ES2249933T3 - Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon. - Google Patents
Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon.Info
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Abstract
Una formulación de solución farmacéutica auto estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de GLP - 1, un conservante farmacéuticamente eficaz, y un modificador de tonicidad, en la que dicha formulación tiene un pH que es 8, 2 a 8, 8.
Description
Formulación autoestable de péptido 1 tipo
glucagón.
El péptido 1 tipo glucagón
(7-37)-OH (GLP-1) es
una hormona de 31 aminoácidos que se produce por el procesamiento
post-traduccional del producto génico de preglucagón
en el cerebro, estómago, intestino, y páncreas. La principal función
fisiológica de GLP-1 es regular la secreción de
insulina en respuesta a glucosa, y de este modo tiene la capacidad
de normalizar los niveles de glucosa en sangre. Como tal, ha habido
interés en el GLP-1, sus análogos y derivados como
potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento de diabetes.
Una ventaja particular del uso del GLP-1 sobre otros
fármacos en el tratamiento de diabetes es que la administración del
GLP-1 a dosis en el intervalo de 1-5
moles muestra pocos efectos secundarios adversos, tal como
hipoglucemia. Inesperadamente, el GLP-1 también se
ha mostrado que funciona en pacientes que tienen fallo secundario a
fármacos de sulfonilurea, el tipo de fármaco más común para el
tratamiento de diabetes de tipo II. El GLP-1 también
es un potente inhibidor de secreción de ácido gástrico y vaciado
gástrico.
En general, la administración terapéutica eficaz
de péptidos puede ser problemática ya que los péptidos a menudo se
degradan en el tracto gastrointestinal mediante diversas peptidasas.
Adicionalmente, ciertos protocolos de tratamiento de péptidos
requieren la administración o bien continua o repetida del agente
peptídico durante un período extendido de tiempo. Las inyecciones
repetidas provocan tanto inconveniencia como molestia al usuario. De
este modo, el uso crónico del agente peptídico, que se requeriría
para pacientes aquejadas con diabetes, daría como resultado
inconveniencia y molestia para el usuario.
La estabilidad a largo plazo de los péptidos,
particularmente el GLP-1, como componentes de una
composición farmacéutica para la administración a mamíferos, es
cuestionable. Tal carencia de estabilidad afecta adversamente a la
biodisponibilidad. De hecho, cuando se almacena a temperaturas por
debajo de 4ºC, se han encontrado subproductos de
GLP-1 (7-37) tan pronto como once
meses después de la preparación de la muestra (véase Mojsov, Int.
Peptide Protein Res., Vol. 40, páginas 333-343
(1992)). Adicionalmente, la semivida biológica de las moléculas de
GLP-1, particularmente aquellas moléculas afectadas
por la actividad de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), es muy
corta. Por ejemplo, la semivida biológica del GLP-1
(7-37) es solamente 3 a 5 minutos (véase la patente
de Estados unidos Nº 5.118.666), que aumentó adicionalmente por su
rápida absorción después de la administración parenteral a un
mamífero.
Otro factor que decrece la biosisponibilidad del
GLP-1 es la solubilidad del GLP-1
cuando se incorpora en una solución acuosa. La solubilidad del
GLP-1 depende en gran medida del ambiente, tal como
la elección del sistema de tamponación, y el tratamiento a que se ha
sometido al péptido. Por ejemplo, la conversión de un péptido en su
forma de sal juega un papel en su solubilidad. A este respecto, el
GLP-1 sintético es altamente soluble en solución
salina tamponada con fosfato neutra. Debido a que la solubilidad del
péptido es alta en tales soluciones acuosas, la lenta liberación del
péptido puede ser difícil de alcanzar salvo que el péptido se
incorpore en un sistema de liberación lenta.
Las formulaciones estables de agentes
terapéuticos se requieren particularmente para uso en dispositivos
de liberación que exponen estos agentes a temperaturas elevadas y/o
tensión mecánica. Por ejemplo, las formulaciones estables del
GLP-1 se requieren para uso en sistemas infusión
continua y dispositivos de distribución de pluma. Las formulaciones
actuales proporcionan solamente estabilidad limitada en estos tipos
de dispositivos de distribución.
En sistemas de infusión continua, un fluido que
contiene un agente terapéutico se bombea desde un depósito,
usualmente a un depósito de liberación prolongada subcutáneo,
intravenoso, o intraperitoneal. El depósito, que debe rellenarse
periódicamente, se une al cuerpo del paciente, o se implanta en el
cuerpo del paciente. En cualquier caso, el calor del cuerpo del
paciente y movimiento del cuerpo, y turbulencia en las tuberías y
bombeo imparten una cantidad relativamente alta de energía
termodinámica a la formulación. Con el fin de minimizar la
frecuencia con la que el depósito se rellena, y para la minimización
del tamaño del depósito, son ventajosas las formulaciones que tienen
una concentración relativamente alta del agente terapéutico.
Las plumas inyectoras también se han desarrollado
para permitir que a los pacientes diabéticos se les midan y
administren con exactitud dosis controladas de agentes
insulinotrópicos. En general, estas plumas se aseguran en un
cartucho que tiene una cantidad particular de medicación líquida
sellada en él. El cartucho incluye un émbolo y un mecanismo para
que el émbolo avance en el cartucho de tal manera que dispense la
medicación. Las plumas inyectoras pueden ser reutilizables o
desechables. En las plumas reutilizables, un usuario puede cambiar
un cartucho usado y reajustar la rosca guía de la parte trasera de
al pluma a su posición inicial. En una pluma desechable, el cartucho
está permanentemente apresado en la pluma que se elimina después de
que el contenido del cartucho se haya agotado.
Con el desarrollo del GLP-1 así
como los análogos y derivados del mismo para el tratamiento de
diabetes, existe una necesidad de mejorar los regímenes de
tratamiento que pueden equilibrar la estabilidad química y física
con los requerimientos de uso crónicos de pacientes con
diabetes.
El documento WO 96/20005 describe una composición
tixotrópica que contiene un compuesto del GLP-1 que
tiene acción protectora.
El documento EP0733644 A1 describe complejos
constituidos por ciertas moléculas del GLP-1
asociadas a un catión metálico divalente que es capaz de
co-precipitar con una molécula de
GLP-1.
Con el fin de superar los problemas de la
estabilidad química y física de las formulaciones del
GLP-1, los inventores presentes han desarrollado una
formulación de solución auto estable del GLP-1. En
particular, los inventores han descubierto que cuando se usan
ciertos tampones tolerados fisiológicamente en formulaciones de
GLP-1, la estabilidad física de tales formulaciones
es inesperada y considerablemente mayor que cuando se compara con
las formulaciones del GLP-1 hechas con un tampón
fosfato. Además, el mantenimiento del pH en un intervalo de entre
8,2 y 8,8 inesperadamente mejora la estabilidad química de las
formulaciones. La formulación auto estable del GLP-1
de la invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
una molécula de GLP-1, un conservante
farmacéuticamente aceptable, y un modificador de tonicidad, en la
que el pH de dicha formulación se mantiene en el intervalo entre 8,2
y 8,8.
De acuerdo con las necesidades de estabilidad
química y física de las formulaciones del GLP-1, la
presente invención proporciona una formulación de solución
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
una molécula del GLP-1, un conservante
farmacéuticamente aceptable, y un modificador de tonicidad, en la
que la formulación tiene un pH que está entre 8,2 y 8,8. En una
realización preferida, la formulación incluye adicionalmente un
tampón, tal como TRIS. En otra realización preferida, la formulación
comprende un tensioactivo, tal como Brij-35. En una
realización adicional preferida, la molécula de
GLP-1 de la formulación es un análogo de
GLP-1 y se selecciona entre el grupo constituido por
un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R_{1} es His o
desamino-Histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es Gly-OH. En una
realización especialmente preferida, la molécula de
GLP-1 es de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2, en la que
R_{1} es L-histidina, X es valina, Y es Glu, Z es
Glu, y R_{2} es Gly-OH. En otra realización
alternativa preferida, la molécula de GLP-1 de la
formulación es un derivado del GLP-1 y se selecciona
entre el grupo constituido por un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; un alquiéster
inferior farmacéuticamente aceptable del péptido; y una amida
farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionado entre el grupo
constituido por amida, amida de alquilo inferior, y amida de
dialquilo inferior. En una realización preferida, la formulación
también comprende un agente de insulina de acción
prolongada.
La presente invención también describe la
potenciación de la expresión de insulina en una célula de islotes
pancreáticos de tipo \beta de mamífero en necesidad de tal
potenciación, que comprende la administración a la célula, de una
cantidad eficaz de una formulación farmacéutica auto estable, en la
que la formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
una molécula de GLP-1, un conservante
farmacéuticamente aceptable, y un modificador de tonicidad, y en la
que la formulación tiene un pH que está entre 8,2 y 8,8. En una
realización preferida, la formulación usada en el procedimiento
terapéutico comprende un tampón, tal como TRIS. En otra realización
preferida, la formulación usada en el procedimiento terapéutico
comprende adicionalmente un tensioactivo, tal como
Brij-35. En una realización adicional preferida, la
molécula de GLP-1 de la formulación así administrada
es un análogo de GLP-1 y se selecciona entre el
grupo constituido por un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R_{1} es His o
desamino-Histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es Gly-OH. En una
realización especialmente preferida, la molécula de
GLP-1. En una realización especialmente preferida,
la molécula de GLP-1 administrada es de acuerdo con
la SEQ ID Nº: 2, en la que R_{1} es L-histidina, X
es Val, Y es Glu, Z es Glu, y R_{2} es Gly-OH. En
una realización alternativa preferida, la molécula de
GLP-1 administrada es un derivado del
GLP-1 y se selecciona entre el grupo constituido por
un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; un alquiléster
inferior farmacéuticamente aceptable del péptido; y una amida
farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionada entre el grupo
constituido por amida, amida de alquilo inferior, y amida de
dialquilo
inferior.
La presente invención también describe el
tratamiento de diabetes mediante al administración a un paciente en
necesidad de tal tratamiento de una cantidad de una formulación
farmacéutica auto estable, en la que la formulación comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de
GLP-1, un conservante farmacéuticamente aceptable, y
un modificador de tonicidad, y en la que la formulación tiene un pH
que está entre 8,2 y 8,8. En una realización preferida, la
formulación usada en el procedimiento terapéutico comprende un
tampón, tal como TRIS. En otra realización preferida, la formulación
usada en el procedimiento terapéutico comprende adicionalmente un
tensioactivo, tal como Brij-35. En una realización
adicional preferida, la molécula de GLP-1 de la
formulación así administrada es un análogo de GLP-1
y se selecciona entre el grupo constituido por un péptido que tiene
la secuencia de aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R_{1} es His o
desamino-histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es Gly-OH. En una
realización especialmente preferida, la molécula de
GLP-1. En una realización especialmente preferida,
la molécula de GLP-1 administrada es de acuerdo con
la SEQ ID Nº: 2, en la que R_{1} es L-histidina, X
es Val, Y es Glu, Z es Glu, y R_{2} es Gly-OH. En
una realización alternativa preferida, la molécula de
GLP-1 administrada es un derivado del
GLP-1 y se selecciona entre el grupo constituido por
un péptido que tiene la secuencia de
aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; un alquiléster
inferior farmacéuticamente aceptable del péptido; y una amida
farmacéuticamente aceptable del péptido seleccionada entre el grupo
constituido por amida, amida de alquilo inferior, y amida de
dialquilo
inferior.
La invención describe la proporción de un control
glucémico de tipo comida y control glucémico basal con una sola
inyección mediante la administración a un paciente en necesidad del
mismo de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica auto
estable, en la que la formulación comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una molécula de GLP-1, un
agente de insulina de acción prolongada, un conservante de
farmacéuticamente aceptable, y un agente de tonicidad, en la que
dicha formulación tiene un pH que está entre 8,2 y 8,8.
La presente invención proporciona una formulación
de solución auto estable de GLP-1, análogos de
GLP-1, y derivados de GLP-1. Debido
a que se sabe que existen problemas con la estabilidad a largo plazo
del GLP-1 como un componente en una composición
farmacéutica, los inventores presentes desarrollaron una formulación
farmacéutica que estabiliza el GLP-1, sus derivados
y análogos. Este desarrollo condujo a formulaciones auto estables
del GLP-1 de la invención.
En otra realización, la presente invención abarca
una formulación de GLP-1 que también comprende un
agente diabético de acción prolongada. Ha sido desde hace tiempo un
objetivo de la terapia de insulina que imita el patrón de secreción
endógena de insulina en individuos normales. La demanda fisiológica
diaria para la insulina fluctúa y se puede separar en dos fases: (a)
la fase de absorción que requiere un pulso de insulina para disponer
de la aparición de glucosa en sangre relacionada con la comida, y
(b) la fase después de la absorción que requiere una distribución
sostenida de insulina para regular la salida de la glucosa hepática
con el fin de mantener la glucosa en sangre en ayunas óptima. De
acuerdo con lo anterior, la terapia eficaz para las personas con
diabetes generalmente implica el uso combinado de dos tipos de
formulaciones de insulina exógena: una insulina de momento de la
comida de rápida acción proporcionada por inyecciones de bolo y una
de acción prolongada llamada insulina basal, administrada por
inyección una vez o dos veces al día para controlar los niveles de
glucosa en sangre entre comidas. Los ejemplos de preparaciones de
insulina basal comerciales incluyen insulina NPH (Hagedorn Protamina
neutra) insulina protamina cinc (PZI), y ultralenta (UL).
El término "estabilidad" se usa para
significar estabilidad tanto química como física. La estabilidad
física se refiere a propiedades tales como agregación de proteínas,
que se puede medir por una atenuación de la luz de la muestra. La
medición se refiere a la turbidez de una formulación. La turbidez se
produce por agregación o precipitación de proteínas o complejos en
la formulación y es indicativa de la disminución de estabilidad de
una formulación de solución. Cuanto más turbia es una preparación de
proteínas, menos estable es la preparación. La estabilidad también
se refiere a la estabilidad química de la formulación tal como la
propensión de las proteínas a formar polímeros de alto grado que es
indicativo de estabilidad disminuida.
Un factor que juega un papel en la estabilidad de
las formulaciones del GLP-1 es el mantenimiento de
pH a un nivel establecido. Específicamente, los presentes inventores
han encontrado que es ventajoso lograr y mantener el pH de la
formulación entre 8,2 y 8,8. Las formulaciones de péptidos típicas
tienen un pH más neutro de 7 a aproximadamente 7,8 o un pH ácido.
Además, una composición que contiene una molécula de
GLP-1 que tiene un pH en el intervalo de 6,8 a 7,5
muestra menos estabilidad física que una composición de una molécula
de GLP-1 que contiene un conservante y que tiene un
pH en el intervalo entre 8,2 y 8,8. Una formulación conservada que
tiene un pH de menos que 8,0 tiene a mostrar turbidez, un signo
indicador de una estabilidad física disminuida de la formulación de
péptidos. Recíprocamente, una formulación que tiene un pH mayor que
8,8 tiende a tener una estabilidad química disminuida.
Por lo tanto, la invención contempla las
formulaciones de GLP-1 que tienen un intervalo de pH
de aproximadamente 8,2 a aproximadamente 8,8, que conserva la
estabilidad química y física óptima de la molécula de
GLP-1. Un intervalo particularmente preferido para
las formulaciones de GLP-1 de la invención es 8,3 a
8,6, y un intervalo de pH particularmente más preferido está entre
8,4 y 8,5.
Las propias moléculas de GLP-1
muestran una capacidad tamponadora. Sin embargo, para mantener el pH
de la composición para almacenamiento y estabilidad a largo plazo,
es preferible añadir un tampón.
La elección del tampón afecta a la estabilidad
química y física de la formulación debido a que influencia el pH.
Existen muy pocos tampones farmacéuticamente aceptables en el
intervalo alcalino. Los tampones fosfatos, que se usan típicamente
en las formulaciones farmacéuticas de péptidos, no pueden mantener
un intervalo de pH entre 8,2 y 8,8. Sin embargo, los presentes
inventores han descubierto que otros ciertos tampones que contienen
amina son capaces de impartir tanto estabilidad química como física
a las formulaciones de las moléculas de GLP-1.
Los tampones usados en la presente invención
preferiblemente proporcionan una capacidad tamponadora en el
intervalo entre 8,2 y 8,8. Los tampones que se usan pueden ser
trometano (TRIS), y tampones a base de aminoácidos tales como lisina
e hidroxilisina. Aunque se puede usar cualquier tampón no fosfato
que tiene una capacidad tamponadora en el intervalo entre 8,2 y 8,8,
TRIS es el tampón preferido para las formulaciones de la presente
invención. El término "TRIS" se refiere a
2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol
(también conocido en la técnica como trometano, trimetilol
aminometano o tris(hidroximetil)aminometano), y a
cualquier sal farmacológicamente aceptable. La base libre y la forma
clorhidrato son dos formas comunes de TRIS. TRIS es uno de los pocos
tampones que es capaz de mantener el pH al nivel alcalino deseado,
estabilizando por lo tanto la formulación.
Un segundo factor que juega un papel en la
estabilidad de las formulaciones de GLP-1 es la
concentración de la molécula de GLP-1 que se usa en
la formulación de la invención. Los presentes inventores
determinaron que una concentración de entre 0,30 y 0,65 mg/ml de la
molécula de GLP-1 era estable en las formulaciones
de la invención. Sin embargo, una concentración que era igual a o
mayor que 1 mg/ml era inestable. La estabilidad se evidenció por el
desarrollo de turbidez en la formulación. Una formulación
particularmente estable incluye 0,5 mg/ml de una molécula de
GLP-1.
Un factor adicional que contribuye a la
estabilidad global de las formulaciones de GLP-1 de
la invención es la elección de conservante. El conservante es un
componente esencial en la formulación debido a que permite múltiples
usos de la formulación. Mientras que es típico que la mayoría de los
conservantes serían capaces de estabilizar una formulación
farmacéutica, algunos conservantes farmacéuticamente aceptables
actúan para favorecer la inestabilidad física de la formulación. Los
presentes inventores han encontrado que se prefiere un conservante
fenólico. Específicamente, el conservante puede ser
m-cresol, fenol, alcohol bencílico, o metil paraben
y está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg/ml y
aproximadamente 6 mg/ml. Por último, la concentración de conservante
necesaria para la conservación eficaz depende del conservante usado,
el pH de la formulación, y si también están presentes sustancias que
se unen o secuestran el conservante. Preferiblemente, se usa
m-cresol en las formulaciones como conservante.
Aunque se incluyen más preferiblemente un tampón
y un conservante en la formulación, se pueden incluir otros
excipientes adicionales, tales como un modificador de tonicidad y/o
un tensioactivo así como agua destilada para inyecciones.
El modificador de la tonicidad se puede incluir
para hacer la formulación aproximadamente isotónica con fluido
corporal dependiendo del modo de administración. La concentración
del modificador de tonicidad está de acuerdo con la concentración
conocida de un modificador de tonicidad en la formulación de
péptidos. Un modificador de tonicidad preferible usado en la
presente invención es glicerol.
Un tensioactivo, que se puede incluir en la
formulación de la presente invención, puede ser catiónico, aniónico,
o no iónico. Una clase preferible de tensioactivos es éteres de
polioxietileno. Un tensioactivo preferido útil en la presente
invención es Brij-35, un lauril éter de
polioxietileno 23, disponible de ICI Estados Unidos, Inc.
La presente invención contempla el uso de
GLP-1 no solamente naturales, sino también análogos,
derivados y sales de GLP-1. Como se usa en esta
memoria descriptiva, el término "una molécula de
GLP-1" se refiere a (1) el GLP-1
de origen natural, que es GLP-1
(7-37)-OH; (2) GLP-1
(7-36)NH_{2}, así como
GLP-1 (7-37); (4) análogos de
GLP-1 funcional natural y sintético; (5) derivados
de GLP-1 y (6) sales de cualquiera de las moléculas
anteriormente mencionadas.
Un "análogo de GLP-1" se
define como una molécula que tiene uno o más sustituciones,
supresiones, inversiones, o adiciones de aminoácidos con relación a
GLP-1 (7-37) y puede incluir las
formas D de aminoácidos. Se conocen en la técnica numerosos análogos
de GLP-1 e incluyen, pero no se limitan a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros análogos de GLP-1
consistentes con la presente invención se describen por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que: R_{1} se selecciona
entre el grupo constituido por L-histidina,
D-histidina, desamino-histidina,
2-amino-histidina,
beta-hidroxi-histidina,
homohistidina,
alfa-fluorometil-histidina, y
alfa-metil-histidina; X se
selecciona entre el grupo constituido por Ala, Gly, Val, Thr, Ile, y
alfa-metil-Ala; Y se selecciona
entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly; Z se
selecciona entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y
Gly; y R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por
NH_{2}, y
Gly-OH.
Los análogos de GLP-1 también se
han descrito en el documento WO 91/11457, e incluyen
GLP-1 (7-34), GLP-1
(7-35), GLP-1 (7-36)
o GLP-1 (7-37), o la forma amida de
los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
que tienen al menos una modificación seleccionada entre el grupo
constituido por:
- (a)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina, o D-lisina por lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina, o D-arginina por arginina en la posición 36;
- (b)
- sustitución de una aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
- (c)
- sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en al posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y
- (d)
- sustitución de al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina en al posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
- (e)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina en la posición 7;
- en la que, en las sustituciones descritas en (a), (b), (d), y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar opcionalmente en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden estar en la forma N-acilada o N-alquilada.
Las moléculas de GLP-1 preferidas
usadas en al presente formulación de la invención también incluyen
los análogos de GLP-1
(7-37)NH_{2}; y GLP-1
(7-37) en los que uno o más aminoácidos que no están
presentes en la secuencia original se añaden o suprimen, y los
derivados de los mismos. Específicamente, His y
desamino-histidina se prefieren para R_{1}. Ala,
Gly y Val se prefieren en la posición "X". También, Glu y Gln
se prefieren para en la posición "Y". Glu y Gln se prefieren en
la posición "Z" y Gly-OH se prefiere para
R_{2}.
Un análogo de GLP-1
particularmente preferida se conoce como
Val(8)GLP-1 (V8GLP-1)
y tiene una fórmula de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2, en la que
R_{1} es L-histidina, X es Val, Y es Glu, Z es Glu
y R_{2} es Gly-OH.
Un "derivado de GLP-1" se
define como una molécula que tiene la secuencia de aminoácidos de
GLP-1 (7-37) o de un análogo de
GLP-1, pero adicionalmente comprende la modificación
química de uno o más de sus grupos secundarios de aminoácidos,
átomos de carbono \alpha, grupo amino terminal, o grupo ácido
carboxílico terminal. Una modificación química incluye, pero no se
limita a, la adición de restos químicos, la creación de nuevos
enlaces, y la eliminación de restos químicos. Las modificaciones en
los grupos secundarios de aminoácidos incluyen, sin limitación,
acilación de grupos \varepsilon-amino de lisina,
N-alquilación de arginina, histidina, o lisina,
alquilación de grupos de ácido carboxílico de glutámico o aspártico,
y desaminación de glutamina o asparagina. Las modificaciones del
amino terminal incluyen, sin limitación, las modificaciones
des-amino, N-alquilo inferior,
N-dialquilo inferior, y N-acilo. Las
modificaciones del grupo carboxi terminal incluyen sin limitación,
las modificaciones amida, amida de alquilo inferior, dialquil
amida, y éster de alquilo inferior. Alquilo inferior es alquilo
C_{1}-C_{4}. Además, uno o más grupos
secundarios, o grupos terminales, se pueden proteger mediante
grupos protectores conocidos por los ordinariamente expertos en la
química de proteínas. El carbono \alpha de un aminoácido puede
estar mono o dimetilado.
Otros derivados de GLP-1 incluyen
moléculas que se seleccionan entre el grupo constituido por un
péptido que tiene la secuencia de aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los que X se selecciona entre el grupo
constituido por Lys y Lys-Gly; y un derivado de
dicho péptido, en el que dicho péptido se selecciona entre el grupo
constituido por: un alquiléster inferior farmacéuticamente
aceptable de dicho péptido; y una amida farmacéuticamente aceptable
de dicho péptido, seleccionada entre el grupo constituido por amida,
amida de alquilo inferior, y amida de dialquilo
inferior.
Todavía otros derivados de GLP-1
apropiados para uso en la presente invención incluyen los compuestos
reivindicados en la patente de Estados unidos Nº 5.512.549 descritos
por la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona
entre el grupo constituido por 4-imidazopropionilo,
4-imidazoacetilo, o
4-imidazo-\alpha, \alpha
dimetil-acetilo; R^{2} se seleccionan entre el
grupo constituido por acilo no ramificado
C_{6}-C_{10}, o está ausente; R^{3}se
selecciona entre el grupo constituido por Gly-OH o
NH_{2}; y, Xaa es Lys o Arg, se pueden usar en la presente
invención.
"GLPs DPP-IV protegidos" se
refiere a análogos de GLP-1 que son resistentes a la
acción de DPP-IV. Éstos incluyen análogos que tienen
un residuo modificado o aminoácido D en la posición 8 e incluye
análogos de GLP-1 biosintéticos que tienen Gly, Val,
Thr, Met, Ser, Cys, o Asp en la posición 8. Otros GLP
DDP-IV protegidos incluyen derivados de His^{7}
desamino.
"Análogos de péptido GLP-1"
se definen como análogos o derivados de GLP-1 que
excluyen formas aciladas.
"Análogos de GLP-1
biosintéticos" se definen como cualquiera de los análogos o
derivados de GLP-1 que contienen solamente residuos
de aminoácidos de origen natural y son así capaces de ser expresados
por células vivas, incluyendo células recombinantes y
organismos.
Los procedimientos para preparar las moléculas de
GLP-1 que se incorporan en las propias formulaciones
estables de la invención son bien conocidas por los expertos en la
técnica. En un procedimiento, las moléculas de GLP-1
se preparan mediante procedimientos bien conocidos de síntesis de
péptidos, tales como los descritos en Merrifield, (Chem. Soc.
Vol. 85, página 2149, 1962). También se contempla que las moléculas
se pueden preparar fragmentando la secuencia de aminoácidos natural
de GLP-1 (7-37) con, por ejemplo,
una enzima proteolítica. También se contempla que se pueden usar
técnicas de ADN recombinante para preparar las moléculas, tales como
los procedimientos de Maniatis y col., (Molecular Biology: A
Laboratory Manual, CSH, 1982).
La administración puede ser mediante cualquier
vía conocida que sea eficaz por el facultativo experto en la
técnica. Se prefiere la administración parenteral. La administración
parenteral se entiende comúnmente como la administración por una vía
diferente de la gastro-intestinal. Las vías
parenterales preferidas para administrar las formulaciones de la
presente invención incluyen las vías intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, nasal, pulmonar, y
bucal. Las vías intravenosa, intraperitoneal, inramuscular, y
subcutánea de administración de los compuestos usados en la presente
invención son las vías de administración más preferidas. Las vías
intravenosa, intraperitoneal, y subcutánea de administración de las
formulaciones de la presente invención todavía más altamente
preferidas. La vía más preferida de administración es mediante un
sistema de inyección de pluma, en el que se utiliza o bien un
cartucho de 1,5 ml o un cartucho de 3,0 ml.
La administración mediante ciertas vías
parenterales puede implicar la introducción de las formulaciones de
la presente invención en el cuerpo de un paciente a través de una
aguja o un catéter, impulsado por una jeringa estéril o algún otro
dispositivo mecánico tal como un sistema de infusión continua. Una
formulación proporcionada por la presente invención se puede ser
administrar usando una jeringa, inyector, bomba, o cualquier otro
dispositivo reconocido en la técnica para administración parenteral.
Una formulación de la presente invención también se puede
administrar como un aerosol para absorción en el pulmón o cavidad
nasal. Las formulaciones también se pueden administrar para
absorción a través de las membranas mucosas, tal como en la
administración bucal.
La cantidad de una formulación de la presente
invención que se administra para tratar diabetes o hiperglucemia
depende de un número de factores, entre los que se incluyen, sin
limitación, el sexo, peso y edad del paciente, las causas
subyacentes de la afección o enfermedad a tratar, la vía de
administración y biodisponibilidad, la persistencia del
GLP-1 administrado, su análogo, o su derivado en el
cuerpo, la formulación y la potencia de la molécula de
GLP-1. Cuando la administración es intermitente, la
cantidad por administración debe también tener en cuenta el
intervalo entre dosis, y la biodisponibilidad de la molécula de
GLP-1 de la formulación. La administración de la
formulación de la presente invención puede ser continua. Está dentro
de la experiencia del facultativo ordinario valorar la dosis y
velocidad de infusión o frecuencia de administración de la
formulación de la presente invención para lograr el resultado
clínico deseado.
Las formulaciones de la presente invención tienen
actividad insulinotrópica. De este modo, otro aspecto de la presente
invención proporciona un procedimiento de potenciación de la
liberalización de insulina a partir de células de islotes
pancreáticos que comprende proporcionar a una célula de islotes de
tipo \beta la formulación de la invención que contiene una
cantidad eficaz de GLP-1, un análogo de
GLP-1, un derivado de GLP-1 o una
sal de los mis-
mos.
mos.
De tal manera la presente invención proporciona
formulaciones de GLP-1, sus análogos, y sus
derivados que tienen estabilidad física y química incrementada en
gran medida con relación a las formulaciones de péptidos, la técnica
será fácilmente evidente a partir de los datos y ejemplos
siguientes.
Los ejemplos y preparaciones siguientes se
proporcionan solamente para ilustrar adicionalmente la preparación
de las formulaciones de la invención. El alcance de la invención no
se limita a los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
66,2 mg de Val (8) GLP-1 se
disolvió en agua a 1,0 mg/ml y se ajustó a pH 8,51.
Se prepararon tres formulaciones como sigue:
- (A)
- Una alícuota de 21,5 ml de solución de péptido en agua se mezcló con 21,5 ml de m-cresol al 0,63% - glicerol al 3,2% pH 8,5 y el pH final se fijó en 8,48. La solución se pasó a través de un filtro de 0,2 micrones. Después, las alícuotas de la solución, que contenían 0,5 mg/ml de péptido en m-cresol al 0,315% - glicerol al 1,6% a pH 8,48, se pipetearon en viales parenterales y se taparon.
- (B)
- Una alícuota de 21,5 ml de solución de péptido en agua se mezcló con 21,5 ml de m-cresol al 0,63% - glicerol al 3,2% - L-Lisina 0,02 molar y el pH final se fijó en 8,48. La solución se pasó a través de un filtro de 0,2 micrones. Las alícuotas de la solución, que contenían 0,5 mg/ml de péptido en m-cresol al 0,315% - glicerol al 1,6% - L-Lisina 0,01 molar a pH 8,48, se pipetearon en viales parenterales y se taparon.
- (C)
- Una alícuota de 21,5 ml de solución de péptido en agua se mezcló con 21,5 ml de m-cresol al 0,63% - glicerol al 3,2% - tampón TRIS 0,02 molar pH 8,5 y el pH final se fijó en 8,50. La solución se pasó a través de un filtro de 0,2 micrones. Las alícuotas de la solución, que contenían 0,5 mg/ml de péptido en m-cresol al 0,315% - glicerol al 1,6% - tampón TRIS 0,01 molar a pH 8,50, se pipetearon en viales parenterales y se taparon.
Se mantuvo un conjunto de viales en el
refrigerador a 4ºC. Un segundo conjunto se mantuvo a 30ºC
(temperatura ambiente). Un tercer conjunto se mantuvo en el
refrigerador, pero se sacó tres veces al día, 5 veces a la semana,
y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después el conjunto
se puso de nuevo en el refrigerador.
En diversos momentos, los viales de las tres
formulaciones a las tres condiciones de temperatura se examinaron
visualmente, se comprobaron con un pH metro, y se ensayaron para
evaluar la pureza del pico principal y mg/ml totales de péptido
según HPLC. Antes de ensayar sobre HPLC, el material en viales se
centrifugó en una centrífuga; el sobrenadante se inyectó en la
columna. La concentración de una solución recientemente preparada de
Val (8) GLP-1 en HCl 0,01 molar se determinó
mediante espectroscopía UV. Los patrones de concentraciones
conocidas se prepararon diluyendo esta solución; éstos se inyectaron
en HPLC para conseguir una curva patrón de puntos múltiples. La
pureza del pico principal se determinó comparando el pico principal
con el área total. El área total (pico principal más sustancias
relacionadas) se convirtió en mg/ml usando los parámetros de la
curva patrón.
La siguiente tabla resume un estudio de
estabilidad química que usa HPLC para cuantificar potencia, que
muestra que la formulación es estable cuando no existe una
significativa pérdida de péptido de la solución. La % de pureza es
una medida de la estabilidad de la formulación. La degradación
química del péptido a sustancias relacionadas solubles da como
resultado un valor inferior de pureza. Los resultados en esta tabla
muestran que GLP-1 en tampón TRIS tenía la mayor
pureza, y por lo tanto los valores de estabilidad más altos.
| Cantidad de GLP-1 | % de pureza a 4°C | % de pureza con | % de pureza a 30°C | Tampón añadido |
| Temperatura de | ||||
| comienzo a 4°C | ||||
| con calentamiento | ||||
| hasta 30° | ||||
| 0,4849 | 98,13 | 98,13 | 98,13 | Sin tampón |
| 0,4795 | 98,52 | Sin tampón | ||
| 0,4636 | 98,26 | Sin tampón | ||
| 0,4829 | 95,55 | Sin tampón | ||
| 0,4801 | 98,49 | Sin tampón | ||
| 0,4674 | 98,43 | Sin tampón | ||
| 0,4544 | 94,14 | Sin tampón | ||
| 0,4327 | 97,20 | Sin tampón | ||
| 0,3914 | 97,82 | Sin tampón | ||
| 0,3846 | 87,741 | Sin tampón | ||
| 0,4567 | 98,27 | 98,27 | 98,27 | Lisina 0,01 M |
| 0,4280 | 98,47 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4293 | 98,11 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4245 | 94,90 | Lisina 0,01 M |
| Cantidad de GLP-1 | % de pureza a 4°C | % de pureza con | % de pureza a 30°C | Tampón añadido |
| Temperatura de | ||||
| comienzo a 4°C | ||||
| con calentamiento | ||||
| hasta 30° | ||||
| 0,4539 | 98,58 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4016 | 98,55 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4338 | 93,68 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,3923 | 96,93 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,3922 | 96,84 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4034 | 85,93 | Lisina 0,01 M | ||
| 0,4533 | 98,37 | 98,37 | 98,37 | TRIS 0,01 |
| 0,4602 | 98,52 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4340 | 98,47 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4374 | 97,68 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4709 | 98,71 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4531 | 98,53 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4377 | 96,72 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4569 | 97,67 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4354 | 97,81 | TRIS 0,01 | ||
| 0,4170 | 92,13 | TRIS 0,01 |
Ejemplo
2
Una solución de Val (8) GLP-1 en
agua se ajustó a pH 8,50 y se filtró. La concentración se determinó
que era 5,28 mg/ml mediante análisis de UV. Las alícuotas que
contenían 5,00 mg de péptido se pipetearon en viales parenterales de
10 ml y se secaron por congelación. Después del secado por
congelación, los obturadores se reconstituyeron mediante la adición
de 10,00 ml de cualquiera de:
a) m-cresol al 0,315% - glicerol
al 1,6% pH 8,5
b) m-cresol al 0,315% - glicerol
al 1,6% - tampón TRIS 0,005 molar pH 8,5
c) m-cresol al 0,315% - glicerol
al 1,6% - tampón TRIS 0,01 molar pH 8,5
Las mediciones de turbidez se realizaron
inicialmente y después de 1 mes en el refrigerador.
Todas las turbideces de las muestras (a
temperatura ambiente) eran menores que 10 NTU. Las mediciones
iniciales se realizaron en un turbidímetro Hach 2100N mientras que
las lecturas de 1 mes se realizaron en un turbidímetro Hach 2100
AN.
\newpage
| Tampón | Turbidez (inicial) | Turbidez (1 mes) |
| ninguno | 0,4 NTU | 4.0 NTU |
| Tris 0,005 molar | 0,4 NTU | 3,6 NTU |
| Tris 0,010 molar | 0,4 NTU | 4,5 NTU |
Claims (9)
1. Una formulación de solución farmacéutica auto
estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una
molécula de GLP-1, un conservante farmacéuticamente
eficaz, y un modificador de tonicidad, en la que dicha formulación
tiene un pH que es 8,2 a 8,8.
2. La formulación de solución de la
reivindicación 1, en la que la molécula de GLP-1 es
un análogo de GLP-1 y se selecciona entre el grupo
constituido por un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos
y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que R_{1} es His o
desamino-histidina, X es Ala, Gly o Val, Y es Glu o
Gln, Z es Glu o Gln y R_{2} es
Gly-OH.
3. La solución de la formulación de la
reivindicación 2, en la que R1 es L-histidina, X es
Val, Y es Glu, Z es Glu, y R_{2} es Gly-OH.
4. La formulación de solución de la
reivindicación 1, en la que la molécula de GLP-1 es
un análogo de GLP-1 y se selecciona entre el grupo
constituido GLP-1 (7-34),
GLP-1 (7-35), GLP-1
(7-36), o GLP-1
(7-37), o la forma amida de los mismos, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen al menos una
modificación seleccionada entre el grupo constituido por:
- (a)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina, o D-lisina por lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina, o D-arginina por arginina en la posición 36;
- (b)
- sustitución de una aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
- (c)
- sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en al posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y
- (d)
- sustitución de al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina en al posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
- (e)
- sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina, o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina en la posición 7;
- en la que, en las sustituciones descritas en (a), (b), (d), y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar opcionalmente en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden estar en la forma N-acilada o N-alquilada.
5. La formulación de solución de la
reivindicación 4, en la que la molécula de GLP-1
tiene una sustitución de arginina por lisina en la posición 34.
6. La formulación de solución de la
reivindicación 1, en la que la molécula de GLP-1 es
un análogo de GLP-1 que es resistente a la acción de
la dipeptidil-peptidasa IV.
7. La formulación de solución de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la
formulación tiene un pH que es 8,3 a 8,6.
8. La formulación de solución de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que
comprende adicionalmente un tampón.
9. La formulación de solución de la
reivindicación 8, en la que el tampón es TRIS.
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