CN103800301A - 治疗糖尿病的脉冲给药组合物及其制备方法 - Google Patents
治疗糖尿病的脉冲给药组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103800301A CN103800301A CN201310731218.XA CN201310731218A CN103800301A CN 103800301 A CN103800301 A CN 103800301A CN 201310731218 A CN201310731218 A CN 201310731218A CN 103800301 A CN103800301 A CN 103800301A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- insulin
- release tablets
- pulsatile release
- preparation
- pulsatile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗糖尿病的脉冲控释片及其制备方法,该脉冲控释片活性成分为利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽或醋酸普兰林肽分别联合胰岛素,按照预定时间释放药物,该脉冲控释片采用高分子材料作为包衣膜,活性成分结合溶胀层为片芯,另外还包含一些药用辅料,还进一步考察了这些组合物的溶出百分率,并且以SD糖尿病大鼠模型为研究对象,测定其空腹血糖、餐后两小时血糖、低血糖次数、黎明现象指标,考察治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种治疗糖尿病的脉冲控释片及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病分为Ι型糖尿病和Ⅱ型糖尿病,根据国际糖尿病联盟统计,全球成人糖尿病患病人数逐年增加,估计到2025年全球将有3.8亿人患糖尿病。糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。它包括不同程度的胰岛β细胞功能降低、周围组织胰岛素抵抗以及肝糖原代谢异常。药物治疗是糖尿病治疗的重点。目前糖尿病的药物治疗主要分为三个方面,口服降糖西药的治疗;胰岛素治疗;中药降糖药物治疗。
随着糖尿病治疗机理的深入研究,发现保护胰岛β细胞功能和降低血糖具有同等重要的意义,因此,以肠促胰岛素为基础的降糖药物的研究,包括人胰高血糖素样肽-1(GLP-Ⅰ)类似物具有潜在保护胰岛β细胞功能的药物成为研究的热点。GLP-1 的功能是通过调节体内分泌的胰岛素水平,控制血糖在正常范围内。不会出现因为注射胰岛素过量而产生血糖过低现象。同时,GLP-1 可以使病人产生饱胀感,减低食欲,从而达到减肥效果。因此,GLP-1 类似物和胰岛素联合应用来治疗Ⅱ型糖尿病可以降低胰岛素依赖性及减少肥胖症风险。
醋酸艾塞那肽最先是从大毒蜥的唾液分泌物中分离出来的,是一种含有39个氨基酸的GLP-1类似物,醋酸艾塞那肽注射剂是第一个被美国FDA批准上市的GLP-1类似物,已被证实在改善血糖控制及减轻体重方面具有良好效果。
利拉鲁肽为GLP-1类似物,与天然GLP-1分子结构相比有一个氨基酸差异,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,与天然人GLP-1有95%同源性。利拉鲁肽是由一种治疗成年人的2型糖尿病药物,于2010年1月25日在美国批准上市,每日注射一次。 利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌,同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。因此,当血糖升高时,胰岛素分泌受到刺激,同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反,在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌,且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。
醋酸普兰林肽是胰淀粉样多肽的一种合成类似物,也是至今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗Ⅰ型糖尿病的药物。临床研究发现,当醋酸普兰林肽与胰岛素合用时,可能导致患者体重适度减轻。醋酸普兰林肽与胰淀粉样多肽的氨基酸序列差异表现在前者第25位(丙氨酸)、28位(丝氨酸)和29位(丝氨酸)由脯氨酸所替代。研究证实,醋酸普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收,抑制胰高血糖素的分泌,减少肝糖生成和释放,因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度,改善总体血糖控制的作用。
胰岛素作为传统治疗糖尿病药物,在降血糖的过程中,常常导致患者体重明显增加,增加患肥胖症几率。目前已开发的新型抗糖尿病药物中,利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽、醋酸普兰林肽,不仅能有效控制血糖,保护胰岛β细胞,还能减轻患者体重,从而减少糖尿病患者的胰岛素依赖性和心血管病的发生风险。因此,这些新型抗糖尿病药物和胰岛素联合应用具有广阔的前景。但醋酸艾塞那肽、利拉鲁肽、醋酸普兰林肽作为多肽类药物,具有多肽药物的缺点,即稳定性差,难以口服给药,生物半衰期短,需频繁用药,加重患者的身体、心理负担。开发新的给药剂型,从根本上解决该问题成为研究的热点。
脉冲给药是根据时辰动力学原理,按照生物时间节律特点设计而成的定时定量释放有效治疗量的药物剂型,采用水不溶性高分子材料作为主要外包衣,片芯结合溶胀性材料,使包衣膜能在所需的特定时间破裂,达到定时释药作用。脉冲给药系统药物进入体内后并不立即释放药物,而是经过预先设定的时间(时滞)后迅速而短暂地释放定量的药物,并且能迅速停止释放的给药系统。脉冲制剂是在疾病发作的特定时间或者在特定部位即刻释放药物以达到体内所需要的血药浓度,从而保证疗效,减轻不良反应,提高患者的依从性。这对于不需要长时间维持体内恒定药物浓度、发作具有节律性的疾病能发挥较好的疗效,同时可以降低药物的毒副作用。通过改变包衣成分和所占脉冲控释片比重,来改变释药时间和释药度。
根据利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽、醋酸普兰林肽联合胰岛素治疗糖尿病的特性,根据脉冲给药的原理,我们研发了用于治疗糖尿病的新药物,即利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽、醋酸普兰林肽分别联合胰岛素,结合脉冲给药技术,用于治疗糖尿病。
发明内容
本发明的目的是制备一种治疗I型、II型糖尿病的脉冲控释片,以利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽、醋酸普兰林肽分别联合胰岛素作为活性成分,高分子材料作为包衣膜,活性成分结合溶胀层为片芯,另外还包含一些药用辅料,按照预定时间释放药物,降低糖尿病患者对胰岛素的依赖性,减少肥胖症风险。
本发明制备的脉冲控释片,其活性成分为利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽、醋酸普兰林肽分别联合胰岛素,溶胀层包含崩解剂和粘合剂,控释层包含水不溶性聚合物、增塑剂和致孔剂,其他药用辅料为表面活性剂、填充剂,溶剂为75%乙醇,其中活性成分重量所占比例为30%—70%,溶胀层重量所占比例为10%—30%,控释层所占比例为30%—60%。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素其中的一种或其混合物,其粘合剂选自滑石粉、硬脂酸镁其中的一种或其混合物,水不溶性聚合物选自乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲醋酸纤维素其中的一种或其混合物,增塑剂选自丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯其中的一种或其混合物,致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮其中的一种或其混合物,表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠其中的一种或其混合物,填充剂选自蔗糖、乳糖、淀粉其中的一种或其混合物,并且其制备方法为:(1)片芯的制备:将活性成分、填充剂、表面活性剂、崩解剂溶于75%乙醇制软材,过筛制粒,干燥后再过筛整粒,加入粘合剂混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量水不溶性聚合物、增塑剂、致孔剂组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量外衣层材料,压成脉冲控释片。
本发明还进一步考察了这些组合物的溶出百分率,并且以SD糖尿病大鼠模型为研究对象,测定其空腹血糖、餐后两小时血糖指标,考察治疗效果。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。
具体实施方式:
实施例1
利拉鲁肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片配方组成为:精密称取400mg利拉鲁肽,250mg胰岛素,羧甲基淀粉钠100mg,滑石粉100mg,乙基纤维素800mg,丙二醇100mg,聚乙二醇100mg,十二烷基磺酸钠50mg,蔗糖50mg,200ml 75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中利拉鲁肽、胰岛素、十二烷基磺酸钠、蔗糖、羧甲基淀粉钠溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入滑石粉混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量乙基纤维素、丙二醇、聚乙二醇组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量乙基纤维素、丙二醇、聚乙二醇,压成脉冲控释片。
实施例1制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表1:
表1 实施例1制备控释片累计释放度
实施例1制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表2:
表2 实施例1制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,减少夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例1制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例1制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为利拉鲁肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例2
利拉鲁肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取550mg利拉鲁肽,250mg胰岛素,羟丙纤维素100mg,滑石粉120mg,羟丙甲纤维素500mg,甘油三乙酸酯80mg,聚乙二醇100mg,十二烷基磺酸钠50mg,乳糖100mg,200ml75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中利拉鲁肽、胰岛素、十二烷基磺酸钠、乳糖、羟丙纤维素溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入滑石粉混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量羟丙甲纤维素、甘油三乙酸酯、聚乙二醇组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量羟丙甲纤维素、甘油三乙酸酯、聚乙二醇,压成脉冲控释片。
实施例2制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表3:
表3 实施例2制备控释片累计释放度
实施例2制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表4:
表4 实施例2制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,减少夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例2制备的利拉鲁肽联合胰岛
素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例2制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为利拉鲁肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例3
利拉鲁肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取600mg利拉鲁肽,300mg胰岛素,羧甲基淀粉钠150mg,硬脂酸镁120mg,邻苯二甲醋酸纤维素400mg,邻苯二甲酸二丁酯80mg,聚维酮100mg,二辛基琥珀酸磺酸钠100mg,淀粉150mg,200ml 75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中利拉鲁肽、胰岛素、二辛基琥珀酸磺酸钠、淀粉、羧甲基淀粉钠溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入滑石粉混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量邻苯二甲醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚维酮组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量邻苯二甲醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚维酮,压成脉冲控释片。
实施例3制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表5:
表5 实施例3制备控释片累计释放度
实施例3制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表6:
表6 实施例3制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,减少夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例3制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例制备的利拉鲁肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为利拉鲁肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例4
醋酸艾塞那肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取300mg醋酸艾塞那肽,150mg胰岛素,羧甲基淀粉钠100mg,硬脂酸镁100mg,邻苯二甲醋酸纤维素750mg,邻苯二甲酸二丁酯100mg,聚乙二醇100mg,二辛基琥珀酸磺酸钠100mg,淀粉150mg,200ml75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中醋酸艾塞那肽、胰岛素、二辛基琥珀酸磺酸钠、淀粉、羧甲基淀粉钠溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量邻苯二甲醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量乙基纤维素、甘油三乙酸酯、聚乙二醇,压成脉冲控释片。
实施例4制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表7:
表7 实施例4制备控释片累计释放度
实施例4制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表8:
表8 实施例4制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,减少夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例4制备的醋酸艾塞那肽
联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例4制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为醋酸艾塞那肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例5
醋酸艾塞那肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取400mg醋酸艾塞那肽,200mg胰岛素,羟丙纤维素150mg,滑石粉100mg,乙基纤维素600mg,邻苯二甲酸二乙酯70mg,聚乙二醇80mg,二辛基琥珀酸磺酸钠100mg,乳糖150mg,200ml75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中醋酸艾塞那肽、胰岛素、二辛基琥珀酸磺酸钠、乳糖、羟丙纤维素溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入滑石粉混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇,压成脉冲控释片。
实施例5制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表9:
表9 实施例5制备控释片累计释放度
实施例5制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表10:
表10 实施例5制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
组别 | 空腹血糖(mmol/L) | 餐后2h血糖(mmol/L) | 低血糖次数(次) | 黎明现象(例) |
治疗组(n=30) | 6.02±0.31 | 7.09±0.42 | 2 | 1 |
对照组(n=30) | 6.89±1.65 | 8.84±1.38 | 17 | 10 |
P值 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,减少夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例5制备的醋酸艾塞那肽
联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例5制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为醋酸艾塞那肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例6
醋酸艾塞那肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取600mg醋酸艾塞那肽,200mg胰岛素,羧甲基淀粉钠100mg,硬脂酸镁100mg,羧丙甲纤维素450mg,甘油三乙酸酯100mg,聚维酮100mg,十二烷基磺酸钠100mg,蔗糖100mg,200ml75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中醋酸艾塞那肽、胰岛素、十二烷基磺酸钠、蔗糖、羧甲基淀粉钠溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入滑石粉混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量羧丙甲纤维素、甘油三乙酸酯、聚维酮组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量羧丙甲纤维素、甘油三乙酸酯、聚维酮,压成脉冲控释片。
实施例6制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表11:
表11 实施例6制备控释片累计释放度
实施例6制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表12:
表12 实施例6制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
组别 | 空腹血糖(mmol/L) | 餐后2h血糖(mmol/L) | 低血糖次数(次) | 黎明现象(例) |
治疗组(n=30) | 6.13±0.41 | 7.28±0.57 | 0 | 2 |
对照组(n=30) | 6.89±1.65 | 8.84±1.38 | 17 | 10 |
P值 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,减少夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例6制备的醋酸艾塞那肽
联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例6制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为醋酸艾塞那肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例7
醋酸普兰林肽联合胰岛素治疗Ⅰ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取400mg醋酸普兰林肽,100mg胰岛素,羧甲基淀粉钠100mg,硬脂酸镁100mg,羧丙甲纤维素700mg,甘油三乙酸酯100mg,聚乙二醇100mg,十二烷基磺酸钠150mg,蔗糖100mg,200ml75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中醋酸普兰林肽、胰岛素、十二烷基磺酸钠、乳糖、羟丙纤维素溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入滑石粉混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量羧丙甲纤维素、甘油三乙酸酯、聚维酮组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量羧丙甲纤维素、甘油三乙酸酯、聚乙二醇,压成脉冲控释片。
实施例7制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表13:
表13 实施例7制备控释片累计释放度
实施例7制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表14:
表14 实施例7制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
组别 | 空腹血糖(mmol/L) | 餐后2h血糖(mmol/L) | 低血糖次数(次) | 黎明现象(例) |
治疗组(n=30) | 7.61±0.31 | 8.42±0.55 | 12 | 5 |
对照组(n=30) | 6.89±1.65 | 8.84±1.38 | 17 | 10 |
P值 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例7制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,没有增加夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例7制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例7制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为醋酸普兰林肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例8
醋酸普兰林肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取300mg醋酸普兰林肽,150mg胰岛素,羟丙纤维素100mg,滑石粉100mg,乙基纤维素900mg,邻苯二甲酸二乙酯100mg,聚维酮100mg,二辛基琥珀酸磺酸钠150mg,淀粉100mg,200ml75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中醋酸普兰林肽、胰岛素、二辛基琥珀酸磺酸钠、淀粉、羟丙纤维素溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入滑石粉混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、聚维酮组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、聚维酮,压成脉冲控释片。
实施例8制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表15:
表15 实施例8制备控释片累计释放度
实施例8制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表16:
表16 实施例8制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
组别 | 空腹血糖(mmol/L) | 餐后2h血糖(mmol/L) | 低血糖次数(次) | 黎明现象(例) |
治疗组(n=30) | 6.04±0.21 | 9.12±0.56 | 10 | 6 |
对照组(n=30) | 6.89±1.65 | 8.84±1.38 | 17 | 10 |
P值 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例8制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,没有增加夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例8制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例8制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为醋酸普兰林肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
实施例9
醋酸普兰林肽联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病脉冲控释片1000片配方组成为:精密称取600mg醋酸普兰林肽,100mg胰岛素,羟丙纤维素100mg,硬脂酸镁100mg,邻苯二甲醋酸纤维素500mg,邻苯二甲酸二丁酯100mg,聚乙二醇100mg,十二烷基磺酸钠150mg,淀粉100mg,200ml75%乙醇(最终除去)。按照配方制备1000片脉冲控释片。
其制备工艺为:(1)片芯的制备:将配方中醋酸普兰林肽、胰岛素、十二烷基磺酸钠、淀粉、羟丙纤维素溶于75%乙醇制软材,过24目筛制粒,干燥后再过20目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量邻苯二甲醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量邻苯二甲醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇,压成脉冲控释片。
实施例9制备的脉冲控释片释放度按《中国药典2010版》附录XD测定法第一种方法测定,释放介质为900mL经脱气处理,转速100r/min,温度37±0.5℃ 。开始2h采用0.1mol/L盐酸作为溶出介质,而后转入pH6.8磷酸盐缓冲液中,在预定的时间间隔内取样5mL测定,其结果如表17:
表17 实施例9制备控释片累计释放度
实施例9制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片与胰岛素注射液对糖尿病大鼠模型的治疗效果比较:
实验动物:Wistar大鼠,雄性,体重200 g左右,由中南大学实验动物中心提供,用四氧嘧啶为诱导剂制成糖尿病大鼠模型,血糖保持在16.7mmol/L左右。
实验方法:将糖尿病大鼠模型随机分为实验组(口服实施例制备的醋酸艾塞那肽联合胰岛素脉冲控释片)、对照组(皮下注射胰岛素注射液),每组30例大鼠模型,分别测定比较两组空腹血糖、餐后2小时血糖、低血糖次数、黎明现象,效果比较见表18:
表18 实施例9制备的控释片与胰岛素注射液治疗糖尿病大鼠模型效果比较
组别 | 空腹血糖(mmol/L) | 餐后2h血糖(mmol/L) | 低血糖次数(次) | 黎明现象(例) |
治疗组(n=30) | 6.53±0.11 | 7.02±0.46 | 6 | 4 |
对照组(n=30) | 6.89±1.65 | 8.84±1.38 | 17 | 10 |
P值 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
本研究结果显示,皮下注射胰岛素的方法难以让糖尿病大鼠模型24h血糖接近正常而又不容易出现低血糖,体内胰岛素波动较大;口服实施例9制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片与正常胰岛素的生理作用相似,确保了胰岛素的稳定性,另外充分满足体内胰岛素浓度的生理需求,更好地控制了血糖,没有增加夜间低血糖的发生率,更好地控制了黎明现象。因此,治疗组血糖预期强化目标优于对照者,低血糖与黎明现象明显低于对照组,可见实施例9制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片治疗安全性好,可显著提高血糖控制效果,并且口服实施例9制备的醋酸普兰林肽联合胰岛素脉冲控释片比注射胰岛素更容易让患者接受,因为醋酸普兰林肽可以保护胰岛β细胞,因此减少了胰岛素的用量,从而降低胰岛素依赖性及肥胖症风险。
Claims (10)
1.一种治疗糖尿病的脉冲控释片,其特征在于由活性成分结合溶胀层材料为片芯,水不溶性包衣组合物构成控释层,以及其他一些药用辅料,其活性成分为利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽、醋酸普兰林肽其中之一,联合胰岛素;溶胀层包含崩解剂和粘合剂;控释层包含水不溶性聚合物、增塑剂和致孔剂;其他药用辅料为表面活性剂、填充剂;溶剂为75%乙醇,其中活性成分重量所占比例为30%—70%,溶胀层重量所占比例为10%—30%,控释层所占比例为30%—60%。
2.根据权利要求1所述脉冲控释片,其活性成分为利拉鲁肽、醋酸艾塞那肽,醋酸普拉林肽其中之一,联合胰岛素。
3.根据权利要求1所述脉冲控释片,其崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素其中的一种或其混合物。
4.根据权利要求1所述脉冲控释片,其粘合剂选自滑石粉、硬脂酸镁其中的一种或其混合物。
5.根据权利要求1所述脉冲控释片,其水不溶性聚合物选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素其中的一种或其混合物。
6.根据权利要求1所述脉冲控释片,其增塑剂选自丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯其中的一种或其混合物。
7.根据权利要求1所述脉冲控释片,其致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮其中的一种或其混合物。
8.根据权利要求1所述脉冲控释片,其表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠其中的一种或其混合物。
9.根据权利要求1所述脉冲控释片,其填充剂选自蔗糖、乳糖、淀粉其中的一种或其混合物。
10.根据权利要求1所述脉冲控释片,其制备方法为:(1)片芯的制备:将活性成分、填充剂、表面活性剂、崩解剂溶于75%乙醇制软材,过筛制粒,低温干燥后再过筛整粒,加入粘合剂混匀,压片;(2)脉冲控释片的制备:半量水不溶性聚合物、半量增塑剂、半量致孔剂组合物置于冲模内,再将片芯置于外衣层上冲模中心处,填入另外半量水不溶性聚合物、半量增塑剂、半量致孔剂组合物,压成脉冲控释片。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310731218.XA CN103800301B (zh) | 2013-12-27 | 2013-12-27 | 治疗糖尿病的脉冲给药组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310731218.XA CN103800301B (zh) | 2013-12-27 | 2013-12-27 | 治疗糖尿病的脉冲给药组合物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103800301A true CN103800301A (zh) | 2014-05-21 |
CN103800301B CN103800301B (zh) | 2017-02-15 |
Family
ID=50698006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310731218.XA Active CN103800301B (zh) | 2013-12-27 | 2013-12-27 | 治疗糖尿病的脉冲给药组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103800301B (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104116724A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-10-29 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | Ffar2天然配体醋酸盐在制备治疗1型糖尿病药物中的应用 |
CN104524552A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法 |
CN106551915A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 肠溶组合物及其制备方法 |
CN108245664A (zh) * | 2017-12-22 | 2018-07-06 | 兰州大学口腔医院 | 利拉鲁肽在治疗牙周炎药物中的应用 |
CN110037710A (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-23 | 中央研究院 | 非侵入式估测hba1c与血糖值的系统与方法 |
WO2020208541A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Enzene Biosciences Limited | Composition comprising glp-1 analogue |
CN112336696A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-02-09 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种长效脉冲制剂及其制备方法 |
US20210259963A1 (en) * | 2018-04-27 | 2021-08-26 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating obesity |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103340836A (zh) * | 2013-07-03 | 2013-10-09 | 湖南科技职业学院 | 一种血塞通脉冲控释片处方及制备方法 |
-
2013
- 2013-12-27 CN CN201310731218.XA patent/CN103800301B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103340836A (zh) * | 2013-07-03 | 2013-10-09 | 湖南科技职业学院 | 一种血塞通脉冲控释片处方及制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
薛斗: "艾塞那肽联合甘精胰岛素治疗肥胖2型糖尿病的临床观察", 《中国当代医药》, vol. 20, no. 29, 31 October 2013 (2013-10-31), pages 94 - 95 * |
贺娅等: "降糖药物新剂型开发研究", 《中国实验方剂学杂志》, vol. 17, no. 24, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 265 - 269 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104116724A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-10-29 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | Ffar2天然配体醋酸盐在制备治疗1型糖尿病药物中的应用 |
CN104524552A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-22 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法 |
CN106551915A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 肠溶组合物及其制备方法 |
CN106551915B (zh) * | 2015-09-30 | 2019-08-27 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 肠溶组合物及其制备方法 |
CN108245664A (zh) * | 2017-12-22 | 2018-07-06 | 兰州大学口腔医院 | 利拉鲁肽在治疗牙周炎药物中的应用 |
CN110037710A (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-23 | 中央研究院 | 非侵入式估测hba1c与血糖值的系统与方法 |
US20210259963A1 (en) * | 2018-04-27 | 2021-08-26 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating obesity |
WO2020208541A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Enzene Biosciences Limited | Composition comprising glp-1 analogue |
CN112336696A (zh) * | 2020-12-01 | 2021-02-09 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种长效脉冲制剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103800301B (zh) | 2017-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103800301B (zh) | 治疗糖尿病的脉冲给药组合物及其制备方法 | |
JP2015143253A5 (zh) | ||
CN106279400A (zh) | P8降糖肽的设计及其用途 | |
KR20160117426A (ko) | 광동금전초 총플라보노이드 캡슐 및 그의 제조 방법과 용도 | |
Rameshrad et al. | An overview of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of metabolic syndrome: A drug repositioning | |
CN103933031B (zh) | 一种含有dpp‑4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法 | |
CN101181264A (zh) | 一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途 | |
US20190365827A1 (en) | Composition for treating diabetic disease | |
CN103055176B (zh) | 一种治疗糖尿病的中药及其制备方法 | |
TWI679014B (zh) | 肝臟水解物用以製造胰臟機能改善劑之用途 | |
CN106421794A (zh) | 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法 | |
CN107875210A (zh) | 一种防治结直肠腺瘤的中药组合物、其制备方法及应用 | |
CN106551915A (zh) | 肠溶组合物及其制备方法 | |
CN101244049B (zh) | 盐酸克仑特罗双层缓释片及其制备方法 | |
KR100732614B1 (ko) | 복어 추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방또는 치료용 약학 조성물 | |
CN106580962B (zh) | 二甲双胍与维格列汀复方片剂及其制备方法 | |
WO2018045872A1 (zh) | 一种多肽及其用途 | |
CN104784192A (zh) | 蚌肉寡糖在制备降血糖药物中的应用及其制备方法 | |
CN105796503A (zh) | 一种沙格列汀微丸及其制剂 | |
WO2018113340A1 (zh) | 多肽p11及其用途 | |
KR102265793B1 (ko) | 금어초 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈당 강하용 건강기능식품 조성물 | |
WO2024109153A1 (zh) | Ly2922470在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的应用 | |
Yong et al. | Synergism in pharmacokinetics of retagliptin and metformin observed during clinical trials of their combination therapy | |
CN107951872B (zh) | 一种治疗糖尿病的口服药物组合物 | |
CN106265674A (zh) | 四甲基尿酸预防和治疗糖尿病的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200228 Address after: 518006 B11, international trade center building, South Renmin Road, Luohu District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee after: SHENZHEN XINGYIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 518057 Guangdong city of Shenzhen province Nanshan District high a No. ten Shenzhen biological incubator base No. 2 building 412 room Patentee before: SHENZHEN JYMED TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |