내지 18 중량%, 좀더 바람직하게는 5.5 내지 15 중량%으로 포함하고, 붕해제를 속방층 총량에 대하여 2 내지 7 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 6.5 중량%, 좀더 바람직하게는 3 내지 6 중량%으로 포함하고, 필요에 따라, 희석제, 결합제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 부형제를 속방층 총량에 대하여 73 내지 93 중량%, 바람직하게는 75.5 내지 92.2 중량%, 좀더 바람직하게는 79 내지 91.5 중량%의 함량으로 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 경구적 제형으로 제제화된 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제를 제공한다. 상기 경구형 제제는 정제, 발포정, 과립제, 또는 캅셀제의 단일 투여 제형으로 제제화된 것일 수 있다.
본 발명의 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제는 당뇨병, 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 비만, 또는 심혈관 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제의 제조 방법은 건식 과립화를 통해 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립을 제조하여 서방층을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
특히, 상술한 바와 같은 조성으로 메트포르민을 포함하는 과립과 피오글리타존을 포함하는 과립을 별도로 제조한 후에, 상기 과립들을 압착하여 다층정으로 타정하여 본 발명에 따른 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제를 제조할 수 있다. 이 때, 상기 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립은 건식 과립화 또는 직접 과립화, 습식과립화 등에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 메트포르민- 피오글리타존 복합제제의 제조 방법은 유기용매 및 증류수를 필요로 하지 않고, 특정의 값비싼 직접 압착 가능한 서방화제를 사용하지 않고도 메타포르민의 혼합물에 양호한 흐름성 및 압착성을 부여하고, 캡핑의 문제점을 해결하고 목적하는 메타포르민 함유 서방층을 효과적으로 제조할 수 있다. 이와 같이 본 발명에 따르면 바람직하게는, 상기 메타포르민 함유 서방층은 건식과립화를 통해 간단한 공정으로 제조될 수 있으며, 이를 통해 전체 공정의 효율성을 현저히 개선할 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 기재된 내용 이외의 사항은 필요에 따라 가감이 가능한 것이므로, 본 발명에서는 특별히 한정하지 아니한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 메트포르민 및 피오글리타존을 특정한 조성의 부형제 및/또는 첨가제와 최적화하여 조합 또는 배합함에 따른 우수한 상승 작용으로 인해 더욱 우수한 혈당 조절 효과를 나타내는 복합 제제가 제공될 수 있다.
특히, 본 발명의 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제는 작고 삼키기가 용이한 정제를 제조할 수 있도록 적은 양의 부형제를 사용할 수 있어 환자의 허용도 및 순응도를 현저히 향상시킬 수 있으며, 인슐린 말초 저항, 증가된 인슐린 분비 및 간장의 증가된 인슐린 분비 및 간장의 글루코오스 방출 등의 제2형 당뇨병 또는 이에 따른 합병증을 앓고 있는 사람을 비롯한 개체 및 심혈관 위험증상을 나타내는 사람을 비롯한 개체에 예방용 또는 치료용 제제로서 효과적으로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 2
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로, 메트포르민HCl 서방 층 및 피오글리타존 HCl 속방층을 포함하는 이중층 정제를 제조하였다.
먼저, 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로, 분쇄된 메트포르민 HCL과 하 이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 스테아르산을 혼합기에 공급하고 15 분간 혼합을 실시하였다. 혼합물과 콜로이달 실리콘 디옥사이드와 함께 적합한 메쉬(mesh) 바람직하게는 25 메쉬(mesh)에 사과하여 혼합기에 넣어 10 분간 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘를 적합한 메쉬(mesh) 바람직하게는 35 메쉬(mesh)에 사과하여 상기 혼합물과 혼합하였다. 이같은 방법으로 메트포르민 HCl 지연 방출 층을 형성하는 메트포르민 HCl을 함유하는 윤활처리된 과립을 제조하였다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같은 조성으로 피오글리타존 HCl을 적합한 믹서 내에서 미결정셀룰로오스, 유당을 넣어 혼합하고, 과립화 용매로서 적량의 정제수에 하이드록시프로필셀룰로오스를 용해시켰다. 그런 다음, 상기 하이드록시프로필셀룰로오스 용액을 믹서 과립기 내의 얻어진 상기 피오글리타존 HCl 혼합물에 첨가하여 과립을 제조하였다. 이어서, 상기 과립을 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기(fluid bed drier)내에서 0.5% 내지 3.5%의 수분 함량까지 건조시켰다. 그런 다음 상기 건조된 과립을 적합한 밀(mill)을 이용하여 원하는 크기(1.0 mm이하)로 사이징하고 상기 사이징 처리된 과립을 크로스포비돈 전분글리콘산 나트륨, 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합하였다. 이같은 방법으로 피오글리타존 HCl 속방출 층을 형성하는 피오글리타존 HCl을 함유하는 윤활처리된 과립을 제조하였다.
이와 같이 제조된 메트포르민 HCl 과립 및 피오글리타존 HCl 과립을 25 kg의 압력으로, 서방층과 속방층이 100:30의 중량비로 구성되도록 함께 타정하여 메트포르민과 피오글리타존의 이중정을 제조하였다.
비교예 1 내지 4
하기 표 1 및 2에 나타낸 바와 같은 조성으로, 별도의 지방산을 첨가하지 않고 메트포르민HCl 서방층을 제조한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 메트포르민과 피오글리타존의 이중정을 제조하였다.
주성분 실시예1
(wt%)		 실시예2
(wt%)		 비교예1
(wt%)		 비교예2
(wt%)		 비교예3
(wt%)		 비교예4
(wt%)
메트포르민 HCl 55.0 52.1 52.1 52.6 52.1 53.8
하이드록시프로필메틸
셀룰로오스2208(100,000 cps)		 38.5 36.5 46.92 46.5 36.5 42.0
잔탄검 - - - - 10.4 -
글리세릴베헤네이트 - - - - - 3.2
스테아르산 5.5 10.4 - - - -
콜로이달 실리콘 디옥사이드 0.5 0.5 0.49 0.45 0.5 0.5
스테아르산 마그네슘 0.5 0.5 0.49 0.45 0.5 0.5
소계(wt%) 100 100 100 100 100 100
주성분 실시예1
(wt%)		 실시예2
(wt%)		 비교예1
(wt%)		 비교예2
(wt%)		 비교예3
(wt%)		 비교예4
(wt%)
피오글리타존 HCl 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8 6.8
미결정셀룰로오스 57.8 57.8 57.8 57.8 57.8 57.8
유당 27 27 27 27 27 27
하이드록시프로필셀룰로오스 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2
크로스포비돈 3.9 3.9 3.9 3.9 3.9 3.9
하이드록시프로필셀룰로오스 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2
전분글리콘산나트륨 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
스테아르산 마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
소계(wt%) 100 100 100 100 100 100
한편, 상기 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 4에 따라 제조된 메트포르민과 피오글리타존의 이중정에서 메트포르민 HCl의 정제당 함량, 피오글리타존 HCl의 정제당 함량, 정제의 경도는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
구분 실시예1 실시예2 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
메트포르민 HCl의
정제당 함량 (mg)		 500 500 500 500 500 500
피오글리타존 HCl의
정제당 함량 (mg)		 16.53 16.53 16.53 16.53 16.53 16.53
정제의 경도 (kg/cm2) 25 25 25 25 25 25
실험예 1
실시예 1 내지 2에 따라 제조된 메트포르민과 피오글리타존의 이중정 및 대조약으로서 다이아벡스XR(상표명)과 액토스(상표명)를 사용하여 비교용출시험 (comparative dissolution profile test)을 수행하였다.
상기 비교용출시험은 미합중국 약전 26의 장치 2에서 50 rpm으로 37 ℃ 및 900 mL로 다음과 같은 조건 하에서 지연방출층 및 속방출층에 대하여 수행하고, 이들 제형으로부터 활성성분인 메트포르민 HCL 및 피오글리타존 HCL의 방출패턴을 측정하였다.
지연방출층 /메트포르민 HCl 용출 시험
용출시험장치: VARIAN VK 7000
용출액: 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제2액(인공장액)
용출액의 온도: 37±0.5 ℃
용출액량: 900ml
회전속도: 50rpm
속방출층 / 피오글리타존 HCl 용출 시험
용출시험장치: VARIAN VK 7000
용출액: 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제1액(인공위액)
용출액의 온도: 37±0.5 ℃
용출액량: 900ml
회전속도: 50rpm
이때, 상기 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 HCl의 용출률은 HPLC를 이용하여 218 nm에서 검액과 상용표준액을 측정하는 분석 방법으로 구하였다. 이 중, 실시예 1에 따라 제조된 피오글리타존과 대조약으로서 시판 액토스의 비교 용출 그래프를 도 1에 나타내었으며, 실시예 1 내지 2에 따라 제조된 메트포르민과 대조약으로서 시판 다이아벡스 XR정의 비교 용출 그래프를 도 2에 나타내었다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 서방화 기제 및 유동화제로서 스테아르산이 증가할수록 용출속도가 지연되었고, 특히, 실시예 2의 경우에는 대조약과 유사한 방출 패턴으로 약물을 지속적으로 방출함을 알 수 있다.
실험예 2
실시예 2에서 제조된 메트포르민과 피오글리타존의 이중정 및 대조약으로서 시판중인 다이아벡스XR(상표명)과 액토스(상표명)을 사용하여 2 X 2 교차시험법에 따라 건강한 성인 지원자 10명에게 경구투여한 후 각 피험자들의 혈중약물농도에 따른 약물 동력학적 데이터를 측정 및 분석하였다. 분석 기기로는 LC/MS/MS를 사용하였다.
특히, 약물 동력학적 데이터 측정시, 각 피험자의 AUCt는 혈장 중 약물농도-시간곡선들로부터 BA-Calc 프로그램에 의해 구하였다. Cmax는 각 피험자의 혈장 중 약물농도-시간곡선들로부터 가장 높은 혈중 중 농도를 사용하였다.
그 결과, 각 피험자에 있어서 생체이용률 파라메타를 정리하면 표 4와 같다. 또한, 실시예 2에 따라 제조된 피오글리타존과 대조약으로서 시판 액토스에 대한 약물 동력학적 데이터 그래프를 도 3에 나타내었으며, 실시예 2에 따라 제조된 메트포르민과 대조약으로서 시판 다이아벡스 XR 에 대한 약물 동력학적 데이터 그래프를 도 4에 나타내었다.
용출률 실시예 2 대조약
메트포르민 XR 피오글리타존 메트포르민 XR 피오글리타존
AUCt(ng h/ml) 4048.6 7573.7 4278.5 7369.24
Cmax(ng/ml) 604.5 988.3 616.3 943.6
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 2에 따라 제조된 메트포르민 및 피오글리타존이 대조약과 비교시 90% 신뢰 구간에 일치하는 약물 동력학적 데이터를 갖는 것임을 알 수 있었다.
특히, 메트포르민 XR에 대한 약물 동력학적 데이터에서 0.885≤AUC≤1.011 및 0.878≤Cmax≤1.095이며, 피오글리타존에 대한 약물 동력학적 데이터에서 0.922≤AUC≤1.144 및 0.972≤Cmax≤1.127으로 각각에 대해 모두 90% 신뢰구간(하한 0.8 내지 상한 1.25)에 해당하는 값을 갖는 것임을 알 수 있다.
도 1는 실시예 1에 따라 제조된 피오글리타존과 대조약으로서 시판 액토스의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 2에 따라 제조된 메트포르민과 대조약으로서 시판 다이아벡스 XR정의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 3는 실시예 2에 따라 제조된 피오글리타존과 대조약으로서 시판 액토스에 대한 약물 동력학적 데이터를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 2에 따라 제조된 메트포르민과 대조약으로서 시판 다이아벡스 XR 에 대한 약물 동력학적 데이터를 나타낸 그래프이다.

Claims (14)

  1. 메트포르민 및 피오글리타존을 활성성분으로 하고 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 복합 제제에 있어서,
    활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 탄소수 6 내지 20의 지방산을 포함하는 서방층과,
    활성성분으로서 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제를 포함하는 속방층을 포함하여 구성되며,
    상기 서방층과 속방층이 타정되어 이루어진 다층정인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다층정은 서방층과 속방층이 2층으로 압축적층된 것인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 서방층의 총량에 대하여 30 내지 80 중량%의 함량으로 포함되는 것인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 속방층의 총량에 대하여 5 내지 20 중량%의 함량으로 포함되는 것인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염은 메트포르민의 염산염인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염은 피오글리타존의 염산염인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 지방산은 라우르산, 미리스틱산, 팔미트산, 올레산, 리놀산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 속방층은 희석제, 결합제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 부형제 를 추가로 포함하는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    미합중국 약전 26의 장치 2에서 50 rpm으로 37 ℃ 및 900 mL의 인공장액 조건 하에서, 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1 시간 이내에 20 내지 40 중량%가 용출되고, 5 시간 이내에 60 내지 80 중량%가 용출되고, 10 시간 이내에 80 중량% 이상이 용출되는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    미합중국 약전 26의 장치 2에서 50 rpm으로 37 ℃ 및 900 mL의 인공장액 조건 하에서, 상기 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 15 분 이내에 85 중량% 이상이 용출되는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    경구적 제형으로 제제화된 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  12. 제11항에 있어서,
    정제, 발포정, 과립제, 또는 캅셀제의 단일 투여 제형으로 제제화된 혈당 조 절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    당뇨병, 이상지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 비만, 심혈관 합병증의 치료 또는 예방에 사용되는 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제.
  14. 건식 과립화를 통해 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립을 제조하여 서방층을 형성하는 단계를 포함하는 제 1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 혈당 조절용 메트포르민- 피오글리타존 복합 제제의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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