KR102498393B1 - 아밀린 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 비만, 과잉 식품 섭취 및 당뇨병과 같은 관련 대사 질환을 포함하는 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에서 아밀린 유사체 및 이들의 용도에 관한 것이다. 상기 유사체는 양호한 물리적 및 화학적 안정성, 양호한 용해도, 및 장기간 활성을 갖고, 액체 제형 형태로 사용하기 위해 매우 적합하다.
Description
우선권
본 출원은 2016년 9월 9일에 출원된 유럽 특허 출원 번호 16188024.0에 대한 우선권을 주장하고, 이의 개시 내용은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 아밀린 수용체 작용제인 아밀린 유사체, 및 과도한 식품 섭취, 비만 및 초과 체중, 대사 질환, 및 본원에 기재된 다른 상태 및 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하는 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 이의 의학적 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 장시간 작용되고 액체 제형 형태로 사용하기 위해 매우 적합한 안정한 아밀린 유사체에 관한 것이다.
발명의 배경
아밀린은 아밀린, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드, 아드레노메둘린 및 인터메딘(인터메딘은 또한 AFP-6으로서 공지되어 있음)을 포함하는 펩타이드 호르몬의 부류 중 하나이고, 이는 다양한 대사 질환 및 장애에 연루된다. 사람 아밀린은 먼저 단리, 정제되고, 2형 당뇨병 환자로부터의 췌장도(islets of pancreases)에서 아밀로이드 침착물의 주요 성분으로서 특성규명된다.
본래(Native) 사람 아밀린은 하기 화학식을 갖는 37-아미노산 펩타이드이다.
H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2
여기서, N-말단에서 H-는 N-말단 아미노산 잔기 상 유리 아미노 그룹에 상응하는 수소 원자를 지시한다[즉, 상기한 서열에서 서열 위치 번호 1에서의 리신 (K) 잔기]; 여기서, C-말단에서 -NH2는 C-말단 카복실 그룹이 아미드 형태로 존재하는 것을 나타내고; 서열 위치 2 및 7에서 2개의 시스테인 (C, Cys) 잔기와 연관된 괄호 ()는 당해 2개의 Cys 잔기 사이의 분자내 디설파이드 브릿지의 존재를 나타낸다.
아밀린은 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병 및/또는 비만의 치료에 유용할 수 있다. 아밀린은 위 배출을 조절하고, 글루카곤 분비 및 식품 섭취를 억제하고, 이에 의해 순환에 대한 포도당 방출 속도를 조절하는 것으로 고려된다. 아밀린은 인슐린의 작용을 보완하는 것으로 여겨진다. 건강한 성인과 비교하여, 1형 당뇨병 환자는 순환 아밀린을 갖지 않고, 2형 당뇨병 환자는 감소된 식후 아밀린 농도를 나타낸다. WO 93/10146에서 기재되고 서열 Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr를 갖고 위치 2 및 7에서 Cys 잔기 사이에 디설파이드 브릿지를 또한 갖는, 프람린타이드로 공지된 사람 시도에서 아밀린 유사체는, 체중을 감소시키거나 체중 증가를 감소시키는 것으로 나타났다. N-메틸화된 잔기를 도입하고 감소된 피브릴화 경향을 갖는 대안적인 아밀린 유사체는, IAPP-GI로 지정되고, 얀(Yan) 등에 의해 기술된다(참조: PNAS, 103(7), 2046-2051, 2006; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 10378-10383; WO2006/042745). 그러나, IAPP-GI는 본래 아밀린 보다 더 낮은 활성을 갖는 것으로 여겨진다.
WO91/07978은 아밀린을 포함하는 저칼슘 펩타이드의 유사체를 기술하고, 여기서, 내부 디설파이드 브릿지는 대안적인 환화로 대체된다. 아밀린 유사체의 활성에 미치는 이들 대안적인 구조의 효과는 개시되지 않는다. WO99/34764는 2, 7사이클로-[2Asp,7Lys]-h-아밀린이 특정 다른 아밀린 유사체, 및 사람 아밀린 자체 보다 상당히 더 낮은 잠재력을 갖는다는 것을 나타내는 데이터를 나타낸다.
아밀린 또는 프람린타이드의 추가 유사체는 WO2013/156594, WO2012/168430, WO2012/168431 및 WO2012/168432, 뿐만 아니라 WO2015/040182에 기술된다.
비만은 2형 당뇨병의 발병에서 주요 원인 인자인 것으로 고려되고, 이는 커지는 전세계적인 주요 건강 문제를 구성한다. 치료되지 않은 당뇨병의 결과로서 발병될 수 있는 질환 또는 장애는 심혈관 및 말초동맥 질환, 미세 및 대혈관 합병증, 뇌졸중, 및 특정한 암 형태, 특히 조혈계 암을 포함한다.
추가 아밀린 유사체에 대한 당해 기술 분야에 필요성이 존재한다. 예를 들면, 감소된 피브릴화 경향 및/또는 pH 7에서 또는 그 주변에서 높은 화학적 안정성을 나타내는 아밀린 유사체는 생리학적 pH에서 또는 그 주변에서 제형화가 가능할 수 있다. 적합하게 긴 혈장 제거 반감기를 갖는 아밀린 유사체는, 또한 현재 가능한 투약(dosing) 간격 보다 더 긴 간격을 가능하게 할 수 있고(예를 들면, 1주 1회, 또는 심지어 그 보다 덜 빈번하게), 이에 따라 환자 순응성을 개선시킨다. 아밀린 수용체에서 높은 수준의 작용제 활성이 또한 바람직할 수 있다.
발명의 요지
본 발명은 사람 아밀린의 유사체인 화합물에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물인 아밀린 유사체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
R1-Z-R2
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티(half-life extending moiety) M이고, 여기서, M은 링커(linker) 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
Z는 하기 화학식 I의 아미노 산 서열이고:
화학식 I
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-X32-Gly-Ser-X35-Thr-X37
상기 화학식 I에서,
X1은 Arg, Lys 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X3은 Gly, Gln 및 Pro로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X4는 Thr 및 Glu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X5는 Ala 및 Leu로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X6은 Thr 및 Ser로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X10은 Glu 및 Gln로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X14는 Aad, His, Asp, Asn 및 Arg로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X17은 Gln, His 및 Thr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X19-X20은 Ser-Ser, Thr-Thr, Ala-Thr, Ala-Ala, Gly-Thr, Gly-Gly 및 Ala-Asn으로부터 선택되거나 부재하고;
X27은 Leu 및 Pro로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X32는 Val 및 Thr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X35는 Asn 및 Ser로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X37은 Hyp 및 Pro로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X2 및 X7은 이의 측쇄와 함께 락탐 브릿지를 형성하는 아미노산 잔기이다.
일부 실시형태에서, X1은 Arg 및 Lys로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X3은 Gly이고, X4는 Thr이고, X5는 Ala이고/이거나 X6은 Thr이고, 예를 들면, X3은 Gly이고, X4는 Thr이고, X5는 Ala이고, X6은 Thr이다.
일부 실시형태에서, X14는 His, Asp 및 Aad로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X17은 Gln이다.
일부 실시형태에서, X19-X20은 Ser-Ser 및 Thr-Thr로부터 선택되거나, 부재하고, 예를 들면, Ser-Ser이다.
일부 실시형태에서, X32는 Val이고, X35는 Asn이고/이거나X37은 Hyp이다.
따라서, Z는 화학식 II의 아미노산 서열일 수 있다:
화학식 II
X1-X2-Gly-Thr-Ala-Thr-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-Gln-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Hyp
상기 화학식 II에서,
X1은 Arg 및 Lys로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X10은 Glu 및 Gln로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X14는 Aad, Asp 및 His로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X19-X20은 Ser-Ser 및 Thr-Thr로부터 선택되거나 부재하고;
X27은 Leu 및 Pro로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X2 및 X7은 이의 측쇄와 함께 락탐 브릿지를 형성하는 아미노산 잔기이다.
일부 실시형태에서, X14는 Aad이고, X19-X20은 Ser-Ser이고, X27은 Leu이다.
본 명세서에 걸쳐서, 아밀린 유사체의 아미노산 위치를 상기 나타낸 서열을 갖는 본래 사람 아밀린에서 상응하는 위치에서 따라서 번호매김한다. 화학식 I 및 II(및 본원의 다른 화학식)의 서열은 사람 아밀린의 2개의 잔기 Asn21 및 Asn22에 상응하는 2개의 아미노산 결실을 포함한다. 따라서, 아밀린 서열과 비교를 용이하게 하기 위해, 위치 X20의 바로 C-말단(다운스트림) Phe 잔기를 위치 23으로서 지정하는데, 이유는 사람 아밀린의 Phe23과 나란하기 때문이다. 따라서, 최적으로 함께 나란하고, 특정 서열에서 반드시 이의 선형 위치를 반영할 필요가 없을 경우, 임의의 제공된 상기 화학식 I 및 II 및 본 명세서의 그외 다른 화학식에서의 잔기의 번호매김이, 사람 아밀린에서 상응하는 잔기를 반영한다.
(본 명세서에 제시된 관련 화학식 중 어느 것은 적합한 위치에서 잔기 X21-X22를 포함하도록 작성되는 것이 분명할 것이고, 여기서, X21 및 X22는 부재한다.)
본래 아밀린은 거의 즉시 수용액 중 피브릴을 형성하는 것으로 공지되어 있다. 결과적으로, 다수의 시도는 액체 제형의 아밀린 유사체의 안전성을 향상시키기 위해 시행되었다. 피브릴화 경향은 N-메틸화 잔기 (상기 언급된 바와 같음)를 도입하여 및/또는 특정 아미노산을 다양한 위치에서 치환하여 감소될 수 있다. 그러나, 이들 선택에도 불구하고 수용액 중 아밀린 유사체의 안전성을 추가로 최적화하려는 희망이 여전히 남아있다. 수용액 중 추가로 개선된 화학적 안정성을 갖는 아밀린 유사체는 잠재적으로 심지어 예를 들면, 중성 pH 범위 (pH 7 - 7.4)에서 또는 그 주위에서 즉시 사용가능 제형의 형태의 상응하는 약제학적 제품의 개발을 실행할 수 있다.
본래 아밀린, 및 대다수 아밀린 유사체 (예를 들면, 프람린타이드)은 위치 2 및 7에서 시스테인 잔기 사이의 디설파이드 브릿지를 포함한다. 이러한 브릿지를 제공하는 내부 환화는 완전한 효능 및 활성을 요구하는 것으로 나타난다. 내부 디설파이드 결합을 포함하는 화합물이 빈번하게 목적하는 것보다 화학적으로 덜 안정하고, 결합의 존재가, 예를 들면, 디설파이드 교환 반응을 통한 이량체화 및 올리고머화에 원인이 될 수 있지만, 아밀린 또는 아밀린 유사체에서 디설파이드 결합은 수성 제형에서 낮은 화학적 안정성에 관련된 인자인 것으로 보고되지 않았다.
아밀린에서 디설파이드 브릿지를 대체하려는 시도는 거의 보고되지 않았다. 상기한 바와 같이, 화학적 및 효소적 단백질 분해를 감소시켜 생체내 안전성 및 효능을 개선하기 위한 시도에서, WO91/07978은 저칼슘 펩타이드 (예를 들면, 칼시토닌 및 아밀린을 포함함)의 내부 디설파이드 브릿지를 대안적인 환화로 대체하는 것을 제안한다. 그러나, 아밀린 유사체의 활성에 미치는 이들 대안적인 구조의 효과는 개시되어 있지 않다. WO99/34764는 본래 사람 아밀린 서열에서 디설파이드 브릿지의 분자내 락탐 브릿지로의 대체가 야생형 및 다수의 다른 아밀린 유사체보다 상당히 더 낮은 효능을 갖는 아밀린 유사체 (2, 7사이클로-[2Asp,7Lys]-h-아밀린)를 야기함을 나타내는 데이타를 제시하고, 대안적인 환화 선택이 추가로 추구되지 않은 이유를 추가로 설명할 수 있다.
그러나, 본 발명에 이르러, 디설파이드 브릿지의 락탐 브릿지에 의한 대체가 수용액 중 안전성의 실질적 증가를 야기하지만(표 2 참조), 이들 아밀린 유사체의 다른 유리한 성질, 예를 들면, 낮은 피브릴화 경향, 높은 활성 및 양호한 용해도가 유지되기 때문에, 락탐-기반 환화가 위치 21 및 22에서 결실을 갖는 아밀린 유사체에 매우 적합하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 락탐 브릿지는 펩타이드의 활성을 극적으로 감소시킨다는 것이 공지되어 있지만(참조: WO 91/07978, p 45 라인 36 내지 52; WO 99/34764 p. 84, 표 A), 추가로 본 발명에 이르러, 본 발명의 아밀린 유사체가 높은 활성을 유지할 수 있고/hCT-R, hAMYR1, hAMYR2 및/또는 hAMYR3 수용체의 활성의 감소를 나타내지 않는다는 것이 밝혀졌다. 추가로 또는 대안적으로 이들은 탁월한 화학적 안정성 및 피브릴화에 대한 내성을 가질 수 있지만, 특히 중성 pH 범위에서 배타적이지 않다.
따라서, 본 발명의 아밀린 유사체는 위치 X2 및 X7에서 잔기의 측쇄 사이에서 형성된 락탐 브릿지를 포함한다. 단순화하기 위해, 위치 2 및 7은 락탐 형성 전에 명목상 존재하는 잔기를 참조하여 논의될 것이다.
위치 X2 및 X7에서 잔기 중 하나는 카복실산 그룹을 포함하는 측쇄를 갖는 잔기이고, 나머지 하나는 아민 그룹을 포함하는 측쇄를 갖는 잔기이고, 여기서, 락탐 (사이클릭 아미드)은 카복실산과 아민 그룹 사이에 형성된다. 아민은 1급 또는 2급 아민일 수 있지만, 전형적으로 1급 아민이다. 측쇄가 락탐 브릿지에 관여할 수 있는 적합한 아미노 산은 Asp, Glu 및 Aad (카복실산 그룹을 포함하는 측쇄를 갖는) 및 Dap, Dab, Orn, Lys 및 hLys (아민 그룹을 포함하는 측쇄를 갖는)를 포함한다. Asp, Glu 및 Aad로부터 선택된 아미노 산 중 어느 것은 원칙적으로 Dap, Dab, Orn, Lys 및 hLys로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노 산의 어느 것과 락탐 브릿지를 형성할 수 있다.
따라서, 위치 X2 및 X7에서 잔기 중 하나는 Asp, Glu 및 Aad로부터 선택될 수 있고, 나머지 하나는 Dap, Dab, Orn, Lys 및 hLys로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서 락탐 브릿지의 카복실산 성분은 위치 X2에서 아미노산으로부터 유도되고, 반면 락탐 브릿지의 아민 성분은 위치 X7에서 아미노산으로부터 유도된다. 따라서, X2는 Asp, Glu 및 Aad로부터 선택될 수 있고, X7은 Dap, Dab, Orn, Lys 및 hLys로부터 선택될 수 있다.
위치 X2에서 잔기의 측쇄는 위치 X7에서 잔기의 측쇄와 동일하거나 더 짧은 길이인 것이 유리할 수 있다. 이러한 잔기 조합은 다른 조합과 비교하여 더 높은 효능을 포함하는 이득을 제공할 수 있다.
이러한 정황에서, 측쇄 길이는 측쇄 (이는 펩타이드 주쇄의 원자에, 즉, 대부분의 아미노 산에 대해 관련 잔기의 알파 탄소에 결합된다)의 첫번째 원자로부터 락탐 브릿지의 아미드 결합에 관여하는 원자(즉, 카복실산 관능 그룹의 탄소 원자 또는 아민 그룹의 질소 원자)룰 포함하는 당해 원자까지 선형 쇄에서 원자의 수로서 계수된다.
따라서 공통 산(common acid)- 및 아민-함유 측쇄는 하기한 측쇄 길이를 갖는 것으로 고려된다:
Asp: 2 원자
Glu: 3 원자
Aad: 4 원자
Dap: 2 원자
Dab: 3 원자
Orn: 4 원자
Lys: 5 원자
hLys: 6 원자
일부 실시형태에서 위치 X2에서 잔기의 측쇄는 위치 X7에서 잔기의 측쇄보다 더 짧다.
바람직하게는, 아미드 결합 (펩타이드 주쇄에서 임의의 원자를 포함하지 않음)의 형성 후 2개의 측쇄에 의해 제공된 락탐 브릿지의 길이는 4, 5, 6, 7 또는 8 원자, 예를 들면, 5, 6, 7 또는 8 원자, 또는 5, 6 또는 7 원자이다.
따라서, 위치 X2 및 X7에서 잔기의 적합한 쌍(pairing)(여기서, 위치 X2에서 측쇄는 위치 X7에서 측쇄보다 더 짧다)은 다음을 포함한다:
X2는 Asp이고, X7은 Lys이다
X2는 Asp이고, X7은 Orn이다
X2는 Asp이고, X7은 Dab이다
X2는 Asp이고, X7은 hLys이다
X2는 Dap이고, X7은 Aad이다
동일한 측쇄 길이를 갖는 적합한 쌍의 예는 다음을 포함한다:
X2는 Glu이고, X7은 Dab이다
X2는 Dab이고, X7은 Glu이다
그럼에도 불구하고 고려될 수 있는 추가 쌍은 다음을 포함한다:
X2는 Asp이고, X7은 Dap이다
X2는 Aad이고, X7은 Dap이다
X2는 Dap이고, X7은 Asp이다
X2는 Dab이고, X7은 Asp이다
X2는 Orn이고, X7은 Asp이다
특정 관심 대상의 쌍은 다음과 같다:
X2는 Asp이고, X7은 Lys이다
X2는 Asp이고, X7은 Orn이다.
상기한 화학식의 일부 실시형태에서:
X1는 Arg일 수 있고;
X10은 Glu일 수 있고,
X14는 Asp 및 Aad로부터 선택될 수 있고,
X19-X20은 Ser-Ser일 수 있고,
X27은 Leu일 수 있다.
아밀린 유사체는 하기 화학식을 가질 수 있다:
R1-Z-R2
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1 -4 아실, 벤조일 또는 C1 -4 알킬, 또는 반감기 연장 모이어티 M이고, 여기서, M은 링커 모이어티 L을 통해 Z에 임의로 연결되고;
R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1 -3-알킬이고;
Z는 하기 화학식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노 산 서열이고:
RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
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RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)-LSSTEVGSNTHyp
RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp
R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
위치 2 및 7에서 락탐 브릿지는 이들 위치에서 잔기에 후속하는 괄호 ()에 의해 지시된다.
일부 실시형태에서, R1은 M 또는 M-L-이고/이거나, R2는 NH2이다.
본 발명의 특정 화합물은 다음을 포함한다:
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 1)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 2)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 3)
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 4)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 5)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 6)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 7)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 8)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 9)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 10)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 11)
[19CD]-isoGlu-RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 12)
[19CD]-isoGlu-RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 13)
[19CD]-isoGlu-RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 14)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 15)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 16)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 17)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 18)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 19)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 20)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 21)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 22)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 23)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 24)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 25)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 26)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 27)
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 28)
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 29)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 30)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 31)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 32)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 33)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 34)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 35)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (화합물 36)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 37)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 38)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)-LSSTEVGSNTHyp-NH2 (화합물 39)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 40)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 41)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (화합물 42)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 43)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (화합물 44)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 45)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 46)
[19CD]-isoGlu-R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 47)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 48)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 49)
[19CD]-isoGlu-R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 50)
[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 51)
및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물.
본 발명은 추가로 상기한 아밀린 유사체를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 약제학적 조성물일 수 있고, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기한 아밀린 유사체의 합성을 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 고체-상 또는 액체-상 방법론으로 펩타이드를 합성하는 단계, 및 최종 생성물을 임의로 단리 및/또는 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 추가로 위치 2 및 7에서 상기 측쇄의 사이에 아미드 결합을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다.
아밀린 유사체는, 그 중에서도, 식품 섭취의 감소, 체중 손실의 촉진, 및 체중 증가의 억제 또는 감소에 유용하다. 결과적으로, 이는 대상자에서 이에 제한되는 것은 아니지만, 비만 및 다양한 비만-관련 상태, 질환, 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 상태, 질환, 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다. 따라서 아밀린 유사체가 식욕의 부적합한 통제 또는 그외에 과잉-섭식, 예를 들면, 폭식 장애 및 프라더-윌리 증후군으로 특성규명되는 상태에 걸린 대상자에게 투여될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 유사체가 기재된 상태의 조합의 치료를 위해 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
따라서, 본 발명은 체중 증가의 치료, 억제 또는 감소, 체중 손실 촉진 및/또는 초과 체중의 감소에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다. 치료는, 예를 들면, 식욕, 섭식, 식품 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비를 제어하여 성취할 수 있다.
본 발명은 또한 비만 뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함), 관상동맥 심장 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가 방법에 사용하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체를 제공한다.
아밀린 유사체가 이들 상태에 미치는 효과는 전체로 또는 부분적으로 체중에 미치는 효과를 통해 매개될 수 있거나, 이에 독립적일 수 있다.
본 발명은 추가로 체중 증가의 치료, 억제 또는 감소, 체중 손실 촉진 및/또는 초과 체중의 감소를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비만 뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료용 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함), 관상동맥 심장 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 아밀린 유사체의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 체중 증가의 치료, 억제 또는 감소, 체중 손실 촉진 및/또는 초과 체중의 감소의 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는 대상자에서 비만 뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료 방법을 제공한다. 대상자는 적어도 하나의 체중-관련 동반병적 상태, 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환을 동반한 비만에 걸릴 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함), 관상동맥 심장 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 아밀린 유사체의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가의 증가 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 미용적(cosmetic)(즉, 비-치료학적) 체중 손실 방법에서 상기한 아밀린 유사체의 사용을 제공한다. 아밀린 유사체의 치료학적 사용 및 아밀린 유사체의 투여를 포함하는 방법에 대한 참조는 이러한 조성물의 사용 및 투여를 포함하여 동등하게 수행될 수 있음을 이해할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면 및 실시형태는 하기 개시로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 과학적 기술적 용어는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 통상 이해되는 의미를 가져야 한다. 일반적으로, 본원에 기술된 화학, 분자생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약학, 및 단백질 및 핵산 화학의 기술과 관련하여 본원에 사용된 명명법은 당해 기술 분야에 잘 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다.
이러한 출원에 관련하여 모든 공보, 특허 및 공개된 특허 출원은 특히 본원에 참조로서 포함된다. 모순의 경우에, 특정 정의를 포함하는 본 명세서가 통제할 것이다.
본 명세서 전체에서, 단어 "포함하다(comprise)" 또는 이의 변형, 예를 들면, "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 지시된 정수 또는 성분, 또는 정수 또는 성분의 지시된 그룹의 포함을 의미하고, 그러나, 임의의 다른 정수 또는 성분 또는 정수 또는 성분의 그룹을 배제하지 않는다는 것으로 이해할 수 있다.
단수 형태 하나("a," "an") 및 "상기(the)"는 문맥에 달리 명백하게 지시되지 않더라도 복수를 포함한다.
용어 "포함하는(including)"은 이에 제한되는 것은 아니지만, "포함하는" 및 "이에 제한되는 것은 아니지만 포함하는"이 상호교환되어 사용된다.
용어 "환자", "대상자", 및 "개인"은 상호교환되어 사용될 수 있고, 사람 또는 비-사람 동물을 언급할 수 있다. 대상자는 통상적으로 사람, 비-사람 영장류(유인원, 구대륙원숭이 및 신세계 원숭이를 포함함), 가축 동물(예를 들면, 소, 돼지), 반려 동물(예를 들면, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함하는 포유동물이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 염이 투여되는 환자 또는 대상자에게 유해하지 않은 염을 지시하기 위해 의도된다. 적합하게는 예를 들면, 산 부가 염 및 염기성 염 중에서 선택된 염일 수 있다. 산 부가 염의 예는 클로라이드 염, 시트레이트 염 및 아세테이트 염을 포함한다. 염기성 염의 예는 양이온이 알칼리 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 이온, 알칼리 토금속 양이온, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 이온, 뿐만 아니라 치환된 암모늄 이온, 예를 들면, 타입 N(R1)(R2)(R3)(R4)+의 이온(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 통상적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6-알킬 또는 임의로 치환된 C2 -6-알케닐을 지정할 것이다) 중에서 선택되는 염을 포함한다. 관련 C1 -6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필 그룹을 포함한다. 적절하게 가능한 C2 -6-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 하기 문헌에 기재된다: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (및 이의 보다 최신 에디션), in the "Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology", 3rd edition, James Swarbrick (Ed.), Informa Healthcare USA (Inc.), NY, USA, 2007, and in J. Pharm. Sci. 66: 2 (1977).
본 발명의 문맥에서 용어 "용매화물"은 용질(이 경우, 본 발명에 따른 펩타이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 용매 사이에 형성된 한정된 화학양론의 착물을 언급한다. 용매는 이와 관련하여, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 다른 약제학적으로 허용되는 - 통상적으로 소분자 - 유기 종, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산 또는 락트산일 수 있다. 당해 용매가 물인 경우, 이러한 용매화물은 일반적으로 수화물로 언급한다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어 "작용제"는 당해 수용체 타입을, 통상적으로 이에 결합시켜(즉, 리간드로서) 활성화시키는 물질을 언급한다.
본원에 개시된 본 발명의 각각의 실시형태는 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 실시형태와 조합하여 수행될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 천연 발생 아미노산이 이들의 전체 이름으로 언급되지 않으면(예를 들면, 알라닌, 아르기닌 등), 통상의 2-문자 또는 단일-문자 약어로 지정된다(예를 들면, 알라닌에 대해 Ala 또는 A, 아르기닌에 대해 Arg 또는 R 등). 특정한 덜 일반적 또는 비-천연 발생 아미노산(즉, 표준 포유동물 유전 암호에 의해 암호화되는 20 이외의 아미노산)의 경우, 전체 이름(예를 들면, 사르코신, 오르니틴 등)으로 언급되지 않는 한, 종종 3- 또는 4-문자 코드를 이의 잔기에 대해 사용하고, Orn (오르니틴, 즉, 2,5-디아미노펜탄산), Aib (α-아미노이소부티르산), Dab (2,4-디아미노부탄산), Dap (2,3-디아미노프로판산), Har (호모아르기닌), γ-Glu (γ-글루탐산), Gaba (γ-아미노부탄산), β-Ala (즉, 3-아미노프로판산), 8Ado (8-아미노-3,6-디옥사옥탄산)를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 당해 아미노산의 L-이성체 형태를 참조한다.
추가 약어는 다음을 포함한다:
Gly(Me): N-메틸글리신 [사르코신 (Sar)으로도 공지됨]
Ile(Me): N-메틸이소류신
Aad: 2-아미노아디프산, 예를 들면, (2S)-2-아미노아디프산 [또는 (2S)-2-아미노헥산디오산], 호노-글루탐산으로도 공지됨
Hyp: 4-하이드록시프롤린, 예를 들면, (2S,4R)-4-하이드록시프롤린 [(4R)-4-하이드록시-L-프롤린으로도 나타냄]
Dap: 2,3-디아미노프로판산, 예를 들면, (2S)-2,3-디아미노프로판산
Dab: 2,4-디아미노부탄산, 예를 들면, (2S)-2,4-디아미노부탄산
hLys: 2-아미노-7-아미노-헵탄산, 또한 호모-리신, 예를 들면, (2S)-2-아미노-7-아미노-헵탄산으로 공지됨
본 발명에 따른 상기한 치료 방법 또는 다른 치료학적 개입의 정황에서 본원에 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 예를 들면, 확립된 임상적 종점 또는 다른 바이오마커(확립되거나 실험)에 의해 측정된, 당해 치료 또는 다른 치료학적 개입의 대상인 특정 질환, 장애 또는 상태의 임상적 소견의 치유, 개선, 완화 또는 부분적 정지에 충분한 양을 언급한다. 치료학적으로 관련된 양은 치료 또는 예방될 징후 및 치료학적 관련 양이 투여되는 대상자에 기초하여 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 숙련된 전문가들은 본원에 기재된 생물활성의 하나 이상의 임상적으로 관련된 지시자, 예를 들면, 혈장 지질 수준, 혈당 수준 또는 인슐린 방출을 측정할 수 있다. 당해 숙련된 전문가들은 시험관내 또는 생체내 측정을 통해 임상적으로 관련된 양을 결정할 수 있다. 다른 예시적인 측정값은 체중 증가, 체중 손실, 및 혈압의 변화를 포함한다.
이들 효과 중 어느 것 또는 모두를 성취하는데 적합한 양은 치료학적 유효량으로서 정의된다. 투여되는 양 및 투여 방법은 최적 효능을 성취하기 위해 맞춰질 수 있다. 제공된 목적을 위해 효과적인 양은, 그 중에서도, 특정 치료 또는 다른 치료학적 개입의 목적인 질환, 장애 또는 상태의 중증도, 당해 대상자의 체중 및 일반적 상태, 식이, 가능한 동시 발생하는 의약, 및 당해 의학 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지된 다른 요인에 좌우될 것이다. 본 발명에 따른 펩타이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 사람에게 투여하기 위해 매우 적합한 용량 크기 및 투약 용법의 결정은 본 발명에 의해 수득된 결과에 의해 안내될 수 있고, 적합하게 지정된 임상적 시도에서 확인될 수 있다. 효과적인 용량 및 치료 프로토콜을 통상의 방식에 의해, 실험 동물에서 저 용량으로 출발하여 용량을 증가시키면서 효과를 모니터링하고, 또한 용량 용법을 체계적으로 변화시켜 결정할 수 있다. 다수의 인자가 제공된 대상자에 대한 최적의 용량을 결정하는 경우 임상의에 의해 고려될 것이다. 이러한 고려사항은 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
본 발명의 정황에서 사용되는 용어 "치료" 및 문법적 이의 변형(예를 들면, "치료된(treated)", "치료하는(treating)", "치료하다(treat)")는 유리한 또는 목적하는 임상적 결과를 수득하기 위한 접근법을 언급한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 목적하는 임상적 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 완화, 질환 범위의 감소, 질환 상태의 (즉, 악화가 아닌) 안정화, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도(부분적으로 또는 완전히)를, 검출가능하든지 또는 검출가능하지 않든지 상관없이, 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상된 생존 시간에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 따라서, 치료가 필요한 대상자(예를 들면, 사람)는 당해 질환 또는 장애에 이미 걸린 대상자일 수 있다. 용어 "치료"는 치료의 부재시와 비교하여 병리학적 상태 또는 증상(예를 들면, 체중 증가 또는 고혈당증)의 중증도 증가의 억제 또는 감소를 포함하고, 반드시 관련 질환, 장애 또는 상태의 완전한 중단을 의미하는 것은 아니다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어 "예방" 및 이의 문법적 변형(예를 들면, "예방된(prevented)", "예방하는(preventing)", "예방하다(prevent)")은 상태, 질환 또는 장애의 병리학을 막거나 발병 예방하거나 변경시키는 접근법을 언급한다. 따라서, "예방"은 예방 또는 예방적 치료를 언급할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 목적하는 임상적 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 예방 또는 서행, 질환의 진행 또는 발병을 검출가능하든지 또는 검출가능하지 않든지 상관없이, 포함한다. 이에 따라 "예방"이 필요한 대상자(예를 들면, 사람)는 당해 질환 또는 장애에 아직 걸리지 않은 대상자일 수 있다. 따라서, 용어 "예방"은 치료의 부재와 비교하여 질환의 개시의 억제 또는 서행을 포함하고, 반드시 관련 질환, 장애 또는 상태의 영구적 예방을 의미하는 것은 아니다.
아밀린 유사체의 합성
본 발명은 추가로 본 발명의 아밀린 유사체의 합성 방법을 제공한다. 아밀린 유사체(이는 또한 화합물 또는 펩타이드로서 언급될 수 있음)는 적합하게는 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 펩타이드는, 예를 들면, 표준 고체-상 또는 액체-상 방법론에 의해, 단계적으로 또는 단편 어셈블리로 펩타이드를 합성하고, 임의로 최종 펩타이드 생성물을 단리 및 정제하는 것을 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있다. 이러한 문맥에서, WO 98/11125 또는, 그 중에서도, 문헌[참조: Fields, G.B. et al., "Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis"; in: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2nd edition, 2002)] 및 본원의 합성 실시예를 참조할 수 있다. 상기 방법은 추가로 위치 2 및 7에서 상기 측쇄의 사이의 아미드 결합을, 예를 들면, 하기한 바와 같이 형성하는 단계를 포함한다. 고체상 합성의 경우에, 환화를 동일계내에서 고체상(예를 들면, 수지) 상에서, 즉, 고체상으로부터의 펩타이드의 제거 전에 수행할 수 있다.
C1-4 아실 그룹
본 발명의 화합물의 문맥에서 그룹 R1로서 존재할 수 있는 C1 -4 아실 그룹은 포밀(즉, 메타노일), 아세틸(즉, 에타노일), 프로파노일, 1-부타노일 및 2-메틸프로파노일 그룹을 포함한다.
C1-4 알킬 그룹
본 발명의 화합물의 문맥에서 그룹 R1로서 존재할 수 있는 C1 -4 알킬 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, C1 -3 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필을 포함한다.
C1-3 알킬 그룹
본 발명의 화합물의 문맥에서 그룹 R3으로서 존재할 수 있는 C1 -3 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 포함한다.
반감기 연장 모이어티(Half-life extending moieties) M
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물에서 N-말단 모이어티 R1은 펩타이드 모이어티 Z에 링커 모이어티 L을 통해 임의로 연결된 (공유결합으로 부착된) 반감기 연장 모이어티 M(때때로 문헌에 언급되고, 그 중에서도, 기간 향상 모이어티 또는 알부민 결합 모이어티)일 수 있다. 적합한 반감기 연장 모이어티 중에서 특정 타입의 친유성 치환체이다. 특정 이론에 결부시키는 것을 원하지 않고, 이러한 친유성 치환체(및 반감기 연장 모이어티의 다른 부류)가 혈액 스트림 중 알부민을 결합하고, 이에 의해 본 발명의 화합물을 신장 여과 뿐만 아니라 효소적 열화로부터 차폐하고, 이에 따라, 생체내 화합물의 반감기를 향상시킬 수 있다는 것이 고려된다. 친유성 치환체는 또한 아밀린 (칼시토닌) 수용체에 대한 작용제로서 화합물의 잠재력을 조절할 수 있다.
친유성 치환체는 N-말단 아미노산 잔기에 또는 링커 L에 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드를 통해 부착될 수 있다. 따라서 바람직하게는 친유성 치환체는 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함하고, 이는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드의 부분을 형성하는 것을 이해할 수 있다. 바람직하게는, 친유성 치환체에서 아실 그룹은 아미노산 잔기 또는 링커와 함께 아미드 또는 에스테르의 부분을 형성한다.
친유성 치환체는 10 내지 24개의 C 원자, 예를 들면, 14 내지 22개의 C 원자, 예를 들면, 16 내지 20개의 C 원자를 갖는 탄화수소 쇄를 포함할 수 있다. 바람직하게는 적어도 14개의 C 원자를 갖고, 바람직하게는 20개의 C 원자 또는 보다 소수를 갖는다. 예를 들면, 탄화수소 쇄는 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 탄화수소 쇄는 선형 또는 분지형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있다. 추가로, 탄화수소 쇄의 말단에서 관능성 그룹, 예를 들면, 카복실산 그룹을 포함할 수 있고, 이는 합성 동안 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 상기 논의로부터, 탄화수소 쇄가 바람직하게는 모이어티로 치환되고, 이는 펩타이드 모이어티 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 및 링커 L에 부착 부분 형성하고, 예를 들면 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자인 것을 또한 이해할 수 있다.
가장 바람직하게는, 탄화수소 쇄는 아실 그룹으로 치환되고, 따라서 탄화수소 쇄는 알카노일 그룹의 부분, 예를 들면 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 또는 에이코사노일 그룹일 수 있다. 관능화된 탄화수소 쇄의 예는 15-카복시-펜타데카노일, 17-카복시-헵타데카노일 및 19-카복시-노나데카노일이다.
상기 언급된 바와 같이, 친유성 치환체 M은 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 링커 L을 통해 연결될 수 있다. 실시형태에서, 링커 모이어티 L은 자체로 1, 2, 3개 이상 연결된 하위-모이어티 L1, L2, L3 등을 포함할 수 있다. 링커 L이 단지 하나의 이러한 모이어티를 포함하는 경우, 친유성 치환체에 및 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된다. 이어서, 링커는 친유성 치환체에 및 Z의 N-말단 아미노산 잔기에 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드 결합을 통해 독립적으로 부착될 수 있다. 따라서, 아실, 설포닐, N 원자, O 원자 및 S 원자로부터 독립적으로 선택된 2개의 모이어티를 포함할 수 있다. 링커는 선형 또는 분지형 C1 -10 탄화수소 쇄 이상 바람직하게는 선형 C1 -5 탄화수소 쇄로 이루어질 수 있다. 추가로 링커는 C1 -6 알킬, 아미노 C1 -6 알킬, 하이드록시 C1 -6 알킬 및 카복시 C1 -6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2 또는 3) 연결된 아미노산 잔기를 포함할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 임의의 천연 발생 또는 비-천연 발생 아미노산의 잔기일 수 있다. 예를 들면, 링커는 1, 2 또는 3개의 연결된 아미노산 잔기를 포함할 수 있고, 이들 각각은 독립적으로 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, ε-Lys, Asp, β-Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala (즉, 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10-아미노데카노일 또는 8Ado (즉, 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일)의 잔기일 수 있다.
γ-Glu, ε-Lys, 및 β-Asp에 대한 언급은 이들의 측쇄 카복실 또는 아민 관능 그룹을 통해 결합에 관여하는 아미노 산의 잔기를 나타낸다. 따라서, γ-Glu, 및 β-Asp는 이들의 알파 아미노 및 측쇄 카복실 그룹을 통해 결합에 관여하는 반면, ε-Lys는 이의 카복실 및 측쇄 아미노 그룹을 통해 관여한다. 본 발명의 맥락에서, γ-Glu 및 isoGlu는 상호교환되어 사용된다.
특정 실시형태에서, 링커는 Glu, γ-Glu, ε-Lys, β-Ala, 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일 또는 8Ado의 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 잔기를 포함하거나 이로서 이루어진다.
isoGlu 및 isoGlu-isoGlu로 이루어진 링커는 특히 바람직할 수 있다.
친유성 모이어티 M 및 링커 L을 포함하는 친유성 치환체의 예는 하기 화학식에 나타낸다:
여기서, (아밀린 유사체의 펩타이드 서열 Z의 위치 X1에 존재하는) Arg 잔기의 주쇄 질소는 Glu 모이어티의 측쇄 카복실 그룹에 아미드 연결을 통해 공유결합으로 부착된다. 19-카복시-노나데카노일 그룹은 Glu 링커의 알파 아미노 그룹에 아미드 연결을 통해 공유결합으로 부착된다. 따라서, Glu 링커는 iso-Glu (또는 γ-Glu) 배치로 존재한다. Arg 잔기에 부착된, 친유성 모이어티 및 링커의 이러한 조합은, 예를 들면, 특정 화합물의 화학식에서 나타낸 경우 축약 표기 [19CD]-isoGlu-R로 언급될 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련가는 본 발명의 문맥에서 사용된 화합물을 제조하기 위한 적합한 기술을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들면 적합한 화학반응의 예를 하기 문헌에서 참조한다: WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32), 및 Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669).
친유성 치환체에서 탄화수소 쇄는 추가로 치환될 수 있다. 예를 들면, NH2, OH 및 COOH로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 탄화수소 쇄가 추가로 치환되는 경우, 바람직하게는 단지 하나의 치환체로 추가로 치환된다. 대안적으로 또는 추가로, 탄화수소 쇄는 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸 모이어티, 예를 들면 하기에 나타낸 것을 포함할 수 있다:
일부 실시형태에서, 사이클로알칸 또는 헤테로사이클로알칸 모이어티는 6-원 환, 예를 들면, 피페리딘 환이다.
본 발명의 대안적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물에서 Z의 N-말단 아미노산은 바이오티닐성 치환체에, 임의로 링커 모이어티 L을 통해 연결(공유결합으로 부착)될 수 있다. 특정 이론에 결부시키는 것을 원하지 않고, 이러한 바이오티닐성 치환체가 혈액 스트림에서 알부민에 결합하고, 이에 의해 본 발명의 화합물을 효소적 열화로부터 차폐하고, 따라서, 생체내 화합물의 반감기를 향상시킬 수 있다고 또한 고려된다. 링커는, 존재하는 경우, 펩타이드 모이어티 Z 및 바이오티닐성 치환체 사이의 스페이싱을 제공할 수 있다.
바이오티닐성 치환체는 N-말단 아미노산 잔기에 또는 링커에 말레이미드 에스테르 결합, 설포닐 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합, 아민 결합 또는 설폰아미드 결합을 통해 부착될 수 있다. 따라서 바이오티닐성 치환체는 바람직하게는 말레이미도 그룹, 아실 그룹, 설포닐 그룹, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함하고, 이는 당해 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 아민 또는 설폰아미드 결합의 부분을 형성한다는 것을 이해할 수 있다.
바이오티닐성 치환체의 예는 하기를 포함할 수 있다:
바이오틴은 비타민 H 또는 조효소 R로서 공지되고, 수용성 B-콤플렉스 비타민(비타민 B7)이다. 특정 약물의 경구 흡수를 증가시킴을 나타내었다.
화합물의 효능
본 발명의 화합물은 아밀린 수용체 작용제이고, 즉, 이는 사람 아밀린을 위한 생리학적 수용체로서 간주되는 하나 이상의 수용체 또는 수용체 콤플렉스에 결합되고 이에 의한 시그널링을 유도할 수 있다. 이들은 사람 칼시토닌 수용체 hCT-R, 뿐만 아니라 사람 칼시토닌 수용체 hCT-R 및 사람 수용체 활성 개질 단백질 지정된 hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 중 적어도 하나를 포함하는 콤플렉스를 포함한다. hCT-R 및 hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 사이의 콤플렉스는 각각 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3(즉, 사람 아밀린 수용체 1, 2 및 3)로 지정된다.
이론에 결부시키는 것을 원하지 않지만, 화합물은, hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 하나 이상에서, 예를 들면, hAMYR1 및/또는 hAMYR3에 대항하여, 예를 들면, hAMYR3에서 작용제 활성을 갖는 경우, 아밀린 수용체 작용제로 고려될 수 있다.
통상적으로 아밀린 수용체 작용제는 또한, hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재로 발현되는 경우, hCT-R에서 작용제 활성을 가질 것이다. 통상적으로, 작용제는 hCT-R(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 활성을 가질 것이고, 이는 필적하는 검정에서 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 하나에서 이의 활성(즉, 이들 수용체 모두에서 이의 활성) 보다 10-배 미만으로 더 높다. hCT-R에서 작용제 활성은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3에서 작용제 활성 보다 5-배 미만으로 높거나, hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3에서 작용제 활성과 실질적으로 동일하거나(예를 들면, +/- 10%), 또는 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3에서 작용제 활성 보다 낮을 수 있다. 이와 관련하여, hCT-R 및 hAMYR3 사이의 활성과 비교하기 위해 충분할 수도 있다.
관련 수용체 또는 수용체 콤플렉스로의 결합의 결과로서 cAMP 형성을 유도하는(즉, 아데닐레이트 사이클라제 활성을 유도하는) 능력은 통상적으로 작용제 활성의 표시로서 여겨진다. 다른 세포내 시그널링 경로 또는 사건은 또한 아밀린 수용체 작용제 활성의 판독(read-outs)으로서 사용될 수 있다. 이들은 칼슘 방출, β-아레스틴 동원, 수용체 내재화, 키나제 활성화 또는 불활성화, 리파제 활성화, 이노시톨 포스페이트 방출, 디아실글리세롤 방출 또는 핵 전사 인자 전좌를 포함할 수 있다.
적합한 필적하는 검정 포맷은 hCT-R를 발현하고 hRAMP1, 2 및 3의 발현에 대해서만 상이한 세포를 이용할 수 있다. 예를 들면, hCT-R, hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 중 어느 것은 발현하지 않는 "베이스(base)" 세포주는 (i) hCT-R, 및 (ii) hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 하나(즉, hCT-R 플러스 hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3 중 하나), 예를 들면, hAMYR3을 발현하는 세포를 생성하기 위해 조작될 수 있다. 베이스 세포는 통상적으로 포유동물 세포일 것이고, 영장류 세포일 수 있다. 이는 비-사람 영장류 세포일 수 있다. 바람직하게는 베이스 세포는 CTR2, RAMP1, RAMP2 또는 RAMP3(사람이든지, 또는 베이스 세포가 비-사람인 경우 베이스 세포 본래이든지 상관없이) 중 어느 것도 발현하지 않는다. 베이스 세포는 섬유아세포일 수 있다. 적합한 비-사람 섬유아세포 베이스 세포는 아프리카 그린 멍키로부터의 COS7 세포를 포함하고, 이는 본래 CTR2 또는 RAMPs를 발현하지 않는다.
비교 활성은 임의의 적합한 수단, 예를 들면, 하기한 EC50 값의 측정을 통해 측정할 수 있다. 동일한 생물학적 판독이 둘 다의 수용체 타입을 대해 존재하여야 하는 것이 분명할 것이다.
본 발명의 화합물은 사람 아밀린 및 존재하는 이의 유사체, 예를 들면, 프람린타이드, IAPP-GI, 및 WO2012/168430, WO2012/168431 및 WO2012/168432에 기재된 유사체에 관련된 다수의 유리한 특성을 나타낼 수 있다. 사람 아밀린 또는 이들 유사체 중 어느 것과 비교하여, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 개선된 효능을 나타낼 수 있다(예를 들면, 수용체 hCT-R, hAMRY1, hAMRy2 또는 hAMYR3 중 하나 이상에서 개선된 시험관내 활성 또는 효능 형태로). 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 특히 4 내지 7.5 범위의 pH 값에서, 또는 상기 범위에 걸친 pH 값 범위에서 수성 매질 중 개선된 용해도를 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 추가로 또는 대안적으로 약제학적으로 관련된 수성 매질에서 특히 4 내지 7 범위의 pH 값에서, 또는 상기 범위에 걸친 pH 값 범위에서 피브릴화를 겪을 감소된 경향을 나타낼 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 추가로 또는 대안적으로 수성 매질에서 특히 4 내지 9의 범위의 pH 값에서, 또는 상기 범위에 걸친 pH 값 범위에서 개선된 화학적 안정성(즉, 화학적 열화를 겪을 감소된 경향)를 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 산성 매질(예를 들면, pH 4)에서 및 중성 또는 거의-중성 매질(예를 들면, pH 7 또는 7.4)에서의 제형화가 적합할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 관련 수성 매질에서 중성 pH에서 일반적으로 불량한 화학적 안정성 및 신속한 피브릴화를 나타내는 프람린타이드와 대조적으로, 이에 따라 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 인슐린, 다양한 인슐린 유사체 및/또는 중성 또는 거의-중성 제형 pH를 요구하는 다른 치료제(예를 들면, 항-당뇨병성 또는 항-비만) 제제와의 공-제형화에 적합할 수 있다.
일반적으로 상기 논의한 바와 같은 화합물의 관련 수용체로의 결합에 의해 야기되는 세포내 시그널링을 측정하는 생물학적 검정을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물에 의한 칼시토닌/아밀린 수용체의 활성화(이는 수용체의 작용제로서 거동함)는 cAMP 형성 및 다른 세포내 시그널링 경로 및 사건의 활성화를 유도한다. 따라서, 수용체를 발현하는 적합한 세포에서 cAMP의 생성 또는 임의의 다른 적합한 파라미터를 수용체에 대한 작용제 활성을 모니터링하는데 사용할 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련가는 적합한 검정 포맷을 알 것이고, 실시예가 하기 제공된다. 예를 들면, 검정은 사람 칼시토닌 수용체(hCT-R, .예를 들면, hCT-R의 이소폼 2) 또는 hAMYR3 수용체(하기 실시예 참조)를 이용할 수 있다. 전구체 단백질의 서열이 언급되는 경우, 검정이 시그널 서열 결핍 성숙(mature) 단백질을 이용할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
EC50 값은 제공된 수용체에서 작용제 효능의 수치 측정값으로서 사용될 수 있다. EC50 값은 특정 검정에서 화합물의 최대 활성의 반을 성취하는데 요구되는 화합물의 농도의 측정값이다. 따라서, 예를 들면, 특정 검정에서 본래 사람 아밀린의 EC50 [hCT-R] 보다 낮은, 또는 프람린타이드 보다 낮은 EC50 [hCT-R]를 갖는 화합물은, 각각 본래 사람 아밀린 보다 수용체에서 더 높은 효능 또는 활성을 갖고, 또는 프람린타이드 보다 더 높은 효능 또는 활성을 갖는 것으로 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hCT-R에 대한 EC50은 1.5 nM 미만이다(예를 들면, 0.001 내지 1.5 nM).
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hCT-R에 대한 EC50은 0.9 nM 미만이다(예를 들면, 0.001 내지 0.9 nM).
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hCT-R에 대한 EC50은 0.5 nM 미만이다(예를 들면, 0.001 내지 0.5 nM).
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hCT-R에 대한 EC50은 0.3 nM 미만이다(예를 들면, 0.001 내지 0.3 nM).
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hCT-R에 대한 EC50은 0.2 nM 미만이다(예를 들면, 0.001 내지 0.2 nM).
hCT-R에서 EC50은 식품 섭취, 체중 증가 및/또는 체중 손실에 미치는 화합물을 효과의 표시일 수 있다. hCT-R에서 보다 낮은 EC50 값을 갖는 화합물은 이들 파라미터에 더 큰 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 1.0 nM (예를 들면, 0.001 내지 1.0 nM) 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.5 nM (예를 들면, 0.001 내지 0.5 nM) 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.4 nM (예를 들면, 0.001 내지 0.4 nM) 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.3 nM (예를 들면, 0.001 내지 0.3 nM) 미만이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시형태에서, hAMYR3에 대한 EC50은 0.2 nM (예를 들면, 0.001 내지 0.2 nM) 미만이다.
hCT-R에서 EC50은 (hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현되는 경우) hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 모두에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50 보다 적을 수 있다.
예를 들면, hCT-R(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50 보다 10-배 미만 낮을 수 있다.
hCT-R(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50 보다 5-배 미만 낮을 수 있다.
hCT-R(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50과 실질적으로 동등할 수 있다(예를 들면, +/- 50%).
hCT-R(hRAMP1, hRAMP2 및 hRAMP3의 부재하에 발현된 경우)에서 EC50은 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3 중 어느 것 또는 전부에서, 예를 들면, hAMYR3에서 EC50 보다 높을 수 있다.
이러한 검정은 하기 실시예 2에 기재된 상태하에 수행될 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 피브릴화에 대한 탁월한 내성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 이는 96시간 후 pH 4.0 및/또는 pH 7.0에서, 예를 들면, 40℃에서, 예를 들면, 실시예 4에 기재된 상태하에 검출가능한 피브릴화를 나타내지 않을 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은 탁월한 화학적 안정성, 즉, 용액 중 열화에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 이는 pH 4, pH 6, 및/또는 pH 7에서 40℃에서 72시간 동안 또는 14일 동안, 예를 들면, 실시예 5에 기재된 상태하에 인큐베이션 후 적어도 70% 순도, 적어도 75% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 90% 순도, 또는 적어도 95% 순도를 유지할 수 있다.
치료학적 용도
본 발명의 화합물은 그 중에서도, 식품 섭취의 감소, 체중 손실의 촉진, 및 체중 증가의 억제 또는 감소에 유용할 수 있다. 따라서, 이는, 그 중에서도, 비만 및 초과 체중으로 야기되거나 이에 의해 특성 규명되거나 이와 관련된 대사 질환에 대한 매력적인 치료 선택을 제공할 수 있다.
따라서, 화합물은 체중 증가의 치료, 억제 또는 감소, 체중 손실 촉진, 식품 섭취, 및/또는 초과 체중의 감소의 방법에서 사용할 수 있다. 치료는, 예를 들면, 식욕, 섭식, 식품 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비의 제어에 의해 성취될 수 있다.
화합물은 비만 뿐만 아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴행, 골관절염, 및 불임증과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하는 관련 질환, 장애 및 건강 상태의 치료 방법에 사용될 수 있다.
화합물은 또는 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린저항 증후군, 내당능장애(IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간"; 비-알콜성 지방간(NAFLD)을 포함하고, 그 자체로 비-알콜성 지방간염(NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증(예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근증 및 당뇨병 합병증으로서 심부전을 포함함) 관상동맥 심장 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료 방법에서 사용할 수 있다.
화합물은 또한 순환하는 LDL 수준의 감소 및/또는 HDL/LDL 비의 증가에서 유용할 수 있다.
상기한 화합물의 효과는 전체로 또는 부분적으로 체중에 미치는 효과를 통해 매개될 수 있거나, 이에 독립적일 수 있다.
대사 증후군은 개인에서 대사 위험 인자의 그룹으로 특성규명된다. 이는 복부 비만(복부 내부 기관 주변 과잉 지방 조직), 죽상경화성 이상지질혈증(고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤 및/또는 고 LDL 콜레스테롤을 포함하는 혈액 지방 장애, 이는 동맥 벽에서 플라크 증강을 조성함), 상승된 혈압 (고혈압), 인슐린저항 및 포도당불내성, 혈전유발 상태(예를 들면, 혈액 중 고 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성제 억제제-1), 및 염증유발 상태(예를 들면, 혈액 중 상승된 C-반응성 단백질)를 포함한다.
대사 증후군을 갖는 개인은 관상동맥 심장 질환 및 동맥경화증의 다른 소견에 관련된 다른 질환(예를 들면, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환)이 증가될 위험이 있다. 이러한 증후군을 위한 우세한 근본 위험 인자는 복부 비만인 것으로 나타난다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 아밀린 유사체를 포함하는 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물로 확장된다. 본 발명의 모든 측면으로서, 아밀린 유사체의 언급은 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 언급을 포함함을 이해하여야 한다.
본 발명의 아밀린 유사체는 저장하거나 저장하지 않고 투여하기에 적합하고, 통상적으로 적어도 하나의 본 발명의 펩타이드의 치료학적 유효량을, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 표준 약제학적 담체 중 어느 것을 포함한다. 치료학적 사용을 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 기술에 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌에 기술된다[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985]. 예를 들면, 멸균 염수 및 포스페이트-완충된 염수를 약간 산성 또는 생리학적 pH에서 사용할 수 있다. 적합한 pH-완충제는, 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS), 암모늄 비카보네이트, 디에탄올아민, 히스티딘, 아르기닌, 리신 또는 아세테이트(예를 들면, 나트륨 아세테이트로서), 또는 이의 혼합물일 수 있다. 용어는 추가로 사람을 포함하는 동물에 사용하기 위한 US 약전에 열거된 임의의 담체 제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단위 용량 형태(unit dosage form)로 존재할 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분 또는 성분들을 포함하는 단위 용량으로 분리된다. 단위 용량 형태는 패키징된 제형, 개별 양의 제제의 패키지, 예를 들면, 패키징된 정제, 캡슐제 또는 바이알 또는 앰풀 중 산제로 존재할 수 있다. 단위 용량 형태는 또한, 예를 들면, 캡슐제, 사쉐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 이들 패키징된 형태의 적합한 수로 존재할 수 있다. 단위 용량 형태는 또한 단일-용량 주사가능한 형태로, 예를 들면, 액체-상(통상적으로 수성) 조성물을 포함하는 펜형 장치의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 투여 경로 및 수단을 위해 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는, 예를 들면, 경구, 유리체내, 직장, 질, 코, 국소, 장관 또는 비경구(피하 (sc), 근육내 (im), 정맥내 (iv), 피내 및 경피를 포함함) 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 제형에서 사용되는 것을 포함한다. 제형은 용이하게는 단위 용량 형태로 존재할 수 있고 약제학적 제형의 기술 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것으로 제조할 수 있다.
피하 또는 경피 투여 방식은 일부 경우에 본 발명의 펩타이드를 위해 적합할 수 있다.
추가 양태는 본 발명의 약제학적 제형을 전달하기 위해 사용되는 장치, 용량 형태 및 패키지에 관한 것이다. 따라서, 상기한 안정한 또는 보존된 제형 또는 용액 중 적어도 하나의 펩타이드는 환자에게 본 발명에 따라 하기 다양한 전달 방식을 통해 투여될 수 있다: sc 또는 im 주사에 의해, 또는 경피, 폐 또는 경점막 투여에 의해, 또는 임플란트에 의해, 또는 삼투압 펌프, 카트리지 또는 마이크로 펌프 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 인식된 다른 수단의 사용에 의해.
또한 추가 양태는 경구 제형 및 경구 투여에 관한 것이다. 경구 투여용 제형은 장벽의 침투를 인공적으로 증가시키기 위한 보조제(예를 들면, 레조르시놀 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실폴리에틸렌 에테르)의 공-투여에, 및/또는 효소적 열화를 억제하기 위한 효소적 억제제(예를 들면, 췌장 트립신 억제제, 디이소프로필플루오로포스페이트(DFF) 또는 트라실롤)의 공-투여에 의존할 수 있다. 경구 투여용 고체-타입 용량 형태의 활성 구성성분 화합물은 적어도 하나의 첨가제, 예를 들면, 수크로스, 락토스, 셀룰로스, 만니톨, 트레할로스, 라피노즈, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 검 트라가칸트, 아라비아 검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체, 또는 글리세라이드와 혼합될 수 있다. 이들 용량 형태는 또한 다른 타입(들)의 첨가제, 예를 들면, 불활성 희석제, 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트), 파라벤, 보존제(예를 들면, 소르브산, 아스코르브산 또는 알파-토코페롤), 항산화제(예를 들면, 시스테인), 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, pH-조절제, 감미제, 향미제 또는 향료를 포함할 수 있다.
용량
본 발명의 문맥에서 사용된 아밀린 유사체의 통상 용량은 1일당 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중, 예를 들면, 1일당 약 0.0005 내지 약 50 mg/kg 체중, 예를 들면, 1일당 약 0.001 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들면, 1일당 약 0.01 내지 약 1 mg/kg 체중의 1회 이상 투약, 예를 들면, 1 내지 3회 투약으로 투여되는 범위일 수 있다. 사용되는 정확한 용량은 그 중에서도 하기에 따라서 좌우될 수 있다: 치료될 질환 또는 장애의 특성 및 중증도, 치료될 대상장의 성별, 연령, 체중 및 일반적 상태, 치료하고 있거나 치료해야 하는 가능한 다른 수반된 질환 또는 장애, 뿐만 아니라 당해 기술 분야의 숙련된 의료 전문가에게 공지될 수 있는 다른 인자.
본 발명의 아밀린 유사체는 연속적으로(예를 들면, 정맥내 투여 또는 다른 연속 약물 투여 방법으로) 투여될 수 있거나, 목적하는 용량 및 특정 대상자를 위해 숙련된 전문가가 선택한 약제학적 조성물에 좌우되어 대상자에게 간격을 두고, 통상적으로 규칙적인 시간 간격으로 투여될 수 있다. 규칙적인 투여 투약 간격은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 1회, 1주 1회 또는 2회, 1개월 1회 또는 2회 등을 포함한다. 이러한 규칙적인 펩타이드 투여 용법은, 유리하게는 특정 환경에서, 예를 들면, 만성 장기간 투여 동안, 약을 투여한 대상자가 유리하게는 약물 투여 수준을 감소시키거나 약물 투약을 멈추도록 하는 시간 기간 동안 간섭될 수 있고, 이는 종종 "약물 휴지"를 취함으로 언급된다. 약물 휴지는, 예를 들면, 특히 장기간 만성 치료 동안 약물에 민감도를 유지하거나 회복하기 위해 또는 대상자의 약물로 인한 장기간 만성 치료의 원치않은 부작용을 감소시키기 위해 유용하다. 약물 휴지의 시점은 규칙적인 투약 용법의 시점 및 약물 휴지를 취하는 목적(예를 들면, 약물 민감도를 회복하고 및/또는 연속 장기간 투여의 원치않는 부작용을 감소시키기 위해)에 좌우된다. 일부 양태에서, 약물 휴지는 약물의 용량의 감소일 수 있다(예를 들면, 특정 시간 간격 동안 치료학적 유효량 아래까지). 다른 양태에서, 약물의 투여는 특정 시간 간격 동안 중지하고, 이후에 투여가 동일하거나 상이한 투약 용법을 사용하여 다시 시작된다(예를 들면, 더 높거나 낮은 용량 및/또는 투여 빈도에서). 따라서, 본 발명의 약물 휴지는 광범위한 시간-기간 및 용량 용법으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 약물 휴지는 2일 이상, 1주 이상, 또는 1개월 이상, 약 24개월 이하의 약물 휴지이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 펩타이드를 사용한 규칙적인 매일 투약 용법은, 예를 들면, 1주, 또는 2주, 또는 4주의 약물 휴지에 의해 간섭될 수 있는데, 이 시간 후 선행하는 규칙적인 용량 용법(예를 들면, 매일 또는 매주 투약 용법)이 재개된다. 다양한 다른 약물 휴지 용법이 본 발명의 펩타이드를 투여하기 위해 유용한 것으로 구상된다.
따라서, 펩타이드는 각 약물 휴지 기로 분리된 2 이상 투여 기를 포함하는 투여 용법을 통해 전달될 수 있다.
각 투여 기 동안, 펩타이드를 수령 대상자에게 미리-결정된 투여 패턴에 따라서 치료학적 유효량으로 투여한다. 투여 패턴은 수령 대상자에게 투여 기의 기간 동안 약물의 연속 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 투여 패턴은 수령 대상자에게 펩타이드의 다수의 투약의 투여를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 투약은 투약 간격으로 스페이싱된다.
투약 패턴은 투여 기당 적어도 2회 투약, 투여 기당 적어도 5회 투약, 투여 기당 적어도 10회 투약, 투여 기당 적어도 20회 투약, 투여 기당 적어도 30회 이상 투약을 포함할 수 있다.
상기 투약 간격은 규칙적 투약 간격일 수 있고, 이는 펩타이드의 특정 용량 제형, 생물이용가능성, 및 약동학적 프로파일에 좌우되어 1일 1회, 1일 2회, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 1회, 1주 1회 또는 2회, 1개월 1회 또는 2회, 또는 규칙적인 심지어 더 적은 빈도 투약 간격을 포함하여 상기 설정한 바와 같을 수 있다.
투여 기는 적어도 2일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월 이상의 시간을 가질 수 있다.
투여 패턴이 다수의 투약을 포함하는 경우, 가능한 다음 약물 휴지 기 기간은 투여 패턴에 사용된 투약 간격 보다 더 길다. 투약 간격이 불규칙한 경우, 약물 휴지 기의 기간은 투여 기의 과정 동안 투약 간의 평균 간격 보다 길 수 있다. 대안적으로 약물 휴지의 기간은 투여 기 동안 연속적인 투약 사이의 가장 긴 간격 보다 더 길 수 있다.
가능한 약물 휴지 기의 기간은 관련 투약 간격(또는 이의 평균)의 적어도 2배, 관련 투약 간격 또는 이의 평균의 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 10배, 또는 적어도 20배일 수 있다.
이러한 제약 내에서, 약물 휴지 기는 이전 투여 기 동안 투여 패턴에 좌우되어 적어도 2일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월 이상의 기간을 가질 수 있다.
약물 휴지의 사용을 수반하는 투여 용법은 적어도 2 투여 기를 포함한다. 연속적인 투여 기는 각 약물 휴지 기에 의해 분리된다. 따라서, 투여 용법은 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 또는 적어도 30 투여 기 이상을 포함할 수 있고, 각각은 각 약물 휴지 기에 의해 분리된다.
연속적인 투여 기는 항상 바람직하고 또는 필수적이지 않을 수 있지만 동일한 투여 패턴을 사용할 수 있다. 그러나, 다른 약물 또는 활성제가 본 발명의 펩타이드와 병용하여 투여되는 경우, 통상적으로 약물 또는 활성제의 동일한 병용물이 연속적인 투여 기 내에 제공된다. 특정 양태에서, 수령 대상자는 사람이다.
병용 요법
본 발명의 아밀린 유사체는 병용 요법의 일부로서 당해 질환 또는 장애의 치료를 위한 또다른 활성제, 예를 들면, 항-당뇨병 제제, 항-비만 제제, 대사 증후군 치료용 제제, 항-이상지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 양성자 펌프 억제제, 또는 소염제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 경우, 2개의 활성제가, 함께 또는 개별적으로, 예를 들면, 동일한 약제학적 조성물 또는 제형의 구성성분으로서, 또는 개별적인 제형으로서 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 펩타이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함하는 공지된 타입의 항-당뇨병 제제와 함께 병용 투여되는 경우 이점을 가질 수 있다: 메트포르민, 설포닐우레아, 글리나이드, DPP-IV 억제제, 글리타존, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 하기 임의의 다른 GLP-1 수용체 작용제를 포함함: 리라글루타이드(Saxenda™, Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제, 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195, WO2015/055801, WO2015/055802에 기재됨), SGLT2 억제제(즉, 나트륨-포도당 운반의 억제제, 예를 들면, 글리플로진, 예를 들면, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 또는 이프라글리플로진), GPR40 작용제(FFAR1/FFA1 작용제, 예를 들면, 파시글리팜), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함한다. 적합한 인슐린 유사체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™ Degludec™ 및 Apidra™. 이와 관련된 다른 관련 항-당뇨병 제제는 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 엑세나타이드(Byetta™ 및 Bydureon™ 엑센딘-4) 및 Byetta LAR™, 릭시세나타이드(Lyxumia™) 및 리라글루타이드(Victoza™)를 포함한다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함하는 공지된 타입의 항-비만 제제와 사용할 수 있다: 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경펩타이드 Y (NPY) 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 억제제, 사람 프로아일렛(proIslet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 하기 임의의 다른 GLP-1 수용체 작용제를 포함함: 리라글루타이드(Saxenda™,Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제, 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195, WO2015/055801, WO2015/055802에 기재된 것), Orlistat™, Sibutramine™, 펜테르민, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, CCK, 아밀린, 프람린타이드 및 렙틴, 뿐만 아니라 이의 유사체.
본 발명의 펩타이드는 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는 공지된 타입의 항-고혈압 제제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 여전히 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스타틴, 피브레이트, 니아신, PSCK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 억제제, 또는 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 공지된 타입의 항-이상지질혈증 제제와 병용하여 사용될 수 있다..
본 발명의 펩타이드는 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸 유도체 타입 또는 이미다조피리딘 유도체 타입의 제제, 예를 들면, Omeprazole™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ 또는 Necopidem™을 포함하는 공지된 타입의 양성자 펌프 억제제(즉, H+/K+-ATPase의 억제제로서 약리학적 활성을 갖는 약제학적 제제)와 병용하여 사용될 수 있다.
추가로, 소염 치료제에 관련하여, 본 발명의 펩타이드는, 이에 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함하는 공지된 타입의 소염제와 병용하여 투여되는 경우 유리할 수 있다:
스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 하이드로코르티손;
비-스테로이드성 소염제(NSAIDs), 예를 들면, 프로피온산 유도체(예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜); 아세트산 유도체(예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락); 페남산 유도체(예를 들면, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산); 비페닐카복실산 유도체(예를 들면, 디플루니살 및 플루페니살); 옥시캄(예를 들면, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄); 살리실레이트(예를 들면, 아세틸살리실산 및 술파살라진); 및 피라졸론(예를 들면, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
COX II 억제제, 예를 들면, 로페콕시브 및 셀레콕시브; 인터페론 베타(예를 들면, 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b)의 제형;
및 특정한 다른 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
메트포르민은 또한 소염성 특성을 갖는 것으로 입증되었고(참조: Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)), 이는 또는 본 발명의 화합물(펩타이드)과 병용하여 사용할 수 있다.
장치 및 키트
일부 양태에서, 본 발명은 당해 유사체를 대상자에게 전달하기 위한 본 발명의 아밀린 유사체 또는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다. 이러한 장치를 통해, 아밀린 유사체를 환자에게 하기 다양한 전달 방법을 통해 투여할 수 있다: 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주사; 경구 투여; 경피 투여; 폐 또는 경점막 투여; 임플란트, 삼투압 펌프, 카트리지 또는 마이크로 펌프에 의한 투여; 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 인식된 다른 수단.
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명의 아밀린 유사체 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 키트에 관한 것이다. 특정 양태에서, 키트는 추가로 패키징 및/또는 사용 지시서를 포함한다.
장치 또는 키트는 상기한 병용 요법을 위해 유용할 수 있다. 따라서, 장치 또는 키트는 추가의 활성제, 예를 들면, 상기한 바와 같은 항-당뇨병 제제, 항-비만 제제, 대사 증후군 치료용 제제, 항-이상지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 양성자 펌프 억제제, 또는 소염제, 또는 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정한 구체적인 양태를 나타낸다. 다음 실시예는, 달리 상세하게 기재되지 않는 한, 당해 기술 분야의 숙련가들에게 잘 공지되고 일반적인 표준 기술을 사용하여 수행된다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 상태 또는 범위에 전체적으로 한정되는 것을 주장하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 이와 같이, 이들은 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 실시예에 사용된 약어는 다음을 포함한다:
Acm: 아세트아미노메틸
Alloc: 알릴옥시카보닐
Boc: 3급-부톡시카보닐
BSA: 소 혈청 알부민
cAMP: 사이클릭 아데노신 모노포스페이트
COMU™: (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMEM: 둘베코 개질된 이글 배지
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DODT: 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올
ESI-MS: 전자 분무 이온화 질량 분광기
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸 에테르
FCS: 소태아 혈청
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-yl)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES: N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IBMX: 3-이소부틸-1-메틸잔틴
MeCN: 아세토니트릴
MS: 질량 분광계
NEP: N-에틸피롤리돈
NMP N-메틸피롤리돈
OAll: 알릴에스테르
PBS: 포스페이트-완충된 염수
p-ERK: 인산화 세포외 조절된 키나제
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
TFA: 트리플루오로아세트산
TIS: 트리이소프로필실란
Trt: 트리틸 (즉, 트리페닐메틸)
v/v: 용적/용적
w/v: 중량/용적
다음 실시예는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위해 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
생리학적 파라미터의 측정
달리 명시되지 않는 한, 전체-혈당 수준을 Biosen(EKF Diagnostic, Germany) 효소-기반 전극 방법에 의해 꼬리-정맥 혈액 샘플 상에서 측정하였다. 혈액 샘플을 Cobas c111 분석기(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 사용하여 당화 헤모글로빈(HbA1c)에 대해 분석하였다.
실시예 1: 화합물의 합성
하기 화합물을 합성하였다:
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 1)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 2)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 3)
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 4)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 5)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 6)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 7)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 8)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 9)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 10)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 11)
[19CD]-isoGlu-RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 12)
[19CD]-isoGlu-RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 13)
[19CD]-isoGlu-RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 14)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 15)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 16)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 17)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 18)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 19)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 20)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 21)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 22)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 23)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 24)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 25)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 26)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 27)
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 28)
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 29)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 30)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 31)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 32)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 33)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 34)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 35)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (화합물 36)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 37)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 38)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)-LSSTEVGSNTHyp-NH2 (화합물 39)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 40)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 41)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (화합물 42)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 43)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp-NH2 (화합물 44)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 45)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 46)
[19CD]-isoGlu-R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 47)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 48)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 49)
[19CD]-isoGlu-R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 50)
[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 51)
비교 목적으로, (락탐 브릿지 대신) 디설파이드 브릿지를 갖는 3개 화합물 및 2개 환화되지 않은 화합물을 합성하였다:
[19CD]-isoGlu-RDGTAT-Orn-ATERLAHFLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 1
[19CD]-isoGlu-RC()GTATC()ATERLAHFLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 2
[19CD]-isoGlu-RDGTAT-Orn-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 3
[19CD]-isoGlu-RC()GTATC()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 4
[19CD]-isoGlu-RC()NTATC()ATQRLADFLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 Ref. 5
NN96으로 지정된 추가 참조 화합물은, {N-α-[(S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데카노일아미노)부티릴]-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-프람린타이드이고; WO 2012/168430 A2에서 실시예 96으로서 개시되고, 아미노산 서열 RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFGPILPPTNVGSNTP을 갖는다.
괄호 "()"는 관련 아미노 산 서열의 위치 2 및 7에서 잔기의 측쇄 사이에 형성된 분자내 락탐 브릿지(또는 디설파이드 브릿지, 적합한 경우)를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 사용된 시약 및 용매는 표준 실험 시약 또는 분석 등급에서 상업적으로 이용가능하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
펩타이드의 고체-상 합성을 위한 일반 절차
표준 Fmoc 화학을 사용하는 CEM 리버티 펩타이드 합성기(CEM Liberty Peptide Synthesizer) 또는 CEM 리버티 블루 펩타이드 합성기(CEM Liberty Blue Peptide Synthesizer)를 사용하였다. TentaGel™ S Ram 수지(1 g; 0.25 mmol/g)를 DMF(10 mL)에서 사용전에 팽윤시키고, DCM 및 DMF를 사용하여 튜브 및 반응 용기 사이에 옮겼다. 슈도프롤린[즉, 펩타이드 합성 동안 응집을 최소화하기 위해 사용된 디펩타이드, 예를 들면, Fmoc-Phe-Thr(ψ-Me,Me-Pro)-OH 및 Fmoc-Asp-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH 및 Fmoc-Ser-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH]를 사용하고, 적합한 경우, 비-천연 발생 아미노산 및 다른 적합한 빌딩 블록은 일반 절차를 임의로 변화시키지 않고 사용하였다.
특정 아미노산(비-천연 발생 아미노산을 포함함)의 다음 광학 이성체를 화합물의 합성에서 사용하였다:
Hyp: (2S,4R)-4-하이드록시프롤린 [(4R)-4-하이드록시-L-프롤린으로도 나타냄].
Aad: (2S)-2-아미노아디프산
Dab: (2S)-2,4-디아미노부탄산
Dap: (2S)-2,3-디아미노프로판산
hLys: (2S)-2-아미노-7-아미노-헵탄산, 또는 호모-리신으로서 공지됨
Gly(Me): N-메틸글리신, 또한 사르코신으로서 공지됨
Ile(Me): N-메틸이소류신
커플링:
CEM 리버티 펩타이드 합성기: DMF/DCM(2:1; 0.2 M; 5 mL) 중 Fmoc-아미노산을 CEM Discover 마이크로파 유닛에서 COMU/DMF (0.5 M; 2 mL) 및 DIPEA/NMP(2.0 M; 1 mL)와 함께 수지에 첨가하였다. 커플링 혼합물을 75℃로 5분 동안 가열하고, 그 동안 질소를 혼합물을 통하여 발포시켰다. 이어서, 수지를 DMF(4 x 10 mL)로 세척하였다. 대안적으로 커플링을 가열하지 않고 수행하고, 이 경우에 반응 시간을 60분까지 연장시켰다.
CEM 리버티 블루 펩타이드 합성기: DMF 중 Fmoc-아미노산(0.2 M; 5 mL)을 CEM Discover 마이크로파 유닛에서 DIC/DMF (0.5 M; 2 mL) 및 Oxyma/DMF (2.0 M; 1 mL)와 함께 수지에 첨가하였다. 커플링 혼합물을 90℃로 2 min 동안 가열하면서 그 동안 질소를 혼합물을 통해 발포시켰다. 이어서 수지를 DMF (4 x 10 mL)로 세척하였다. 대안적으로 커플링을 가열하지 않고 수행하고, 이 경우에 반응 시간을 60분까지 연장시켰다.
CEM 합성기 타입에 독립적으로, 어려운 커플링(예를 들면, N-메틸화된 아미노산 잔기 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 인식된 다른 입체 장애 아미노산 잔기 바로 뒤의 잔기의 커플링)의 경우, 커플링을 1회 이상 반복하였다.
탈보호:
피페리딘/DMF(1:4, 즉, 1 부 피페리딘 대 4 부 DMF 용적 기준; 10 mL)를 초기 탈보호를 위해 수지에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파로 가열하였다(40℃; 30 sec.). 반응 용기를 배출시키고, 피페리딘/DMF(1:4; 10 mL)의 제2 분획을 첨가하고, 다시 가열하였다(75℃; 3 min). 이어서, 수지를 DMF(6 x 10 mL)로 세척하였다.
산화적 환화
위치 2 및 7의 Cys 잔기 간의 분자내 환 형성(디설파이드 브릿지 형성)(초기에 Acm-보호된 시스테인 형태로 커플링됨)을 동시 Acm-탈보호 및 디설파이드-형성 단계에서 163 mg 탈륨(III) 트리플루오로아세테이트 [Tl(TFA)3]를 5 mL NMP 중에서 사용하여 수지에 여전히 부착된 펩타이드로 수행하였다. (대안적인 방법: 10eq의 요오드를 아세트산 중 수지 결합된 펩타이드의 50 mM 용액에 첨가하고 18-24 h 동안 교반한다)
락탐 환화
Asp 및 Lys를 커플링하기 위한 하기 절차는 모든 락탐 형성에서 대표적이고, 여기서, 카복실-관능기 함유 아미노산 측쇄는 OAll로 보호되고, 아미노 그룹 함유 아미노산 측쇄는 Alloc-보호된다. 전체 펩타이드 서열의 어셈블리 후, 위치 2에서 Asp(OAll) 및 위치 7에서 Lys(Alloc)의 보호를 29 mg 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 페닐실란 125 μL를 20 mL DCM 중에 사용하여 수행하였다. 후속적으로, 락탐 브릿지를 414 mg HCTU 및 346 μL DIPEA를 20 mL DMF 중에 사용하여 Asp 잔기 (2) 및 Lys 잔기 (7) 사이에 형성시켰다. 둘 다의 단계를 수지에 여전히 부착된 펩타이드로 수행하였다.
절단(Cleavage):
수지를 EtOH (3 x 10 mL) 및 Et2O (3 x 10 mL)로 세척하고, 실온에서 (r.t.) 일정한 중량까지 건조시킨다. 조 펩타이드를 TFA/TIS/H2O (90:5:5; 40 mL; 2 h; r.t.)로 또는 대안적으로 TFA/DODT (95:5; 40 mL; 2 h; r.t.)로 처리하여 수지로부터 절단하였다. 대부분의 TFA를 감압하에 제거하고, 조 펩타이드를 침전시키고, Et2O로 3회 세척하고, 실온에서 일정한 중량까지 건조시킨다.
정제 및 특성화:
조 펩타이드를 PerSeptive Biosystems VISION Workstation 또는 Gilson 시스템 (Pumps: "Pump 305", "331 Pump", "332 Pump", "402 Syringe Pump"; 컬럼 교환기 "Valvemate® II"UV 검출기 "UV/Vis-155"; 및 적합한 컬럼 및 분획 수집기가 장착된 분획 수집기 "GX 281") 또는 Waters Autopurification HPLC/MS System (2525 펌프 시스템, Waters 2996 DAD, 샘플 매니저 Waters 2767, MS ZQ 단일 사극자. 컬럼: XSelect CSH 130 Prep C18 5 mm ODB 30x150 mm 또는 Kinetex 5 mm C8 100A 150x21,2 mm) 중 어느 하나 상에서 용매 A (0.1% 수성 TFA) 및 용매 B (0.1% TFA, 90% MeCN 물 중)의 구배를 사용하여 분취용(preparative) 역상 HPLC로 정제하였다. 분획을 분석 HPLC 및 MS로 분석하고, 관련 분획을 풀링하고, 동결건조하였다. 최종 생성물을 HPLC 및 MS로 특성규명하였다.
당해 기술 분야의 숙련가들은 펩타이드 합성의 표준 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 생성할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 2
hCT-R 및 hAMYR3 검정
시험 펩타이드의 시험관내 활성을 평가하기 위해, 사람 별아교세포종 세포주 1321N1의 배경에서 재조합 사람 칼시토닌 수용체 (hCT-R) 또는 재조합 사람 아밀린 3 수용체 (hAMYR3)를 발현하는 세포주를 DiscoveRx Corporation(Cat.No. 95-0161C6 및 95-0166C6)로부터 구입하였다. hAMYR3은 둘 다의 유전자가 동일한 세포에서 발현되는 경우 형성하는 칼시토닌 수용체 (이소폼 2; 유전자 ID 799) 및 RAMP3 (Gene ID 10268)의 헤테로-올리고머이다. hCT-R 세포주는 단지 재조합 사람 칼시토닌 수용체 유전자 (이소폼 2; 유전자 ID 799)를 발현한다. 시험 펩타이드에 의해 hCT-R 또는 hAMYR3의 활성화시 cAMP의 형성이 유도되고, Perkin-Elmer(Cat.No. 6760635R)로부터의 AlphaScreen® cAMP 검정 키트를 사용하여 측정하였다.
간단히, hCT-R 또는 hAMYR3을 발현하는 1321N1 세포를 384-웰 마이크로티터 플레이트 (Falcon Optilux White, Cat.-No. 10448642)에 웰당 5,000 세포로 50 μL 성장 배지(AssayComplete 1321N1 Cell Culture Kit, DiscoveRx Corp.)에서 시딩하고, 24 h 동안 37℃, 5 % CO2에서 인큐베이팅하였다. 분석 당일에, 성장 배지를 제거하고, 세포를 증가하는 농도의 시험 펩타이드를 포함하는 10 μL의 자극 완충제 (10 nM Hepes pH 7.4, 140 nM NaCl, 3.6 nM KCl, 0.5 nM NaH2PO4, 0.5nM MgSO4, 1.5 nM CaCl2, 5 nM NaHCO3, 0.5 nM IBMX, 0.1% BSA)를 첨가하여 자극하고, 45 min 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 자극을 5.6 μL/웰 공여체 비드 검출 믹스 (5 mM Hepes pH7.4, 0.5% TWEEN 20, 0.1% BSA, 0.05 mg/mL 공여체 비드, 62.5 nM 바이오티닐화 cAMP) 및 4.5 μL/웰 수용체 비드 용액 (5 mM Hepes pH7.4, 0.5% TWEEN 20, 0.1% BSA, 0.05 mg/mL 수용체 비드)을 첨가하여 정지시켰다. 완전히 혼합한 후, 플레이트를 암실에서 1 h 동안 실온에서 인큐베이팅하고, 수득한 세포 용해물의 cAMP 함량을 AlphaScreen® cAMP 검정 제조자의 지시에 따라서 평가하였다. EC50 값을 적어도 7개의 상이한 화합물 농도의 컴퓨터-지원 피팅 결과로 평가하였다.
시험관내 활성 결과 (EC50 값으로 표현됨)를 하기 표 1에 요약하였다.
실시예 3
용해도 측정
시험 펩타이드를 적합한 바이알 내에 칭량하고, 각각의 완충제 (아세테이트 완충제 pH 4.0, 포스페이트 완충제 pH 6, 히스티딘 완충제 pH 6 및 7; 모두 40 nM 농도에서)를 총 용적 0.5 mL까지 첨가하였다.
바이알을 실온에서 2 h 동안 진탕하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과한다. 수득한 용액을 포름산/아세토니트릴/물 용리액 시스템을 사용하는 구배 용리(gradient elution)로 C18 컬럼 상 RP-HPLC로 분석한다. 주요 피크의 면적을 UV 분광계로 230 nm에서 각 샘플링 시점에서 측정한다. 용해된 농도를 외부 표준 방법으로 계산한다.
실시예 4
물리적 안정성의 평가
피브릴 형성의 응집물 형태를 아밀로이드-특정 안료 티오플라빈 T(ThT)을 사용하여 검출하고, 이는 용액 중 피브릴의 존재를 입증하기 위해 종종 사용하였다(예를 들면, 참조: Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358-369; 및 Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410) 시험 펩타이드(2 mg/mL)를 HCl을 사용하여 pH 2.5로 조절된 탈염수에 주위 온도(통상적으로 25℃)에서 용해시켰다. (i) 1 mg/mL의 시험 펩타이드, 40 μM ThT 및 50 mM 포스페이트(Ph) 완충제(pH 7.0), (ii) 1 mg/mL의 시험 펩타이드, 40 μM ThT 및 50 mM 히스티딘(His) 완충제(pH 7.0), 및 (iii) 1 mg/mL의 시험 펩타이드, 40 μM ThT 및 50 mM 아세테이트(Ac) 완충제(pH 4.0)를 포함하는 용액을, 96-웰 블랙 형광 플레이트(투명 바닥)에 삼중으로(triplicate) 적재하였다. 데이터를 10 min의 고정 간격으로 수집하고, 각각 300초의 자동혼합(교반)을, 96시간의 기간 동안 40℃에서 선행하였다. 물리적 안전성을 시간에 따른 형광 강도를 측정하여 결정한다. 강도의 유의한 증가는 탐지된 피브릴화 (fibrillation detected; FD)로서 등급화된다. 데이터는 하기 표 1에 요약한다.
실시예 5
화학적 안정성의 평가
각 시험 펩타이드의 샘플을 아세테이트 완충제 pH 4 및 포스페이트 완충제 pH 6 및 7 (모든 완충제 40 mM)에 용해시켰다. 최종 펩타이드 농도는 1 mg/mL였다. 샘플을 유리 바이알에 위치시키고, 40℃에서 인큐베이팅하였다. 샘플을 트리플루오로아세트산/아세토니트릴/물 용리액 시스템을 사용하는 구배 용리로 C8 컬럼 상 RP-HPLC로 분석하였다. 주요 피크의 면적-퍼센트 (면적-%)를 220 nm에서 각 샘플링 시점에서 UV 분광계로 측정하였다.
% 분해를 시작시(t = 0) 주요 피크 면적 퍼센트를 각 샘플링 시점에서의 주요 피크 면적 퍼센트로부터 뺄셈하여 계산하였다.
인큐베이션 시점 3 일 후 화학적 안정성 평가의 결과를 (하기) 표 1에 % 분해로 요약한다.
인큐베이션 시점 14 일 후 화학적 안정성 평가의 결과를 (하기) 표 2에 % 분해로 요약한다.
대안적인 분석에서, 펩타이드를 MilliQ 물에 용해시키고, pH를 4.0, 7.5 또는 9.0로 조절하였다. 샘플을 유리 바이알에 위치시키고, 40℃에서 인큐베이팅하였다. 샘플을 트리플루오로아세트산/아세토니트릴/물 용리액 시스템을 사용하여 구배 용리로 C8 컬럼 상 RP-HPLC로 분석하였다. 주요 피크의 면적-퍼센트 (면적-%)를 220 nm에서 각 샘플링 시점에서 UV 분광계로 측정하였다.
% 분해를 시작시(t = 0) 주요 피크 면적 퍼센트를 각 샘플링 시점에서의 주요 피크 면적 퍼센트로부터 뺄셈하여 계산하였다.
인큐베이션 시점 8 일 후 화학적 안정성 평가의 결과를 (하기) 표 3에 % 분해로 요약한다.
실시예 6
래트에서 약동학적 (PK) 프로파일링
스프라그 돌리 수컷 래트는 하기 명시된 바와 같이 시험될 각 펩타이드의 단일 피하 (sc) 볼루스를 받았다.
화합물의 30 nmol/kg 용량을 투여하였다. 혈액 샘플을 투약 전 및 투약 후 24 및 96시간에 꼬리 정맥으로부터 채취하였다. 래트를 뇌진탕 및 경추 탈구에 의해 마지막 혈액 샘플링 후 즉시 안락사시켰다.
각 시험 펩타이드에 대해 사용된 투약 비히클은 만니톨-함유 히스티딘 완충제(pH 7.0)이었다. 혈장 샘플을 에탄올로 침전시킨 후 액체 크로마토그래피 질량 분광기(LC-MS/MS)로 분석하였다. 평균 혈장 농도를 약동학적 파라미터의 계산을 위해 사용하였다.
혈장 말단 제거 반감기(t½)를 ln(2)/λz로서 측정하고, 여기서, λz는 말기 동안 시간 프로파일에 대한 로그 농도의 로그 선형 회귀의 기울기의 크기이다.
결과
모든 시험된 펩타이드에 대한 혈장 말단 제거 반감기(t½)를 21.3 시간 내지 36.1 시간의 범위인 것으로 측정되었다.
실시예 7
정상 스프라그 돌리 래트에서 급성 식품 섭취 및 체중에 미치는 효과
스프라그 돌리(SD) 래트를 Janvier Labs, France로부터 입수하였다. 동물은 실험 상태에 적응하도록 연구 시작 전 적어도 14일에 도착하였다. 도착에서 연구 내내, 래트를 2 내지 4 그룹(n = 2-4)으로 빛(light)-, 온도- 및 습도-조절된 방에서 하우징하였다. 동물을 식품(KLIBA 3430, Provimi Kliba AG, Switzerland) 및 물(가정용 품질 수돗물)에 전체 연구 동안 자유롭게 접근시켰다. 그룹당 6-8마리 래트를 포함하였다. 비히클 그룹 및 포지티브 대조군 그룹을 각 시험 세트에 포함시켰다. 래트를 빛을 끄기 1시간 전 피하(sc)로 아침에 한번 시험 펩타이드의 체중-보정된 용량(30 nmol/kg)을 사용하여 투약하였다. 투약 용적은 2 mL/kg이었다. 식품 섭취를 자동화 식품 섭취 시스템 (HM02, MBRose, Denmark)을 사용하여 4일 동안 또는 수동으로 투약전 0 시간에 그리고 이어서 투약 후 24, 48, 72 및 96 시간에 온라인으로 기록하였다. 체중을 매일 측정하였다.
통계학적 분석을 GraphPad™ Prism 버젼 7를 사용하여 수행하였다. 측정된 파라미터를 이원 분산분석(two-way ANOVA) 이어서 던넷 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparison tests)을 사용하여 비교하였다. p < 0.05에서 통계적으로 유의한 차이가 고려되었다.
결과
투약 후 48시간, 시험된 화합물 각각(화합물 30 및 37을 제외함)은 식품 섭취의 분명한 통계적으로 유의한 억제를 발생시켰다(비히클-보정됨, %). 이러한 식품 섭취의 감소는 체중 감소로 반영되었다(비히클-보정됨, %). 정상 섭식 행동이 후속적으로 재개되었다.
실시예 8
당뇨병 ZDF 래트에서 급성 급식 기초 글루코스 변화
수컷 주커 당뇨병 지방 래트 (ZDF-Leprfa/Crl)를 Charles River, US로부터 입수한다. 동물을 연구 시작 전 적어도 14 일 동안 실험 조건에 순응시킨다. 도착부터 연구 내내, 래트를 2 (n = 2)의 그룹에 빛-, 온도- 및 습도-제어된 방에서 하우징한다. 동물을 전체 연구 동안 식품(KLIBA 2437, Provimi Kliba AG, Switzerland) 및 물(가정용 품질 수돗물)에 자유롭게 접근시켰다.
래트를 혈당, HbA1c 및 체중을 기준으로 하여 지정된 시험 및 비히클 그룹으로 랜덤화한다. 그룹당 동물의 총 수는 10이다 (n =10). 래트를 체중-보정된 용량(10 nmol/kg)의 시험 펩타이드를 사용하여 피하 (sc)로 아침에 1회 투약한다. 투약 용량은 2 mL/kg이다.
투약 후 24, 72, 96 및 168 시간에 수집한 꼬리 혈액 샘플 중 혈당 수준 및 혈당 수준을 혈당측정기(glucometer)(GlucoSmart SwingTM; MSP Bodmann GmbH, Germany)를 사용하여 측정한다.
통계학적 분석을 GraphPad™ Prism 버젼 7을 사용하여 수행한다. 측정된 파라미터를 이원 분산분석(two-way ANOVA) 이어서 시닥(Sidak) 다중 비교 시험을 사용하여 비교한다. 통계학적으로 유의한 차이가 p < 0.05에서 고려된다.
SEQUENCE LISTING
<110> ZEALAND PHARMA A/S
BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
<120> AMYLIN ANALOGUES
<130> GRF/FP7286826
<140> PCT/EP2017/072718
<141> 2017-09-11
<150> EP16188024.0
<151> 2016-09-09
<160> 110
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> DISULFID
<222> (2)..(7)
<223> A disulphide bridge is formed between residues at positions 2 and
7
<400> 1
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 2
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> DISULFID
<222> (2)..(7)
<223> A disulphide bridge is formed between residues at positions 2 and
7
<400> 2
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro Ile Leu Pro Pro Thr Asn Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr
35
<210> 3
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z of Formula I in synthetic amylin analogue
which is a compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Arg, Lys and Glu
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> Xaa at positions 2 and 7 are amino acid residues whose side
chains together form a lactam bridge
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Gly, Gln and Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Thr and Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Ala and Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Thr and Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Glu and Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Aad, His, Asp, Asn
and Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Gln, His and Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(20)
<223> Xaa-Xaa is selected from Ser-Ser, Thr-Thr, Ala-Thr, Ala-Ala,
Gly-Thr, Gly-Gly and Ala-Asn or is absent
<220>
<221> SITE
<222> (21)..(22)
<223> Xaa21-Xaa22 are absent
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> MeIle
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Leu and Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Val and Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Asn and Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Hyp and Pro
<400> 3
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Thr Xaa Arg Leu Ala Xaa Phe Leu
1 5 10 15
Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Ala Ile Xaa Ser Ser Thr Glu Xaa
20 25 30
Gly Ser Xaa Thr Xaa
35
<210> 4
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z of Formula II in synthetic amylin analogue
which is a compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Arg and Lys
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> Xaa2 and Xaa7 are amino acid residues whose side chains together
form a lactam bridge
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Glu and Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Aad, Asp and His
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(20)
<223> Xaa19 and Xaa20 is selected from Ser-Ser and Thr-Thr or is absent
<220>
<221> SITE
<222> (21)..(22)
<223> Xaa20 and Xaa21 are absent
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> MeIle
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Leu and Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> 4Hyp
<400> 4
Xaa Xaa Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Xaa Arg Leu Ala Xaa Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Ala Ile Xaa Ser Ser Thr Glu Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 5
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Diaminopropionic acid (Dap)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 5
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 6
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2,4-Diaminobutanoic acid (Dab)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 6
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 7
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 7
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 8
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 8
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Pro Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 9
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> 4Hyp
<400> 9
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Asn Thr
20 25 30
Xaa
<210> 10
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<400> 10
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Pro
35
<210> 11
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 11
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 12
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 12
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Pro Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 13
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 13
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala Arg Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 14
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 14
Glu Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 15
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 15
Arg Asp Gly Glu Ala Thr Lys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 16
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 16
Arg Asp Gly Thr Leu Thr Lys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 17
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 17
Arg Asp Gly Thr Ala Ser Lys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 18
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 18
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Pro Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 19
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 19
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 20
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 20
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Pro Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 21
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
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<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
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<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
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<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
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<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
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<210> 35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
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<221> MOD_RES
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
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<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
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Arg Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Xaa Phe Leu
1 5 10 15
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20 25 30
Asn Thr Xaa
35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 42
Lys Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Xaa Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 43
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 43
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Xaa Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 44
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 44
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 45
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 45
Arg Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Thr Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 46
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 46
Lys Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 47
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 47
Lys Asp Gly Thr Ala Thr Lys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Thr Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 48
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 48
Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Asp Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 49
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 49
Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Asp Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 50
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 50
Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Asp Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 51
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 51
Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 52
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 52
Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Glu Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 53
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 53
Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 54
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence Z in synthetic amylin analogue which is a
compound having the formula R1-Z-R2
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> A lactam bridge is formed between residues at positions 2 and 7
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 54
Arg Glu Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe Leu
1 5 10 15
Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser
20 25 30
Asn Thr Xaa
35
<210> 55
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Diaminopropionic acid (Dap)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 55
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 56
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 2,4-Diaminobutanoic acid (Dab)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 56
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 57
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 57
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 58
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> STRAND
<222> (4)..(9)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> 4Hyp
<400> 58
Xaa Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His
1 5 10 15
Phe Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val
20 25 30
Gly Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 59
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 59
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Pro Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 60
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 4Hyp
<400> 60
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Xaa
<210> 61
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<400> 61
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu His Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Pro
35
<210> 62
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 62
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Gln Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
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<223> Synthetic amylin analogue
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<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<221> SITE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
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<223> MeGly
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 100
Xaa Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Asp Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 101
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 101
Xaa Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Asp Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 102
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 102
Xaa Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 103
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 103
Xaa Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Glu Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 104
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 104
Xaa Arg Xaa Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 105
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> An amide bond is formed between the side chains at positions 3
and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 105
Xaa Arg Glu Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Gly Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 106
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 106
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Xaa Ala Ile Pro Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 107
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(8)
<223> intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine
residues present at positions 3 and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 107
Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala His Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Xaa Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 108
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 108
Xaa Arg Asp Gly Thr Ala Thr Xaa Ala Thr Glu Arg Leu Ala Xaa Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Xaa Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 109
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(8)
<223> Intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine
residues persent at positions 3 and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 109
Xaa Arg Cys Gly Thr Ala Thr Cys Ala Thr Glu Arg Leu Ala Xaa Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Xaa Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
<210> 110
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic amylin analogue
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Linked to [19-carboxynonadecanoyl]
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(8)
<223> Intramolecular disulphide bridge formed between the cysteine
residues present at positions 3 and 8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 110
Xaa Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asp Phe
1 5 10 15
Leu Gln Arg Ser Ser Phe Xaa Ala Ile Leu Ser Ser Thr Glu Val Gly
20 25 30
Ser Asn Thr Xaa
35
Claims (32)
- 하기 화학식을 갖는 화합물인 아밀린 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
R1-Z-R2
상기 화학식에서,
R1은 [19CD]-isoGlu- 이고;
R2는 OH 또는 NHR3이고, 여기서, R3은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
Z는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산이고:
RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP;
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp;
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp;
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp;
R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp; 및
RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp;
여기서,
"[19CD]-isoGlu"는 이소-글루탐산 링커의 알파 아미노 그룹에 공유결합으로 부착된 19-카복시-노나데카노일 그룹을 나타내고,
괄호 "()"로 표시된 잔기들의 측쇄들 사이에 분자내 락탐 브릿지가 형성된다. - 제1항에 있어서, R2가 NH2인, 아밀린 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 아밀린 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 2)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 3)
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 4)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 5)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 6)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP-NH2 (화합물 7)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 8)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 9)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 10)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 11)
[19CD]-isoGlu-RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 12)
[19CD]-isoGlu-RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 13)
[19CD]-isoGlu-RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 14)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 15)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 16)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 17)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 18)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 19)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 20)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 21)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp-NH2 (화합물 22)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 23)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 24)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 25)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 26)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 27)
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 28)
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 29)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 30)
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여기서, 괄호 "()"로 표시된 잔기들의 측쇄들 사이에 분자내 락탐 브릿지가 형성된다. - 하기 식을 갖는 아밀린 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2 (화합물 35)
여기서, 괄호 "()"로 표시된 잔기들의 측쇄들 사이에 분자내 락탐 브릿지가 형성된다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체의 합성 방법으로서, 고체-상 또는 액체-상 펩타이드 합성 방법론으로 상기 아밀린 유사체를 합성하는 단계, 최종 생성물을 단리하거나 정제하는 단계, 그리고 괄호 "()"로 표시된 잔기들의 측쇄들 사이에 아미드 결합을 형성하는 단계를 포함하는, 합성 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 체중 증가의 치료, 억제 또는 감소, 체중 손실의 촉진 또는 초과 체중의 감소 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 비만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유발 수면 무호흡 및 호흡기 문제, 연골의 퇴화, 골관절염, 또는 비만 또는 과체중의 생식기 건강 합병증 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 아밀린 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병전기, 인슐린 저항성 증후군 (insulin resistance syndrome), 내당능 장애 (impaired glucose tolerance; IGT), 상승된 혈당 수준 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상경화성 이상지질혈증, 간 지방증, 신부전, 동맥경화증, 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환, 관상동맥 심장 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이의 조합의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 아밀린 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 항-비만제와 함께 병용 요법의 일부로서 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 아밀린 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 항-당뇨병제, 대사 증후군의 치료용 제제, 항-이상지질혈증제, 항-고혈압제, 양성자 펌프 억제제 또는 소염제와 함께 병용 요법의 일부로서 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 항-비만제가 펩타이드 YY, 신경펩타이드 Y (NPY), 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 억제제, 사람 프로아일렛(proIslet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, GLP-1 수용체 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, CCK, 아밀린, 프람린타이드 또는 렙틴인, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 아밀린 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1일당 0.0001 내지 100 mg/kg 체중, 1일당 0.0005 내지 50 mg/kg 체중, 1일당 0.001 내지 10 mg/kg 체중, 또는 1일당 0.01 내지 1 mg/kg 체중의 투여량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 아밀린 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 1회, 또는 1주 1회 또는 2회 투여되는, 약제학적 조성물.
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- 2021-07-21 US US17/381,373 patent/US20210346468A1/en active Pending
Patent Citations (4)
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