ES2901386T3 - Análogos de la amilina - Google Patents
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Abstract
Un análogo de la amilina que es un compuesto que tiene la fórmula: R1-Z-R2 en la que R1 es hidrógeno, acilo C1-4, benzoílo o alquilo C1-4, o una fracción M que extiende la semivida, en donde M está opcionalmente unido a Z a través de una fracción enlazadora L; R2 es OH o NHR3, en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; y Z es una secuencia de aminoácidos de fórmula I: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala- Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-X32-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (I) en la que X1 se selecciona del grupo que consiste en Arg, Lys y Glu; X3 se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln y Pro; X4 se selecciona del grupo que consiste en Thr y Glu; X5 se selecciona del grupo que consiste en Ala y Leu; X6 se selecciona del grupo que consiste en Thr y Ser; X10 se selecciona del grupo que consiste en Glu y Gln; X14 se selecciona del grupo que consiste en Aad, His, Asp, Asn y Arg; X17 se selecciona del grupo que consiste en Gln, His y Thr; X19-X20 se selecciona de Ser-Ser, Thr-Thr, Ala-Thr, Ala-Ala, Gly-Thr, Gly-Gly y Ala-Asn o está ausente; X27 se selecciona del grupo que consiste en Leu y Pro; X32 se selecciona del grupo que consiste en Val y Thr; X35 se selecciona del grupo que consiste en Asn y Ser; X37 se selecciona del grupo que consiste en Hyp y Pro; y X2 y X7 son restos de aminoácidos cuyas cadenas laterales juntas forman un puente de lactama, en donde: X2 es Asp y X7 es Lys; X2 es Asp y X7 es Orn; X2 es Asp y X7 es Dab; X2 es Asp y X7 es hLys; X2 es Dap y X7 es Aad; X2 es Glu y X7 es Dab; o X2 es Dab y X7 es Glu; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Análogos de la amilina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a análogos de la amilina que son agonistas del receptor de la amilina y a su uso médico en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades, afecciones o trastornos, que incluye el tratamiento y/o la prevención de la ingesta excesiva de alimento, la obesidad y el exceso de peso corporal, enfermedades metabólicas y otras afecciones y trastornos descritos en el presente documento. En particular, la presente invención se refiere a análogos de la amilina estables que tienen una acción de larga duración y son muy adecuados para su uso en forma de formulación líquida.
Antecedentes de la invención
La amilina pertenece a una familia de hormonas peptídicas que incluye amilina, calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, adrenomedulina e intermedina (la intermedia también se conoce como AFP-6), y se ha relacionado con diversas enfermedades y trastornos metabólicos. La amilina humana se aisló, se purificó y se caracterizó por primera vez como el componente principal de los depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos de pacientes con diabetes de tipo 2.
La amilina humana natural es un péptido de 37 aminoácidos que tiene la fórmula
H-KCQNTATC0ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2
en donde H- en el extremo N indica un átomo de hidrógeno, correspondiente a la presencia de un grupo amino libre en el resto de aminoácido aminoterminal [es decir, el resto de lisina (K) en la posición de secuencia número 1 en la secuencia mostrada anteriormente]; en donde -NH2 en el extremo C indica que el grupo carboxilo carboxiterminal está en forma de amida; y en donde los paréntesis () asociados a los dos restos de cisteína (C, Cys) en las posiciones de secuencia 2 y 7 indican la presencia de un puente disulfuro intramolecular entre los dos restos de Cys en cuestión.
La amilina puede ser beneficiosa en el tratamiento de trastornos metabólicos tales como la diabetes y/o la obesidad. Se cree que la amilina regula el vaciado gástrico y suprime la secreción de glucagón y la ingesta de alimento, regulando así la velocidad de liberación de la glucosa a la circulación. La amilina parece complementar las acciones de la insulina. En comparación con los adultos sanos, los pacientes con diabetes de tipo 1 no tienen amilina circulante y los pacientes con diabetes de tipo 2 presentan concentraciones reducidas de amilina posprandial. En ensayos en seres humanos, se ha demostrado que un análogo de la amilina conocido como pramlintida, descrito en el documento WO 93/10146 y que tiene la secuencia Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr, que también posee un puente disulfuro entre los restos de Cys en las posiciones 2 y 7, reduce el peso corporal o reduce el aumento de peso. Un análogo de la amilina alternativo que incorpora restos N-metilados y que tiene una tendencia reducida a la fibrilación, denominado IAPP-GI, se ha descrito por Yan et al. (PNAS, 103(7), 2046-2051, 2006; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 10378-10383; documento WO2006/042745). Sin embargo, IAPP-GI parece tener menor actividad que la amilina natural.
En el documento WO91/07978 se describen análogos de péptidos hipocalcémicos, incluyendo amilina, en el que los puentes de disulfuro internos se reemplazan con ciclaciones alternativas. No se divulga el efecto de estas estructuras alternativas en la actividad de los análogos de la amilina. En el documento WO99/34764 se presentan datos que muestran que 27 ciclo-[2Asp,7Lys]-h-amilina tiene una potencia considerablemente menor que algunos otros análogos de la amilina y la propia amilina humana.
Otros análogos de la amilina o pramlintida se describen en los documentos WO2013/156594, WO2012/168430, WO2012/168431 y WO2012/168432, así como en el documento WO2015/040182.
Se cree que la obesidad es un factor causal importante en el desarrollo de diabetes de tipo 2, que constituye un problema de salud importante y creciente en todo el mundo. Las enfermedades o trastornos que pueden desarrollarse como consecuencia de una diabetes no tratada incluyen la enfermedad cardiovascular y de las arterias periféricas, complicaciones micro y macrovasculares, ictus y determinadas formas de cáncer, particularmente cánceres hematopoyéticos.
Existe una necesidad en la materia de otros análogos de la amilina. Por ejemplo, los análogos de la amilina que muestran una tendencia reducida a la fibrilación y/o una estabilidad química elevada en o alrededor de un pH 7 podrían permitir una formulación en o cerca del pH fisiológico. Los análogos de la amilina que tienen semividas de eliminación plasmática suficientemente largas, también pueden permitir intervalos entre dosis más largos de lo que es posible actualmente (por ejemplo, una vez a la semana, o incluso con menos frecuencia) y, por lo tanto, mejorar el cumplimiento del paciente. También pueden ser deseables niveles elevados de la actividad agonista en el receptor de amilina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son análogos de la amilina humana.
En un primer aspecto, la invención proporciona un análogo de la amilina que es un compuesto que tiene la fórmula:
R1-Z-R2
en donde
R1 es hidrógeno, acilo C1-4, benzoílo o alquilo C1-4, o una fracción M que extiende la semivida, en donde M está opcionalmente unido a Z a través de una fracción enlazadora L;
R2 es OH o NHR3 , en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; y
Z es una secuencia de aminoácidos de fórmula I:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-X32-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (I)
en donde
X1 se selecciona del grupo que consiste en Arg, Lys y Glu;
X3 se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln y Pro;
X4 se selecciona del grupo que consiste en Thr y Glu;
X5 se selecciona del grupo que consiste en Ala y Leu;
X6 se selecciona del grupo que consiste en Thr y Ser;
X10 se selecciona del grupo que consiste en Glu y Gln;
X14 se selecciona del grupo que consiste en Aad, His, Asp, Asn y Arg;
X17 se selecciona del grupo que consiste en Gln, His y Thr;
X19-X20 se selecciona de Ser-Ser, Thr-Thr, Ala-Thr, Ala-Ala, Gly-Thr, Gly-Gly y Ala-Asn o está ausente;
X27 se selecciona del grupo que consiste en Leu y Pro;
X32 se selecciona del grupo que consiste en Val y Thr;
X35 se selecciona del grupo que consiste en Asn y Ser;
X37 se selecciona del grupo que consiste en Hyp y Pro; y
X2 y X7 son restos de aminoácidos cuyas cadenas laterales juntas forman un puente de lactama, en donde: X2 es Asp y X7 es Lys;
X2 es Asp y X7 es Orn;
X2 es Asp y X7 es Dab;
X2 es Asp y X7 es hLys;
X2 es Dap y X7 es Aad;
X2 es Glu y X7 es Dab; o
X2 es Dab y X7 es Glu;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, X1 se selecciona de Arg y Lys.
En algunas realizaciones, X3 es Gly, X4 es Thr, X5 es Ala y/o X6 es Thr, por ejemplo, X3 es Gly, X4 es Thr, X5 es Ala y X6 es Thr.
En algunas realizaciones, X14 se selecciona de His, Asp y Aad.
En algunas realizaciones, X17 es Gln.
En algunas realizaciones, X19-X20 se selecciona de Ser-Ser y Thr-Thr, o está ausente, por ejemplo, Ser-Ser.
En algunas realizaciones, X32 es Val, X35 es Asn y/o X37 es Hyp.
Por lo tanto, Z puede ser una secuencia de aminoácidos de fórmula II:
X1-X2-Gly-Thr-Ala-Thr-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-Gln-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Hyp (II)
en donde
X1 se selecciona del grupo que consiste en Arg y Lys;
X10 se selecciona del grupo que consiste en Glu y Gln;
X14 se selecciona del grupo que consiste en Aad, Asp e His;
X19-X20 se selecciona de Ser-Ser y Thr-Thr o está ausente;
X27 se selecciona del grupo que consiste en Leu y Pro; y
X2 y X7 son restos de aminoácidos cuyas cadenas laterales juntas forman un puente de lactama, en donde: X2 es Asp y X7 es Lys;
X2 es Asp y X7 es Orn;
X2 es Asp y X7 es Dab;
X2 es Asp y X7 es hLys;
X2 es Dap y X7 es Aad;
X2 es Glu y X7 es Dab; o
X2 es Dab y X7 es Glu;
En algunas realizaciones, X14 es Aad, X19-X20 es Ser-Ser y X27 es Leu.
A lo largo de esta memoria descriptiva, las posiciones de los aminoácidos de los análogos de la amilina se numeran de acuerdo con la posición correspondiente en la amilina humana natural que tiene la secuencia mostrada anteriormente. La secuencia de las fórmulas I y II (y otras fórmulas en el presente documento) contienen una eliminación de dos aminoácidos correspondientes a los dos restos Asn21 y Asn22 de la amilina humana. Por lo tanto, para facilitar la comparación con la secuencia de amilina, el resto de Phe inmediatamente carboxiterminal (cadena abajo) de la posición X20 se designa como posición 23, ya que se alinea con Phe23 de la amilina humana. Por lo tanto, la numeración de cualquier resto dado en las fórmulas I y II anteriores, y en otras fórmulas en otras partes de esta memoria descriptiva, refleja el resto correspondiente en la amilina humana cuando se alinea de manera óptima con ella y no refleja necesariamente su posición lineal en la secuencia particular.
(Será evidente que cualquiera de las fórmulas pertinentes presentadas en esta memoria descriptiva podrían escribirse para incluir los restos X21-X22 en las posiciones adecuadas, en donde X21 y X22 están ausentes).
Se sabe que la amilina natural forma fibrillas en solución acuosa casi instantáneamente. Por consiguiente, se han realizado muchos intentos para mejorar la estabilidad de los análogos de la amilina en formulaciones líquidas. La tendencia a la fibrilación se puede reducir mediante la incorporación de restos N-metilados (como se mencionó anteriormente) y/o mediante la sustitución de determinados aminoácidos en varias posiciones. Sin embargo, a pesar de estas opciones, permanece el deseo de optimizar aún más la estabilidad de los análogos de la amilina en solución
acuosa. Los análogos de la amilina con mayor estabilidad química en solución acuosa facilitarían el desarrollo de un producto farmacéutico correspondiente, potencialmente incluso en forma de una formulación lista para usar, por ejemplo, en o alrededor del intervalo de pH neutro (pH 7 a 7,4).
La amilina natural y la gran mayoría de los análogos de la amilina (tales como pramlintida) contienen un puente disulfuro entre los restos de cisteína en las posiciones 2 y 7. La ciclación interna que proporciona este puente parece ser necesaria para la máxima potencia y actividad. Aunque los compuestos que contienen un enlace disulfuro interno con frecuencia son menos estables químicamente de lo que se podría desear, y la presencia del enlace puede contribuir a la dimerización y la oligomerización, por ejemplo, a través de reacciones de intercambio de disulfuro, no se ha informado que el enlace disulfuro en la amilina o en los análogos de la amilina sea un factor pertinente para la estabilidad química baja en formulaciones acuosas.
Se han informado pocos intentos de reemplazar el puente disulfuro en la amilina. Como se ha descrito anteriormente, en un intento de mejorar in vivo la estabilidad y la eficacia mediante la reducción de la proteólisis química y enzimática, el documento WO91/07978 propone reemplazar los puentes disulfuro internos de péptidos hipocalcémicos (que incluyen, por ejemplo, calcitonina y amilina) con ciclaciones alternativas. Sin embargo, no se divulga el efecto de estas estructuras alternativas en la actividad de los análogos de la amilina. En el documento WO99/34764 se presentan datos que muestran que el reemplazo del puente disulfuro con un puente de lactama intramolecular en la secuencia de amilina humana natural da como resultado un análogo de la amilina (27ciclo-[2Asp,7Lys]-h-amilina) que tiene una potencia considerablemente menor que la de tipo silvestre y muchos otros análogos de la amilina, lo que puede explicar aún más por qué no se han buscado más opciones alternativas de ciclación.
Sin embargo, ahora se ha encontrado que las ciclaciones basadas en lactama son muy compatibles con los análogos de la amilina que tienen eliminaciones en las posiciones 21 y 22, ya que el reemplazo del puente disulfuro por un puente de lactama conduce a un aumento sustancial de la estabilidad en solución acuosa (véase la tabla 2) mientras que otras propiedades beneficiosas de estos análogos de la amilina, tales como la tendencia baja a la fibrilación, la actividad elevada y la buena solubilidad se conservan. Aunque se sabe que dichos puentes de lactama reducen drásticamente la actividad de los péptidos (véase el documento WO 91/07978, pág. 45 líneas 36 a 52; y el documento WO 99/34764 pág. 84, Tabla A), además, ahora se ha encontrado que los análogos de la amilina de la presente invención pueden retener una elevada actividad/no mostrar reducción de actividad en los receptores hCT-R, hAMYR1, hAMYR2 y/o hAMYR3. Además, o de manera alternativa, pueden tener una excelente estabilidad química y resistencia a la fibrilación, especialmente, pero no exclusivamente, en el intervalo de pH neutro.
Por lo tanto, el análogo de la amilina de la invención comprende un puente de lactama formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones X2 y X7. Por razones de simplicidad, las posiciones 2 y 7 se discutirán con referencia a los restos nominalmente presentes antes de la formación de la lactama.
Uno de los restos en las posiciones X2 y X7 es un resto con una cadena lateral que comprende un grupo ácido carboxílico y el otro es un resto con una cadena lateral que comprende un grupo amina, en donde se forma una lactama (amida cíclica) entre el ácido carboxílico y los grupos amina. La amina puede ser una amina primaria o secundaria, pero normalmente es una amina primaria. Los aminoácidos adecuados cuyas cadenas laterales pueden participar en un puente de lactama incluyen Asp, Glu y Aad (que tienen cadenas laterales que comprenden grupos de ácido carboxílico) y Dap, Dab, Orn, Lys y hLys (que tienen cadenas laterales que comprenden grupos amina).
Puede ser beneficioso que la cadena lateral del resto en la posición X2 tenga la misma longitud, o sea más corta, que la cadena lateral del resto en la posición X7. Dichas combinaciones de restos pueden proporcionar beneficios que incluyen una mayor potencia en comparación con otras combinaciones.
En este contexto, la longitud de la cadena lateral se cuenta como el número de átomos en una cadena lineal desde el primer átomo de la cadena lateral (que está unido a un átomo de la cadena principal del péptido, es decir, al carbono alfa del resto pertinente para la mayoría de los aminoácidos) hasta e incluyendo el átomo que participa en el enlace amida del puente de lactama (es decir, el átomo de carbono del grupo funcional del ácido carboxílico o el átomo de nitrógeno del grupo amina).
Por lo tanto, se considera que las cadenas laterales comunes que contienen ácidos y aminas tienen las siguientes longitudes de cadena lateral:
Asp: 2 átomos
Glu: 3 átomos
Aad: 4 átomos
Dap: 2 átomos
Dab: 3 átomos
Orn: 4 átomos
Lys: 5 átomos
hLys: 6 átomos
En algunas realizaciones, la cadena lateral del resto en la posición X2 es más corta que la cadena lateral del resto en la posición X7.
De manera deseable, la longitud del puente de lactama proporcionado por las dos cadenas laterales después de la formación del enlace amida (sin incluir ningún átomo en la cadena principal del péptido) es de 4, 5, 6, 7 u 8 átomos, por ejemplo, 5, 6, 7 u 8 átomos, o 5, 6 o 7 átomos.
Por lo tanto, los emparejamientos adecuados de restos en las posiciones X2 y X7 en los que la cadena lateral en la posición X2 es más corta que la cadena lateral en la posición X7 son:
X2 es Asp y X7 es Lys
X2 es Asp y X7 es Orn
X2 es Asp y X7 es Dab
X2 es Asp y X7 es hLys
X2 es Dap y X7 es Aad
Los emparejamientos adecuados que tienen las mismas longitudes de cadena lateral son:
X2 es Glu y X7 es Dab
X2 es Dab y X7 es Glu
Los emparejamientos de especial interés son:
X2 es Asp y X7 es Lys
X2 es Asp y X7 es Orn.
En algunas realizaciones de las fórmulas descritas anteriormente:
X1 puede ser Arg;
X10 puede ser Glu.
X14 puede seleccionarse entre Asp y Aad.
X19-X20 puede ser Ser-Ser
X27 puede ser Leu
El análogo de la amilina puede tener la fórmula:
R1-Z-R2
en donde
R1 es hidrógeno, acilo C1-4, benzoílo o alquilo C1-4, o una fracción M que extiende la semivida, en donde M está opcionalmente unido a Z a través de una fracción enlazadora L;
R2 es OH o NHR3 , en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; y
Z es una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
RDQGTAT-DabO-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD0GW-Orn0-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD0GW-Orn0-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD0GW-Orn0-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
EDQGTATKQATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RDQGEATKOATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RDQGTLTKQATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RDQGTASKOATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RDQGTATKQATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RDQGTATKQATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RDQGTATKQATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RDQGTATKQATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RDOGW-hLysO-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GW-Om()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GW-Om()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GW-Om()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RD()GW-Om()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp RDOPTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
EDOGTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RDOGTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RDOGTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-Alle(Me)-LSSTEVGSNTHyp
RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp
R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
R-Dab()-GTATEOATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
El puente de lactama en las posiciones 2 y 7 se indica entre paréntesis () después de los restos en esas posiciones.
En algunas realizaciones, R1 es M o M-L, y/o R2 es NH2.
Los compuestos específicos de la invención incluyen:
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 2) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 3) NH2
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 4) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-lle(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 5) NH2
[19CD]-isoGlu-RD0GTAT-Om()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-lle(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 6) [19CD]-isoGlu-RD0GTAT-Orn0-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (Compuesto 7) [19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 8) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-lle(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 9) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 10) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 11) [19CD]-isoGlu-RD()GEATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 12) [19CD]-isoGlu-RD()GTLTK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 13) [19CD]-isoGlu-RD()GTASK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 14) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 15) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 16) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 17) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 18) [19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 19) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 20) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT- (Compuesto 21) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSST- (Compuesto 22) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 23) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT- (Compuesto 24) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 25) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 26) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 27) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 28) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 29) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 30) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 31) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 32) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 33) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 34) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 35) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp- (Compuesto 36) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 37) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 38) NH2
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK0ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-ANe(Me)-LSSTEVGSNTHyp-NH2 (Compuesto 39) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 40) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 41) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 42) [19CD]-isoGlu-KD()GTATK0ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 43) [19CD]-isoGlu-KD0GTATK0ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 44) [19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 48) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 49) NH2
[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 51) NH2
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde "[19CD]-isoGlu" indica un grupo 19-carboxinonadecanoílo unido de manera covalente al grupo a-amino de un enlazador de ácido isoglutámico.
La invención proporciona además una composición que comprende un análogo de la amilina como se describe anteriormente. La composición puede ser una composición farmacéutica y puede comprender un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un método para la síntesis de un análogo de la amilina como se describe anteriormente. El método puede comprender las etapas de sintetizar el péptido mediante metodología en fase sólida o en fase líquida y, opcionalmente, aislar y/o purificar el producto final. El método puede comprender además la etapa de formar un enlace amida entre las cadenas laterales en las posiciones 2 y 7.
La presente invención proporciona además un análogo de la amilina de la invención para su uso en un método de tratamiento médico.
Los análogos de la amilina son útiles, entre otras cosas, en la reducción de la ingesta de alimento, promoción de la
pérdida de peso, e inhibición o reducción del aumento de peso. Como resultado, pueden utilizarse para el tratamiento de varias afecciones, enfermedades o trastornos en un sujeto, que incluyen, pero sin limitación, obesidad y diversas afecciones, enfermedades o trastornos relacionadas con la obesidad, tales como diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), hipertensión, dislipidemia, apnea del sueño y enfermedad cardiovascular. El sujeto puede verse afectado por obesidad acompañada de al menos una afección comórbida relacionada con el peso, tales como diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), hipertensión, dislipidemia, apnea del sueño y enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, se entenderá que los análogos de la amilina pueden administrarse a sujetos afectados por afecciones caracterizadas por un control inadecuado del apetito o por sobrealimentación de otro modo, tales como trastorno de alimentario compulsivo y síndrome de Prader-Willi. Quedará claro que los análogos se pueden utilizar para el tratamiento de combinaciones de las afecciones descritas.
Por lo tanto, la invención proporciona un análogo de la amilina de la invención para su uso en un método para tratar, inhibir o reducir del aumento de peso, promover la pérdida de peso y/o reducir el exceso de peso corporal. Se puede lograr el tratamiento, por ejemplo, mediante el control del apetito, la alimentación, la ingesta de alimento, la ingesta calórica y/o el gasto energético.
La invención también proporciona un análogo de la amilina de la invención para su uso en un método de tratamiento de la obesidad y enfermedades, trastornos y afecciones de la salud asociadas, que incluyen, pero sin limitación, obesidad mórbida, obesidad antes de la cirugía, inflamación relacionada con la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar relacionada con la obesidad y apnea del sueño y problemas respiratorios inducidos por la obesidad, degeneración del cartílago, artrosis y complicaciones de la salud reproductiva de la obesidad o el sobrepeso, tales como la infertilidad. El sujeto puede verse afectado por obesidad acompañada de al menos una afección comórbida relacionada con el peso, tales como diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), hipertensión, dislipidemia, apnea del sueño y enfermedad cardiovascular.
La invención también proporciona un análogo de la amilina de la invención para su uso en un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, prediabetes, síndrome de resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), enfermedades asociadas a niveles elevados de glucosa en sangre, enfermedad metabólica, incluido el síndrome metabólico, hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia aterogénica, esteatosis hepática ("hígado graso"; que incluye esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), que a su vez incluye la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), insuficiencia renal, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis), enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, enfermedad cardíaca diabética (incluida la miocardiopatía diabética y la insuficiencia cardíaca como complicación de la diabetes), cardiopatía coronaria, enfermedad arterial periférica o ictus y combinaciones de las mismas.
La invención también proporciona un análogo de la amilina de la invención para su uso en un método para reducir los niveles de LDL circulantes y/o aumentar la relación HDL/LDL.
Los efectos de los análogos de la amilina en estas afecciones pueden estar mediados de manera total o parcial a través de un efecto en el peso corporal o pueden ser independientes del mismo.
Otros aspectos y realizaciones de la presente invención resultarán evidentes a partir de la divulgación siguiente.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina de otro modo en el presente documento, los términos científicos y técnicos utilizados en el presente documento tendrán los significados que entienden normalmente los expertos en la materia. En general, la nomenclatura empleada en el presente documento en relación con técnicas de química, biología molecular, biología celular y del cáncer, inmunología, microbiología, farmacología y química de las proteínas y del ácido nucleico, descrita en el presente documento, es bien conocida y comúnmente utilizada en la materia.
A lo largo de esta memoria descriptiva, se entenderá que el término "comprenden" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión de un número entero o componente establecido, o de un grupo establecido de números enteros o componentes, pero no la exclusión de ningún otro número entero o componente o grupo de números enteros o componentes.
Las formas singulares "un", "uno/una", y "el/la" incluyen los plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "que incluye" se utiliza para significar "que incluye pero no limitado a". "Que incluye" y "que incluye pero no limitado a" se utilizan de manera indistinta.
Los términos "paciente", "sujeto", e "individuo" se pueden utilizar de manera indistinta y pueden referirse a un ser humano o un animal no humano. Los sujetos son normalmente mamíferos, incluidos seres humanos, primates no humanos (incluidos los grandes simios, los monos del Viejo Mundo y los monos del Nuevo Mundo), animales de ganado (por ejemplo, bovinos y porcinos), animales de compañía (por ejemplo, caninos y felinos) y roedores (por
ejemplo, ratones y ratas).
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar una sal que no es dañina para un paciente o sujeto al que se administra la sal en cuestión. Puede ser adecuada una sal elegida, por ejemplo, entre las sales de adición de ácido y las sales básicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de cloruro, sales de citrato y sales de acetato. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales en las que el catión se selecciona entre cationes de metales alcalinos, tales como iones de potasio o de sodio, cationes de metales alcalinotérreos, tales como iones de calcio o de magnesio, así como iones de amonio sustituidos, tales como iones del tipo N(R1)(R2)(R3)(R4)+, donde R1, R2, R3y R4, de manera independiente, designarán normalmente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 pertinentes incluyen grupos metilo, etilo, 1 -propilo y 2-propilo. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 de posible importancia incluyen etenilo, 1-propenilo y 2-propenilo. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17.a edición, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pensilvania, EE. UU., 1985 (y ediciones más recientes del mismo), en la "Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology", 3.a edición, James Swarbrick (Ed.), Informa Healthcare USA (Inc.), Nueva York, EE. UU., 2007 y en J. Pharm. Sci. 66: 2 (1977).
El término "solvato" en el contexto de la presente invención se refiere a un complejo de estequiometría definida formado entre un soluto (en este caso, un péptido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención) y un disolvente. El disolvente a este respecto puede, por ejemplo, ser agua, etanol u otra especie orgánica farmacéuticamente aceptable, normalmente, molecular pequeña, tal como, pero sin limitación, ácido acético o ácido láctico. Cuando el disolvente en cuestión es agua, dicho solvato se denomina normalmente hidrato.
El término "agonista" como se emplea en el contexto de la invención se refiere a una sustancia que activa el tipo de receptor en cuestión, normalmente mediante la unión a él (es decir, como ligando).
Cada realización de la invención descrita en el presente documento puede tomarse sola o en combinación con una o más de otras realizaciones de la invención.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que se haga referencia a los aminoácidos de origen natural por su nombre completo (por ejemplo, alanina, arginina, etc.), se designan por sus abreviaturas convencionales de tres letras o de una sola letra (por ejemplo, Ala o A para alanina, Arg o R para arginina, etc.). En el caso de determinados aminoácidos menos comunes o de origen no natural(es decir, aminoácidos distintos de los 20 codificados por el código genético estándar de mamíferos), a menos que se mencione por su nombre completo (por ejemplo, sarcosina, ornitina, etc.), se emplean códigos de tres o cuatro caracteres de los mismos empleados con frecuencia para los restos, incluyendo Orn (ornitina, es decir, ácido 2,5-diaminopentanoico), Aib (ácido aaminoisobutírico), Dab (ácido 2,4-diaminobutanoico), Dap (ácido 2,3-diaminopropanoico), Har (homoarginina), y-GIu (ácido Y-glutámico), Gaba (ácido Y-aminobutanoico), p-Ala (es decir, ácido 3-aminopropanoico), 8Ado (ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico).
A menos que se indique de otra manera, se hace referencia a las formas L-isoméricas de los aminoácidos en cuestión.
Las abreviaturas adicionales incluyen las siguientes:
Gly(Me): N-metilglicina [también conocida como sarcosina (Sar)]
Ile(Me): N-metilisoleucina
Aad: acido 2-aminoadípico, por ejemplo, ácido (2S)-2-aminoadípico [también ácido (2S)-2-aminohexanodioico], también conocido como ácido homoglutámico
Hyp: 4-hidroxiprolina, por ejemplo (2S, 4R)-4-hidroxiprolina [también denominado (4R)-4-hidroxi-L-prolina] Dap: ácido 2,3-diaminopropanoico, por ejemplo, ácido (2S)-2,3-diaminopropanoico
Dab: ácido 2,4-diaminobutanoico, por ejemplo, ácido (2S)-2,4-diaminobutanoico
hLys: ácido 2-amino-7-amino-heptanoico, también conocido como homolisina, por ejemplo, ácido (2S)-2-amino-7-amino-heptanoico
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se utiliza en el presente documento en el contexto de los métodos de tratamiento descritos anteriormente u otras intervenciones terapéuticas de acuerdo con la invención se refiere a una cantidad que es suficiente para curar, mejorar, aliviar o detener de manera parcial las manifestaciones clínicas de la enfermedad, trastorno o afección en particular que es el objeto del tratamiento o de otra intervención terapéutica en cuestión, por ejemplo, medida por criterios de valoración clínicos establecidos u otros biomarcadores (establecidos o experimentales). Un experto en la materia puede determinar de manera empírica una cantidad terapéuticamente pertinente basándose en la indicación que se está tratando o evitando y el sujeto al que se está administrando la cantidad terapéuticamente pertinente. Por ejemplo, el trabajador capacitado puede medir uno o más de los indicadores de bioactividad clínicamente pertinentes descritos en el presente documento, por ejemplo, los niveles de lípidos en plasma, los niveles de glucosa en sangre o la liberación de insulina. El trabajador calificado puede determinar una cantidad clínicamente pertinente a través de mediciones in vitro o in vivo. Otras medidas ilustrativas incluyen el aumento de peso, la pérdida de peso y cambios en la presión arterial.
Una cantidad adecuada para lograr alguno o todos estos efectos se define como una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad administrada y el método de administración se pueden adaptar para lograr una eficacia óptima. Una cantidad eficaz para un propósito determinado dependerá, entre otras cosas, de la intensidad de la enfermedad, del trastorno o de la afección objeto del tratamiento particular u otra intervención terapéutica, del peso corporal y del estado general del sujeto en cuestión, de la dieta, de la posible medicación simultánea y de otros factores bien conocidos por los expertos en la materia médica. La determinación del tamaño de dosis adecuado y el régimen de dosificación más adecuado para la administración de un péptido, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la invención a un ser humano puede guiarse por los resultados obtenidos por la presente invención, y puede confirmarse en ensayos clínicos diseñados de manera adecuada. Un protocolo de dosificación y tratamiento eficaz puede determinarse por medios convencionales, comenzando con una dosis baja en animales de laboratorio y, a continuación, aumentando la dosis mientras se controlan los efectos, así como variando de manera sistemática la pauta posológica. A la hora de determinar una dosificación óptima para un sujeto dado, el clínico puede tener en cuenta numerosos factores. El experto en la materia conoce bien dichas consideraciones.
Los términos "tratamiento" y variantes gramaticales del mismo (por ejemplo, "tratado", "que trata", "tratar") como se emplean en el presente contexto se refieren a un enfoque para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los propósitos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estabilización (es decir, sin empeoramiento) del estado de enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o atenuación de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en relación con el tiempo de supervivencia esperado si no se recibe tratamiento. Por tanto, un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que necesita tratamiento puede ser un sujeto que ya padece la enfermedad o trastorno en cuestión. El término "tratamiento" incluye la inhibición o reducción de un aumento en la intensidad de un estado patológico o síntomas (por ejemplo, aumento de peso o hiperglucemia) en relación con la ausencia de tratamiento, y no necesariamente implica el cese completo de la enfermedad, trastorno o afección pertinente.
Los términos "prevención" y variantes gramaticales de la misma (por ejemplo, "prevenido", "que previene", "prevenir") como se emplean en el presente contexto se refieren a un enfoque para obstaculizar o evitar el desarrollo, o alterar la patología, de, una afección, enfermedad o trastorno. Por consiguiente, "prevención" puede referirse a medidas profilácticas o preventivas. Para los propósitos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, prevención o ralentización de los síntomas, progresión o desarrollo de una enfermedad, ya sea detectable o no detectable. Por lo tanto, un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que necesita "prevención" puede ser un sujeto que aún no padece la enfermedad o trastorno en cuestión. Por lo tanto, el término "prevención" incluye inhibir o ralentizar el inicio de la enfermedad en relación con la ausencia de tratamiento, y no significa necesariamente que implique la prevención permanente de la enfermedad, trastorno o afección pertinente.
Síntesis de análogos de la amilina
La invención proporciona además un método de síntesis de un análogo de la amilina de la invención. Los análogos de la amilina (que también pueden denominarse compuestos o péptidos) pueden fabricarse de manera adecuada mediante métodos sintéticos convencionales. Por lo tanto, los péptidos pueden sintetizarse mediante, por ejemplo, métodos que comprenden sintetizar el péptido mediante metodología convencional en fase sólida o en fase líquida, ya sea por etapas o mediante ensamblaje de fragmentos y, opcionalmente, aislar y purificar el producto peptídico final. En este contexto, se puede hacer referencia al documento WO 98/11125 o, entre otras cosas, Fields, G. B. et al., "Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis"; en: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2.a edición, 2002) y a los ejemplos de síntesis incluidos en el presente documento. Normalmente, el método comprende además la etapa de formar un enlace amida entre las cadenas laterales en las posiciones 2 y 7, por ejemplo, como se describe a continuación. En el caso de síntesis en fase sólida, la ciclación se puede realizar in situ en la fase sólida (por ejemplo, resina), es decir, antes de la eliminación del péptido de la fase sólida.
Grupos acilo C1.4
Los grupos acilo C1.4 que pueden estar presentes como un grupo R1 en el contexto de los compuestos de la presente invención incluyen grupos formilo (es decir, metanoílo), acetilo (es decir, etanoílo), propanoílo, 1-butanoílo y 2-metilpropanoílo.
Grupos alquilo C1.4
Los grupos alquilo C1.4 que pueden estar presentes como un grupo R1 en el contexto de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo C1.3, tales como metilo, etilo, 1 -propilo o 2-propilo.
Grupos alquilo C1.3
Los grupos alquilo C1.3 que pueden estar presentes como un grupo R3 en el contexto de los compuestos de la presente
invención incluyen metilo, etilo, 1 -propilo y 2-propilo.
Fracciones M que prolongan la semivida
Tal como se describe en el presente documento, la fracción aminoterminal R1 en un compuesto de la invención puede ser una fracción M que prolonga la semivida (a veces denominada en la bibliografía como, entre otras cosas, una fracción que mejora la duración o una fracción de unión a albúmina), opcionalmente enlazada (unida de manera covalente) a la fracción peptídica Z mediante una fracción enlazadora L. Entre las fracciones adecuadas que prolongan la semivida se encuentran determinados tipos de sustituyentes lipófilos. Sin desear quedar ligados a ninguna teoría en particular, se cree que dichos sustituyentes lipófilos (y otras clases de fracciones que prolongan la semivida) se unen a la albúmina en el torrente sanguíneo, protegiendo así al compuesto de la invención de la filtración renal así como de la degradación enzimática y, por lo tanto, posiblemente mejorando la semivida del compuesto in vivo. El sustituyente lipófilo también puede modular la potencia del compuesto como agonista del receptor de amilina (calcitonina).
El sustituyente lipófilo puede unirse al resto de aminoácido aminoterminal o al enlazador L mediante un éster, un éster sulfonílico, un tioéster, una amida, una amina o una sulfonamida. Por consiguiente, se entenderá que, preferentemente, el sustituyente lipófilo incluye un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un átomo de N, un átomo de O o un átomo de S que forma parte del éster, éster sulfonílico, tioéster, amida, amina o sulfonamida. Preferentemente, un grupo acilo en el sustituyente lipófilo forma parte de una amida o éster con el resto de aminoácido o el enlazador.
El sustituyente lipófilo puede comprender una cadena de hidrocarburo que tiene de 10 a 24 átomos de C, por ejemplo, de 14 a 22 átomos de C, por ejemplo, de 16 a 20 átomos de C. Preferentemente tiene al menos 14 átomos de C y preferentemente tiene 20 átomos de C o menos. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo puede contener 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede ser lineal o ramificada y puede estar saturada o insaturada. Además, puede incluir un grupo funcional al final de la cadena de hidrocarburo, por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico que puede o no protegerse durante la síntesis. Del análisis anterior también se entenderá que la cadena de hidrocarburo está preferentemente sustituida con una fracción que forma parte de la unión al resto de aminoácido aminoterminal de la fracción peptídica Z o al enlazador L, por ejemplo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un átomo de N, un átomo de O o un átomo de S.
Mucho más preferentemente, la cadena de hidrocarburo está sustituida con un grupo acilo y, en consecuencia, la cadena de hidrocarburo puede ser parte de un grupo alcanoílo, por ejemplo, un grupo dodecanoílo, 2-butiloctanoílo, tetradecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo o eicosanoílo. Los ejemplos de cadenas de hidrocarburos funcionalizadas son 15-carboxi-pentadecanoílo, 17-carboxi-heptadecanoílo y 19-carboxinonadecanoílo.
Como se ha mencionado anteriormente, un sustituyente lipófilo M puede unirse al resto de aminoácido aminoterminal de Z mediante un enlazador L. En las realizaciones, la fracción enlazadora L puede comprender en sí misma una, dos, tres o más subfracciones enlazadoras L1, L2, L3, etc. Cuando el enlazador L comprende solo una de dichas fracciones, está unido al sustituyente lipófilo y al resto de aminoácido aminoterminal de Z. Entonces, el enlazador puede unirse al sustituyente lipófilo y al resto de aminoácido aminoterminal de Z independientemente por medio de un éster, un éster sulfonílico, un tioéster, una amida, una amina o un enlace sulfonamida. Por consiguiente, puede incluir dos fracciones seleccionadas de manera independiente de acilo, sulfonilo, un átomo de N, un átomo de O y un átomo de S. El enlazador puede consistir en una cadena de hidrocarburo C1-10 lineal o ramificada o más preferentemente una cadena de hidrocarburo C 1.5 lineal. Además, el enlazador puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y carboxialquilo C1-6.
En algunas realizaciones, el enlazador puede comprender uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) restos de aminoácidos enlazados, cada uno de los cuales puede ser de manera independiente un resto de cualquier aminoácido de origen natural o no natural. Por ejemplo, el enlazador puede comprender uno, dos o tres restos de aminoácidos enlazados, cada uno de los cuales puede ser de manera independiente un resto de Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, a-Glu, y-GIu, £-Lys, Asp, p-Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, p-Ala (es decir, 3-aminopropanoílo), 4-aminobutanoílo, 5-aminopentanoílo, 6-aminohexanoílo, 7-aminoheptanoílo, 8-aminooctanoílo, 9-aminononanoílo, 10-aminodecanoílo o 8Ado (es decir, 8-amino-3,6-dioxaoctanoílo).
Las referencias a y-GIu, £-Lys y p-Asp indican restos de aminoácidos que participan en enlaces a través de sus grupos funcionales amina o carboxilo de cadena lateral. Por lo tanto, y-GIu y p-Asp participan en enlaces a través de sus grupos a-amino y carboxilo de cadena lateral, mientras que £-Lys participa a través de sus grupos carboxilo y amino de cadena lateral. En el contexto de la presente invención, y-GIu e isoGlu se utiliza de manera indistinta.
En determinadas realizaciones, el enlazador comprende o consiste en uno, dos o tres restos seleccionados de manera independiente de Glu, y-GIu, £-Lys, p-Ala, 4-aminobutanoílo, 8-aminooctanoílo u 8Ado.
Pueden ser particularmente preferidos los enlazadores que consisten en isoGlu e isoGlu-isoGlu.
En la siguiente fórmula se muestra un ejemplo de un sustituyente lipófilo que comprende una fracción lipófila M y un enlazador L:
En este caso, el nitrógeno de la cadena principal de un resto Arg (presente en la posición X1 de la secuencia Z del péptido del análogo de la amilina) está unido de manera covalente al grupo carboxilo de la cadena lateral de un fracción Glu mediante un enlace amida. Un grupo 19-carboxi-nonadecanoílo está unido de manera covalente al grupo a-amino del enlazador Glu a través de un enlace amida. Por lo tanto, el enlazador Glu está en una configuración isoGlu (o y-Glu). Esta combinación de fracción lipófila y enlazador, unidos a un resto Arg, puede denominarse mediante la notación abreviada [19CD]-isoGlu-R, por ejemplo, cuando se muestra en fórmulas de compuestos específicos.
El experto en la materia conocerá bien las técnicas adecuadas para preparar los compuestos empleados en el contexto de la invención. Para ejemplos de química adecuada, véanse, por ejemplo, los documentos WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al., (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32) y Knudsen et al., 2000 (J. Med Chem.
43, 1664-1669).
La cadena de hidrocarburo en un sustituyente lipófilo puede estar sustituida de manera adicional. Por ejemplo, puede estar sustituida de manera adicional con hasta tres sustituyentes seleccionados de NH2, OH y COOH. Si la cadena de hidrocarburos está sustituida de manera adicional, preferentemente está sustituida de manera adicional con un solo sustituyente. Como alternativa o de manera adicional, la cadena de hidrocarburo puede incluir una fracción cicloalcano o heterocicloalcano, por ejemplo, como se muestra a continuación:
En algunas realizaciones, la fracción cicloalcano o heterocicloalcano es un anillo de seis miembros, por ejemplo, un anillo de piperidina.
En realizaciones alternativas de la presente invención, el aminoácido aminoterminal de Z en un compuesto de la invención puede estar enlazado (unido de manera covalente) a un sustituyente biotinílico, opcionalmente, a través de una fracción enlazadora L. Sin desear estar ligado a ninguna teoría en particular, asimismo, se cree que dichos sustituyentes biotinílicos se unen a la albúmina en el torrente sanguíneo, protegiendo así el compuesto de la invención de la degradación enzimática y, por lo tanto, posiblemente mejorando la vida semivida del compuesto in vivo. Un enlazador, cuando está presente, puede proporcionar un espacio entre la fracción peptídica Z y el sustituyente biotinílico.
El sustituyente biotinílico puede unirse al resto de aminoácido aminoterminal o al enlazador mediante un enlace éster de maleimida, un enlace éster sulfonílico, un enlace de tioéster, un enlace amida, un enlace amina o un enlace sulfonamida. Por consiguiente, se entenderá que el sustituyente biotinílico comprende preferentemente un grupo maleimido, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un átomo de N, un átomo de O o un átomo de S que forma parte del enlace éster, éster sulfonílico, tioéster, amida, amina o sulfonamida en cuestión.
Los ejemplos de sustituyentes biotinílicos pueden incluir
La biotina se conoce como vitamina H o coenzima R, y es una vitamina del complejo B soluble en agua (vitamina B7). Se ha demostrado que aumenta la captación oral de determinados fármacos.
Eficacia de los compuestos
Los compuestos de la invención son agonistas del receptor de amilina, es decir, son capaces de unirse, e inducir la señalización mediante, uno o más receptores o complejos de receptores considerados receptores fisiológicos para la amilina humana. Estos incluyen el receptor de calcitonina humana hCT-R, así como complejos que comprenden el receptor de calcitonina humana hCT-R y al menos una de las proteínas modificadoras de la actividad del receptor humanas denominadas hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3. Complejos entre hCT-R y hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3 se denominan hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3 (es decir, receptores de amilina humana 1, 2 y 3) respectivamente.
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, un compuesto puede considerarse un agonista del receptor de amilina si tiene actividad agonista en uno o más de hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, por ejemplo, contra hAMYR1 y/o hAMYR3, por ejemplo, en hAMYR3.
Normalmente, un agonista del receptor de amilina también tendrá actividad agonista en hCT-R cuando se exprese en ausencia de hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3. Normalmente, el agonista tendrá actividad en hCT-R (cuando se expresa en ausencia de hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3) que es menos de 10 veces mayor que su actividad en cualquiera de hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3 (es decir, su actividad en todos estos receptores) en un ensayo comparable. La actividad agonista en hCT-R puede ser menos de 5 veces mayor que la actividad agonista en hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, sustancialmente igual a (por ejemplo /- 10 %) la actividad agonista en hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, o menor que la actividad agonista en hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3. A este respecto, puede ser suficiente comparar la actividad entre hCT-R y hAMYR3.
La capacidad para inducir la formación de AMPc (es decir, para inducir la actividad de la adenilato ciclasa) como resultado de la unión al receptor o complejo de receptores pertinentes normalmente se considera como indicativa de actividad agonista. También pueden utilizarse otras vías o eventos de señalización intracelular como lecturas de la actividad agonista del receptor de amilina. Estos pueden incluir liberación de calcio, reclutamiento de p-arrestina, internalización del receptor, activación o inactivación de cinasas, activación de lipasa, liberación de fosfato de inositol, liberación de diacilglicerol o translocación del factor de transcripción nuclear.
Un formato de ensayo comparable adecuado utilizaría células que expresan hCT-R y que difieren solo en su expresión de hRAMPI, 2 y 3. Por ejemplo, una estirpe celular "base" que no expresa nada de hCT-R, hRAMPI, hRAMP2 y hRAMP3 puede genomanipularse para generar células que expresen (i) hCT-R y (ii) uno de hAMYRI, hAMYR2 y hAMYR3 (es decir, hCT-R más uno de hRAMPI, hRAMP2 y hRAMP3), por ejemplo, hAMYR3. Las células base serán normalmente células de mamífero y pueden ser células de primate. Pueden ser células de primate no humano. Preferentemente, la célula base no expresa nada de CT-R, RAMP1, RAMP2 o RAMP3 (ya sean humanas o naturales de la célula base si la célula base no es humana). Las células base pueden ser células de fibroblastos. Las células base de fibroblastos no humanos adecuadas incluyen células COS7, de mono verde africano, que no expresan CT-R naturales o RAMP.
La actividad comparativa se puede medir mediante cualquier medio adecuado, tal como a través de la determinación de valores de CE50 como se describe a continuación. Resultará evidente que la misma lectura biológica debe ser para ambos tipos de receptores.
Los compuestos de la presente invención pueden presentar una serie de propiedades ventajosas en relación con la amilina humana y los análogos de la misma existentes, tales como pramlintida, IAPP-GI y los análogos descritos en los documentos WO2012/168430, WO2012/168431 y WO2012/168432. En comparación con la amilina humana o cualquiera de esos análogos, los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, presentar una eficacia mejorada
(por ejemplo, en forma de actividad o potencia in vitro mejorada en uno o más de los receptores hCT-R, hAMYRI, hAMYR2 o hAMYR3. De manera adicional o como alternativa, los compuestos de la invención pueden presentar solubilidad mejorada en medios acuosos, especialmente a valores de pH en el intervalo de 4 a 7,5, o en un intervalo de valores de pH en ese intervalo. Además, los compuestos de la presente invención pueden presentar de manera adicional o alternativa una tendencia reducida a sufrir fibrilación en medios acuosos farmacéuticamente pertinentes, especialmente a valores de pH en el intervalo de 4 a 7, o en un intervalo de valores de pH en ese intervalo. Además, los compuestos de la presente invención pueden presentar de manera adicional o alternativa una estabilidad química mejorada (es decir, una tendencia reducida a sufrir degradación química) en medios acuosos, especialmente a valores de pH en el intervalo de 4 a 9, o en un intervalo de valores de pH en ese intervalo.
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser muy adecuados para la formulación en medios ácidos (por ejemplo, pH 4) y en medios neutros o casi neutros (por ejemplo, pH 7 o 7,4). A diferencia de la pramlintida, por ejemplo, que en general presenta una estabilidad química deficiente y una fibrilación rápida en medios acuosos farmacéuticamente pertinentes a pH neutro, los compuestos de la invención pueden ser, por lo tanto, muy adecuados para la formulación conjunta con, por ejemplo, insulina, varios análogos de insulina y/u otros agentes terapéuticos (por ejemplo, antidiabéticos o antiobesidad) que requieren un pH de formulación neutro o casi neutro.
En general, se prefiere utilizar un ensayo biológico que mida la señalización intracelular provocada por la unión del compuesto al receptor pertinente, como se ha analizado anteriormente. La activación del receptor de calcitonina/amilina mediante compuestos de la invención (que se comportan como agonistas del receptor) induce la formación de AMPc y la activación de otras vías y eventos de señalización intracelular. Por lo tanto, la producción de AMPc o cualquier otro parámetro adecuado en células adecuadas que expresan el receptor se puede utilizar para controlar la actividad agonista hacia el receptor.
El experto en la materia conocerá los formatos de ensayo adecuados y se proporcionan ejemplos a continuación. Por ejemplo, los ensayos pueden utilizar el receptor de calcitonina humana (hCT-R, por ejemplo, la isoforma 2 del hCT-R) o el receptor de hAMYR3 (véanse los ejemplos a continuación). Cuando se hace referencia a secuencias de proteínas precursoras, debe entenderse que los ensayos pueden hacer uso de la proteína madura, que carece de la secuencia señal.
Los valores de CE50 pueden utilizarse como una medida numérica de la potencia agonista en un receptor determinado. Un valor de CE50 es una medida de la concentración de un compuesto necesaria para lograr la mitad de la actividad máxima de ese compuesto en un ensayo particular. Por lo tanto, por ejemplo, un compuesto que tiene una CE50 [hCT-R] inferior a la CE50 [hCT-R] de la amilina humana natural, o inferior a la de la pramlintida, en un ensayo particular, se puede considerar que tiene mayor potencia o actividad en el receptor que la amilina humana natural, o mayor que la de la pramlintida, respectivamente.
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hCT-R está por debajo de 1,5 nM (por ejemplo, de 0,001 a 1,5 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hCT-R está por debajo de 0,9 nM (por ejemplo, de 0,001 a 0,9 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hCT-R está por debajo de 0,5 nM (por ejemplo, de 0,001 a 0,5 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hCT-R está por debajo de 0,3 nM (por ejemplo, de 0,001 a 0,3 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hCT-R está por debajo de 0,2 nM (por ejemplo, de 0,001 a 0,2 nM).
La CE50 en hCT-R puede ser una indicación del efecto de un compuesto en la ingesta de alimento, aumento de peso y/o pérdida de peso. Los compuestos con valores de CE50 inferiores en hCT-R pueden tener un efecto mayor sobre estos parámetros.
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hAMYR3 está por debajo de 1,0 nM (por ejemplo, 0,001 a 1,0 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hAMYR3 está por debajo de 0,5 nM (por ejemplo, 0,001 a 0,5 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hAMYR3 está por debajo de 0,4 nM (por ejemplo, 0,001 a 0,4 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hAMYR3 está por debajo de 0,3 nM
(por ejemplo, 0,001 a 0,3 nM).
En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención, la CE50 hacia hAMYR3 está por debajo de 0,2 nM (por ejemplo, 0,001 a 0,2 nM).
La CE50 en hCT-R (cuando se expresa en ausencia de hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3) pueden ser inferior a la CE50 en cualquiera o en todos los hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, por ejemplo, en hAMYR3.
Por ejemplo, la CE50 en hCT-R (cuando se expresa en ausencia de hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3) puede inferior a 10 veces menor que la CE50 en cualquiera o en todos los hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, por ejemplo, en hAMYR3.
La CE50 en hCT-R (cuando se expresa en ausencia de hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3) puede inferior a 5 veces menor que la CE50 en cualquiera o en todos los hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, por ejemplo, en hAMYR3.
La CE50 en hCT-R (cuando se expresa en ausencia de hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3) puede ser sustancialmente igual a (por ejemplo, /- 50 %) la CE50 en cualquiera o en todos los hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, por ejemplo, en hAMYR3.
La CE50 en hCT-R (cuando se expresa en ausencia de hRAMP1, hRAMP2 y hRAMP3) puede ser superior a la CE50 en cualquiera o en todos los hAMYR1, hAMYR2 y hAMYR3, por ejemplo, en hAMYR3.
Dichos ensayos se pueden realizar en las condiciones descritas en el ejemplo 2 a continuación.
De manera adicional o como alternativa, los compuestos de la invención pueden mostrar una excelente resistencia a la fibrilación. Por ejemplo, pueden no mostrar fibrilación detectable después de 96 horas a pH 4,0 y/o pH 7,0, por ejemplo, a 40 °C, por ejemplo, en las condiciones descritas en el ejemplo 4.
De manera adicional o como alternativa, los compuestos de la invención pueden mostrar una excelente estabilidad química, es decir, resistencia a la degradación en solución. Por ejemplo, pueden conservar al menos un 70 % de pureza, al menos un 75 % de pureza, al menos un 80 % de pureza, al menos un 85 % de pureza, al menos un 90 % de pureza o al menos un 95 % de pureza después de la incubación a pH 4, pH 6 y/o pH 7 a 40 °C durante 72 horas o durante 14 días, por ejemplo, en las condiciones descritas en el ejemplo 5.
Usos terapéuticos
Los compuestos de la invención son útiles, entre otras cosas, en la reducción de la ingesta de alimento, promoción de la pérdida de peso, e inhibición o reducción del aumento de peso. Por lo tanto, pueden proporcionar una opción de tratamiento atractiva para, entre otras cosas, la obesidad y las enfermedades metabólicas provocadas, caracterizadas por, o asociadas al exceso de peso corporal.
Por lo tanto, los compuestos pueden utilizarse en un método para tratar, inhibir o reducir del aumento de peso, promover la pérdida de peso, reducir la ingesta de alimento y/o reducir el exceso de peso corporal.
Se puede lograr el tratamiento, por ejemplo, mediante el control del apetito, la alimentación, la ingesta de alimento, la ingesta calórica y/o el gasto energético.
Los compuestos pueden utilizarse en un método para tratar la obesidad así como las enfermedades, trastornos y afecciones de la salud asociadas, que incluyen, pero sin limitación, obesidad mórbida, obesidad antes de la cirugía, inflamación relacionada con la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar relacionada con la obesidad y apnea del sueño y problemas respiratorios inducidos por la obesidad, degeneración del cartílago, artrosis y complicaciones de la salud reproductiva de la obesidad o el sobrepeso, tales como la infertilidad.
Los compuestos también pueden utilizarse en un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, prediabetes, síndrome de resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), enfermedades asociadas a niveles elevados de glucosa en sangre, enfermedad metabólica, incluido el síndrome metabólico, hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia aterogénica, esteatosis hepática ("hígado graso"; que incluye esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), que a su vez incluye la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), insuficiencia renal, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis), enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, enfermedad cardíaca diabética (incluida la miocardiopatía diabética y la insuficiencia cardíaca como complicación de la diabetes), enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad arterial periférica o ictus.
Los compuestos también pueden ser útiles para reducir los niveles de LDL circulantes y/o aumentar la relación HDL/LDL.
Los efectos de los compuestos descritos anteriormente pueden estar mediados de manera total o parcial a través de un efecto en el peso corporal, o pueden ser independientes del mismo.
El síndrome metabólico se caracteriza por un grupo de factores de riesgo metabólicos en una persona. Incluyen obesidad abdominal (exceso de tejido graso alrededor de los órganos internos abdominales), dislipidemia aterogénica (trastornos de las grasas en sangre que incluyen triglicéridos elevados, colestero1HDL bajo y/o colesterol LDL elevado, que fomentan la acumulación de placa en las paredes de las arterias), presión arterial elevada (hipertensión), resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, estado protrombótico (por ejemplo, nivel elevado de fibrinógeno o inhibidor del activador del plasminógeno — 1 en la sangre) y estado proinflamatorio (por ejemplo, proteína C reactiva elevada en la sangre).
Las personas con síndrome metabólico tienen un mayor riesgo de enfermedad coronaria y otras enfermedades relacionadas con otras manifestaciones de arteriosclerosis (por ejemplo, ictus y enfermedad vascular periférica). El factor de riesgo subyacente dominante de este síndrome parece ser la obesidad abdominal.
Composiciones farmacéuticas
La invención también se refiere a composiciones, tales como composiciones farmacéuticas, que comprenden análogos de la amilina. Como ocurre con todos los aspectos de la invención, debe entenderse que la referencia a un análogo de la amilina abarca la referencia a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los análogos de la amilina de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración con o sin almacenamiento, y que normalmente comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un péptido de la invención, junto con un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera de los portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la materia farmacéutica y se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17.a edición, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pensilvania, EE. UU., 1985. Por ejemplo, puede utilizarse una solución salina estéril y una solución salina tamponada con fosfato a pH ligeramente ácido o fisiológico. Los agentes tamponadores del pH adecuados pueden, por ejemplo, ser fosfato, citrato, acetato, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS), ácido N-tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS), bicarbonato de amonio, dietanolamina, histidina, arginina, lisina o acetato (por ejemplo, como acetato de sodio) o mezclas de los mismos. El término abarca además cualquier agente portador enumerado en la Farmacopea de EE. UU. para su uso en animales, incluidos los seres humanos.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente o componentes activos. La forma de dosificación unitaria puede presentarse como una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades separadas de la preparación, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos envasados en frascos o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser, por ejemplo, una cápsula, sello o comprimido en sí mismo, o puede ser un número adecuado de cualquiera de estas formas envasadas. También se puede proporcionar una forma de dosificación unitaria en forma inyectable de dosis única, por ejemplo, en forma de un dispositivo de pluma que contiene una composición en fase líquida (normalmente acuosa). Las composiciones pueden formularse para cualquier vía y medio de administración adecuados. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los utilizados en formulaciones adecuadas para, por ejemplo, administración oral, intravítrea, rectal, vaginal, nasal, tópica, enteral o parenteral (incluida subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.), intradérmica y transdérmica) o administración mediante inhalación. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica.
En algunos casos, los modos de administración subcutánea o transdérmica pueden ser adecuados para los péptidos de la invención.
Otras realizaciones se refieren a dispositivos, formas de dosificación y envases utilizados para administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. Por lo tanto, al menos un péptido en una formulación o solución estable o conservada descrita en el presente documento se puede administrar a un paciente de acuerdo con la presente invención a través de varios métodos de administración, incluidos mediante inyección s.c. o i.m., o mediante administración transdérmica, pulmonar o transmucosa, o mediante implante, o mediante el uso de una bomba osmótica, un cartucho, una microbomba u otros medios reconocidos por un experto en la materia.
Otras realizaciones más se refieren a formulaciones orales y a administración oral. Las formulaciones para administración oral pueden depender de la administración conjunta de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y/o tensioactivos no iónicos tales como polioxietilen oleil éter y n-hexadecilpolietilen éter) para aumentar de manera artificial la permeabilidad de las paredes intestinales y/o la administración conjunta de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) o trasilol) para inhibir la degradación enzimática. El compuesto constituyente activo de una forma de dosificación de tipo sólido para administración oral se
puede mezclar con al menos un aditivo, tal como sacarosa, lactosa, celulosa, manitol, trehalosa, rafinosa, maltitol, dextrano, almidones, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatina, colágeno, caseína, albúmina, polímero sintético o semisintético o glicérido. Estas formas de dosificación también pueden contener otro(s) tipo(s) de aditivos, por ejemplo, un agente diluyente inactivo, un lubricante (tal como estearato de magnesio), un parabeno, un agente conservante (tal como ácido sórbico, ácido ascórbico o a-tocoferol), un antioxidante (tal como cisteína), un desintegrante, aglutinante, espesante, agente tamponante, agente de ajuste del pH, agente edulcorante, agente aromatizante o agente perfumante.
Dosis
Una dosis normal de un análogo de la amilina como se emplea en el contexto de la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, tal como de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, tal como de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, de aproximadamente 0,0l a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, administrada en una o más dosis, tal como de una a tres dosis. La dosis exacta empleada dependerá, entre otras cosas, de: la naturaleza y la intensidad de la enfermedad o trastorno a tratar, del sexo, edad, peso corporal y estado general del sujeto a tratar, de otra posible enfermedad o trastorno simultáneo que se está sometiendo o se va a someter a tratamiento, así como de otros factores que serán conocidos por un médico experto en la materia.
Un análogo de la amilina de la invención puede administrarse de forma continua (por ejemplo, mediante administración intravenosa u otro método de administración continua de fármacos) o puede administrarse a un sujeto a intervalos, normalmente a intervalos de tiempo regulares, dependiendo de la dosis deseada y la composición farmacéutica seleccionada por el médico experto para el sujeto particular. Los intervalos de dosificación de administración regular incluyen, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis días, una o dos veces por semana, una o dos veces al mes y similares. Dichos regímenes regulares de administración de péptidos pueden, en determinadas circunstancias tales como, por ejemplo, durante la administración crónica a largo plazo, interrumpirse de manera ventajosa durante un período de tiempo para que el sujeto medicado reduzca el nivel de la medicación, o deje de tomarla, lo que a menudo se denomina tomarse un "descaso farmacológico" Los descansos farmacológicos son útiles para, por ejemplo, mantener o recuperar la sensibilidad a un fármaco, especialmente durante un tratamiento crónico a largo plazo, o para reducir los efectos secundarios no deseados del tratamiento crónico a largo plazo del sujeto que toma el fármaco. El momento de un descanso farmacológico depende del momento del régimen de dosificación regular y del propósito de tomar el descanso farmacológico (por ejemplo, para recuperar la sensibilidad al fármaco y/o para reducir los efectos secundarios no deseados de la administración continua a largo plazo). En algunas realizaciones, el descanso farmacológico puede ser una reducción en la dosis del fármaco (por ejemplo, por debajo de la cantidad terapéuticamente eficaz durante un determinado intervalo de tiempo). En otras realizaciones, la administración del fármaco se detiene durante un determinado intervalo de tiempo antes de que se inicie de nuevo la administración utilizando el mismo régimen de dosificación o uno diferente (por ejemplo, a una dosis y/o frecuencia de administración inferior o superior). Por lo tanto, se puede seleccionar un descanso farmacológico de la invención entre una amplia gama de períodos de tiempo y regímenes de dosificación. Unos descansos farmacológicos ilustrativos son dos o más días, una o más semanas, o uno o más meses, hasta aproximadamente 24 meses de descanso farmacológico. De este modo, por ejemplo, un régimen de dosificación diaria regular con un péptido de la invención puede, por ejemplo, interrumpirse por un descanso farmacológico de una semana, o de dos semanas, o de cuatro semanas, después de lo cual se reanuda el régimen de dosificación regular anterior (por ejemplo, un régimen de dosificación diario o semanal). Se prevé que otros varios regímenes de descanso farmacológico sean útiles para administrar péptidos de la invención.
Por lo tanto, el péptido puede administrarse mediante un régimen de administración que comprende dos o más fases de administración separadas por las respectivas fases de descanso farmacológico.
Durante cada fase de administración, el péptido se administra al sujeto receptor en una cantidad terapéuticamente eficaz de acuerdo con un patrón de administración predeterminado. El patrón de administración puede comprender la administración continua del fármaco al sujeto receptor durante la duración de la fase de administración. De manera alternativa, el patrón de administración puede comprender la administración de una pluralidad de dosis del péptido al sujeto receptor, en donde dichas dosis están espaciadas por intervalos de dosificación.
Un patrón de dosificación puede comprender al menos dos dosis por fase de administración, al menos cinco dosis por fase de administración, al menos 10 dosis por fase de administración, al menos 20 dosis por fase de administración, al menos 30 dosis por fase de administración o más.
Dichos intervalos de dosificación pueden ser intervalos de dosificación regulares, que puede ser como se indicó anteriormente, incluyendo una vez al día, dos veces al día, una vez cada dos, tres, cuatro, cinco o seis días, una o dos veces por semana, una o dos veces al mes o un intervalo de dosificación regular e incluso menos frecuente, dependiendo de la formulación de dosificación particular, la biodisponibilidad y el perfil farmacocinético del péptido.
Una fase de administración puede tener una duración de al menos dos días, al menos una semana, al menos 2
semanas, al menos 4 semanas, al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses o más.
Cuando un patrón de administración comprende una pluralidad de dosis, la duración de una posible siguiente fase de descanso farmacológico es más larga que el intervalo de dosificación utilizado en ese patrón de administración. Cuando el intervalo de dosificación sea irregular, la duración de una fase de descanso farmacológico puede ser superior al intervalo medio entre dosis durante el transcurso de la fase de administración. De manera alternativa, la duración del descanso farmacológico puede ser más larga que el intervalo más largo entre dosis consecutivas durante la fase de administración.
La duración de una posible fase de descanso farmacológico puede ser al menos dos veces el intervalo de dosificación pertinente (o la media del mismo), al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces o al menos 20 veces la del intervalo de dosificación pertinente o la media del mismo.
Dentro de estas limitaciones, una fase de descanso farmacológico puede tener una duración de al menos dos días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses o más, dependiendo del patrón de administración durante la fase de administración anterior.
Un régimen de administración que implique el uso de descansos farmacológicos comprende al menos 2 fases de administración. Las fases de administración consecutivas están separadas por las respectivas fases de descanso farmacológico. Por lo tanto, el régimen de administración puede comprender al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25 o al menos 30 fases de administración o más, cada una separada por sus respectivas fases de descanso farmacológico.
Las fases de administración consecutivas pueden utilizar el mismo patrón de administración, aunque esto puede no ser siempre deseable o necesario. Sin embargo, si se administran otros fármacos o agentes activos en combinación con un péptido de la invención, entonces, se administra normalmente la misma combinación de fármacos o agentes activos en fases de administración consecutivas. En determinadas realizaciones, el sujeto receptor es un ser humano.
Terapia de combinación
Un análogo de la amilina de la invención puede administrarse como parte de una terapia de combinación junto con otro agente activo para el tratamiento de la enfermedad o trastorno en cuestión, por ejemplo, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente para el tratamiento del síndrome metabólico, un agente antidislipidémico, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la bomba de protones o un agente antiinflamatorio. En dichos casos, los dos agentes activos pueden administrarse juntos o por separado, por ejemplo, como constituyentes de la misma composición o formulación farmacéutica, o como formulaciones separadas.
Por lo tanto, un péptido de la invención puede tener algún beneficio si se administra en combinación con un agente antidiabético de tipo conocido, que incluye, pero sin limitación, metformina, una sulfonilurea, una glinida, un inhibidor de DPP-IV, una glitazona, un agonista del receptor de GLP-1 (incluido GLP-1 o un análogo de GLP-1, una exendina-4 o un análogo de exendina-4, cualquier otro agonista del receptor de GLP-1, incluida liraglutida (Saxenda™, Victoza™), dulaglutida o albiglutida o un agonista dual de glucagón-GLP-1, por ejemplo, como se describe en los documentos WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195, WO2015/055801, WO2015/055802), un inhibidor de SGLT2 (es decir, un inhibidor del transporte de sodio y glucosa, por ejemplo, una gliflozina tal como empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina o ipragliflozina), un agonista de GPR40 (agonista de FFAR1/FFA1, por ejemplo, fasiglifam), o una insulina o un análogo de insulina. Los ejemplos de análogos de insulina adecuados incluyen, pero sin limitación, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™ Degludec™ y Apidra™. Otros agentes antidiabéticos pertinentes a este respecto incluyen agonistas del receptor de GLP-1, tales como exenatida (exendina-4 Byetta™ y Bydureon™) y Byetta lAr ™, lixisenatida (Lyxumia™) y liraglutida (Victoza™).
Además, un péptido de la invención puede utilizarse en combinación con un agente antiobesidad de tipo conocido, que incluye, pero sin limitación, péptido YY o un análogo del mismo, neuropéptido Y (NPY) o un análogo del mismo, un antagonista del receptor de cannabinoides 1, un inhibidor de lipasa, péptido prolslet humano (HIP), un agonista del receptor 4 de melanocortina, un agonista del receptor de GLP-1 (incluido GLP-1 o un análogo de GLP-1, una exendina-4 o un análogo de exendina-4, cualquier otro agonista del receptor de GLP-1, incluida liraglutida (Saxenda™, Victoza™), dulaglutida o albiglutida o un agonista dual de glucagón-GLP-1, por ejemplo, como se describe en los documentos WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195, WO2015/055801, WO2015/055802), Orlistat™, Sibutramine™, fentermina, un antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina, CCK, amilina, pramlintida y leptina, así como análogos de los mismos.
Un péptido de la invención puede utilizarse además en combinación con un agente antihipertensión de un tipo conocido, que incluye, pero sin limitación, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un bloqueante de los receptores de la angiotensina II, un diurético, un p-bloqueante o un bloqueante de los canales de calcio.
Un péptido de la invención puede utilizarse adicionalmente en combinación con un agente antidislipidemia de tipo conocido, que incluye, pero sin limitación, una estatina, un fibrato, una niacina, un inhibidor de PSCK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9) o un inhibidor de la absorción de colesterol.
Un péptido de la invención también puede utilizarse en combinación con un inhibidor de la bomba de protones (es decir, un agente farmacéutico que posee actividad farmacológica como inhibidor de H+/K+-ATPasa) de tipo conocido, que incluye, pero sin limitación, un agente del tipo procedente de bencimidazol o del tipo procedente de imidazopiridina, tal como Omeprazol™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ o Necopidem™.
Además, con respecto al tratamiento antiinflamatorio, un péptido de la invención puede ser beneficioso si se administra en combinación con un agente antiinflamatorio de tipo conocido, que incluye, pero sin limitación:
esteroides y corticosteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona;
agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprocina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno); derivados del ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco); derivados del ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico); derivados del ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal); oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam); salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfasalazina); y pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona);
inhibidores de COX II, tales como rofecoxib y celecoxib; preparaciones de interferón p (por ejemplo, interferón p-1a o interferón p-1b);
y determinados otros compuestos, tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se ha demostrado que la metformina tiene propiedades antiinflamatorias (véase, por ejemplo, Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)) y, como tal, también puede ser útil en combinación con compuestos (péptidos) de la invención.
Dispositivos y kits
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un dispositivo que comprende un análogo de la amilina o una composición farmacéutica de la invención, para la administración del análogo a un sujeto. A través de dichos dispositivos, los análogos de la amilina se pueden administrar a un paciente a través de varios métodos de administración, que incluyen: inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal; administración oral; administración transdérmica; administración pulmonar o transmucosa; administración mediante implante, bomba osmótica, cartucho o microbomba; o mediante otros medios reconocidos por una persona experta en la materia.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un kit que comprende un análogo de la amilina de la invención o una composición farmacéutica de la invención. En determinadas realizaciones, el kit comprende además el envase y/o instrucciones de uso.
El dispositivo o kit puede ser útil para la terapia de combinación como se describe anteriormente. Por lo tanto, el dispositivo o kit puede comprender además un agente activo adicional, por ejemplo, un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente para el tratamiento del síndrome metabólico, un agente antidislipidémico, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la bomba de protones o un agente antiinflamatorio como se describió anteriormente, o una composición farmacéutica que comprende dicho agente activo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos demuestran determinadas realizaciones específicas de la presente invención. Los siguientes ejemplos se llevaron a cabo utilizando técnicas convencionales que son bien conocidas y rutinarias para los expertos en la materia, excepto cuando se describa en detalle lo contrario. Debe entenderse que estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y no pretenden ser totalmente definitivos en cuanto a las condiciones o alcance de la invención. De este modo, no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna manera.
Las abreviaturas empleadas en los ejemplos incluyen:
Acm: acetaminometilo
Alloc: aliloxicarbonilo
Boc: ferf-butoxicarbonilo
BSA: albúmina sérica bovina
AMPc: monofosfato de adenosina cíclico
COMU™: hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio DCM: diclorometano
DIPEA: diisopropiletilamina
DMEM: medio Eagle modificado de Dulbecco
DMF: N,N-dimetilformamida
DODT: 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol
ESI-MS: espectrometría de masas de ionización por pulverización de electrones
EtOH: etanol
Et2O: éter dietílico
FCS: suero de ternera fetal
Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HEPES: ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
IBMX: 3-isobutil-1 -metilxantina
MeCN: acetonitrilo
MS: espectrometría de masas
NEP: N-etilpirrolidona
NMP N-metilpirrolidona
OAII: éster alílico
PBS: solución salina tamponada con fosfato
p-ERK: cinasa regulada extracelular fosforilada
RP-HPLC: cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa
TFA: ácido trifluoroacético
TIS: triisopropilsilano
Trt: tritilo (es decir, trifenilmetilo)
v/v: volumen/volumen
p/v: peso/volumen
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones de la invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Medida de los parámetros fisiológicos
A menos que se especifique de otro modo, los niveles de glucosa en sangre completa se determinaron en muestras de sangre de la vena de la cola mediante el método de electrodo basado en enzimas de Biosen (EKF Diagnostic, Alemania). Las muestras de sangre se analizaron para determinar la hemoglobina glucosilada (HbA1c) utilizando un analizador Cobas c111 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania).
Ejemplo 1: Síntesis de compuestos
Se sintetizaron los siguientes compuestos:
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 1) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 2) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 3) NH2
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 4) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 5) NH2
[19CD]-isoGlu-RD0GTAT-Om0-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 6) [19CD]-isoGlu-RD0GTAT-Orn0-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (Compuesto 7) [19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 8) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 9) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Om()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 10) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 11) [19CD]-isoGlu-RD()GEATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 12) [19CD]-isoGlu-RD()GTLTK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 13) [19CD]-isoGlu-RD()GTASK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 14) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 15) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 16) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 17) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 18) [19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 19) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 20) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT- (Compuesto 21) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSST- (Compuesto 22) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 23) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT- (Compuesto 24) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 25) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 26) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 27) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Om()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 28) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 29) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 30) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 31) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 32) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 33) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 34) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 35) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp- (Compuesto 36) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK0ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 37) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 38) NH2
[19CD]-isoGlu-KDQGTATK0ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-ANe(Me)-LSSTEVGSNTHyp-NH2 (Compuesto 39) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 40) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 41) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 42) [19CD]-isoGlu-KD()GTATK0ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 43) [19CD]-isoGlu-KD()GTATK0ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 44) [19CD]-isoGlu-R-DapO-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 45) NH2
[19CD]-isoGlu-R-DabO-GTATDQATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 46) NH2
[19CD]-isoGlu-R-OrnO-GTATDOATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 47) NH2
[19CD]-isoGlu-R-DapO-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 48) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 49) NH2
[19CD]-isoGlu-R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 50) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 51) NH2
Con fines de comparación, se sintetizaron tres compuestos que tienen puentes disulfuro (en lugar de puentes de lactama) y dos compuestos no ciclados:
[19CD]-isoGlu-RDGTAT-Orn-ATERLAHFLQRSSF-Sar-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 1
[19CD]-isoGlu-RC()GTATC0ATERLAHFLQRSSF-Sar-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 2
[19CD]-isoGlu-RDGTAT-Orn-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Sar-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 Ref. 3
[19CD]-isoGlu-RC()GTATC0ATERLA-Aad-FLQRSSF-Sar-A-Ne(Me)-LSSTE-VGSNT-Hyp-NH2 Ref. 4
[19CD]-isoGlu-RC()NTATC()ATQRLADFLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 5 Otro compuesto de referencia, denominado NN96, es {N-a-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butiril]-[Arg1,Glul4,His17,Pro37]-pramlintida; divulgado como
Ejemplo 96 en el documento WO 2012/168430 A2, y que tiene la secuencia de aminoácidos RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFGPILPPTNVGSNTP.
Los paréntesis "()" indican puentes de lactama intramoleculares (o puentes disulfuro, cuando sea adecuado) formados entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7 de las secuencias de aminoácidos pertinentes. A menos que se especifique de otro modo, los reactivos y disolventes empleados a continuación estaban disponibles comercialmente en grado analítico o reactivo de laboratorio convencional, y se utilizaron sin purificación adicional. Procedimientos generales para la síntesis de péptidos en fase sólida
Se empleó un sintetizador de péptidos CEM Liberty o un sintetizador de péptidos CEM Liberty Blue, utilizando química Fmoc convencional. La resina TentaGel™ S Ram (1 g; 0,25 mmol/g) se hinchó en DMF (10 ml) antes de su uso y se transfirió entre el tubo y el recipiente de reacción utilizando DCM y DMF. Se utilizaron pseudoprolinas [es decir, dipéptidos empleados para minimizar la agregación durante la síntesis de péptidos, tales como Fmoc-Phe-Thr(^-Me, Me-Pro)-OH y Fmoc-Asp-Ser(^-Me, Me-Pro)-OH y Fmoc-Ser-Ser(^-Me, Me-Pro)-OH] cuando fue adecuado, y se emplearon aminoácidos de origen no natural y otros componentes básicos adecuados sin ningún cambio en el procedimiento general.
Se emplearon los siguientes isómeros ópticos de aminoácidos particulares (incluidos aminoácidos de origen no natural) en la síntesis de los compuestos:
Hyp: (2S, 4R)-4-hidroxiprolina [también denominada (4R)-4-hidroxi-L-prolina].
Aad: acido (2S)-2-aminoadípico
Dab: ácido (2S)-2,4-diaminobutanoico
Dap: ácido (2S)-2,3-diaminopropanoico
hLys: ácido (2S)-2-amino-7-amino-heptanoico, también conocido como homolisina
Gly(Me): N-metilglicina, también conocida como sarcosina
Ile(Me): N-metilisoleucina
Acoplamiento:
Sintetizador de péptidos CEM Liberty: se añadió un Fmoc-aminoácido en DMF/DCM (2:1; 0,2 M; 5 ml) a la resina en una unidad de microondas CEM Discover junto con COMU/DMF (0,5 M; 2 ml) y DIPeA/DMF (2,0 M; 1 ml). La mezcla de acoplamiento se calentó a 75 °C durante 5 min mientras se burbujeaba nitrógeno a través de la mezcla. A continuación, la resina se lavó con DMF ( 4 * 10 ml). De manera alternativa, el acoplamiento se realizó sin calentar y el tiempo de reacción se extendió a 60 min en este caso.
Sintetizador de péptidos CEM Liberty Blue: se añadió un Fmoc-aminoácido en DMF/DCM (0,2 M; 5 ml) a la resina en una unidad de microondas CEM Discover junto con DIC/DMF (0,5 M; 2 ml) y Oxyma/DMF (2,0 M; 1 ml). La mezcla de acoplamiento se calentó a 90 °C durante 2 min mientras se burbujeaba nitrógeno a través de la mezcla. A continuación,
la resina se lavó con DMF (4 * 10 ml). De manera alternativa, el acoplamiento se realizó sin calentar y el tiempo de reacción se extendió a 60 min en este caso.
Independientemente del tipo de sintetizador CEM, en el caso de acoplamientos difíciles (por ejemplo, el acoplamiento de un resto inmediatamente después de un resto de aminoácido N-metilado u otro resto de aminoácido impedido de manera estérica como lo reconoce un experto en la materia) el acoplamiento se repitió una o más veces.
Desprotección:
Se añadió piperidina/DMF (1:4, es decir, 1 parte de piperidina por 4 partes de DMF en volumen; 10 ml) a la resina para la desprotección inicial y la mezcla se calentó con microondas (40 °C; 30 s). Se drenó el recipiente de reacción y se añadió una segunda porción de piperidina/DMF (1:4; 10 ml) y se calentó de nuevo (75 °C; 3 min). A continuación, la resina se lavó con d Mf ( 6 * 10 ml).
Ciclación oxidativa
La formación de anillos intramoleculares (formación de puentes disulfuro) entre los restos de Cys en las posiciones 2 y 7 (inicialmente acoplados en forma de cisteínas protegidas con Acm) se realizó con el péptido todavía unido a la resina, utilizando 163 mg de trifluoroacetato de talio (III) [TI(TFA)3] en 5 ml de NMP en una etapa simultánea de desprotección de Acm y formación de disulfuro. (Método alternativo: adición de 10 eq de yodo a una solución 50 mM de péptido unido a resina en ácido acético y agitación durante 18 a 24 h)
Ciclación de la lactama
El siguiente procedimiento para el acoplamiento de Asp y Lys es representativo de todas las formaciones de lactama en las que la cadena lateral de aminoácidos que contiene la función carboxilo está protegida con OAII y la cadena lateral de aminoácidos que contiene el grupo amino está protegida por Alloc. Después del ensamblaje de la secuencia completa de péptidos, la desprotección de Asp(OAII) en la posición 2 y Lys(Alloc) en la posición 7 se realizó con 29 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 125 pl de fenilsilano en 20 ml de DCM. Posteriormente, el puente de lactama se formó entre el resto Asp (2) y el resto Lys (7) con 414 mg de HCTU y 346 pl de DIPEA en 20 ml de DMF. Ambas etapas se realizaron con el péptido todavía unido a la resina.
Escisión:
La resina se lavó con EtOH (3 * 10 ml) y Et2O (3 * 10 ml) y se secó hasta peso constante a temperatura ambiente (t.a.). El péptido en bruto se escindió de la resina mediante tratamiento con TFA/TIS/H2O (90:5:5; 40 ml; 2 h; t.a.) o de manera alternativa con TFA/DODT (95:5; 40 ml; 2 h; t.a.). La mayor parte del TFA se eliminó a presión reducida y el péptido en bruto se precipitó y se lavó tres veces con Et2O y se secó hasta peso constante a temperatura ambiente.
Purificación y caracterización:
El péptido en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa utilizando un gradiente de disolvente A (t Fa acuoso al 0,1 %) y disolvente B (TFA al 0,1 %, MeCN al 90 % en agua) en una estación de trabajo VISION de PerSeptive Biosystems o en un sistema Gilson (Bombas: "Bomba 305", "Bomba 331", "Bomba 332", "Bomba de jeringa 402"; cambiador de columna "Valvemate® Il", detector UV "UV/Vis-155"; y el colector de fracciones "GX 281" equipado con una columna adecuada y un colector de fracciones) o un sistema Waters Autopurification HPLC/MS (2525 pump System, Waters 2996 DAD, gestor de muestras Waters 2767, MS ZQ cuadrupolo simple. Columnas: XSeleccione CSH 130 Prep C18 5 mm ODB 30 * 150 mm o Kinetex 5 mm C8 100A 150 * 21,2 mm). Las fracciones se analizaron mediante HPLC analítica y MS, y las fracciones pertinentes se combinaron y se liofilizaron. El producto final se caracterizó mediante HPLC y MS.
Un experto en la materia apreciará que se pueden utilizar métodos convencionales de síntesis de péptidos para generar los compuestos de la invención.
Ejemplo 2
Ensayos de hCT-R y hAMYR3
Para la evaluación de la actividad in vitro de los péptidos de prueba, las estirpes celulares que expresan el receptor de calcitonina humana (hCT-R, del inglés "human calcitonin receptor") recombinante o el receptor de amilina 3 humana (hAMYR3, del inglés "human amylin 3 receptor") recombinante procedentes de la estirpe celular de astrocitoma humano 1321N1 se adquirieron de DiscoveRx Corporation (n.° de cat. 95-0161C6 y 95-0166C6). El hAMYR3 es un heterooligómero del receptor de calcitonina (Isoforma 2; ID génica 799) y RAMP3 (ID génica 10268) que se forma cuando ambos genes se expresan en la misma célula. La estirpe celular de hCT-R expresa solo el gen del receptor de calcitonina humana recombinante (Isoforma 2; ID génica 799). Tras la activación de hCT-R o hAMYR3 por los péptidos de prueba, se induce la formación de AMPc y se mide con el kit de ensayo de AMPc AlphaScreen® de PerkinElmer (N.° de cat. 6760635R).
En resumen, se sembraron células 1321N1 que expresan hCT-R o hAMYR3 en placas de microvaloración de 384 pocilios (Falcon Optilux White, n.° de catálogo 10448642) a 5.000 células en 50 j l de medio de crecimiento por pocillo (AssayComplete 1321N1 Cell Culture Kit, DiscoveRx Corp.) y se incubó durante 24 h a 37 °C, CO2 al 5 %. El día del análisis, se retiró el medio de crecimiento y se estimularon las células mediante la adición de 10 j l de tampón de estimulación (Hepes 10 nM pH 7,4, NaCl 140 nM, KCI 3,6 nM, NaH2PO4 0,5 nM, MgSO4 0,5 nM, CaCh 1,5 nM, NaHCO35 nM, IBMX 0,5 nM, BSA al 0,1%) que contiene concentraciones crecientes de los péptidos de prueba y se incubaron durante 45 min a temperatura ambiente. La estimulación se detuvo mediante la adición de 5,6 jl/pocillo de mezcla de detección de perlas donantes (Hepes 5 mM pH 7,4, TWEEN 20 al 0,5 %, BSA al 0,1 %, perlas donantes 0,05 mg/ml, AMPc biotinilado 62,5 nM) y 4,5 jl/pocillo de solución de perlas aceptoras (Hepes 5 mM pH 7,4, TWEEN 20 al 0,5 %, BSA al 0,1 %, perlas aceptoras 0,05 mg/ml). Después de mezclar a fondo, las placas se incubaron en oscuridad durante 1 h a temperatura ambiente y se estimó el contenido de AMPc de los lisados celulares resultantes de acuerdo con las instrucciones del fabricante del ensayo de AMPc AlphaScreen®. Los valores de CE50 se estimaron mediante el ajuste de curvas asistido por ordenador de los resultados de al menos 7 concentraciones de compuestos diferentes.
Los resultados in vitro de la actividad (expresados como valores de CE50) se resumen en la tabla 1, a continuación.
Ejemplo 3
Determinación de la solubilidad
El péptido de prueba se pesa en un frasco adecuado y el tampón respectivo (tampón acetato pH 4,0, tampón fosfato pH 6, tampón de histidina pH 6 y 7; todo a una concentración de 40 nM) se añade a un volumen total de 0,5 ml.
Los frascos se agitan a temperatura ambiente durante 2 h y se filtran a través de un filtro de 0,45 jm . Las soluciones resultantes se analizan mediante RP-HPLC en una columna C18 con elución en gradiente utilizando un sistema eluyente de ácido fórmico/acetonitrilo/agua. El área del máximo principal se determina mediante espectroscopia UV a 230 nm en cada momento de muestreo. La concentración disuelta se calcula mediante un método convencional externo.
Ejemplo 4
Evaluación de la estabilidad física
La agregación en forma de formación de fibrillas se detectó con el colorante específico de amiloide Tioflavina T (ThT), que se emplea con frecuencia para demostrar la presencia de fibrillas en solución (véanse, por ejemplo, Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), págs. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158 (2007) págs. 358-369; y Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) págs. 404-410). Se disolvieron péptidos de prueba (2 mg/ml) en agua desmineralizada ajustada a pH 2,5 con HCl, a temperatura ambiente (normalmente 25 °C). Se cargaron soluciones que contenían (i) 1 mg/ml de péptido de prueba, ThT 40 jM y tampón fosfato (Ph) 50 mM (pH 7,0), (ii) 1 mg/ml de péptido de prueba, ThT 40 jM y tampón de histidina (His) 50 mM (pH 7,0) y (iii) 1 mg/ml de péptido de prueba, ThT 40 jM y tampón acetato (Ac) 50 mM (pH 4,0) en una placa de fluorescencia negra de 96 pocillos (fondo transparente) por triplicado. Los datos se recopilaron a intervalos fijos de 10 min, cada uno precedido por 300 s de automezcla (agitación), durante un período de 96 horas a 40 °C. La estabilidad física se determina mediante la medición de la intensidad de la fluorescencia a lo largo del tiempo. Un aumento significativo de la intensidad se considera fibrilación detectada (FD). Los datos se resumen en la tabla 1 a continuación.
Ejemplo 5
Evaluación de la estabilidad química
Se disolvieron muestras de cada péptido de prueba en tampón acetato pH 4 y tampón fosfato pH 6 y 7 (todos los tampones 40 mM). La concentración peptídica final fue de 1 mg/ml. Las muestras se colocaron en frascos de vidrio y se incubaron a 40 °C. Las muestras se analizaron mediante RP-HPLC en una columna C8 con elución en gradiente utilizando un sistema eluyente de ácido trifluoroacético/acetonitrilo/agua. El porcentaje de área (% de área) del máximo principal se determinó mediante espectroscopía UV a 220 nm en cada momento de muestreo.
El % de degradación se calculó mediante la resta del porcentaje de área del máximo principal al inicio (t = 0) del porcentaje de área del máximo principal en cada punto temporal de muestreo.
Los resultados de la evaluación de la estabilidad química después de 3 días de tiempo de incubación se resumen como % de degradación en la tabla 1 (a continuación).
Los resultados de la evaluación de la estabilidad química después de 14 días de tiempo de incubación se resumen
como % de degradación en la tabla 2 (a continuación).
En un análisis alternativo, se disolvieron los péptidos en agua MilliQ y el pH se ajustó a 4,0, 7,5 o 9,0. Las muestras se colocaron en frascos de vidrio y se incubaron a 40 °C. Las muestras se analizaron mediante RP-HPLC en una columna C8 con elución en gradiente utilizando un sistema eluyente de ácido trifluoroacético/acetonitrilo/agua. El porcentaje de área (% de área) del máximo principal se determinó mediante espectroscopía UV a 220 nm en cada momento de muestreo.
El % de degradación se calculó mediante la resta del porcentaje de área del máximo principal al inicio (t = 0) del porcentaje de área del máximo principal en cada punto temporal de muestreo.
Los resultados de la evaluación de la estabilidad química después de 8 días de tiempo de incubación se resumen como % de degradación en la tabla 3 (a continuación).
T l 2. E ili ími
Ejemplo 6
Perfiles farmacocinéticos (FC) en ratas
A las ratas macho Sprague Dawley se les administró un único bolo subcutáneo (s.c.) de cada péptido a analizar, como se especifica a continuación.
Se administraron dosis de compuesto de 30 nmol/kg. Se extrajeron muestras de sangre de la vena de la cola antes de la dosificación y a las 24 y 96 horas después de la dosificación. Las ratas se sacrificaron inmediatamente después de la última muestra de sangre por conmoción cerebral y dislocación cervical.
El vehículo de dosificación utilizado para cada péptido de prueba fue un tampón de histidina que contenía manitol (pH 7,0). Las muestras de plasma se analizaron después de la precipitación con etanol mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas (LC-MS/MS). Se utilizaron las concentraciones plasmáticas medias para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos.
La semivida (ti/2) de eliminación terminal plasmática se determinó como In(2)/Az, donde Az es la magnitud de la pendiente de la regresión lineal logarítmica del perfil de la concentración logarítmica frente al tiempo durante la fase terminal.
Resultados
Las semividas (ti/2) de eliminación terminal plasmática para todos los péptidos probados se determinaron que estaban en el intervalo de 2 l,3 h a 36,1 h.
T l 4: mivi in viv
Ejemplo 7
Efecto en la ingesta aguda de alimento y en el peso corporal en ratas Sprague Dawley normales
Se obtuvieron ratas Sprague Dawley (SD) de Janvier Labs, Francia. Los animales llegaron al menos 14 días antes de que comenzara el estudio para permitir la aclimatación a las condiciones experimentales. Desde la llegada y durante todo el estudio, las ratas se alojaron en grupos de 2 a 4 (n = 2 a 4) en una habitación con luz, temperatura y humedad controladas. Los animales tenían acceso a demanda a los alimentos (KLIBA 3430, Provimi Kliba AG, Suiza) y agua (agua del grifo de calidad doméstica) durante todo el estudio. Se incluyeron de 6 a 8 ratas por grupo. En cada conjunto de prueba se incluyeron un grupo de vehículo y un grupo de control positivo. A las ratas se les administró una dosis subcutánea (s.c.) una vez por la mañana 1 hora antes de apagar las luces, utilizando una dosis corregida por el peso corporal (30 nmol/kg) del péptido de prueba. El volumen de dosificación fue de 2 ml/kg. La ingesta de alimento se registró en línea mediante un sistema automatizado de ingesta de alimento (HM02, MBRose, Dinamarca) durante 4 días o de manera manual a las 0 h para una predosis y después 24, 48, 72 y 96 h después de la dosificación. El peso corporal se midió diariamente.
Los análisis estadísticos se realizaron usando GraphPad™ Prism versión 7. Los parámetros medidos se compararon utilizando ANOVA bidireccional seguido de las pruebas de comparación múltiple de Dunnett. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas a un valor de p <0,05.
Resultados
48 h después de la dosificación, cada uno de los compuestos probados (excepto los compuestos 30 y 37) había dado lugar a una inhibición clara y estadísticamente significativa de la ingesta de alimento (corregida por vehículo, en %). Esta reducción en la ingesta de alimento se reflejó en una disminución en el peso corporal (corregido por vehículo, en %). Posteriormente se reanudó el comportamiento normal de alimentación.
T l . Ef r l in lim n l r r l
Ejemplo 8
Cambios agudos de glucosa basal en ratas ZDF diabéticas
Rata grasa diabética Zucker macho (ZDF-Leprfa/Crl) se obtienen de Charles River, EE. UU. Los animales se aclimatan a las condiciones experimentales durante al menos 14 días antes del inicio del estudio. Desde la llegada y durante todo el estudio, las ratas se alojan en grupos de 2 (n = 2) en una habitación con luz, temperatura y humedad controladas. Los animales tienen acceso a demanda a los alimentos (KLIBA 2437, Provimi Kliba AG, Suiza) y agua (agua del grifo de calidad doméstica) durante todo el estudio.
Las ratas se asignan al azar en función de la glucosa en sangre, HbA1c y peso corporal en un grupo de prueba y vehículo designado. El número total de animales por grupo es 10 (n = 10). A las ratas se les administra por vía subcutánea (s.c.) una vez por la mañana usando una dosis corregida por el peso corporal (10 nmol/kg) del péptido de prueba. El volumen de dosificación es de 2 ml/kg.
Los niveles de glucosa en sangre en muestras de sangre de la cola tomadas 24, 72, 96 y 168 horas después de la dosificación y los niveles de glucosa en sangre se determinan con un glucómetro (GlucoSmart Swing™; MSP Bodmann GmbH, Alemania).
Los análisis estadísticos se realizan utilizando GraphPad™ Prism versión 7. Los parámetros medidos se comparan
Claims (27)
1. Un análogo de la amilina que es un compuesto que tiene la fórmula:
R1-Z-R2
en la que
R1 es hidrógeno, acilo C1-4, benzoílo o alquilo C1-4, o una fracción M que extiende la semivida, en donde M está opcionalmente unido a Z a través de una fracción enlazadora L;
R2 es OH o NHR3, en donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-3; y
Z es una secuencia de aminoácidos de fórmula I:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-X32-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (I)
en la que
X1 se selecciona del grupo que consiste en Arg, Lys y Glu;
X3 se selecciona del grupo que consiste en Gly, Gln y Pro;
X4 se selecciona del grupo que consiste en Thr y Glu;
X5 se selecciona del grupo que consiste en Ala y Leu;
X6 se selecciona del grupo que consiste en Thr y Ser;
X10 se selecciona del grupo que consiste en Glu y Gln;
X14 se selecciona del grupo que consiste en Aad, His, Asp, Asn y Arg;
X17 se selecciona del grupo que consiste en Gln, His y Thr;
X19-X20 se selecciona de Ser-Ser, Thr-Thr, Ala-Thr, Ala-Ala, Gly-Thr, Gly-Gly y Ala-Asn o está ausente; X27 se selecciona del grupo que consiste en Leu y Pro;
X32 se selecciona del grupo que consiste en Val y Thr;
X35 se selecciona del grupo que consiste en Asn y Ser;
X37 se selecciona del grupo que consiste en Hyp y Pro; y
X2 y X7 son restos de aminoácidos cuyas cadenas laterales juntas forman un puente de lactama, en donde:
X2 es Asp y X7 es Lys;
X2 es Asp y X7 es Orn;
X2 es Asp y X7 es Dab;
X2 es Asp y X7 es hLys;
X2 es Dap y X7 es Aad;
X2 es Glu y X7 es Dab; o
X2 es Dab y X7 es Glu;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
(i) X1 se selecciona de Arg y Lys;
(ii) X3 es Gly, X4 es Thr, X5 es Ala y/o X6 es Thr;
(iii) X3 es Gly, X4 es Thr, X5 es Ala y X6 es Thr;
(iv) X14 se selecciona de His, Asp y Aad;
(v) X17 es Gln;
(vi) X19-X20 se selecciona de Ser-Ser y Thr-Thr, o está ausente; y/o
(vii) X32 es Val, X35 es Asn y/o X37 es Hyp.
3. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z es una secuencia de aminoácidos de fórmula II:
X1-X2-Gly-Thr-Ala-Thr-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-Gln-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Hyp (II)
en la que
X1 se selecciona de Arg y Lys;
X10 se selecciona del grupo que consiste en Glu y Gln;
X14 se selecciona del grupo que consiste en Aad, Asp e His;
X19-X20 se selecciona de Ser-Ser y Thr-Thr o está ausente;
X27 se selecciona del grupo que consiste en Leu y Pro; y
X2 y X7 son restos de aminoácidos cuyas cadenas laterales juntas forman un puente de lactama, en donde:
X2 es Asp y X7 es Lys;
X2 es Asp y X7 es Orn;
X2 es Asp y X7 es Dab;
X2 es Asp y X7 es hLys;
X2 es Dap y X7 es Aad;
X2 es Glu y X7 es Dab; o
X2 es Dab y X7 es Glu.
4. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3 en donde X14 es Aad, X19-X20 es Ser-Ser y X27 es Leu.
5. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z es una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en:
RDQGTAT-DabO-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD0GW-Orn0-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD0GW-Orn0-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RDQGTAT-Orn0-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD0GW-Orn0-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNTP;
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
EDQGTATKQATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RDQGEATKOATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RDQGTLTKQATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RDQGTASKOATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RDQGTAT-Orn0-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp;
EDQGTATKOATERLA-Aad-FLQRSSFGIy(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-Alle(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp;
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp;
R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp; y
RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
6. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en donde R1 es M o M-L-.
7. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 6 en donde M es un sustituyente lipófilo que comprende una cadena de hidrocarburo que tiene de 10 a 24 átomos de C, por ejemplo, de 14 a 22 átomos de C, por ejemplo, de 16 a 20 átomos de C, en donde el sustituyente lipófilo comprende de manera opcional un grupo ácido carboxílico al final de la cadena de hidrocarburo y, además, en donde de manera opcional el sustituyente lipófilo es una fracción 15-carboxi-pentadecanoílo, 17-carboxi-heptadecanoílo o 19-carboxinonadecanoílo.
8. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7 en donde el enlazador L comprende un resto de Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, a-Glu, y-GIu, £-Lys, Asp, p-Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, p-Ala (es decir, 3-aminopropanoílo), 4-aminobutanoílo, 5-aminopentanoílo, 6-aminohexanoílo, 7-aminoheptanoílo, 8-aminooctanoílo, 9-aminononanoílo, 10-aminodecanoílo u 8Ado (es decir, 8-amino-3,6-dioxaoctanoílo), por ejemplo, en donde L es un resto de Glu, y-GIu, £-Lys, p-Ala, 4-aminobutanoílo, 8-aminooctanoílo u 8Ado.
9. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 8 en donde R1 es un grupo 19-carboxi-nonadecanoílo unido de manera covalente al grupo a-amino de un enlazador de ácido isoglutámico ([19CD]-isoGlu).
10. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R2 es NH2.
11. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 2) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 3) NH2
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 4) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 5) NH2
[19CD]-isoGlu-RD0GTAT-Orn0-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 6) [19CD]-isoGlu-RD0GTAT-Orn0-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (Compuesto 7) [19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 8) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 9) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 10) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 11) [19CD]-isoGlu-RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 12) [19CD]-isoGlu-RD()GTLTK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 13) [19CD]-isoGlu-RD()GTASK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 14) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 15) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 16) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 17) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 18) [19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 19) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 20) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-PSSTEVGSNT- (Compuesto 21) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSST- (Compuesto 22) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 23) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT- (Compuesto 24) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 25) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GW-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 26) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 27) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 28) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 29) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 30) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 31) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 32) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATERLA-Aad-FLQRAN F-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 33) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 34) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 35) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp- (Compuesto 36) NH2
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 37) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 38) NH2
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)-LSSTEVGSNTHyp- (Compuesto 39) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 40) NH2
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 41) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK0ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 42) [19CD]-isoGlu-KD()GTATK0ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 43) [19CD]-isoGlu-KD()GTATK0ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (Compuesto 44) [19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT- (Compuesto 48) Hyp-NH2
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 49) NH2
[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp- (Compuesto 51) NH2
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
12. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
13. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
14. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
15. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
16. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RDOGTAT-OrnO-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ne(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
17. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RDQGTATK0ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
18. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RD0GTATKQATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
19. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RD0GTATKQATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
20. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-KDQGTATK0ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
21. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RDQGTATK0ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
22. Un análogo de la amilina de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
[19CD]-isoGlu-RDQGTATK0ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2;
en donde los paréntesis () indican un puente de lactama intramolecular formado entre las cadenas laterales de los restos en las posiciones 2 y 7.
23. Una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de la amilina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22.
24. Una composición farmacéutica que comprende un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con un portador, un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Un método para la síntesis de un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende sintetizar el análogo mediante una metodología de síntesis de péptidos en fase sólida o en fase líquida, opcionalmente aislar y/o purificar el producto final, y opcionalmente comprender además la etapa de formar un enlace amida entre las cadenas laterales en las posiciones 2 y 7.
26. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en un método de tratamiento médico.
27. Un análogo de la amilina o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en:
(i) un método para tratar, inhibir o reducir el aumento de peso, promover la pérdida de peso y/o reducir el exceso de peso corporal;
(ii) un método para tratar obesidad, obesidad mórbida, obesidad antes de la cirugía, inflamación relacionada con la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar relacionada con la obesidad y apnea del sueño y problemas
respiratorios inducidos por la obesidad, degeneración del cartílago, artrosis o complicaciones de la salud reproductiva por obesidad o sobrepeso;
(iii) un método de prevención o de tratamiento de enfermedad de Alzheimer, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, prediabetes, síndrome de resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), enfermedades asociadas a niveles elevados de glucosa en sangre, enfermedad metabólica, incluido el síndrome metabólico, hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia aterogénica, esteatosis hepática ("hígado graso"; que incluye esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), que a su vez incluye la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), insuficiencia renal, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis), enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, enfermedad cardíaca diabética (incluida la miocardiopatía diabética y la insuficiencia cardíaca como complicación de la diabetes), cardiopatía coronaria, enfermedad arterial periférica o ictus y combinaciones de las mismas; o (iv) un método para reducir los niveles circulantes de LDL y/o aumentar la relación HDL/LDL.
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