CN105597087B - 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种甘精胰岛素注射液，由甘精胰岛素、甘油、无水乙醇、间甲酚、氯化锌、苯扎氯铵、PH调节剂、注射用水组成。由以下步骤制成，将处方量的甘精胰岛素加入适量的预冷至室温的注射用水中，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚、氯化锌、苯扎氯铵，搅拌混匀，用PH调节剂调节溶液pH值，加入处方量的甘油、无水乙醇，定容至总量，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。与现有技术相比，解决了甘精胰岛素注射液中出现白点的现象，同时该产品质量稳定，有关物质在开封后室温下放置和2‑8℃长期存放有关物质未发生明显变化。

Description

一种甘精胰岛素注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甘精胰岛素注射液及其制备方法。
背景技术
重组甘精胰岛素(recombinant glycine-arginine insulin)是一种通过基因重组技术获得并用于治疗Ⅰ、Ⅱ型糖尿病的长效胰岛素类生物制品，其持续控制血糖的原理为：皮下注射后甘精胰岛素分子立即聚合，因而溶解度降低，形成甘精胰岛素沉淀物，机体吸收延迟，其降糖作用的时间也被延长。重组甘精胰岛素是当前治疗Ⅰ、Ⅱ型糖尿病十分方便和有效的药物。国外由Aventis公司生产的重组甘精胰岛素(商品名Lantus)与普通胰岛素的不同之处在于其A链羧基端21位的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸所取代，B链羧基端30位苏氨酸后的31和32位连接了两个精氨酸。改造后的活性胰岛素即甘精胰岛素，由E.coli表达生产。可在糖尿病患者体内平稳发挥药效24小时以上，并且无明显的血药高峰值和低峰值，很适合用于低基础胰岛素的替代治疗。
中国专利CN1662252A中公开了通过加入吐温-20等表面活性剂增强酸性胰岛素制剂的稳定性，在温度和物理机械应力下更为稳定，延缓了胰岛素分子聚集，减少微粒的产生。
中国专利CN1498113A公开了一种通过加入表面活性剂(乳化剂)等制备稳定的无锌或低锌离子胰岛素制剂。众所周知，吐温类表面活性剂用于注射剂，易发生过敏、溶血等不良反应，其安全性一直存在争议。
中国专利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸缓冲液作为稳定剂的胰岛素制剂。
美国专利US5866538公开了通过含有浓度为5至100mM的甘油和NaCl使其稳定性增强的胰岛素制剂。
美国专利US5948751公开了通过加入甘露醇或类似的糖获得的物理稳定性增强的胰岛素制剂；另有将过量的锌加入到含锌的胰岛素溶液中同样也能增强稳定性，pH和各种赋形剂对胰岛素制剂的稳定性的影响也已被详细描述。
中国专利CN101573133A公开了PEG化延长的胰岛素，其提到在将胰岛素以特定的方式PEG化后，可以改变其溶解性能，在中性pH值时是可溶的，期待能提高生物利用度，延长作用时间，达到可肺部给药的效果，其稳定性也得到一定的提高。但其并未提到PEG与胰 岛素未以共价键结合对胰岛素制剂的稳定性作用，且其PEG化制备步骤过于复杂，设备条件要求高，生产成本高，难以实现大生产。
中国专利CN102188367A公布了一种甘精胰岛素注射液及其制备方法，其目的是解决甘精胰岛素注射液中出现白点的现象，其没有从根本上得以解决，随着存放时间的延长，其仍然有白点出现。
发明者通过进一步的研究发现随着不溶性微粒的不断增大，导致了甘精胰岛素注射液中可见异物白点的不断增多。
发明内容
针对上述出现的问题，本发明提供了一种稳定的甘精胰岛素注射液。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的:
一种甘精胰岛素注射液，由甘精胰岛素、甘油、乙醇、间甲酚、氯化锌、苯扎氯铵、PH调节剂、注射用水组成。
所述的甘精胰岛素注射液，乙醇的浓度范围为2.0％～2.5％，优选为2.25％。
所述的甘精胰岛素注射液，苯扎氯铵的浓度范围为0.275％～0.325％，优选为0.3％。
所述的甘精胰岛素注射液，PH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种。
一种制备甘精胰岛素注射液的方法，由以下步骤组成：
将处方量的甘精胰岛素加入适量的预冷至室温的注射用水中，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚、氯化锌、苯扎氯铵，搅拌混匀，用PH调节剂调节溶液pH值，加入处方量的甘油、乙醇，定容至总量，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
所述的制备甘精胰岛素注射液的方法，溶液pH值范围为3.5～4.5，优选为4.0。
本发明的一种甘精胰岛素注射液和现有技术相比：解决了甘精胰岛素注射液中出现白点的现象，同时该产品质量稳定，有关物质在开封后室温下放置和2-8℃长期存放下有关物质未发生明显变化。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水1500ml，加入处方量的甘精胰岛素7.27g，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚5.4g、氯化锌0.375g、苯扎氯铵5.5g，搅拌混匀，调节溶液pH值为3.5，加入85％的甘油40.0g、无水乙醇40.0g，定容至2000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
实施例2：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水1500ml，加入处方量的甘精胰岛素7.27g，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚5.4g、氯化锌0.375g、苯扎氯铵6.5g，搅拌混匀，调节溶液pH值为4.5，加入85％的甘油40.0g、无水乙醇50.0g，定容至2000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
实施例3：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水1500ml，加入处方量的甘精胰岛素7.27g，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚5.4g、氯化锌0.375g、苯扎氯铵6.0g，搅拌混匀，调节溶液pH值为4.0，加入85％的甘油40.0g、无水乙醇45.0g，定容至2000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
对比实施例1：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水300ml，加入处方量的甘精胰岛素3.63g，以枸橼酸调节溶液pH至3.8，使其完全溶解，后加入100gPEG400，搅拌混合均匀，于4℃低温下搅拌放置12h，升温至室温，加入处方量的氯化锌0.188g、间甲酚2.7g，搅拌均匀，以枸橼酸调节溶液pH至4.0，定容至1000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
对比实施例2：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水500ml，加入处方量将磺丁基-β-环糊精20.0，搅拌使溶解；加入处方量的甘精胰岛素3.63g，搅拌混合均匀，于0～5℃低温下搅拌放置12h，升温至室温，加入处方量的氯化锌0.188g、间甲酚2.7g，搅拌均匀，以0.1M盐酸溶液调节溶液pH至5.0，定容至1000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
对比实施例3：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水1500ml，加入处方量的甘精胰岛素7.27g，边搅 拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚5.4g、氯化锌0.375g、苯扎氯铵6.0g，搅拌混匀，调节溶液pH值为4.0，加入85％的甘油40.0g，定容至2000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
对比实施例4：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水1500ml，加入处方量的甘精胰岛素7.27g，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚5.4g、氯化锌0.375g，搅拌混匀，调节溶液pH值为4.0，加入85％的甘油40.0g、无水乙醇45.0g，定容至2000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
对比实施例5：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水1500ml，加入处方量的甘精胰岛素7.27g，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚5.4g、氯化锌0.375g、苯扎氯铵6.0g，搅拌混匀，调节溶液pH值为3.0，加入85％的甘油40.0g、无水乙醇4.5g，定容至2000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
对比实施例6：
向烧杯中加入预冷至室温的注射用水1500ml，加入处方量的甘精胰岛素7.27g，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚5.4g、氯化锌0.375g，搅拌混匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节溶液pH值为4.0，加入85％的甘油40.0g，定容至2000ml，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
实施例与对比实施例制剂考察
(1)制剂样品检测
表1制剂样品考察结果
由以上数据检测可知：实施例1～3与对比实施例1～6各项指标均符合规定，但是对比实施例2样品制得的制剂不溶性微粒明显大于其它样品。
(2)加速试验
注：甘精胰岛素注射液存放条件为2～8℃，在考察中其外观性状、pH、有关、含量无明显变化，以下不再列出。
对本发明实施例1～3与对比实施例1～6所得成品制剂放入25℃、RH60％的恒温恒湿箱中，分别于20天、30天、40天考察其不溶性微粒和可见异物的变化情况，试验结果见表2。
表2加速试验(25℃、RH60％)考察结果
备注：★表示每瓶中含有白点的个数，按照中国药典2015年版规定，40瓶中点数超过3个有两瓶视为不合格，下同。
由实施例1～3与对比实施例1～6所得制剂考察可知：实施例1～3中的不溶性微粒和可见异物均优于其它对比实施例，且实施例1～3中的不溶性微粒和可见异物稳定，大大延长了甘精胰岛素注射液开封后的保存时间。
(3)长期试验
将本发明实施例1～3制得的成品制剂置于28℃环境中，分别于第6、12、24个月取样，其外观性状、pH、不溶性微粒、有关物质与含量的变化，试验结果见表3。
表3长期试验考察结果
由长期试验试验可知：实施例1～3中样品的不溶性微粒和可见异物稳定，而对比实施 例1中的样品在长期6个月时40瓶中有2瓶析出3个点。

Claims (5)

1.一种甘精胰岛素注射液，其特征在于，由甘精胰岛素、甘油、乙醇、间甲酚、氯化锌、苯扎氯铵、pH调节剂、注射用水组成；乙醇的浓度范围为2.0％～2.5％；苯扎氯铵的浓度范围为0.275％～0.325％；制备方法为将处方量的甘精胰岛素加入适量的预冷至室温的注射用水中，边搅拌边加入1M盐酸溶液使其溶解，加入处方量的间甲酚、氯化锌、苯扎氯铵，搅拌混匀，用pH调节剂调节溶液pH值范围为3.5～4.5，加入处方量的甘油、乙醇，定容至总量，搅拌溶液至无色澄明液体；过滤，灌装，灯检即得成品。
2.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于，乙醇的浓度为2.25％。
3.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于，苯扎氯铵的浓度为0.3％。
4.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于，pH调节剂为盐酸、氢氧化钠
中的一种。
5.根据权利要求1所述的甘精胰岛素注射液，其特征在于，pH调节剂调节溶液pH值为4.0。
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