KR102350489B1 - 안정한 인슐린 분비 촉진 펩티드의 하이드로 인젝션 약제학적 조성물 - Google Patents

안정한 인슐린 분비 촉진 펩티드의 하이드로 인젝션 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인슐린 친화성 펩티드 다회-용량 수성 비경구용 약제학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 상기 인슐린 친화성 펩티드의 장기간 저장 제형은 본 발명의 방법을 통해 얻어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인슐린 친화성 펩티드, 인슐린 친화성 펩티드 유사체 및 유도체; 약제학적으로 허용가능한 긴장성 조절제 (안정제); 약제학적으로 허용가능한 보존제; 약제학적으로 허용가능한 용해 증진제 및 약제학적으로 허용가능한 완충 용액을 포함한다. 상기 인슐린 친화성 펩티드의 약제학적 조성물은 당뇨병 및 지방 과다증을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용된다.

Description

안정한 인슐린 분비 촉진 펩티드의 하이드로 인젝션 약제학적 조성물 {STABLE INSULIN SECRETAGOGUE PEPTIDE HYDRO-INJECTION PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 인슐린 친화성 펩티드 다회-용량 수성 비경구용 약제학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1라고도 지정됨) 및 엑센딘은 모두 인슐린 친화성 펩티드이고, 이들의 아미노산 서열에서 53% 동일성을 갖는다. 약리학에 의해 GLP-1 및 엑센딘-4 모두가 인슐린-분비 β TC1 세포들의 GLP-1 수용체들에 대해 작용함이 입증되었다. 이러한 유형의 호르몬들은 인슐린 분비를 촉진할 수 있고, 글루코스 농도-의존적 혈당 저하 효과를 발휘할 수 있다.
인슐린과 유사하게, GLP-1 및 엑센딘은 식사 전에 주사되는 경우에만 효과적이다. 그러나, 단백질 또는 폴리펩티드 분자는 불안정하기 때문에, 이는 경구용 약제학적 조성물로 개발될 수 없고 주사에 의해 사용되어야 한다. 개발 중인 약물이 주사 가능한 형태인 경우 조차도, 그것은 사용하기 불편한 동결 건조된 주사용 분말인 경향이 있다.
단백질 및 폴리펩티드의 불안정성은 2가지 일반적인 양상, 즉, 물리적 및 화학적 양상을 포함한다. 물리적 불안정성은 예를 들면, 변성, 표면 흡착, 응집, 침전, 젤라틴화, 등을 포함하고, 화학적 불안정성은 예를 들면, 가수 분해, 탈아미노화, 산화, 라세미화, 이성질화, β-제거, 이황화 결합 교환, 등을 포함한다. 그러한 일련의 불안정화 요인들 모두는 단백질 또는 폴리펩티드의 구조물들의 변경에 의해 변화할 것이고, 따라서 많은 단백질 또는 폴리펩티드 약물들은 동결 건조 방법을 이용함으로써 생산되고, 제형의 사용은 유통 기한에 대한 요건을 충족시킬 수 있다.
그러나, 동결 건조 방법의 사용에 의한 동결 건조된 주사용 분말의 생산은 많은 단점들: 예를 들면, 환자들에게 편리하지 않은 높은 생산 단가 (상기 주사용 분말은 단일 용량이고, 사용 전에 매번 환자가 상기 주사용 분말을 물로 용해시키고, 혼합물을 페니실린 병으로부터 인출하고, 이어서 상기 혼합물을 주사할 필요가 있음), 즉, 불량한 순응성을 겪고, 따라서 시장 경쟁력이 불량하다. 따라서, 다회-용량 비경구용 용액의 개발은 환자들에게 편의를 제공할뿐만 아니라 생산 단가를 절감하고, 따라서 시장 경쟁력의 향상을 위해 다소 중요한 의미를 갖는다.
인슐린 친화성 펩티드, 특히 GLP-1은 이들 폴리펩티드의 특성, 특히 겔의 형성과 같은 물리적 불안정성을 갖고, 따라서, 다회-용량 수성 비경구용 약제학적 조성물을 성공적으로 개발하기 위해, 상기 기재된 이들 물리적 및 화학적 불안정성은 조성물들이 제약학적으로 이용 가능한 유효 기간을 달성하게 하기 위해 해결되어야 한다.
다회-용량 수성 비경구용 약제학적 조성물의 개발에 있어서, 저장 기간 및 사용 기간 동안 어떠한 미생물 오염도 없음을 보장하도록 상기 약제학적 조성물에 보존제를 첨가하는 것이 고려되어야 한다. 그러나, 대부분의 보존제는 단백질 또는 폴리펩티드에 유해하고, 단백질과 상호 작용하여 그것들을 불안정하게 만들어, 응집으로 이어진다. 예를 들면, 메타크레졸 및 페놀과 같은 페놀 보존제는 인간 성장 호르몬이 응집되는 원인이 되고 (Kirsch 등, 1993), 페놀은 인슐린-형 약물에서 β-폴드가 증가되게 하고, 벤질 알콜은 재조합 인간 인터페론-γ가 응집되게 한다. 따라서, 약제학적 조성물들의 선별에 있어서, 보존제의 항균 효과와 단백질 또는 폴리펩티드의 안정성 간의 관계는 균형을 이루어야 한다. 비경구용 용액의 제조에서 가장 까다로운 난점은 포뮬라가 보존제의 첨가 후에 4℃에서 2년 이상 동안 저장될 수 있도록 허용되어야 한다는 것이다. 단백질 또는 폴리펩티드의 많은 원료 물질 약물 또는 저장 용액은 4℃에서 2년 이상 동안 저장하는데 아무런 문제가 없지만, 오로지 보존제의 부가는 약물의 안정성에 심각하게 영향을 미칠 것이므로, 보존제의 부가 후에 유통 기한에 대한 요건을 충족시키는 데는 어려움이 있다.
대부분의 단백질 또는 폴리펩티드를 위해 선택된 용해 증진제는 계면활성제 및 PEG이다. 계면활성제는 대개 Tween, Span, 폴록사머, 플루로닉, Brij 등이다. 이들 물질 외에, 본 발명에 선택된 계면활성제는 프로필렌 글리콜 및 덱스트란을 추가로 포함한다. 프로필렌 글리콜 및 덱스트란은 GLP-1 용해 증진제로서 사용될 때 매우 양호한 효과를 갖는다.
Brader, Mark, L.에 의해 출원된 특허 WO00/37098호 또한 GLP-1 불안정성을 언급한다: 물리적 안정성은 pH 6.8 내지 7.5에서 불량하고, 제형은 보존제의 첨가 후 8.0 미만의 pH 값에서 혼탁해질 것이고, 화학적 안정성은 pH 값이 8.8을 초과할 때 감소되고, 따라서 적절한 pH 범위는 pH 8.2 내지 8.8로 좁다. 상기 특허에 청구된 범위는 0.3 mg/mL 내지 0.65 mg/mL이고, 특히 안정한 농도는 0.5 mg/mL이다. 그들은 합성 GLP-1을 사용하는 작업을 수행하였고, 이는 또한 GLP-1이 사실상 불안정함을 나타낸다.
본 발명은 GLP-1가 더 큰 안정성을 갖도록 허용하는 수성 비경구용 약제학적 조성물을 제공하는 한편, 상기 수성 비경구용 약제학적 조성물은 선행 기술에 의해 성취될 수 있는 약물 농도보다 훨씬 더 큰 GLP-1 농도를 갖는다.
일 측면에서, 본 발명은 장기간 동안 저장될 수 있고 더 큰 안정성을 갖는 인슐린 친화성 펩티드 다회-용량 수성 비경구용 약제학적 조성물을 제공한다. 제형된 수성 비경구용 약제학적 조성물은 저장 기간에 대한 요건을 충족시킬 수 있다. 수성 비경구용 약제학적 조성물은 인슐린 친화성 펩티드, 약제학적으로 허용가능한 등장제, 약제학적으로 허용가능한 용해 증진제, 약제학적으로 허용가능한 보존제 및 약제학적으로 허용가능한 완충염을 포함한다. 여기서, 상기 수성 비경구용 약제학적 조성물은 3 내지 5의 pH 값을 갖는다.
본 발명의 수성 비경구용 약제학적 조성물에서, 인슐린 친화성 펩티드는 GLP-1, 엑센딘-4, GLP-1 유사체, 엑센딘-4 유사체, GLP-1 유도체 또는 엑센딘-4 유도체이다.
본 출원에서, 용어 "유사체"는 부모 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환된 경우 및/또는 부모 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 삭제된 경우 및/또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 부모 펩티드에 첨가된 경우의 펩티드를 나타내도록 작용한다. 이러한 첨가는 부모 펩티드의 N-말단 또는 C-말단에서 또는 양쪽 모두에서 발생될 수 있다. 일반적으로, "유사체"는 부모 펩티드의 6개 이하의 아미노산이 치환 및/또는 첨가 및/또는 삭제된 경우의 펩티드, 더 바람직하게는 부모 펩티드의 3개 이하의 아미노산이 치환 및/또는 첨가 및/또는 삭제된 경우의 펩티드, 가장 바람직하게는 부모 펩티드의 1개의 아미노산이 치환 및/또는 첨가 및/또는 삭제된 경우의 펩티드이다.
본 출원에서, 용어 "유도체"는 부모 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기가 내부에 도입된 치환체를 갖고, 치환체의 일반적인 변이체들이 아미드, 당류, 알킬, 아실, 에스테르, 페길레이션 (PEGylation) 등을 포함하는 경우의 펩티드를 나타내도록 작용한다.
상기 인슐린 친화성 펩티드는 GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 유도체일 수 있다.
바람직하게는, GLP-1 및 GLP-1 유사체들은 다음의 서열을 갖고:
6 10 20 30 37
XHXEGTFTSD VSSYLEXQAA XEFIAWLVXG XX
여기서 위치 6은: R 또는 결실이고;
위치 8은: A, G 또는 V이며;
위치 22는: G 또는 E이고;
위치 26은: K, R, Q 또는 N이며;
위치 34는: K, R, Q 또는 N이고;
위치 36은: R, R-NH2, K 또는K-NH2이고, 그리고
위치 37은: G 또는 결실이다.
상기인슐린 친화성 펩티드는 대안으로 엑센딘-4, 엑센딘-4 유사체 및 엑센딘-4 유도체일 수 있다.
바람직하게는, 엑센딘-4 및 엑센딘-4 유사체는 다음의 서열을 갖고:
XXXGTXXXXX SKQXEEEAVX LXXXXLKNGG XXXXXXXXX
여기서, 위치 1은 H, R 또는 Y이고;
위치 2는 S, G, A 또는 T이며;
위치 3은 D 또는 E이고;
위치 6은 F 또는 Y이며;
위치 7은 T, Y 또는 S이고;
위치 8은 S 또는 Y이며;
위치 9는 D 또는 E이고;
위치 10은 L 또는 I이며;
위치 14는 L, I, V 또는 M이고;
위치 20은 R 또는 K이며;
위치 22는 F 또는 Y이고;
위치 23은 I, V, L 또는 M이며;
위치 24는 E 또는 D이고;
위치 25는 W, F 또는 Y이며;
위치 31은 P 또는 결실이고;
위치 32는 S 또는 결실이며;
위치 33은 S 또는 결실이고;
위치 34는 G 또는 결실이며;
위치 35는 A 또는 결실이고;
위치 36은 P 또는 결실이며;
위치 37은 P 또는 결실이고;
위치 38은 P 또는 결실이며; 그리고
위치 39는 S, R 또는 결실이다.
예를 들면, 엑센딘-4 및 엑센딘-4 유사체는 다음의 서열을 가질 수 있다:
HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS
잘 공지된 바와 같이, 인슐린 친화성 펩티드는 불량한 안정성을 갖고, 그의 수용액이 그의 저장 기간 (2 내지 8℃에서 2년)을 견뎌내는 것은 매우 어렵다. 그러나, 본 발명은 인슐린 친화성 펩티드, 그의 유사체 및 유도체가 안정하도록 허용할 수 있고, 그들이 저장 기간에 대한 요건을 충족시킬 수 있게 허용하는 약제학적 조성물을 개발해왔다. 예를 들면, 본 발명의 제형에서, GLP-1 농도는 최대 2 mg/ml에 이르고, 보존제가 첨가되는 경우에, 그것은 4℃에서 2년 동안 저장될 수 있다.
농도는 안정성에 영향을 미치는 인자이다. 약물 분자가 양호한 안정성을 갖는 경우, 그의 정상 농도가 높고, 반대의 경우, 그의 정상 농도가 낮다. 어떤 특정 약물 분자에 대해, 약물은 더 높은 농도에서 안정성보다 더 낮은 농도에서 더 큰 안정성을 갖는다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 인슐린 친화성 펩티드는 약 0.1 내지 20 mg/mL, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 10 mg/mL, 더 바람직하게는 약 0.05 내지 0.5 mg/mL, 더 바람직하게는 약 1 내지 5 mg/mL, 더 바람직하게는 약 2 내지 4 mg/mL의 농도를 갖는다. 본 출원에서, "약"은 ±10% 범위에서 언급된 수치 값과의 차이를 지칭한다.
안정성에서 중요한 역할을 하는 다른 인자는 약제학적 조성물의 pH 값의 유지이고, 특히, 본 발명에서 약 3.5 내지 4.0으로 pH 값을 유지하는 것이 매우 양호하고, GLP-1은 이러한 범위 내에서 양호한 안정성을 유지할 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 안정성이 유지되는 pH 값은 매우 좁은 범위를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 약물은 약 4.5 내지 6.5의 pH 값에서 매우 불안정하고, GLP-1 약물 분자가 이러한 pH 범위로 이동되는 한 혼탁도 또는 침전이 발생할 것이다. pH 값이 약 3.5 미만인 경우, 산 가수 분해가 발생할 것이고, 이는 마찬가지로 불안정하다. 또한, 주사 제형은 pH 값이 약 3.0보다 낮지 않아야 하고, 가장 바람직하게는 약 4.0보다 낮지 않아야 함을 필요로 하고, 약 3.5 이하보다 낮은 pH 값은 동물 및 인간 신체에 대해 바람직하지 못하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약 3.5 내지 5.0, 더 바람직하게는 약 3.5 내지 4.5, 더 바람직하게는 약 3.6 내지 4.2, 더 바람직하게는 약 3.6 내지 4.0, 더 바람직하게는 약 3.6 내지 3.9의 pH 값을 갖는다. 이러한 pH에서, GLP-1의 안정성은 예상되는 것에 도달하고, 2 내지 8℃에서 2년 이상 동안 저장될 수 있다.
GLP-1 약제학적 조성물 제형의 제형화 과정에서, 약제학적 조성물의 pH를 유지하기 위해 완충염을 첨가하는 것이 일반적으로 요구된다. 첨가에서, 완충액 종류는 또한 GLP-1의 안정성에 영향을 미칠것이다. 인산염은 불량한 안정성을 갖고, 상기 완충염은 이러한 pH 범위 내에서 완충염을 제공할 수 있어야 하고, 따라서 히스티딘 - HCl, 아세트산 나트륨 - 아세트산, 글리신 - HCl, 인산 수소 이나트륨 - 시트르산, 수산화 나트륨 - 시트르산, 시트르산 나트륨 - 시트르산, 숙신산염 - 숙신산, 락트산염 - 락트산, 글루탐산염 - 글루탐산, 말산염 - 말산, 벤조산염 - 벤조산, 타르타르산염 - 타르타르산 등이 사용될 수 있다. 이러한 완충염은 약제학적으로 허용가능한 완충염이어야 하고, 즉, 그것은 GLP-1에 대한 어떠한 부작용도 없고, 요건을 충족시키는 약리학 및 독성학을 갖는다. 상기 완충염은 바람직하게는 히스티딘 및 아세트산 나트륨 - 아세트산, 가장 바람직하게는 아세트산 나트륨 - 아세트산이다.
완충염의 농도는 GLP-1 폴리펩티드에 대해 매우 큰 영향력을 갖는다. GLP-1은 염에 대해 매우 실용적이고 높은 농도에서 염에 대해 극히 불안정하다. 본 발명에서 선택된 완충염의 농도는 약 2 내지 200 mmol/L, 더 바람직하게는 약 5 내지 200 mmol/L, 더 바람직하게는 약 5 내지 50 mmol/L, 더 바람직하게는 약 5 내지 20 mmol/L, 가장 바람직하게는 약 7.5 내지 10 mmol/L이다.
다회-용량 비경구용 용액에 대해, 보존제는 약제학적 조성물 제형의 필수 성분이다. 보존제는 미생물의 성장 또는 화학적 변화에 의해 유발된 분해를 지연시키고, 그에 따라 식품, 약물, 안료, 생물학적 시험편 등의 유통 기한을 연장하기 위해 식품, 약물, 안료, 생물학적 시험편 등 내로 첨가하기 위한 천연 또는 합성 화학적 성분을 지칭한다. 폴리펩티드 약물 내로 어떠한 보존제도 첨가되지 않는 경우, 다중 투여용 미생물의 품질 관리 요건을 충족시키는 것은 극히 어렵다. 보존제의 사용량은 보존제의 종류, 약제학적 조성물의 pH 값, 포장 재료 및 밀봉 재료와 많은 상관이 있다. Nipagin 및 벤조산과 같은 유형의 보존제는 산성 조건에서 높은 보존제 효능 및 알칼리성 조건에서 감소된 효능을 갖는다. 다양한 보존제 모두는 그의 효과적인 항미생물 농도를 갖고, 사용 농도는 이들 농도보다 낮아야 한다. 또한, 보존제는 인간 신체에 해를 끼치는 것을 방지하기 위해 너무 높지 않은 양으로 사용되어야 한다. 약물에 사용될 수 있는 보존제는 폴리펩티드의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 페놀류는 보존제로서 약제학적 조성물에 사용되지만, 페놀 보존제는 마찬가지로 폴리펩티드 및 GLP-1의 안정성에 심각한 영향을 미친다. 따라서, GLP-1 약물 용액을 위한 보존제를 신중하게 선택하기 위해 해결되어야 하는 것이 어려운 문제이고, 이는 보존제 효과를 가질 뿐만 아니라, GLP-1의 안정성에 현저하게 영향을 미치지 않을 것이고, 즉, 사용 후, 약제학적 조성물이 저장 기간에 대한 요건을 충족시킬 수 있도록 허용한다. 본 발명은 이러한 어려운 문제를 성공적으로 해결하였다.
인슐린 친화성 펩티드가 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체일 때, 보존제는 페놀, 벤질 알콜, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 2-페녹시에탄올, 2-페네틸 알콜, 염화 (브롬화) 벤잘코늄, 메르티올레이트 또는 그들의 임의의 조합물일 수 있다. 인슐린 친화성 펩티드가 엑센딘-4, 엑센딘-4 유사체 또는 엑센딘-4 유도체일 때, 보존제는 페놀, 메타크레졸, 벤질 알콜, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 2-페녹시에탄올, 2-페네틸 알콜, 염화 (브롬화) 벤잘코늄, 메르티올레이트 또는 그들의 임의의 조합물일 수 있다. GLP-1 약제학적 조성물에 대해, 바람직하게는 벤질 알콜, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 페놀이 사용되고, 더 바람직하게는 벤질 알콜, 페놀, 또는 상기한 것 중의 2가지가 조합하여 사용된다. 엑센딘-4 약제학적 조성물에 대해, 바람직하게는 메타크레졸, 벤질 알콜, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 페놀이 사용되고, 더 바람직하게는 메타크레졸, 벤질 알콜, 페놀, 또는 상기한 것 중의 2가지가 조합하여 사용된다.
보존제의 농도는 또한 고려되어야 하는 요인이다. 상이한 종류의 보존제는 사용 중에 상이한 항미생물 농도를 가질 수 있다. 메타크레졸 또는 페놀이 선택되는 경우, 사용 농도는 약 1 mg/mL 내지 10 mg/mL, 더 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 5 mg/mL, 가장 바람직하게는 약 1.5 mg/mL 내지 3 mg/mL이다. 벤질 알코올이 선택되는 경우, 사용 농도는 약 5 mg/mL 내지 20 mg/mL, 더 바람직하게는 약 5 mg/mL 내지 10 mg/mL, 가장 바람직하게는 약 7.5 mg/mL 내지 10 mg/mL이다.
약제학적 조성물의 제형에서, 등장제는 약제학적 조성물이 인간 긴장성에 근접한 긴장성을 갖게 하도록 신중하게 선택되어야 한다. 첨가에서, 많은 등장제는 동일한 시점에 안정제로서 기능한다. 등장제의 고유 긴장성 뿐만 아니라, 조성물의 전체적인 긴장성에 대한 약제학적 조성물 내의 다른 성분들의 영향이 등장제의 농도의 선택에서 고려되어야 한다. 본 발명에 사용된 등장제는 폴리올류, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 자일리톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등; 염화 나트륨; 당, 자당, 트레할로스, 유당, 과당 및 글루코스 등을 포함하고, 만니톨, 글리세린 및 소르비톨이 우선적으로 사용되고, 가장 바람직하게는 만니톨이 사용된다.
폴리올 또는 당이 등장제로서 사용될 때, 그것은 약 10 mg/mL 내지 100 mg/mL, 더 바람직하게는 약 30 mg/mL 내지 50 mg/mL의 농도로 사용된다. 염화 나트륨이 등장제로서 사용될 때, 그것은 약 1 내지 30 mg/mL, 더 바람직하게는 약 1 내지 15 mg/mL, 더 바람직하게는 약 5 mg/mL 내지 15 mg/mL, 더 바람직하게는 약 7 mg/mL 내지 9 mg/mL의 농도로 사용된다.
GLP-1은 강한 소수성을 갖고 거대분자 응집체 내로의 자체-연합 또는 겔의 형성에 민감하기 때문에, 용해 증진제는 GLP-1의 용해에 대해 매우 양호한 효과를 갖는다. 본 발명에 사용된 용해 증진제는 Tween 20, Tween 40, Tween 80, Span 20, Span 40, Span 80, 폴록사머 188, 플루로닉 F68, Brij 35, 덱스트란, PEG 400, PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000, 프로필렌 글리콜, 등을 포함하고, 프로필렌 글리콜 및 PEG 400이 우선적으로 사용되며, 가장 바람직하게는 프로필렌 글리콜이 사용된다. 용해 증진제는 약 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL 내지 5 mg/mL의 농도로 사용된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에서 제형된 수성 비경구용 약제학적 조성물의 용도를 추가로 제공하고, 특히, 당뇨병 및 지방 과다증을 치료하기 위한 약물의 제조에서 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 수성 비경구용 약제학적 조성물은 보존제의 첨가 후에 유통 기한에 대한 요건을 충족시키는데 있어서 종래 기술의 비경구용 용액이 갖는 어려운 문제를 극복하고, 보존제가 최고 2 mg/ml에 이르는 농도로 내부에 첨가되는 경우에 4℃에서 2년 동안 여전히 저장될 수 있다.
본 발명은 특정 구현예들과 관련하여 아래 추가로 설명된다. 그러나, 본 발명은 이들 특정 구현예들 또는 실시예들로 제한되지 않는다.
바람직한 구현예들의 상세한 설명
[실시예 1]
GLP-1의 안정성에 대한 pH 값 및 이온 강도의 영향
GLP-1 동결 건조된 분말들이 취해지고, 0.01 M 아세트산 나트륨 - 아세트산 완충액으로 10 mg/mL까지 용해되고, 이어서 GLP-1이 투석을 통해서 또는 G25 크로마토그래피 방법을 통해서 다양한 pH 값들에서 완충액 내로 대체되었다. 각각의 완충액은 또한 4가지 염 농도를 갖도록 설계되었다. 수집된 시료들은 HPLC 방법에 의해 정량화되었고, 이어서 GLP-1 농도는 4 mg/mL로 조절되었고, 요구되는 농도까지 보강제의 첨가가 이어졌다. GLP-1의 최종 농도는 2 mg/mL였다. 완충액의 종류 및 약제학적 조성물의 설계는 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1. GLP-1의 물리적 안정성에 대한 pH 및 염 농도의 영향의 관찰
완충액의 유형 pH 완충액의 대체 방법 NaCl 농도 (mmol/L) 제조 후 시료의 상황
20 mmol/L
NaAC-HAC		 3.0 Sephadex G25 0 맑고 투명함
20 맑고 투명함
150 맑고 투명함
500 맑고 투명함
3.5 Sephadex G25 0 맑고 투명함
20 맑고 투명함
150 맑고 투명함
500 혼탁함
4.0 Sephadex G25 0 맑고 투명함
20 맑고 투명함
150 맑고 투명함
500 혼탁함
4.5 투석 0 여과하기 어려움
20 여과하기 어려움
150 여과하기 어려움
500 여과하기 어려움, 혼탁함
5.0 투석 0 혼탁하거나 침전됨
20
150
500
20 mmol/L
시트르산 나트륨 - 시트르산		 5.5 투석 0 혼탁하거나 침전됨
20
150
500
6.0 Sephadex G25 0 벽에 들러붙은 침전물
20 벽에 들러붙은 침전물
150 벽에 들러붙은 침전물
500 벽에 들러붙은 침전물
6.5 Sephadex G25 0 혼탁함
20 혼탁함
150 혼탁함
500 혼탁함
20 mmol/L
Na2HPO4 - NaH2PO4 		7.0 Sephadex G25 0 맑고 투명함
20 맑고 투명함
150 맑고 투명함
500 맑고 투명함
7.5 Sephadex G25 0 맑고 투명함
20 맑고 투명함
150 맑고 투명함
500 맑고 투명함
시료들은 치료를 위해 2개의 온도, 즉, 25°C 및 35°C에서 배치되었고, 8 일에 검출을 위해 꺼내졌다.
물리적 안정성에 대한 조사 방법: 측정 전에, 시료들은 육안으로 외관에 대해 관찰되었다. 분명한 침전 또는 혼탁도가 존재하는 경우, 어떠한 추가의 측정도 수행되지 않을 것이다. 시료들이 육안으로 관찰 가능한 어떠한 비정상적인 현상도 갖지 않는 경우, 그 시료들을 취하여 360 nm에서 흡수 값의 측정 및 HPLC 검출에 적용하였고, 여기서 전자는 물리적 안정성을 조사하였고, 후자는 화학적 안정성을 조사하였다.
360 nm의 파장에서 측정된 흡수 값들은 시료들 사이에서 물리적 안정성의 차이를 비교하기 위해 비교되었다. 더 높은 흡수 값은 더 불량한 물리적 안정성을 지시하였다.
화학적 안정성에 대한 조사 방법: 시험 시료를 취하여, C18 컬럼 (3.5 μm, 300 Å, Φ 4.6 x 50 mm) 상에서 분석하였다. 분석 방법: 이동상 A는 0.1% 트리플루오로아세트산이었고, B는 내부에 첨가된 80% 아세토니트릴을 갖는 A 상이었으며, 검출 파장은 280 nm였고, 60% A 및 40% B는 3분 동안 균형을 이루었으며, 시료 양은 2 내지 5 μl였다. 용출은 40% 내지 53%의 B 상 및 60% 내지 47%의 A 상에 의해 8분 동안 수행하였다. 피크 면적은 정규화 방법을 사용하여 산출하였다. 표준 시료는 동일한 방법으로 측정하였다. 시료 내의 펩티드 농도는 표준 시료와 비교하여 계산하였고, 시료 내의 펩티드 함량 유지율을 계산하기 위해 0일에 측정 결과에 비교하였다. 더 높은 펩티드 함량 유지율은 더 양호한 화학적 안정성을 지시하였다.
다양한 pH 값에서 용액 내의 GLP-1 의 안정성 결과는 다음과 같다.
표 2. GLP-1의 안정성에 대한 pH 및 염 농도의 영향
pH NaCl 농도 (mg/mL) 360 nm에서 흡수 값 HPLC 분석 결과, 펩티드 함량 유지율 (%)
35°C, 8 일 45°C, 8 일 35°C, 8 일 45°C, 8 일
3.0 0 0.0706 0.0844 95.46 87.19
1.17 0.0716 0.0724 93.69 87.93
8.77 0.1697 0.1812 95.03 87.86
29.22 0.2052 0.2417 96.42 91.16
3.5 0 0.0684 0.0689 94.73 88.66
1.17 0.0694 0.0823 96.92 92.54
8.77 0.1882 0.1780 98.06 92.90
29.22 시료들은 제형화 후에 일정 기간 동안 배치함으로써 혼탁해졌다.
4.0 0 0.0686 0.0843 96.07 92.77
1.17 0.1354 0.1448 97.43 93.76
8.77 0.1907 0.1974 98.73 혼탁함
29.22 시료들은 제형화 후에 혼탁해졌다.
4.5 0 0.1326 0.1370 97.23 92.45
1.17 0.1655 0.1814 95.29 혼탁함
8.77 1.4096 1.3635 혼탁함 혼탁함
29.22 시료들은 제형화 후에 혼탁해졌다.
5.0 0 GLP-1이 제조되는 동안 침전물이 생성되었다.
1.17
8.77
29.22
5.5 0 GLP-1이 제조되는 동안 침전물이 생성되었다.
1.17
8.77
29.22
6.0 0 제형화 및 시료의 배치 후에 침전물이 생성되었다.
1.17
8.77
29.22
6.5 0 제형화 및 시료의 배치 후에 혼탁도가 생성되었다.
1.17
8.77
29.22
7.0 0 0.0813 0.0828 94.30 88.83
1.17 0.0864 0.0865 93.35 90.43
8.77 0.0824 0.0841 94.34 92.79
29.22 0.0850 0.0862 95.83 95.37
7.5 0 0.0807 0.0859 90.89
1.17 0.0799 0.0937 91.88 85.88
8.77 0.0846 0.0902 92.15 87.48
29.22 0.0861 0.0942 93.74 88.04
주: 대조용 배경 색의 흡수 값은 0 내지 0.1이었고, 유백광 또는 혼탁도는 그것이 0.12보다 컸을 때 육안으로 볼 수 있었다.
결론: GLP-1이 pH 5.0 내지 6.5였을 때, GLP-1 시료가 제조되는 동안에 혼탁도 또는 침전이 발생하였고, GLP-1이 이들 pH 값에서 불안정한 한편; pH가 4.5였을 때, 제조된 시료는 맑고 투명하였지만, 약제학적 조성물로서 제형화되고 이어서 열 처리에 적용되었을 때 높은 염 농도의 경우에 혼탁도가 발생하였다. pH 3.5 및 pH 4.0에서, 혼탁도는 0.5 M NaCl의 존재 하에 시료 내에서 발생하였고, 어떠한 혼탁도 또는 침전도 단지 pH 3.0에서 보이지 않았다. 360 nm에서 측정된 흡수 값들로부터 또한 알 수 있듯이, 흡수 값은 pH 3.0 내지 4.5의 증가하는 pH 값에 의해 증가되었고, 이는 물리적 안정성이 감소되었음을 지시한다. 동일한 pH 값에서, 흡수 값은 증가하는 NaCl 염 농도에 의해 또한 증가되었고, 이는 염이 물리적 안정성을 감소시켰음을 지시한다. 그러나, 이후 HPLC 분석은 반대였고, 펩티드 함량 유지율은 증가하는 pH 값에 의해 증가되었으며, 이는 과도산성 조건이 GLP-1의 화학적 안정성에 대해 불리함을 지시한다. 반면에 동일한 pH 값에서, 펩티드 함량 유지율은 가능하게는 GLP-1 흡착에 대한 염의 특정 억제 효과로 인해 증가하는 염 농도에 의해 증가되었다. pH 7.0 및 7.5에서, 물리적 안정성은 모두 정상이었지만, 펩티드 함량 유지율은 pH 3.0 내지 4.5에서 시료들과 비교한 바 현저하게 낮았고, 따라서 화학적 안정성은 pH 7.0 내지 7.5에서 불량하였다.
다음 표는 GLP-1 약제학적 조성물의 pH가 3.6 내지 4.2 범위였고 염화 나트륨 염 농도가 20 mmol/L (1.17 mg/mL) 미만이었을 때 약제학적 조성물의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 보여준다. pH 값의 물리적 안정성에 대한 모니터링 방법은 형광 값이었고, 즉, 티오플라빈 T가 5 μmol/L의 최종 농도에서 시료 내로 첨가되었고, 이어서 형광 흡수 값이 (435 nm의 여기 파장 및 485 nm의 방출 파장에서) 측정되었다. 흡수 값이 더 높을수록, 시료의 젤라틴화 현상이 더 심각하고 물리적 안정성은 더 불량하다.
표 3. GLP-1의 안정성에 대한 pH 값의 영향
pH HPLC 분석 결과, 펩티드 함량 유지율 % 형광 값
25°C, 30 일 35°C, 30 일 25°C, 35 일 35°C, 35 일
3.6 93.04 86.25 8.49 9.95
3.7 95.15 86.11 9.11 14.55
3.8 97.10 89.48 11.01 31.58
3.9 98.08 90.36 26.46 78.27
4.0 97.85 91.80 59.32 113.18
4.1 98.90 91.35 139.48 157.00
4.2 98.24 93.96 N.D N.D
표 3의 결과로부터 알 수 있듯이, pH 3.6 내지 4.2 범위에서, pH 값이 더 낮을수록, 물리적 안정성이 더 양호하고 화학적 안정성이 더 불량하고, 반대로, pH 값이 더 높을수록, 화학적 안정성이 더 양호하고 물리적 안정성이 더 불량하다. 따라서, GLP-1이 안정한 pH 범위는 물리적 및 화학적 안정성 모두의 포괄적인 고려 결과로 추정된다.
[실시예 2]
제형 약제학적 조성물의 제조
4 mg/mL GLP-1 펩티드 (20 mmol/L 완충액에서, pH 3.5 내지 4.5) 20 mL를 80 mg/mL 만니톨 - 5.2 mg/mL 페놀 20 mL와 혼합하였다. 혼합물은 NaOH 또는 아세트산에 의해 pH 3.5-4.5로 조절되었고, 0.22 μm 필터 멤브레인을 통해 여과되었고, 2 mL 페니실린 병 내로 분배되었다. 성분들 각각은 다음과 같았다:
GLP-1 2 mg/mL
만니톨 40 mg/mL
페놀 2.6 mg/mL
NaAC-HAC 10 mmol/L
pH 3.5 내지 4.5
분배된 시료들을 25℃ 및 35℃에서 각각 배치하였다. 시료들은 물리적 및 화학적 안정성을 조사하기 위해 검사 및 분석을 위해 상이한 시점에 취했다.
[실시예 3]
GLP-1의 물리적 안정성에 대한 완충액 시스템 및 항미생물제의 영향
상이한 완충액 시스템들 (완충액은 최종 약제학적 조성물의 농도의 2배의 농도를 가짐) 내로 대체된 GLP-1 용액 (저장 용액이라 지칭됨)은 완충액에 의해 4 mg/mL까지 희석되었고, 2-배 최종 농도를 갖는 동일한 부피의 농축된 저장 보강제 용액이 내부에 첨가되었다. 용액들이 균일하게 혼합되었고, 0.22 μm 필터 멤브레인를 통해 여과되었고, 2 mL 페니실린 병 내로 분배되었고, 조사를 위해 상이한 온도로 배치되었다. 일련의 샘플링 시점들이 배열되었다. 샘플링 후, 시료들은 외관에 대해 육안으로 우선적으로 관찰되었다. 분명한 혼탁도 또는 침전이 발생된 경우, 시료는 물리적 안정성에 대해 자격을 상실한 것으로서 간주되었고, HPLC 분석의 다음 단계에 적용될 수 없었다.
설계 및 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다:
표 4. GLP-1의 물리적 안정성에 대한 약제학적 조성물의 조성의 영향
약제학적 조성물 번호 조성물 (GLP-1 최종 농도 2 mg/mL) 제조 후 외관 25°C, 14 일
1 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 40 mg/mL 만니톨, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
2 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 45 mg/mL 만니톨, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
3 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 50 mg/mL 만니톨, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
4 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 55 mg/mL 만니톨, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
5 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 40 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
6 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 45 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
7 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 50 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
8 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 55 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
9 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 10 mg/mL 글리세린, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
10 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 1.50 mg/mL 글리세린, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
11 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 20 mg/mL 글리세린, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
12 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 25 mg/mL 글리세린, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
13 10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0, 40 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
14 10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0, 45 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
15 10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0, 50 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
16 10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0, 55 mg/mL 만니톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
17 10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0, 15 mg/mL 글리세린, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
18 10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0, 20 mg/mL 글리세린, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
19 10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0, 25 mg/mL 글리세린, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
20 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 40 mg/mL 만니톨, 9 mg/mL 벤질 알콜 투명하고 맑음 투명하고 맑음
21 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 45 mg/mL 만니톨, 9 mg/mL 벤질 알콜 투명하고 맑음 투명하고 맑음
22 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5, 50 mg/mL 만니톨, 9 mg/mL 벤질 알콜 투명하고 맑음 투명하고 맑음
표 4의 결과로부터 알 수 있듯이, 메타크레졸은 GLP-1의 안정성에 심각한 영향을 미쳤고, 이는 제형화 직후에 혼탁해진 한편, 맑고 투명한 상태로 유지된 GLP-1의 약제학적 조성물 용액으로서 페놀 및 벤질 알코올은 더 양호했다.
[실시예 4]
GLP-1의 물리적 안정성에 대한 보강제의 영향
표 5. GLP-1의 물리적 안정성에 대한 보강제의 영향
약제학적 조성물 번호 조성물 (GLP-1 최종 농도 2 mg/mL, 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5) 제조 후 외관 25℃, 14 일
23 40 mg/mL 소르비톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
24 45 mg/mL 소르비톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
25 50 mg/mL 소르비톨, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
26 5 mg/mL 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
27 20 mg/mL 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 2 mg/mL 페놀 투명하고 맑음 투명하고 맑음
28 5 mg/mL 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HP), 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
29 20 mg/mL 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
30 5 mg/mL 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 9 mg/mL 벤질 알콜 투명하고 맑음 투명하고 맑음
31 20 mg/mL 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 9 mg/mL 벤질 알콜 투명하고 맑음 투명하고 맑음
32 0.5 mg/mL 카르복실 메틸 셀룰로스 (CMC), 2 mg/mL 페놀 혼탁함 혼탁함
33 0.5 mg/mL 카르복실 메틸 셀룰로스 (CMC), 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
34 0.5 mg/mL 카르복실 메틸 셀룰로스 (CMC), 9 mg/mL 벤질 알콜 혼탁함 혼탁함
35 2 mg/mL 카르복실 메틸 셀룰로스 (CMC), 2 mg/mL 페놀 혼탁함 혼탁함
36 2 mg/mL 카르복실 메틸 셀룰로스 (CMC), 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
37 2 mg/mL 카르복실 메틸 셀룰로스 (CMC), 9 mg/mL 벤질 알콜 혼탁함 혼탁함
38 0.05 mg/mL 헤파린 나트륨, 2 mg/mL 페놀 혼탁함 혼탁함
39 0.05 mg/mL 헤파린 나트륨, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
40 0.05 mg/mL 헤파린 나트륨, 9 mg/mL 벤질 알콜 혼탁함 혼탁함
41 0.3 mg/mL 헤파린 나트륨, 2 mg/mL 페놀 혼탁함 혼탁함
42 0.3 mg/mL 헤파린 나트륨, 3 mg/mL 메타크레졸 혼탁함 혼탁함
43 0.3 mg/mL 헤파린 나트륨, 9 mg/mL 벤질 알콜 혼탁함 혼탁함
표 5의 결과는 카르복시 메틸셀룰로스 및 헤파린 나트륨이 GLP-1의 보강제로서 적절하지 않음을 보여준다.
[실시예 5]
GLP-1의 안정성에 대한 보강제 (첨가제)의 영향
약제학적 조성물의 제형:
상이한 완충액 시스템들 (완충액은 최종 약제학적 조성물의 농도의 2배의 농도를 가짐) 내로 대체된 GLP-1 용액 (저장 용액이라 지칭됨)은 완충액에 의해 4 mg/mL까지 희석되었고, 2-배 최종 농도를 갖는 동일한 부피의 농축된 저장 보강제 용액이 내부에 첨가되었다. 용액들이 pH 3.5-4.0로 조절되었고, 균일하게 혼합되었고, 0.22 μm 필터 멤브레인를 통해 여과되었고, 2 mL 페니실린 병 내로 분배되었고, 조사를 위해 상이한 온도로 배치되었다. 일련의 샘플링 시점들이 배열되었다. 시료들은 외관에 대해 육안으로 우선적으로 관찰되었다. 분명한 혼탁도 또는 젤라틴화가 발생된 경우, 시료는 물리적 안정성에 대해 자격 있는 것으로서 간주되었고, 이어서 화학적 안정성을 분석하기 위해 HPLC 검출에 적용되었다.
HPLC 검출 방법은 실시예 1에 따라 수행되었다.
표 6. GLP-1의 안정성에 대한 약제학적 조성물의 조성의 영향
약제학적 조성물 번호 조성물 (GLP-1 최종 농도 2 mg/mL) 제조 후 HPLC 분석 결과 0 일 25°C, 14 일
순도
(%)		 펩티드 농도
(mg/ml)		 순도
(%)		 펩티드 함량 유지율
(%)
44 10 mmol/L 히스티딘 - HCl pH 4.0 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.1 mg/ml Tween 80 97.97 1.96 젤라틴화
45 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.5 mg/ml Tween 80 97.78 2.00 97.12 91.51
46 45 mg/ml 만니톨, 2% 페놀, 2 mg/ml Tween 80 97.62 2.00 97.72 86.55
47 10 mmol/L NaAC - HAC, pH 3.5 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.1 mg/ml Tween 80 98.24 1.97 97.99 92.39
48 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.5 mg/ml Tween 80 98.35 1.96 98.42 92.21
49 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 2 mg/ml Tween 80 98.37 2.01 97.57 91.86
50 10 mmol/L NaA - HAC, pH 4.0 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.2 mg/ml PEG 400 97.88 2.01 97.72 80.37
51 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.5 mg/ml PEG 400 97.78 2.03 97.79 93.55
52 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 1 mg/ml PEG 400 97.59 2.00 97.74 89.60
53 10 mmol/L 히스티딘 - HCl pH 4.0 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.2 mg/ml PEG 400 98.28 2.06 97.19 90.07
54 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 0.5% PEG 400 98.48 2.06 97.74 90.30
55 45 mg/ml 만니톨, 2 mg/ml 페놀, 1 mg/ml PEG 400 98.42 1.85 97.39 87.39
10 mmol/L 히스티딘 pH 4.0의 모든 약제학적 조성물들이 4℃에서 하룻밤 배치되었고, 이어서 백화가 나타났다. 약제학적 조성물들이 실온 (25℃ 이상)으로 이동되었을 때, 그것들은 투명해졌다.
[실시예 6]
약제학적 조성물의 제형 방법 및 HPLC 검출 방법은 실시예 5에 따라 수행되었다.
표 7. GLP-1의 안정성에 대한 약제학적 조성물의 조성의 영향
약제학적 조성물 번호 조성물 (GLP-1 최종 농도 2 mg/mL, 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5) 제조 후 HPLC 분석 (0 일) 결과 25°C, 42 일
순도
(%)		 펩티드 농도
(mg/mL)		 순도
(%)		 펩티드 함량 유지율
(%)
56 50 mg/mL 만니톨 + 2 mg/mL 페놀 + 0.5 mg/mL 덱스트란 20 99.5 2.04 젤라틴화
57 50 mg/mL 만니톨 + 2 mg/mL 페놀 + 1 mg/mL 덱스트란 20 100 2.01 젤라틴화
58 50 mg/mL 만니톨 + 2 mg/mL 페놀 + 2 mg/mL 덱스트란 20 99.5 2.14 젤라틴화
59 50 mg/mL 만니톨 + 2 mg/mL + 3 mg/mL 덱스트란 20 99.6 2.11 젤라틴화
60 50 mg/mL 만니톨 + 2 mg/mL 페놀 + 0.1 mg/mL 프로필렌 글리콜 99.4 1.95 97.8 98.5
61 50 mg/mL 만니톨 + 2 mg/mL 페놀 + 0.4 mg/mL 프로필렌 글리콜 99.7 1.95 97.8 98.37
62 50 mg/mL 만니톨 + 2 mg/mL 페놀 + 1 mg/mL 프로필렌 글리콜 100 2.00 97.9 97.69
[실시예 7]
약제학적 조성물의 제형 방법 및 HPLC 검출 방법은 실시예 5에 따라 수행되었다.
표 8. GLP-1의 안정성에 대한 만니톨 대 프로필렌 글리콜의 비율의 영향
약제학적 조성물 번호 조성물 (GLP-1 최종 농도 2 mg/mL, 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5) 제조 후 HPLC 분석 (0 일) 결과 25°C, 42 일
순도
(%)		 펩티드 농도
(mg/mL)		 순도
(%)		 펩티드 함량 유지율
(%)
63 40 mg/mL 만니톨 + 2.2 mg/mL 페놀 99.7 2.01 97.0 96.65
64 40 mg/mL 만니톨 + 2.2 mg/mL 페놀 + 0.1 mg/mL 프로필렌 글리콜 99.4 1.99 97.8 97.62
65 38 mg/mL 만니톨 + 2.2 mg/mL 페놀 + 1 mg/mL 프로필렌 글리콜 99.4 1.99 97.8 96.66
66 35 mg/mL 만니톨 + 2.2 mg/mL 페놀 + 2 mg/mL 프로필렌 글리콜 99.5 2.00 97.5 97.93
67 30 mg/mL 만니톨 + 2.2 mg/mL 페놀 + 5 mg/mL 프로필렌 글리콜 99.5 2.00 96.7 97.19
68 22 mg/mL 만니톨 + 2.2 mg/mL 페놀 + 7.5 mg/mL 프로필렌 글리콜 99.5 2.00 97.7 97.07
표 8의 결과로부터 알 수 있듯이, 2가지 약제학적 조성물, 즉, 3.5% 만니톨 + 0.2% 프로필렌 글리콜 및 4% 만니톨 + 0.01% 프로필렌 글리콜은 42 일에 25도에서 최고 펩티드 함량 유지율을 가졌다.
[실시예 8]
엑센딘-4의 유사체 Em은 하기과 같은 서열을 갖는다:
HGEGTFTSDL SKQLEEEAVK LFIEWLKNGG PSSGAPPPR
(1) Em의 제조
상기 제조는 고체 상 합성 방법을 사용하여 수행되었고, 이어서 역상 C18 컬럼을 사용하는 정제 및 동결 건조가 Em을 얻기 위해 수행되었다.
(2) 약제학적 조성물의 제형 방법
동결 건조된 Em 분말이 칭량되었고, 2배의 pH 3.5 NaAC-HAC 완충액으로 용해되었다. 첨가에서, 만니톨 결정질 분말 및 메타크레졸이 방안에서 2배의 양에 따라 칭량되었고, 물에 용해되었다. 이어서, 상기 2가지 용액들이 혼합되었고, 균일하게 교반되었고, 0.22 μm 멤브레인을 통해 여과되었고, 페니실린 병 또는 칼스버그 플라스크 내로 분배되었다.
(3) HPLC 검출 방법
화학적 안정성에 대한 조사 방법: 시험 시료를 취하여, C18 컬럼 (5.0 μm, 300 Å, Φ 4.6 x 150 mm) 상에서 분석하였다. 분석 방법: 이동상 A는 0.1% 트리플루오로아세트산이었고, B는 내부에 첨가된 80% 아세토니트릴을 갖는 A 상이었으며, 검출 파장은 214 nm였고, 68% A 및 32% B는 4분 동안 균형을 이루었으며, 시료 양은 20 내지 40 μl였다. 용출은 32% 내지 45%의 B 상 및 68% 내지 55%의 A 상에 의해 15분 동안 수행하였다. 피크 면적은 정규화 방법을 사용하여 산출하였다. 표준 시료는 동일한 방법으로 측정하였다. 시료 내의 펩티드 농도는 표준 시료와 비교하여 계산하였고, 시료 내의 펩티드 함량 유지율을 계산하기 위해 0일에 측정 결과와 비교하였다. 더 높은 펩티드 함량 유지율은 더 양호한 화학적 안정성을 지시하였다.
표 9. EM의 안정성에 대한 조성물의 조성의 영향
약제학적
조성물 번호
 조성물 (EM 0.3 mg/mL, 10 mmol/L NaAC-HAC pH 3.5)
 제조 후 HPLC 분석 (0 일) 결과 25°C, 42 일
순도
(%)		 펩티드 농도
(mg/mL)		 순도
(%)		 펩티드 함량
유지율
(%)
69 50 mg/mL 만니톨 + 0.3 mg/mLEDTA - Na2 + 2.2 mg/mL 메타크레졸 97.6 0.296 92.78 93.40
70 50 mg/mL 만니톨 + 0.2 mg/mL Tween 80 + 2.2 mg/mL 메타크레졸 97.80 0.281 93.64 96.3
71 50 mg/mL 만니톨 + 2.2 mg/mL 메타크레졸 96.33 0.289 96.05 97.37
72 50 mg/mL 만니톨 + 0.3 mg/mL EDTA + 2.2 mg/mL 메타크레졸 + 0.2 mg/mL Tween 80 96.86 0.288 93.75 95.14
표 9의 결과로부터 알 수 있듯이, 만니톨 50 mg/mL + 메타크레졸 포뮬라 2.2 mg/mL는 30일에 25도에서 최상의 순도 뿐만 아니라 최고의 펩티드 함량 유지율을 가졌다. 즉, EDTA 또는 Tween 80을 첨가하지 않은 방안은 양호한 안정성을 가졌고, EDTA 또는 Tween 80을 첨가한 방안은 불량한 안정성을 가졌다.

Claims (10)

  1. 장기간 동안 저장될 수 있는 안정한 주사 가능한 인슐린 친화성 펩티드의 수성 비경구용 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물은 인슐린 친화성 펩티드, 약제학적으로 허용가능한 등장제, 약제학적으로 허용가능한 보존제, 약제학적으로 허용가능한 용해 증진제, 및 약제학적으로 허용가능한 완충염 용액을 포함하고,
    상기 수성 비경구용 약제학적 조성물은 3.0 내지 5.0, 또는 3.5 내지 4.5의 pH 값을 갖고, 상기 인슐린 친화성 펩티드는 0.1 mg/mL 내지 20 mg/mL, 또는 0.5 mg/mL 내지 5 mg/mL의 농도를 가지며;
    상기 인슐린 친화성 펩티드는 GLP-1 또는 GLP-1 유사체이고;
    상기 등장제는 폴리올, 염화 나트륨, 당 또는 그들의 임의의 조합물이며; 상기 폴리올은 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 자일리톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그들의 임의의 조합물이고; 상기 당은 자당, 트레할로스, 유당, 과당, 글루코스 또는 이들의 임의의 조합물이며;
    상기 보존제는 페놀, 벤질 알코올, 또는 이의 조합물이고;
    상기 용해 증진제는 폴리소르베이트 20(Tween 20), 폴리소르베이트 40(Tween 40), 폴리소르베이트 80(Tween 80), 소르비탄 모노라우레이트(Span 20), 소르비탄 모노팔미테이트(Span 40), 소르비탄 모노올레이트(Span 80), 폴록사머 188, 플루로닉 F68, Brij 35, 덱스트란 20, PEG 400, PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000, 프로필렌 글리콜 또는 그들의 임의의 조합물이며;
    GLP-1 및 상기 GLP-1 유사체들은 하기과 같은 서열을 갖는 것인,
    Figure 112021061242013-pct00003

    (상기 식 중에서,
    위치 6은 R 또는 결실이고;
    위치 8은 A, G 또는 V이며;
    위치 22는 G 또는 E이고;
    위치 26은 K, R, Q 또는 N이며;
    위치 34는 K, R, Q 또는 N이고;
    위치 36은 R, R-NH2, K 또는 K-NH2이며;
    위치 37은 G 또는 결실이다)
    수성 비경구용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인슐린 친화성 펩티드는 1 mg/mL 내지 5 mg/mL, 또는 2 mg/mL 내지 4 mg/mL의 농도를 갖는 것인, 수성 비경구용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리올은 10 mg/mL 내지 100 mg/mL, 또는 30 mg/mL 내지 50 mg/mL의 농도를 갖고; 상기 염화 나트륨은 1 mg/mL 내지 30 mg/mL, 1 mg/mL 내지 15 mg/mL, 5 mg/mL 내지 15 mg/mL, 또는 7 mg/mL 내지 9 mg/mL의 농도를 가지며; 상기 당은 10 mg/mL 내지 100 mg/mL, 또는 30 mg/mL 내지 50 mg/mL의 농도를 갖는 것인, 수성 비경구용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용해 증진제는 0.01 mg/mL 내지 10 mg/mL, 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL, 0.2 mg/mL 내지 2 mg/mL, 또는 0.5 mg/mL 내지 1 mg/mL의 농도를 갖는 것인, 수성 비경구용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 보존제는 1 mg/mL 내지 20 mg/mL의 농도를 갖는 것인, 수성 비경구용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 완충염은 히스티딘 - 염화수소산 (히스티딘-HCl), 시트르산 나트륨 - 시트르산, 인산 수소 이나트륨 - 시트르산, NaOH - 시트르산, 아세트산 나트륨 - 아세트산 (NaAC-HAC), 숙신산염 - 숙신산, 락트산염 - 락트산, 글루탐산염 - 글루탐산, 말산염 - 말산, 벤조산염 - 벤조산, 타르타르산염 - 타르타르산 또는 글리신 - 염화수소산 (Gly-HCl) 또는 그들의 임의의 조합물이고; 상기 완충염은 2 mmol/L 내지 200 mmol/L, 5 mmol/L 내지 50 mmol/L, 5 mmol/L 내지 20 mmol/L, 또는 7.5 mmol/L 내지 10 mmol/L의 농도를 갖는 것인, 수성 비경구용 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 치료를 위한 것인, 수성 비경구용 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 과다증 치료를 위한 것인, 수성 비경구용 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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