CN104524552A - 一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法，包括配置pH3.8～4.2的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；在缓冲溶液中加入甘露醇4％～6％、抑菌剂和醋酸普兰林肽，混合溶解得到初液；将初液过滤后灌装。本发明的注射液通过在缓冲溶液中加入甘露醇和抑菌剂，可以有效的提高普兰林肽药物组分在缓冲溶液中的稳定性，调节渗透压。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及到一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法。
背景技术
糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，为冠心病的独立致病因素。大血管疾病并发症是糖尿病患者的主要死因。糖尿病人群的心血管病病死率是普通人群的3倍以上。2011年全球糖尿病患者3.66亿，2013年中国糖尿病患者人数高达1.14亿，居世界第一。糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)。
2005年3月，FDA批准Amylin公司的普兰林肽(P ramlintide，Symlin)注射剂用于成人1型和2型糖尿病治疗。本品作为胰岛素补充疗法，获准用于强化的单一胰岛素治疗血糖仍不能得到满意控制的患者。本品也是至今为止继胰岛素后第2个获准用于治疗1型糖尿病的药物。醋酸普兰林肽(商品名：Symlin，Amylin公司研发生产)的上市申请于2005年3月16日获得FDA批准。醋酸普兰林肽是合成的一种人类胰淀素，它在体内是由胰脏B细胞合成的一种神经内分泌激素，它能够在正餐后的一段时间进行血糖控制。醋酸普兰林肽可用作Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的糖尿病患者的辅助治疗药物，主要用于胰岛素治疗患者以及胰岛素治疗无法控制血糖的患者，无论是否联合使用磺酰脲或二甲双胍。醋酸普兰林肽系一由37个氨基酸组成的合成多肽。分子量为：3949.4。目前国外上市的醋酸普兰林肽制剂是一种无色澄明、无菌的等渗溶液，用于皮下注射给药；有西林瓶装注射液和笔式注射液两种制剂。注射液在制备过程后往往不可能及时使用，现有的普兰林肽注射液的稳定性较差，导致药品保存条件严格，因此设计新的普兰林肽注射液的制备方法，适用于工业生产是迫切需要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种醋酸普兰林肽注射液的方法，可以提高醋酸普兰林肽注射液的稳定性，重现性好，可以适用于大规模的工业生产。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法，包括以下过程：
(1)配置醋酸-醋酸钠缓冲溶液待用；
(2)在缓冲溶液中加入甘露醇4.5％～5.5％、抑菌剂和醋酸普兰林肽，混合溶解得到初液；
(3)将初液过滤后灌装。
作为本发明的另一个解决方案，抑菌剂可以为甲酚、苯酚或间甲酚。
作为本发明的另一个解决方案，初液中的醋酸普兰林肽含量为0.3mg/ml～1mg/ml。
作为本发明的另一个解决方案，初液中抑菌剂的含量为0.2％～0.5％。
作为本发明的另一个解决方案，醋酸-醋酸钠缓冲溶液由三水醋酸钠、冰醋酸和注射用水配置。
作为本发明的另一个解决方案，醋酸-醋酸钠缓冲溶液的pH值为3.8～4.2。
本发明的注射液通过在缓冲溶液中加入甘露醇和抑菌剂，可以有效的提高普兰林肽药物组分在缓冲溶液中的稳定性。
具体实施方式
实施例1：
配置缓冲溶液：在三水醋酸钠和冰醋酸中加入注射用水，配置成pH值为4.0的缓冲溶液；其中缓冲溶液的浓度可以为5mmol/L～25mmol/L，优选20mmol/L。
取200ml、20mmol/L的缓冲溶液，加入甘露醇、抑菌剂间甲酚和原料药醋酸普兰林肽600mg，搅拌溶解后使用缓冲溶液定容至1L。溶液中甘露醇的质量分数为5％，抑菌剂的质量分数0.4％，醋酸普兰林肽的含量为0.6mg/mL。
实施例2
配置缓冲溶液：在三水醋酸钠和冰醋酸中加入注射用水，配置成pH值为4.0的缓冲溶液。
取200ml、20mmol/L的缓冲溶液，加入甘露醇、抑菌剂间甲酚和原料药醋酸普兰林肽600mg，搅拌溶解后使用缓冲溶液定容至1L。溶液中甘露醇的质量分数为4.5％，抑菌剂的质量分数0.4％，醋酸普兰林肽的含量为0.6mg/mL。
实施例3
配置缓冲溶液：在三水醋酸钠和冰醋酸中加入注射用水，配置成pH值为4.0的缓冲溶液。
取200ml、20mmol/L的缓冲溶液，加入抑菌剂间甲酚和原料药醋酸普兰林肽600mg，搅拌溶解后使用缓冲溶液定容至1L。溶液中抑菌剂甲酚的质量分数0.4％，醋酸普兰林肽的含量为0.6mg/mL。
试验例：
将实施例1～实施例3中的注射液在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下进行稳定性加速试验；每个实验组100份，每隔3个月检测注射液中pH值变化和药物有效含量，测量其平均值，实验结果如表1。
表1：药物加速实验结果
从上述可以得知，实施例1的稳定性明显优于实施例2和实施例3，可以得知加入了甘露醇和抑菌剂混合成分的实施例1的含量和pH值变化更小，杂质增加量更小，在保存15个月后仍然达到药典要求。
Claims (6)
1.一种醋酸普兰林肽注射液的制备方法，包括以下过程：
(1)配置醋酸-醋酸钠缓冲溶液待用；
(2)在缓冲溶液中加入甘露醇4.5％～5.5％、抑菌剂和醋酸普兰林肽，混合溶解得到初液；
(3)将初液过滤后灌装。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述抑菌剂为甲酚、苯酚或间甲酚。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述初液中的醋酸普兰林肽含量为0.3mg/ml～1mg/ml。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述初液中抑菌剂的含量为0.2％～0.5％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液由三水醋酸钠、冰醋酸和注射用水配置。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液的pH值为3.8～4.2。
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