UA123369C2 - Аналог аміліну - Google Patents

Abstract

Винахід стосується аналога аміліну та фармацевтичної композиції, яка його містить. Винахід також стосується способу синтезу аналога аміліну, який включає застосування методики твердофазного або рідкофазного пептидного синтезу, та застосування аналога аміліну для терапевтичного лікування, зокрема, для лікування ожиріння, зменшення маси тіла, зниження вмісту циркулюючих ЛНЩ і/або підвищення співвідношення ЛВЩ/ЛНЩ, ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних артерій або інсульту та їх комбінацій.

Description

Даний винахід відноситься до аналогів аміліну, які є агоністами рецептора аміліну, й їх медичного застосування для лікування та/або запобігання ряду захворювань, станів або розладів, включаючи лікування та/або запобігання надлишкового споживання їжі, ожиріння та надлишкової маси тіла, метаболічних захворювань й інших станів і розладів, описаних в даному описі. Зокрема, даний винахід відноситься до стабільних аналогів аміліну, які мають більшу тривалість дії й є добре підходящими для застосування у формі рідкого складу.

Рівень техніки

Амілін є представником сімейства пептидних гормонів, яке включає амілін, кальцитонін, пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну, адреномедулін й інтермедин (інтермедин також відомий як АЕР-б), і залучений у різні метаболічні захворювання та розлади. Амілін людини був вперше виділений, очищений і охарактеризований як основний компонент відкладань амілоїду в острівцях підшлункової залози у пацієнтів з діабетом типу 2.

Нативний амілін людини являє собою пептид, що складається з 37 амінокислот, який має формулу

Н-КСОМТАТСОАТОВІ АМЕЇ МНЗЗММЕСА ЗЗТММавмМтм-МН», де Н- на М-кінці означає атом водню, що відповідає наявності вільної аміногрупи в М- кінцевого амінокислотного залишку (тобто залишку лізину (К) у положенні номер 1 послідовності, представленої вище); де -МН» на С-кінці вказує на те, що С-кінцева карбоксильна група перебуває в амідній формі; і де круглі дужки () при двох залишках цистеїну (С, Сув) у положеннях 2 і 7 послідовності вказують на наявність внутрішньомолекулярного дисульфідного містка між двома залишками Суз, що розглядаються.

Амілін може бути підходящим для застосування для лікування порушень обміну речовин, таких як діабет й/"або ожиріння. Вважають, що амілін регулює спорожнювання шлунка та пригнічує секрецію глюкагону та споживання їжі, регулюючи в такий спосіб швидкість вивільнення глюкози в кровоток. Амілін, очевидно, доповнює дію інсуліну. У порівнянні зі здоровими дорослими, у пацієнтів з діабетом типу 1 циркулюючий амілін відсутній, а у пацієнтів з діабетом типу 2 спостерігається зниження концентрацій аміліну у постпрандіальному періоді.

В дослідженнях у людей було показано, що аналог аміліну, відомий як прамлінтид, описаний у

МО 93/10146 і має послідовність Іуз-Сув-Авп- Тиг-Аіа- Тиг-Суз-Аїа- Тиг-Стїп-Аго-І еи-Аіа-А5п-РНе-

Коо) Геи-Ма!І-Нівз-Зег-Зег-Авп-Авп-РПе-Сп1у-Рго-Пе-І еш-Рго-Рго-Тпі-Авп-Ма!І-Сіу-Зег-Авп- ТАГ-Туг, яка також містить дисульфідний місток між залишками Су у положеннях 2 і 7, забезпечує зниження маси тіла або обмежує збільшення маси тіла. Альтернативний аналог аміліну, що містить М- метиловані залишки і має знижену схильність до фібрилоутворення, позначений ІАРР-СІ, був описаний у джерелі Мап єї а. (РМАБ, 103(7), 2046-2051, 2006; Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2013, 52, 10378-10383; М/О2006/042745). Однак виявилося, що ІАРР-СІ має більше низьку ефективність, ніж нативний амілін.

У М/О091/07978 описані аналоги гіпокальціємічних пептидів, включаючи амілін, в якому внутрішні дисульфідні містки замінені на альтернативні циклічні структури. Вплив цих альтернативних структур на активність аналогів аміліну не розкритий. У М/099/34764 представлені данні, які показують, що 2"ОНіспо-(2Авр, 71 увз|-п-амрін має значно більше низьку активність, ніж деякі інші аналоги аміліну та сам амілін людини.

Інші аналоги аміліну або прамлінтиду описані у М/О02013/156594, МО2012/168430,

МО2012/168431 і М/02012/168432, а також УМО2015/040182.

Вважають, що ожиріння є основним причинним фактором розвитку діабету типу 2, який являє собою зростаючу найважливішу проблему охорони здоров'я в усьому світі. Захворювання або розлади, які можуть розвиватися внаслідок відсутності лікування діабету, включають серцево-судинні захворювання та захворювання периферичних артерій, захворювання дрібних і великих судин, інсульт і деякі форми раку, зокрема ракові захворювання системи кровотворення.

В даній області техніки існує потреба в додаткових аналогах аміліну. Наприклад, аналоги аміліну, які демонструють знижену схильність до фібрилоутворення та/або високу хімічну стабільність при рН 7 або близькому до нього, можуть забезпечити можливість одержання складу з фізіологічним або близьким до нього значенням рН. Аналоги аміліну, що мають періоди напіввиведення з плазми підходящої тривалості, можуть також забезпечити можливість більше тривалих проміжків між введеннями, ніж це можливо в даний час (наприклад, введення один раз на тиждень або навіть менше часто) і, отже, підвищити комплаентність пацієнта. Також можуть бути бажані високі рівні агоністичної активності відносно рецептора аміліну.

Короткий опис винаходу

Даний винахід відноситься до сполук, які є аналогами аміліну людини. бо У першому аспекті у даному винаході запропонований аналог аміліну, який являє собою сполуку, що має формулу:

В'-2-82, де

АВ' являє собою водень, С:.4 ацил, бензоїл або С:і-4 алкіл або фрагмент М, що збільшує період напіввиведення, де М необов'язково пов'язаний з 72 через лінкерний фрагменті;

В2 являє собою ОН або МНВЗ, де ВЗ являє собою водень або С.-з алкіл; і 7 являє собою амінокислотну послідовність формули І: хХ1-Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-АІа- ТпІ-Х10-Ага-І еи-АІа-Х14-Рне-Ї еш-Х17-Агуд-Х19-Х20-Рпе-СпПу(Ме)-

АІа-Пе(Ме)-Х27-Зег-зег- Гиі-сІи-Хх3З2-Спіу-5еї-Х35-ТПІ-Х37 (І), де

Х1 вибраний з групи, що складається з Аг, І уз і СИМ;

ХЗ вибраний з групи, що складається з Спу, (іп і Рго;

ХА вибраний з групи, що складається з ТнНг і Спи;

Х5 вибраний з групи, що складається з Аа і І еи;

Хб вибраний з групи, що складається з ТнНг і 5ег;

ХІО вибраний з групи, що складається з Си і (іп;

Х14 вибраний з групи, що складається з Аабй, Ні, Авр, Авп і Ага;

Х17 вибраний з групи, що складається з Піп, Нів і ТНг;

Х19-Х20 вибраний з 5ег-5ег, Ті-ТНг, АІа-ТНг, АІа-АЇа, Спу- Тк, Спу-Сту і АІа-Авп або відсутній;

Х27 вибраний з групи, що складається з І еи і Рго;

ХЗ32 вибраний з групи, що складається з Маї і ТНг;

ХЗ35 вибраний з групи, що складається з Авп і 5ег;

Х37 вибраний з групи, що складається з Нур і Рго; і

Х2 і Х7 являють собою амінокислотні залишки, бічні ланцюги яких спільно утворюють лактамний місток; або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.

У деяких варіантах реалізації ХІ вибраний з Ага і ГГ ув.

У деяких варіантах реалізації ХЗ являє собою Сіу, Х4 являє собою ТНг, Х5 являє собою АїЇа та/або Хб являє собою ТНг, наприклад, ХЗ являє собою Сіу, Хі являє собою ТНг, Х5 являє

Зо собою Аа та Хб являє собою ТнНг.

У деяких варіантах реалізації Х14 вибраний з Ні, Ар й Аай. У деяких варіантах реалізації

Х17 являє собою сп.

У деяких варіантах реалізації Х19-Х20 вибраний з 5ег-5ег і ТНі-Тнг або відсутній, наприклад, являє собою 5ег-56г.

У деяких варіантах реалізації Х32 являє собою Ма!Ї, ХЗ5 являє собою Авп і/або Х37 являє собою Нур.

Отже, 7 може являти собою амінокислотну послідовність формули ІІ:

Хх1-Х2-спіу-Тиг-Аіа-ТАиг-Х7-АІа-ТАиІ-Х10-Аго-І еи-Аіа-Х14-Рпе-Ї еи-СИІп-Агуд-Х19-Х20-РНе- сіу(Ме)-АЇіа-Пе(Ме)-Х27-5ег-5еї- Гпі-СПи-МаІ-Сіу-зег-Авп-ТИг-Нур (І), де

Х1 вибраний з групи, що складається з Ага і І ув;

Х10 вибраний з групи, що складається з Си і Сіп;

Х14 вибраний з групи, що складається з Аабй, Авр і Нів;

Х19-Х20 вибраний з 5ег-56г і ТИг-ТНг або відсутній;

Х27 вибраний з групи, що складається з І єи і Рго; і

Х2 і Х7 являють собою амінокислотні залишки, бічні ланцюги яких спільно утворюють лактамний місток.

У деяких варіантах реалізації Х1І4 являє собою Аай, Х19-Х20 являє собою 5ег-5ег і Х27 являє собою І еи.

В даному описі положення амінокислот аналогів аміліну пронумеровані згідно з відповідним положенням нативного аміліну людини, що має послідовність, представлену вище.

Послідовності формул І і ПІ (й інших формул в даному описі) містять делецію двох амінокислот, що відповідають двом залишкам Авбп21 й Азп22 аміліну людини. Таким чином, для простоти порівняння з послідовністю аміліну залишок Риє, що знаходиться з боку С-кінця (у прямому напрямку) безпосередньо після положення Х20, позначений як положення 23, оскільки він відповідає Рнпе23 аміліну людини. Отже, нумерація будь-якого окремо взятого залишку у формулах І і ІЇ, представлених вище, і в інших формулах у повному обсязі даного опису вказує на відповідний залишок аміліну людини за умови оптимального вирівнювання з ним і не обов'язково вказує на лінійне положення зазначеного залишку в конкретній послідовності.

(Очевидно, що будь-яка з відповідних формул, представлених в даному описі, може бути представлена так, щоб включати залишки Х21-Х22 у відповідних положеннях, де Х21 і Х22 відсутні).

Відомо, що нативний амілін майже миттєво утворює фібрили у водному розчині. Отже, було зроблено багато спроб підвищення стабільності аналогів аміліну в рідких складах. Схильність до фібрилоутворення може бути зменшена шляхом введення М-метилованих залишків (згаданих вище) і/або шляхом заміни деяких амінокислот у різних положеннях. Однак, незважаючи на ці можливості, зберігається потреба в додатковій оптимізації стабільності аналогів аміліну у водному розчині. Аналоги аміліну з додатково підвищеною хімічною стабільністю у водному розчині будуть сприяти розробці відповідного фармацевтичного продукту, можливо, навіть у формі готового до застосування складу, наприклад, що має рН в діапазоні нейтральних або близьких до них значень (рн 7-74).

Нативний амілін й абсолютна більшість аналогів аміліну (таких як прамлінтид) містять дисульфідний місток між залишками цистеїну у положеннях 2 і 7. Внутрішня циклізація, яку забезпечує цей місток, очевидно, необхідна для повної ефективності й активності. Незважаючи на те, що сполуки, які містять внутрішній дисульфідний зв'язок, часто є менше хімічно стабільними, ніж це може бути бажаним, і присутність зазначеного зв'язку може сприяти димеризації й олігомеризації, наприклад, шляхом реакцій дисульфідного обміну, а не повідомлялось, що дисульфідний зв'язок в аміліні або аналогах аміліну є фактором, що має відношення до низької хімічної стабільності у водних складах.

Повідомлялося про декілька спроб заміни дисульфідного містка в аміліні. Як описано вище, при спробі підвищити стабільність й ефективність іп мімо шляхом зменшення хімічного та ферментативного протеолізу у М/091/07978 пропонується замінити внутрішні дисульфідні містки гіпокальціємічних пептидів (включаючи, наприклад, кальцитонін й амілін) альтернативними циклічними структурами. Однак вплив цих альтернативних структур на активність аналогів аміліну не розкритий. У МУ099/34764 представлені дані, які показують, що заміна дисульфідного містка на внутрішньомолекулярний лактамний місток у послідовності нативного аміліну людини призводить до одержання аналога аміліну (2"цикло-(2Авр, 71 ув|-п- амілін), що має значно більше низьку ефективність, ніж амілін дикого типу та багато інших

Зо аналогів аміліну, що може додатково пояснити, чому альтернативні варіанти циклічних структур надалі не були здійснені.

Однак у даний час виявлено, що циклічні структури на основі лактаму добре сумісні з аналогами аміліну, що мають делеції у положеннях 21 і 22, оскільки заміна дисульфідного містка на лактамний місток призводить до значного підвищення стабільності у водному розчині (див. таблицю 2), у той час як інші корисні властивості цих аналогів аміліну, такі як низька схильність до фібрилоутворення, висока активність та добра розчинність, зберігаються.

Незважаючи на те, що відомо, що такі лактамні містки різко знижують активність пептидів (див.

МО 91/07978, с 45, рядки 36-52; МО 99/34764, с 84, таблиця А), крім цього в даний час виявлено, що аналоги аміліну згідно з даним винаходом можуть зберігати високу активність/не проявляти зниження активності відносно рецепторів НИСТ-В, ПАМУВІ, НАМУНВа2 і/або НАМУНЗ.

Додатково або в якості альтернативи вони можуть мати чудову хімічну стабільність та стійкість до фібрилоутворення, зокрема, але не винятково, в діапазоні нейтральних значень рн.

Таким чином, аналог аміліну згідно з даним винаходом містить лактамний місток, утворений між бічними ланцюгами залишків у положеннях Х2 і Х7. Для простоти положення 2 і 7 будуть обговорюватися з посиланням на залишки, умовно присутні до утворення лактаму.

Один із залишків у положеннях Х2 і Х7 являє собою залишок з бічним ланцюгом, що містить групу карбонової кислоти, а інший являє собою залишок з бічним ланцюгом, що містить групу аміну, де лактам (циклічний амід) утворюється між групами карбонової кислоти й аміну. Амін може являти собою первинний або вторинний амін, але як правило являє собою первинний амін. Підходящі амінокислоти, бічні ланцюги яких можуть брати участь в утворенні лактамного містка, включають Авр, Сі й Аай (що мають бічні ланцюги, що містять групи карбонової кислоти) і ОСар, Бар, Опт, І уз і ПІ уз (що мають бічні ланцюги, що містять групи аміну). Будь-яка з амінокислот, вибраних з Авр, Сім й Аай, по суті може утворювати лактамний місток з будь-якою з амінокислот, вибраних із групи, що складається з Оар, бар, Опт, ГІ уз і НІ ув.

Таким чином, один із залишків у положенні Х2 і Х7 може бути вибраний з Азр, Сім й Аай, а інший може бути вибраний з Оар, Бра, Опт, І уз і НІ ув.

У деяких варіантах реалізації компонент карбонової кислоти лактамного містка є похідною амінокислоти у положенні Х2, тоді як амінний компонент лактамного містка є похідною амінокислоти у положенні Х7. Таким чином, Х2 може бути вибраний з Азр, Си й Аадй, і Х7 може 60 бути вибраний з ар, бар, Опт, Гуз і НГ ув.

Може бути корисно, щоб бічний ланцюг залишку у положенні Х2 мав таку саму довжину або був більше коротким, ніж бічний ланцюг залишку у положенні Х7. Такі комбінації залишків можуть забезпечити переваги, у тому числі більше високу ефективність у порівнянні з іншими комбінаціями. У цьому контексті довжина бічного ланцюга визначається числом атомів у лінійному ланцюзі від першого атома бічного ланцюга (який зв'язаний з атомом основного ланцюга пептиду, тобто альфа-атомом вуглецю відповідного залишку для більшості амінокислот) до атома, який бере участь в утворенні амідного зв'язку лактамного містка (тобто атом вуглецю функціональної групи карбонової кислоти або атом азоту аміногрупи), включно.

Таким чином, передбачається, що звичайні бічні ланцюги, що містять групи кислоти й аміну, мають наступну довжину:

Ар: 2 атома

Сім: З атома

Аад: 4 атома ар: 2 атома

Бар: З атома

Опп: 4 атома

Гув: 5 атомів

НГув: 6 атомів

У деяких варіантах реалізації бічний ланцюг залишку у положенні Х2 є більше коротким, ніж бічний ланцюг залишку у положенні Х7.

Бажано, щоб довжина лактамного містка, яка забезпечується двома бічними ланцюгами після утворення амідного зв'язку (не включаючи які-небудь атоми основного ланцюга пептиду) становила 4, 5, 6, 7 або 8 атомів, наприклад, 5, 6, 7 або 8 атомів, або 5, 6 або 7 атомів.

Таким чином, підходящі пари залишків у положеннях Х2 і Х7, у яких бічний ланцюг у положенні Х2 є більше коротким, ніж бічний ланцюг у положенні Х7, включають:

Х2 являє собою Ар і Х7 являє собою І уз

Х2 являє собою Авр і Х7 являє собою Огп

Х2 являє собою Авр і Х7 являє собою Оар

Х2 являє собою Ар і Х7 являє собою Пі ув

Коо) Х2 являє собою Вар і Х7 являє собою Аай

Приклади підходящих пар залишків, що мають однакову довжину бічних ланцюгів, включають:

Х2 являє собою Си і Х7 являє собою Оар

Х2 являє собою раб і Х7 являє собою Си

Інші пари, які, проте, можуть бути розглянуті, включають:

Х2 являє собою Авр і Х7 являє собою ар

Х2 являє собою дає і Х7 являє собою Оар

Х2 являє собою Вар і Х7 являє собою А5р

Х2 являє собою баб і Х7 являє собою А5р

Х2 являє собою От і Х7 являє собою А5р

Парами, які представляють особливий інтерес, є:

Х2 являє собою Авр і Х7 являє собою І ув

Х2 являє собою Ар і Х7 являє собою Оп.

У деяких варіантах реалізації формул, описаних вище:

Х1 може являти собою Ага;

Х10 може являти собою Си.

Х14 може бути вибраний з Азр і Аадй.

Х19-Х20 може являти собою 5ег-5ег

Х27 може являти собою І еи

Аналог аміліну може мати формулу:

В'-2-В2, де

АВ' являє собою водень, Сі-4 ацил, бензоїл або С:-4 алкіл або фрагмент М, що збільшує період напіввиведення, де М необов'язково пов'язаний з 72 через лінкерний фрагменті;

В являє собою ОН або МНН, де ВЗ являє собою водень або С .з алкіл; і 7 являє собою амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: вроатАТ-рар(0)-АТЕВІ АН ОНЗ5ЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-і 55ТЕУСаЗМТ-Нур вроатАТ-раб(О-АТЕВІ АН ОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-і 55ТЕУСаЗМТ-Нур врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур (510) врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМИаЗМТ-Нур врОСтТАТ-Огп()-АТЕАВГАНЕГ ОВЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕІ НАЗ5ЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТР врОСтТАТ-Огп()-АТОВГАНЕГОНЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55 ТЕМИаЗМТ-Нур врОатТАТ-Огп()-АТОВГАНЕГОНЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-РЗОЗТЕМИЗМТ-Нур врОСтТАТ-Огп()-АТЕВГ АВР ОВНЗЗЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур

ЕВОСТАТКОАТЕВІ АНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур

АБОСЕАТКОАТЕАГАНЕ ОАЗЗЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМОаЗМТ-Нур вро ТКкОАТЕВІ АНЕГОВ5ЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-. 55ТЕМИаЗМТ-Нур врОСТАЗКОАТЕАВГАНЕГ ОАЗЗЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМОаЗМТ-Нур врОаТАТКОАТОАВІАНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-РОБТЕМОЗМТ-Нур врОСТАТКОАТОВІАНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-. 55ТЕМИаЗМТ-Нур врОСТАТКОАТЕАВГАНЕГСОНЗЗЕ-СПТу(Ме)-А-Пе(Ме)-Р;ЗТЕМИЗМТ-Нур врОСТАТКОАТЕВГАНЕСОНЗЗЕ-СПТу(Ме)-А-Оє(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур врОСТАТ-НГуз()-АТЕВГАНЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-. 55ТЕМИЗМТ-Нур врОСТАТ-Огп()-АТЕНГА-Ааа-ЕГ ОН ЗЗЕ-СПТУу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИЗМТ-Нур врОСТАТ-Огп()-АТЕНГА-Ааа-ЕГ ОА ЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМИаЗМТ-Нур врдатАТ-Огп/()-АТЕВІ А-Ааа-РЇ ТА!АЗ5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5З5Т-Нур врдатАТ-Огтпі()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВТ Е-СТІу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатАТ-Огтпі()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВТ Е-СІу(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМИаЗМТ-Нур врдатАТ-Огтпі()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВАТЕ-СТІу(Ме)-А-Пе(Ме)-ї 55ТЕ Уа ЗМТ-Нур врдатАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВААРЕ-СТу(Ме)-А-Оєс(Ме)-. 55ТЕУаЗМТ-Нур врОСТАТ-Огп()-АТЕНГА-Ааа-ЕГОВатЕ-спу(Ме)-А-Пе(Ме)- 55БТЕМИаЗМТ-Нур

АБООТАТ-Огп()-АТЕНГА-Ааа-ЕГОВатЕ-спу(Ме)-А-ІПе(Ме)-І 55ТЕМОаЗМТ-Нур

АБОРТАТКОАТЕНІ А-Ааа-ЕГОВЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМОИЗМТ-Нур

ЕВОСТАТКОАТЕНІ А-Ааа-Р ОАЗЕ-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)-Р55ТЕМИЗМТ-Нур врОатАТКОАТЕНІ А-Аай-Е ОВААЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМОаЗМТ-Нур врОСТАТКОАТЕВГА-Аад-ГІ ОВаст-сту(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур врОатАТКОАТЕНІ А-Ааа-Е ОВАМЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур врОСТАТКОАТЕВІ А-Аад-РІ ОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМОИаЗМТ-Нур

Ко) врОСТАТКОАТЕВІ А-Аад-РІ ОВЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- 55ТЕМИЗМТ-Нур врОСТАТКОАТЕВІ А-Аад-РІ ОВЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕТИаЗМТ-Нур

ЕВОСТАТКОАТЕНІ А-Ааа-РГОВЗЕСТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- 55ГЕМИаЗМТ-Нур врОатАТКОАТЕНІ А-Ааа-Е ОВТ Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-і 55ТЕУаЗМТ-Нур

КООатАТКОАТОВІ А-Аад-Г ОАЗЗЕ-СТуУ(Ме)-АПе(Ме)-Ї 55ТЕМИЗМТНур врОСтТАТКОАТОВІ А-Ааа-Е ОАЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур врОСТАТКОАТОВІ АВР ОВНЗОЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-. 55ТЕМИаЗМТ-Нур врОаТАТКОАТОАВІАВСРГОВНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- 55ТЕТИаЗМТ-Нур

КООатАТКОАТОВІ АМЕГОНЗЗЕ-СПТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур

КООатАТКОАТОВІ АМЕГОНЗЗЕ-СПТу(Ме)-А-Оє(Ме)-І 55ТЕТаЗМТ-Нур

ВА-бар)-аТАТООАТЕАГАНЕГ ОАЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМОИЗМТ-Нур

А-баб)-аТАТООАТЕАГАНЕГ ОАЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМОИЗМТ-Нур

В8-Ог()-СТАТООАТЕАГАНЕР ОНЗЗЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМИаЗМТ-Нур

В-бар()-аТАТ-Аад/)-АТЕВ АНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-Ї 55ТЕМИаЗМТ-Нур

А-баб)-аТАТЕОАТЕВГАНЕ ОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- 55ТЕМИаЗМТ-Нур

В-Аад/()-аТАТ-Рар()-АТЕВ АНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-Ї. 55ТЕМИаЗМТ-Нур

ВЕОСТАТ-Юаб(-АТЕВІ АНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- 55ТЕМИаЗМТ-Нур або являти собою фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої сполуки.

Лактамний місток у положеннях 2 і 7 позначений круглими дужками 0), розташованими після залишків у зазначених положеннях. 5

У деяких варіантах реалізації В' являє собою М або М-! - і/або В? являє собою МЕН.

Конкретні сполуки згідно з даним винаходом включають: пеСО1-івосіи-ВООСТАТ-рар(-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука т).

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 1) пеоСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Оаб()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука г).

Г55ТЕУСаЗМТ-Нур-МНг Сполука 2 поСО-ізосіи-ВО0ОСТАТ-Огп(-АТЕВІ АНЕГОВ5О5Е-СІУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 3).

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука З

П9СО1-ізости-ізосіи-А БОС ТАТ-Огп(-АТЕВІ АНЕГ ОВ55Е- сіу(Ме)-А-ІПе(Ме)-. 55ТЕМаЗМТ-Нур-МН»г (Сполука 4)

пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ АНЕГОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 5)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 5) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ АНЕГОВЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТт- сполукає)

Нур-МНег (Сполука 6) пеОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ АНЕІ НА5БЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 7)

І З5ТЕМО5МТРАМН» (Сполука 7) пеоСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТОВІ АНЕГОВОБЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука в)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 8) пеоСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТОВІ АНЕГОВОБЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 9) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ АВР ОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 10)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 10) пОСО|-івосіи-ЕВОСТАТКОАТЕВІ АНЕЇ ОВ55Е-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕМО5МТ- сполука 11)

Нур-МНег (Сполука 11) пеСО1-івосіи-ВООСЕАТКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука 12)

Нур-МНег Сполука 12 пОСО|-ізосіи-ВООСТІ ТКОАТЕВІ АНЕОВО5Е-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 556ТЕМО5МТ- сполука 13)

Нур-МНег (Сполука 13) пеСО1-івосіи-ВООСТАЗКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука 14)

Нур-МНег (Сполука 14) пеСО|-івосіи-ВОРОСТАТКОАТОВІ АНЕГОВО5Е-СТІуУ(Ме)-А-Оє(Ме)-РОЗТЕМИ5МТ- сполука 15)

Нур-МНег (Сполука 15) пОСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АРІ ОВ55Е-СТУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕМО5МТ- сполука 16)

Нур-МНег (Сполука 16) пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ АНЕГОВ5БЕ-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)-РОЗТЕМОа5МТ- сполука 17)

Нур-МНег (Сполука 17) пеСО1-івосіи-ВРОСТАТКОАТЕВІ АНЕЇ ОВ55Е-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)-І 55ТЕМОа5МТ- сполука 18)

Нур-МНег (Сполука 18) поСО-ізосіи-ВООСТАТ-ПЙ уз()-АТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 19)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 19) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СтТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 20)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 20) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СтТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 21)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 21) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-РІ. ТАО5Е-СІу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 22)

І 55ТЕУа55Т-Нур-МН» (Сполука 22 пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-ЕГОВТ ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 23)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г Сполука 23 посСО1-ізосіи-ВО0СТАТ-Огп(О-АТЕВІ А-Ааа-БІ ОВТ ТЕ-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)- сполука 2)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 24) пеОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Аад-Р ОВАТЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 25)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 25) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВААЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 2в)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 26) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВС ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука от)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 27) пОСОІ-ізосіи-ВОООТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВС ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 2в)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 28) поСОІ-ізосіи-ВООРТАТКОАТЕВІ А-Аай-Б ОВ55Е-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 2в)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 29) пОСОІ-ізосіи-ЕООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-РІ ОВ55Е-СІу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зо)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 30 пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВААЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зу

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 31) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВсав-Сспу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука 32)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 32) пеСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Р ОВАМЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука 33)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 33)

РЗБТЕМОЗМТНУЄМНІЇ 1111111 пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука зб)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 35) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука зв)

І 55ТЕТаЗМТ-Нур-МН» (Сполука 36)

ПпОСОІ-ізосіи-ЕООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-РІ ОВ55ЕСІу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зт)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 37) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-НГ ОВТ ТЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука зв)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 38) пеоСО-ізосіи-КООСТАТКОАТОВІ А-Ааа-Н ОВ55Б-СПуУ(Ме)-АПе(Ме)- (сполука зо)

Г55ТЕУаЗМТНур-МН» (Сполука 39) пеОСО-ізосіи-ВООСТАТКОАТОВІ А-Аад-РІ ОВ55Е-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 40)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 40) пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АОРІ ОВ55Е-СТІуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕМОа5МТ- сполука му

Нур-МНег (Сполука 41) пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АОРІ ОВ55Е-СТІуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕТО5МТ- сполука 42)

Нур-МНег Сполука 42 19С01-ізосіи-КООСТАТКОАТОВІ АМЕГОВОБЕ-СТУу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУИа5МТ- сполука 43)

Нур-МНег (Сполука 43) пеСО1-івосіи-КООСТАТКОАТОВІ АМЕ ОВО5Е-СТУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕТО5МТ- сполука ла)

Нур-МНег (Сполука 44) пеоСО-ізосіи-В-Оар)-СТАТООАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 45)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 45) пеоСО-ізосіи-В-бав(-сТАТООАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зв)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 46) поСОІ-ізосіи-В-Огп)-СТАТООАТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука ат)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 47) пеоСО-ізосіи-В-Оар()-СТАТ-Аад()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зв)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 48) пеоСО-ізосіи-В-Оаб(-сТАТЕОАТЕВІ АНЕГОВО5Е-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 49)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 49) пеоСО-ізосіи-В-Аад()-аТАТ-Оар()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 50)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 50) пеОСО-ізосіи-ВЕОСТАТ-баб()-АТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука у

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 51) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.

У даному винаході також запропонована композиція, що містить аналог аміліну, описаний вище. Зазначена композиція може являти собою фармацевтичну композицію та може містити фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або переносне середовище.

У даному винаході також запропонований спосіб синтезу аналога аміліну, що описаний вище. Спосіб може включати стадії синтезу пептиду за допомогою твердофазної або рідиннофазної методики та необов'язкове виділення й/або очищення кінцевого продукту. Спосіб може додатково включати стадію утворення амідного зв'язку між бічними ланцюгами у положеннях 2 і 7.

У даному винаході також запропонований аналог аміліну згідно з даним винаходом для застосування у способі терапевтичного лікування.

Аналоги аміліну придатні для застосування, поміж іншого, для зниження споживання їжі, стимулювання зниження маси тіла й уповільнення або обмеження збільшення маси тіла.

Внаслідок цього вони можуть бути застосовані для лікування різних станів, захворювань або розладів у суб'єкта, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, ожиріння та різні пов'язані з ожирінням стани, захворювання або розлади, такі як діабет (наприклад, діабет типу 2), гіпертензія, дисліпідемія, апное уві сні та серцево-судинне захворювання. Суб'єкт може бути схильний до ожиріння, що супроводжується щонайменше одним пов'язаним з надлишковою масою тіла супутнім станом, таким як діабет (наприклад, діабет типу 2), гіпертензія, дисліпідемія, апное уві сні та серцево-судинне захворювання. Слід розуміти, що аналоги аміліну, таким чином, можуть бути введені суб'єктам, що схильні до станів, які характеризуються недостатнім контролем апетиту або іншими випадками надлишкового харчування, такими як компульсивне переїдання та синдром Прадера-Віллі. Буде зрозуміло, що зазначені аналоги можуть бути застосовані для лікування комбінацій описаних станів.

Таким чином, у даному винаході запропонований аналог аміліну згідно з даним винаходом для застосування у способі лікування, уповільнення або обмеження збільшення маси тіла, стимулювання зниження маси тіла та/"або зменшення надлишкової маси тіла. Лікування може бути здійснене, наприклад, шляхом контролю апетиту, харчування, споживання їжі, споживання калорій та/або витрат енергії.

У даному винаході також запропонований аналог аміліну згідно 3 даним винаходом для застосування у способі лікування ожиріння, а також пов'язаних з ним захворювань, розладів і порушень здоров'я, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, патологічне ожиріння, ожиріння перед операцією, пов'язане з ожирінням запалення, пов'язане з ожирінням захворювання жовчного міхура та викликане ожирінням апное уві сні та респіраторні порушення, дегенерацію хрящової тканини, остеоартрит й ускладнення з боку репродуктивного здоров'я, пов'язані з ожирінням або надлишковою масою тіла, такі як безплідність. Суб'єкт може бути схильний до ожиріння, що супроводжується щонайменше одним пов'язаним з надлишковою масою тіла супутнім станом, таким як діабет (наприклад, діабет типу 2), гіпертензія, дисліпідемія, апное уві сні та серцево-судинне захворювання.

У даному винаході також запропонований аналог аміліну згідно 3 даним винаходом для застосування у способі запобігання або лікування хвороби Альцгеймера, діабету, діабету типу 1, діабету типу 2, переддіабету, синдрому резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози (ПТГ), патологічних станів, пов'язаних з підвищеним вмістом глюкози в крові, метаболічного захворювання, що включає метаболічний синдром, гіперглікемії, гіпертензії, атерогенної дисліпідемії, стеатозу печінки ("жирової дистрофії печінки"; що включає неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), яка у свою чергу включає неалкогольний стеатогепатит (НАСГ)), ниркової недостатності, артеріосклерозу (наприклад, атеросклерозу), макросудинного захворювання, мікросудинного захворювання, що викликане діабетом захворювання серця (що включає діабетичну кардіоміопатію та серцеву недостатність як ускладнення діабету), ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних артерій або інсульту та їх комбінацій.

У даному винаході також запропонований аналог аміліну згідно 3 даним винаходом для застосування у способі зниження вмісту циркулюючих ЛНІЦ і/або підвищення відношення

Коо) лЛВЩ/ЛНЩЦ.

Дія аналогів аміліну на ці стани може бути повністю або частково опосередкована дією на масу тіла або може бути незалежною від нього.

У даному винаході додатково запропоноване застосування аналога аміліну згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для лікування, уповільнення або обмеження збільшення маси тіла, стимулювання зниження маси тіла та/або зменшення надлишкової маси тіла.

У даному винаході також запропоноване застосування аналога аміліну згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для лікування ожиріння, а також пов'язаними з ним захворювань, розладів і порушень здоров'я, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, патологічне ожиріння, ожиріння перед операцією, пов'язане з ожирінням запалення, пов'язане з ожирінням захворювання жовчного міхура та викликане ожирінням апное уві сні та респіраторні порушення, дегенерація хрящової тканини, остеоартрит й ускладнення з боку репродуктивного здоров'я, пов'язані з ожирінням або надлишковою масою тіла, такі як безплідність. Суб'єкт може бути схильний до ожиріння, що супроводжується щонайменше одним пов'язаним з надлишковою масою тіла супутнім станом, таким як діабет (наприклад, діабет типу 2), гіпертензія, дисліпідемія, апное уві сні та серцево-судинне захворювання.

У даному винаході також запропоноване застосування аналога аміліну згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування хвороби

Альцгеймера, діабету, діабету типу 1, діабету типу 2, переддіабету, синдрому резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози (ПТ), патологічних станів, пов'язаних з підвищеним вмістом глюкози в крові, метаболічного захворювання, що включає метаболічний синдром, гіперглікемії, гіпертензії, атерогенної дисліпідемії, стеатозу печінки ("жирової дистрофії печінки"; що включає неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), яка у свою чергу включає неалкогольний стеатогепатит (НАСГ)), ниркової недостатності, артеріосклерозу (наприклад, атеросклерозу), макросудинного захворювання, мікросудинного захворювання, викликаного діабетом захворювання серця (включаючи діабетичну кардіоміопатію та серцеву недостатність в якості ускладнення діабету), ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних артерій або інсульту та їх комбінацій.

У даному винаході також запропоноване застосування аналога аміліну згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для зниження вмісту циркулюючих ЛНЩЦ і/або підвищення відношення ЛВЩ/ЛНІЦ.

У даному винаході також запропонований спосіб лікування, уповільнення або обмеження збільшення маси тіла, стимулювання зниження маси тіла та/або зменшення надлишкової маси тіла в суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості аналога аміліну згідно з даним винаходом.

У даному винаході також запропонований спосіб лікування ожиріння, а також пов'язаних з ним захворювань, розладів і порушень здоров'я, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, патологічне ожиріння, ожиріння перед операцією, пов'язане з ожирінням запалення, пов'язане з ожирінням захворювання жовчного міхура та викликане ожирінням апное уві сні та респіраторні порушення, дегенерація хрящової тканини, остеоартрит й ускладнення з боку репродуктивного здоров'я, пов'язані з ожирінням або надлишковою масою тіла, такі як безплідність, у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості аналога аміліну згідно з даним винаходом. Суб'єкт може бути схильний до ожиріння, що супроводжується щонайменше одним пов'язаним з надлишковою масою тіла супутнім станом, таким як діабет (наприклад, діабет типу 2), гіпертензія, дисліпідемія, апное уві сні та серцево- судинне захворювання.

У даному винаході також запропонований спосіб запобігання або лікування хворбби

Альцгеймера, діабету, діабету типу 1, діабету типу 2, переддіабету, синдрому резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози (НТГ), патологічних станів, пов'язаних з підвищеним вмістом глюкози в крові, метаболічного захворювання, що включає метаболічний синдром, гіперглікемії, гіпертензії, атерогенної дисліпідемії, стеатозу печінки ("жирової дистрофії печінки"; включаючи неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), яка у свою чергу включає неалкогольний стеатогепатит (НАСГ)), ниркової недостатності, артеріосклерозу (наприклад, атеросклерозу), макросудинного захворювання, мікросудинного захворювання, викликаного діабетом захворювання серця (включаючи діабетичну кардіоміопатію та серцеву недостатність як ускладнення діабету), ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних артерій або інсульту та їх комбінацій у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості аналога аміліну згідно з даним винаходом.

У даному винаході також запропонований спосіб зниження вмісту циркулюючих ЛНЩЦ і/або підвищення відношення ЛВЩ/ЛНЩ у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості аналога аміліну згідно з даним винаходом.

У даному винаході також запропоноване застосування аналога аміліну, описаного вище, у способі естетичного (тобто нетерапевтичного) зниження маси тіла. Слід розуміти, що посилання на терапевтичне застосування аналогів аміліну та способи, які включають введення аналогів аміліну, можуть бути рівною мірою розглянуті, як такі що охоплюють застосування та введення таких композицій. Інші аспекти та варіанти реалізації даного винаходу стануть очевидні з розкриття, наведеного нижче.

Докладний опис винаходу

Якщо в даному описі не зазначено інше, наукові та технічні терміни в контексті даного опису повинні мати значення, що зазвичай розуміються середніми фахівцями в даній області техніки.

Як правило, номенклатура, яка використовується в даному описі, що відноситься до методик хімії, молекулярної біології, біології клітини та раку, імунології, мікробіології, фармакології та хімії білка та нуклеїнових кислот, описаних в даному описі, є добре відомою та широко використовуваною в даній області техніки.

Всі публікації, патенти й опубліковані патентні заявки, згадані у даній заявці, спеціально включені в даний опис за допомогою посилання. У випадку протиріч даний опис, включаючи його конкретні визначення, буде мати переважну силу.

В обсязі даного опису слово "включати/містити" або його варіанти, такі як "включає/містить" або "що включає/що містить", слід розуміти як включення зазначеного цілого числа або компонента або зазначеної групи цілих чисел або компонентів, але не виключення будь-якого іншого цілого числа або компонента або групи цілих чисел або компонентів.

Визначені та невизначені форми однини включають форми множини, якщо контекстом явно не продиктоване інше.

Термін "включаючи" використовується для позначення "включаючи, але не обмежуючись".

Терміни "включаючи" та "включаючи, але не обмежуючись" використовуються взаємозамінно.

Терміни "пацієнт", "суб'єкт" й "індивідуум" можуть використовуватися взаємозамінно та можуть відноситись як до людини, так і тварини, що не є людиною. Суб'єкти, як правило, 60 являють собою ссавців, включаючи людей, приматів, що не є людьми (включаючи людиноподібних приматів, мавпових і чіпкохвостих мавп), домашню худобу (наприклад, велику рогату худобу, свиней), тварин-компаньйонів (наприклад, собак, кішок) і гризунів (наприклад, мишей та пацюків).

У контексті даного опису термін "фармацевтично прийнятна сіль" призначений для позначення солі, яка є безпечною для пацієнта або суб'єкта, якому вводять зазначену сіль. Вона може являти собою сіль, що підходящим чином вибрана, наприклад, з кислотно-адитивних солей та основних солей. Приклади кислотно-адитивних солей включають хлориди, цитрати й ацетати. Приклади основних солей включають солі, в яких катіон вибраний з катіонів лужних металів, таких як іони натрію або калію, катіонів лужноземельних металів, таких як іони кальцію або магнію, а також заміщених іонів амонію, таких як іони типу Щ(В')(82(АЗІ(АУ)», де В", Ве, ВЗ

В? незалежно будуть, як правило, позначати водень, необов'язково заміщений С:-є алкіл або необов'язково заміщений Сов алкеніл. Приклади підходящих Сі-є алкільних груп включають метильну, етильну, 1 -пропільну та 2-пропільну групи. Приклади можливих підходящих С2-6- алкенільних груп включають етеніл, 1-пропеніл і 2-пропеніл. Інші приклади фармацевтично прийнятних солей описані в джерелах "Ветіпаїоп'є РНаптасешіса! Зсієпсев", 171 еєайоп,

Агпопзо В. Сеппаго (Еа.), Магк Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, РА, О5А, 1985 (та його більше пізніх виданнях), "Епсусіораєдіа ої РНаптасешііса! Тесппоіоду", Зга еййіоп, Уатев БуагргіскК (Ед),

Іптопта Неайнсаге О5А (Іпс.), ММ, ОА, 2007 і 3). Рпагт. сі. 66: 2 (1977).

Термін "сольват" у контексті даного винаходу означає комплекс певної стехіометрії, що утворюється між розчиненою речовиною (у даному випадку пептидом або його фармацевтично прийнятною сіллю згідно з даним винаходом) і розчинником. Розчинник у даному контексті може являти собою, наприклад, воду, етанол або інші фармацевтично прийнятні - як правило, низькомолекулярні - органічні речовини, такі як, але не обмежуючись перерахованими, оцтова кислота або молочна кислота. У випадку, якщо розглянутим розчинником є вода, такий сольват зазвичай називають гідратом.

Термін "агоніст", у контексті даного винаходу, означає речовину, яка активує тип рецептора, що розглядається, як правило, шляхом зв'язування з ним (тобто виступаючи в якості ліганду).

Кожний варіант реалізації даного винаходу, описаний в даному описі, може бути застосований окремо або в комбінації з одним або більше іншими варіантами реалізації даного винаходу.

В обсязі даного опису, якщо амінокислоти, що зустрічаються у природі, не позначені їх повним найменуванням (наприклад, аланін, аргінін і т.п.), вони позначені їх загальноприйнятими трибуквеними або однобуквеними скороченнями (наприклад, Аа або А для аланіну, Ага або В для аргініну та т.п.). У випадку деяких менше розповсюджених амінокислот або амінокислот, що не зустрічаються у природі (тобто амінокислот, відмінних від 20 кодованих стандартним генетичним кодом ссавців), якщо вони не позначені їх повним найменуванням (наприклад, саркозин, орнітин і т.п.), для їх залишків використовуються часто застосовувані трьох- або чотирьохзначні коди, включаючи Огп (орнітин, тобто 2,5-діамінопентанова кислота), і АЇБ (а- аміноїзомасляна кислота), аб (2,4-діамінобутанова кислота), Оар (2,3-діамінопропанова кислота), Наг (гомоаргінін), у-СіІи (у-глутамінова кислота), Сара (у-амінобутанова кислота), В-АїІа (тобто З-амінопропанова кислота), в8Адо (8-аміно-3,6-діоксаоктанова кислота).

Якщо не зазначено інше, згадуються І -ізомерні форми розглянутих амінокислот.

Додаткові скорочення включають наступні:

І 25)-2-аміногександіова кислотаї, також відома як гомоглутамінова кислота " (також позначається (48)-4-гідрокси-І -пролін

Оар: /2,3-діамінопропанова кислота, наприклад, (25)-2,3-діамінопропанова кислотад-/-://:-З" рар: (2,4-діамінобутанова кислота, наприклад, (25)-2,4-діамінобутанова кислота.д -://:/С(О 25)-2-аміно-7-аміногептанова кислота

Термін "терапевтично ефективна кількість" в даному описі у контексті описаних вище способів лікування або інших терапевтичних заходів згідно з даним винаходом відноситься до кількості, яка є достатньою для лікування, поліпшення, полегшення або часткового припинення клінічних проявів конкретного захворювання, розладу або стану, який є об'єктом лікування або іншого розглянутого терапевтичного втручання, наприклад, яка визначається за допомогою встановлених клінічних результатів або інших біомаркерів (встановлених або експериментальних). Терапевтично значима кількість може бути емпірично визначена фахівцем в даній області техніки залежно від показань, що підлягають лікуванню або запобіганню, і в залежності від суб'єкта, якому вводять зазначену терапевтично відповідну кількість. Наприклад, кваліфікований фахівець може визначити один або більше клінічно значимих показників біологічної активності, описаних в даному описі, наприклад, вміст жирів у плазмі, вміст глюкози в крові або вивільнення інсуліну. Кваліфікований фахівець може визначити клінічно значиму кількість за допомогою методів визначення іп міо або іп мімо. Інші ілюстративні показники включають збільшення маси тіла, зниження маси тіла та зміну кров'яного тиску.

Кількість, достатня для досягнення будь-якого або всіх цих ефектів, визначається як терапевтично ефективна кількість. Кількість, що вводиться, та спосіб введення можуть бути підібрані для досягнення оптимальної ефективності. Кількість, ефективна для даної мети, буде залежати, поміж іншим, від тяжкості захворювання, розладу або стану, який є об'єктом конкретного лікування або іншого терапевтичного втручання, від маси тіла та загального стану суб'єкта, який розглядається, дієти, від можливої супутньої лікарської терапії та від інших факторів, добре відомих фахівцям в області медицини. Визначення відповідного розміру дози та схеми введення, найбільше підходящої для введення людині пептиду або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату згідно з даним винаходом, може грунтуватися на результатах, отриманих за допомогою даного винаходу, і може бути підтверджене у належним чином запланованих клінічних дослідженнях. Ефективна доза та протокол лікування можуть бути визначені загальноприйнятими способами, починаючи з низької дози в лабораторних тварин з наступним підвищенням дози при спостереженні за ефектом, а також при систематичній зміні схеми введення. При визначенні оптимальної дози для даного суб'єкта лікар може брати до уваги множину факторів. Такі фактори добре відомі фахівцю.

Термін "лікування" та його граматичні варіанти (наприклад, "підлягаючий лікуванню", "здійснення лікування", "лікувати"), що використовуються у даному контексті, відносяться до підходу для одержання корисних або бажаних клінічних результатів. Для цілей даного винаходу корисні або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються перерахованими, полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізації (тобто відсутність

Зо погіршення) перебігу захворювання, затримку або уповільнення прогресування захворювання, поліпшення або пом'якшення протікання захворювання та ремісію (часткову або повну), як такі, що виявляються, так і такі, що не виявляються. "Лікування" також може означати збільшення виживаності відносно очікуваного часу виживаності при відсутності лікування. Таким чином, суб'єкт (наприклад, людина), що потребує лікування, може являти собою суб'єкт, що вже страждає від розглянутого захворювання або розладу. Термін "лікування" включає придушення або зниження ступеня зростання важкості патологічного стану або симптомів (наприклад, збільшення маси тіла або гіперглікемії) у порівнянні з відсутністю лікування та не обов'язково означає повне припинення відповідного захворювання, розладу або стану.

Термін "запобігання" та його граматичні варіанти (наприклад, "підлягаючий запобіганню", "здійснення запобігання", "запобігати"), що використовуються у даному контексті, відносяться до підходу для перешкоджання розвитку, або запобіганню розвитку стану, захворювання або розладу або зміни патології, пов'язаної зі станом, захворюванням або розладом. Відповідно, "запобігання" може означати профілактичні або запобіжні заходи. Для цілей даного винаходу корисні або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються зазначеними, запобігання або уповільнення симптомів, прогресування або розвиток захворювання, як такі, що виявляються, так і такі, що не виявляються. Таким чином, суб'єкт (наприклад, людина), що потребує "запобігання", може являти собою суб'єкт, що ще не страждає від розглянутого захворювання або розладу. Таким чином, термін "запобігання" включає придушення або вповільнення прогресування захворювання у порівнянні з відсутністю лікування та не обов'язково означає тривале запобігання відповідного захворювання, розладу або стану.

Синтез аналогів аміліну

У даному винаході додатково запропонований спосіб синтезу аналога аміліну згідно з даним винаходом. Аналоги аміліну (які також можуть бути позначені як сполуки або пептиди) можуть бути належним чином отримані за допомогою стандартних способів синтезу. Таким чином, пептиди можуть бути синтезовані, наприклад, із застосуванням способів, які включають синтез пептиду за допомогою стандартної твердофазної або рідкофазної методики або шляхом ступінчастого синтезу, або шляхом складання фрагментів, і необов'язково виділення й очищення кінцевого пептидного продукту. У даному контексті може бути наведене посилання на

МО 98/11125 або, поміж іншим, РієїЇа5, (з.В. еї аї., " Рііпсіріеєз апа Ргасіїсе ої 5оЇїд-Рназе Реріїде 60 Бупіпезів"; в: Зупіпеїйс Рерііде5, Стедогу А. Стапі (ва.), Охіога Опімегейу Ргевз (2па єдйіоп, 2002)

і приклади синтезу, що наведені в даному описі. Спосіб, як правило, додатково включає стадію утворення амідного зв'язку між бічними ланцюгами у положеннях 2 і 7, наприклад, як описано нижче. У випадку твердофазного синтезу циклізація може бути проведена іп 5йш на твердій фазі (наприклад, смолі), тобто до видалення пептиду з твердої фази.

Сі.4 ацильні групи

Сі. ацильні групи, які можуть бути присутніми в якості групи В' у контексті сполук згідно з даним винаходом, включають формільну (тобто метаноїльну), ацетильну (тобто етаноїльну), пропаноїльну, 1-бутаноїльну та 2-метилпропаноїльну групи.

С..« алкільні групи

Сі. алкільні групи, які можуть бути присутніми в якості групи В" у контексті сполук згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються перерахованими, С.-з алкільні групи, такі як метил, етил, 1-пропіл або 2-пропіл.

С.і-з алкільні групи

Сі-з алкільні групи, які можуть бути присутніми в якості групи ВЗ у контексті сполук згідно з даним винаходом, включають метил, етил, 1-пропіл і 2-пропіл.

Фрагменти М, що збільшують період напіввиведення

Як описано в даному описі, М-кінцневий фрагмент В' у сполуці згідно з даним винаходом може являти собою фрагмент М, що збільшує період напіввиведення (іноді згадуємий в літературі як, поміж іншим, фрагмент, що збільшує тривалість дії або фрагмент, що зв'язується з альбуміном), необов'язково зв'язаний (ковалентно приєднаний) з пептидним фрагментом 7 через лінкерний фрагмент /. Серед підходящих фрагментів, що збільшують період напіввиведення є певні типи ліпофільних замісників. Без прив'язки до якої-небудь конкретної теорії, вважають, що такі ліпофільні замісники (й інші класи фрагментів, що збільшують період напіввиведення) зв'язуються з альбуміном у кровотоці, захищаючи тим самим сполуку згідно з даним винаходом від ниркової фільтрації, а також ферментативного розщеплення, і таким чином, ймовірно, збільшуючи період напіввиведення сполуки іп мімо. Ліпофільний замісник також може модулювати ефективність сполуки в якості агоніста відносно рецептора аміліну (кальцитоніну).

Ліпофільний замісник може бути приєднаний до М-кінцевого амінокислотного залишку або

Зо до лінкера ЇЇ через складний ефір, ефір сульфонової кислоти, тіоефір, амід, амін або сульфонамід. Відповідно, слід розуміти, що ліпофільний замісник переважно містить ацильну групу, сульфонільну групу, атом М, атом О або атом 5, які є частиною складного ефіру, ефіру сульфонової кислоти, тіоефіру, аміду, аміну або сульфонаміду. Переважно ацильна група в ліпофільному заміснику є частиною аміду або складного ефіру з амінокислотним залишком або лінкером.

Ліпофільний замісник може містити вуглеводневий ланцюг, який містить від 10 до 24 атомів

С, наприклад, від 14 до 22 атомів С, наприклад, від 16 до 20 атомів С. Переважно він містить щонайменше 14 атомів С і переважно містить 20 атомів С або менше. Наприклад, вуглеводневий ланцюг може містити 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 атомів вуглецю. Зазначений вуглеводневий ланцюг може бути лінійним або розгалуженим і може бути насиченим або ненасиченим. Крім того, він може містити функціональну групу на кінці вуглеводневого ланцюга, наприклад, групу карбонової кислоти, яка може бути захищена або не захищена під час синтезу.

З обговорення вище також буде зрозуміло, що вуглеводневий ланцюг переважно містить в якості замісника фрагмент, який бере участь у приєднанні до М-кінцевого амінокислотного залишку пептидного фрагмента 7 або до лінкера І, наприклад, ацильну групу, сульфонільну групу, атом М, атом О або атом 5.

Найбільше переважно вуглеводневий ланцюг містить в якості замісника ацильну групу та, відповідно, зазначений вуглеводневий ланцюг може являти собою частину алканоїльної групи, наприклад, додеканоїльної, 2-бутилоктаноїльної, тетраде каноїльної, гексадеканоїльної, гептадеканоїльної, октадеканоїльної, нонадеканоїльної або ейкозаноїльної групи. Прикладами функціоналізованих вуглеводневих ланцюгів Є 15-карбоксипентадеканоїл, 17- карбоксигептадеканоїл і 19-карбоксинонадеканоїл.

Як зазначено вище, ліпофільний замісник М може бути пов'язаний з М-кінцевим амінокислотним залишком 7 за допомогою лінкера Г. У варіантах реалізації лінкерний фрагмент

Ї сам може містити один, два, три або більше зв'язаних субфрагментів І/", 12, 15,... і т.п. У випадках, коли лінкер ЇЙ містить тільки один такий фрагмент, він приєднаний до ліпофільного замісника та до М-кінцевого амінокислотного залишку 7. Отже, зазначений лінкер може бути незалежно приєднаний до ліпофільного замісника та до М-кінцевого амінокислотного залишку 7 за допомогою складноефірного, сульфонільного складноефірного, тіоефірного, амідного, 60 амінного або сульфонамідного зв'язку. Відповідно, він може містити два фрагменти, незалежно вибраних із ацилу, сульфонілу, атома М, атома О й атома 5. Лінкер може складатися з лінійного або розгалуженого Сі-ло вуглеводневого ланцюга або більше переважно лінійного С1-5 вуглеводневого ланцюга. Крім того, лінкер може містити один або більше замісників, вибраних із Сі-є алкілу, аміно-С.-в алкілу, гідроксі-С:-є алкілу та карбоксі-С:-в алкілу.

У деяких варіантах реалізації лінкер може містити один або більше (наприклад, один, два або три) зв'язаних амінокислотних залишків, кожний з яких може незалежно являти собою залишок будь-якої амінокислоти, що зустрічається у природі, або амінокислоти, що не зустрічається у природі. Наприклад, лінкер може містити один, два або три зв'язаних амінокислотних залишка, кожний з яких може незалежно являти собою залишок Су, Рго, Аа, маї, Геи, Пе, Меї, Сувз, Рнеє, Туг, Тр, Нів, І ув, Аг9, Сп, Авп, а-С1ми, у-С1м, є-І уз, Авр, В-Авр, 5ег,

Тит, Сара, АБ, В-АІа (тобто З-амінопропаноїл), 4-амінобутаноїл, 5-амінопентаноїл, 6- аміногексаноїл, 7-аміногептаноїл, 8-амінооктаноїл, 9-амінононаноїл, 10-амінодеканоїл або вАдо (тобто 8-аміно-3,6-діоксаоктаноїл).

Згадування у-СсіІШ, є-їув і ВД-Азр вказують на залишки амінокислот, які беруть участь в утворенні зв'язків за допомогою карбоксильних або амінних функціональних груп їх бічних ланцюгів. Таким чином, у-Сіи та ВД-Азр беруть участь в утворенні зв'язків за допомогою альфа- аміногруп і карбоксильних груп їх бічних ланцюгів, у той час як є-І уз бере участь за допомогою карбоксильної групи й амінної групи його бічного ланцюга. У контексті даного винаходу назви у-

Спи й ізосіІм використовуються взаємозамінно.

У деяких варіантах реалізації лінкер містить один, два або три залишки, незалежно вибраних із (іш, у-СІм, є-Гу5, В-АІа, 4-амінобутаноїлу, 8-амінооктаноїлу або 8вАдо, або складається з одного, двох або трьох зазначених залишків.

Зокрема, переважними можуть бути лінкери, що складаються з ізосСіи й ізоспи-ізос1и.

Приклад ліпофільного замісника, що містить ліпофільний фрагмент М і лінкер І, представлений наведеною нижче формулою: помре щі

З н о ВІ отити в а и р о ва чи І ж М чих

З А нн, о оон й

Тут атом азоту основного ланцюга залишку Ага (присутнього у положенні ХІ пептидної послідовності 7 аналога аміліну) ковалентно приєднаний до карбоксильної групи бічного ланцюга фрагмента Сіи за допомогою амідного зв'язку. 19-карбоксинонадеканоїльна група

Зо ковалентно зв'язана з альфа-аміногрупою лінкера Сіш за допомогою амідного зв'язку. Таким чином, лінкер Сі перебуває в конфігурації ізо-сіи (або у-СІ10). Ця комбінація ліпофільного фрагмента та лінкера, приєднаного до залишку Аг9у, може бути позначена за допомогою скороченого запису (|(19С201|-іїзосіШ-А, наприклад, коли вона представлена у формулах конкретних сполук.

Фахівцю добре відомі відповідні методики одержання сполук, що застосовуються у контексті даного винаходу. Приклади підходящих хімічних процесів див., наприклад, у М/098/08871,

МО00/55184, М/О00/55119, Мадвзеп вї а! (9). Мей Спет. 2007, 50, 6126-32) і Кпиадзеп єї аї. 2000 (У. Мед Спет. 43, 1664-1669).

Вуглеводневий ланцюг у ліпофільному заміснику може бути додатково заміщений.

Наприклад, він може додатково містити до трьох замісників, вибраних із МН»е, ОН і СООН. Якщо вуглеводневий ланцюг додатково заміщений, він переважно містить тільки один замісник. В якості альтернативи або додатково вуглеводневий ланцюг може містити циклоалкановий або гетероциклоалкановий фрагмент, наприклад, представлений нижче: х их ем ех

Хднннй У

У деяких варіантах реалізації циклоалкановий або гетероциклоалкановий фрагмент являє собою шестичленне кільце, наприклад, піперидинове кільце.

В альтернативних варіантах реалізації даного винаходу М-кінцева амінокислота 7 у сполуці згідно з даним винаходом може бути зв'язана (ковалентно приєднана) з біотинільним замісником, необов'язково через лінкерний фрагмент І. Без прив'язки до якої-небудь конкретної теорії вважають, що такі біотинільні замісники зв'язуються з альбуміном у кровотоці, захищаючи тим самим сполуку згідно з даним винаходом від ферментативного розщеплення та таким чином, ймовірно, збільшуючи період напіввиведення сполуки іп мімо. Лінкер, якщо він присутній, може забезпечувати відстань між пептидним фрагментом 7 і біотинільним замісником.

Біотинільний замісник може бути приєднаний до М-кінцевого амінокислотного залишку або до лінкера за допомогою складноефірного зв'язку малеїміду, сульфонільного складноефірного зв'язку, тіоефірного зв'язку, амідного зв'язку, амінного зв'язку або сульфонамідного зв'язку.

Відповідно, слід розуміти, що біотинільний замісник переважно містить групу малеїміду, ацильну групу, сульфонільну групу, атом М, атом О або атом 5, які беруть участь в утворенні розглядаємого складноефірного, сульфонільного складноефірного, тіоефірного, амідного, амінного або сульфонамідного зв'язку.

Приклади біотинільних замісників можуть включати

НЕ т

ЦЕ м се І : її 7 а а а ан

Ме... бай І Ї їх з

ПИШИ. в. 3 |. й

МОМ о. Шан

Й з 7 о г т еще

Біотин відомий як вітамін Н, або коензим В, й являє собою водорозчинний вітамін групи В (вітамін В7). Було показано, що він підвищує ефективність всмоктування деяких лікарських засобів при пероральному введенні.

Ефективність сполук

Сполуки згідно з даним винаходом є агоністами рецептора аміліну, тобто вони здатні зв'язуватися з одним або більше рецепторами або рецепторними комплексами, що розглядаються в якості фізіологічних рецепторів для аміліну людини, і викликати передачу сигналу з їх участю. Зазначені рецептори включають рецептор кальцитоніну людини ПСТ-В, а також комплекси, що містять рецептор кальцитоніну людини ПСТ-В і щонайменше один із модифікуючих активність рецептора білків людини, що позначаються НВАМРІ, НАВАМРА і

НВАМРЗ. Комплекси між НСТ-В і НВАМРІ, пНВАМР2 і НВАМРЗ позначають ПАМУВІ, ПАМУН2 і

ПАМУВЗ (тобто рецептори аміліну людини 1, 2 і 3), відповідно.

Без прив'язки до якої-небудь конкретної теорії сполука може вважатися агоністом рецептора аміліну, якщо вона має агоністичну активність у відношенні одного або більше з

ПАМУВІ, ПАМУВ2 ії НАМУВЗ, наприклад, у відношенні ПАМУНВІ і/або НАМУНВЗ, наприклад, у відношенні НАМУ ВЗ.

Як правило, агоніст рецептора аміліну також буде мати агоністичну активність у відношенні

НСТ-В при експресії у відсутності НВАМРІ, НВАМР2 і НВАМРЗ. Як правило, агоніст буде мати активність у відношенні НСТ-В (при експресії під час відсутності НВАМРІ, НВАМР2 ї НВАМРЗ), яка менше ніж в 10 разів перевищує його активність у відношенні будь-якого з НАМУВІ, ПНАМУВ2 і НАМУВЗ (тобто його активність у відношенні всіх цих рецепторів) у зіставному аналізі.

Агоністична активність у відношенні НСТ-В може бути менше ніж у 5 разів вище, ніж агоністична активність у відношенні ПАМУНВІ, ПАМУНа2 і ПАМУНЗ, по суті дорівнювати (наприклад, ж/- 10 95) агоністичній активності у відношенні НАМУВІ, НАМУВ2 і НАМУВЗ або бути нижче агоністичної активності у відношенні НАМУВІ, НАМУНВ2 ії НАМУВЗ. У зв'язку з цим може бути досить просто порівняти активність у відношенні НСТ-В ії НАМУНЗ.

Здатність індукувати утворення цАМФ (тобто індукувати активність аденілатциклази) в результаті зв'язування з відповідним рецептором або комплексом рецепторів, як правило, розглядається як показник агоністичної активності. Інші внутрішньоклітинні сигнальні шляхи або події також можуть бути використані в якості показників активності агоністів рецептора аміліну, що реєструються. Вони можуть включати вивільнення кальцію, залучення р-арестину, інтерналізацію рецептора, активацію або інактивацію кінази, активацію ліпази, вивільнення інозитолфосфату, вивільнення діацилгліцеролу або транслокацію ядерного транскрипційного фактора.

У підходящому форматі зіставного аналізу будуть застосовуватися клітини, які експресують

НСТ-В і відрізняються тільки своєю експресією НВАМРІ, 2 і 3. Наприклад, "базова" лінія клітин, які не експресують жоден із НСТ-В, НВАМРІ, НВАМР2 і НВАМРЗ може бути сконструйована для одержання клітин, які експресують (ї) НСТ-В й (ії) один із ПНАМУВІ, ПНАМУВ2 ії ПАМУВЗ (тобто

ЯСТ-В плюс один із ПВАМРІ, пПВАМР2 і пВАМРЗ), наприклад, ПАМУНЗ. Базові клітини, як правило, будуть являти собою клітини ссавців і можуть являти собою клітини приматів. Вони можуть являти собою клітини приматів, що не є людьми. Переважно базова клітина не експресує жоден із СТ-В, ВАМРІ, ВАМР2 або ВАМРЗ (як людини, так і нативних для базової клітини, якщо зазначена базова клітина, відмінна від клітини людини). Базові клітини можуть являти собою фібробласти. Підходящі базові клітини - фібробласти, які не є фібробластами людини, включають клітини СО57 африканської зеленої мавпи, які не експресують нативні СТ-В або ВАМР.

Порівняльна активність може бути визначена за допомогою будь-яких підходящих засобів, як то за допомогою визначення значень ЕСзо, як описано нижче. Буде очевидно, що біологічні показники, що реєструються, повинні бути однаковими для обох типів рецепторів.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть проявляти ряд властивостей, що забезпечують переваги у порівнянні з аміліном людини та його існуючими аналогами, такими як прамлінтид,

ІАРР-СІ й аналоги, описані у УМО2012/168430, МО2012/168431 і М/О2012/168432. У порівнянні з аміліном людини або будь-яким із зазначених аналогів, сполуки згідно 3 даним винаходом можуть, наприклад, проявляти поліпшену ефективність (наприклад, у вигляді поліпшеної активності іп мійго або ефективності у відношенні одного або більше з рецепторів НСТ-В,

ПАМУНВІ, ПАМУВ2 або НАМУВЗ). Додатково або в якості альтернативи, сполуки згідно з даним винаходом можуть проявляти поліпшену розчинність у водних середовищах, зокрема, при значеннях рН в діапазоні від 4 до 7,5 або в діапазоні значень рН всередині цього діапазону.

Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть додатково або в якості альтернативи проявляти знижену схильність до фібрилоутворення у фармацевтично значимих водних середовищах, зокрема, при значеннях рН в діапазоні від 4 до 7 або в діапазоні значень рн всередині цього діапазону. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть додатково або в якості альтернативи виявляти поліпшену хімічну стабільність (тобто знижену схильність до хімічної деградації) у водних середовищах, зокрема, при значеннях рН в діапазоні від 4 до 9 або в діапазоні значень рН всередині цього діапазону.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть, таким чином, бути добре придатними для приготування у кислих середовищах (наприклад, рН 4) і в нейтральних або близьких до нейтральних середовищ (наприклад, рН 7 або 7,4). На відміну від, наприклад, прамлінтиду, який в цілому проявляє недостатню хімічну стабільність та швидке фібрилоутворення у фармацевтично значимих водних середовищах при нейтральних значеннях рн, сполуки згідно з даним винаходом можуть, таким чином, бути добре придатними для спільного приготування з, наприклад, інсуліном, різними аналогами інсуліну й/або іншими терапевтичними (наприклад, протидіабетичними або спрямованими проти ожиріння) агентами, для яких потребується нейтральне або близьке до нейтрального значення рН складу.

У цілому переважно використовувати біологічний аналіз, який дозволяє визначити внутрішньоклітинну передачу сигналу, викликану зв'язуванням сполуки з відповідним рецептором, як обговорювалося вище. Активація рецептора кальцитоніну/аміліну під дією сполук згідно з даним винаходом (які поводяться як агоністи рецептора) індукує утворення

ЦАМФ й активацію внутрішньоклітинних сигнальних шляхів і подій. Таким чином, вироблення

ЦАМФ або будь-який інший підходящий параметр у підходящих клітинах, що експресують рецептор, можуть бути застосовані для реєстрації агоністичної активності відносно зазначеного рецептора.

Фахівцю відомі підходящі формати аналізу, і приклади наведені нижче. Наприклад, в аналізах може використовуватися рецептор кальцитоніну людини (НСТ-В, наприклад, ізоформа 2 нСТ-В) або рецептор ПАМУНВЗ (див. приклади нижче). У випадку, якщо згадуються послідовності білків-попередників, слід розуміти, що в аналізах може використовуватися зрілий білок, позбавлений сигнальної послідовності.

Значення ЕС5О можуть бути застосовані в якості чисельної міри ефективності агоніста відносно даного рецептора. Значення ЕСвзо є мірою концентрації сполуки, необхідної для досягнення половини максимальної активності цієї сполуки в конкретному аналізі. Таким чином, наприклад, сполука, що має більше низьку ЕСво (ПСТ-ВІ, ніж ЕСво (ПСТ-В) нативного аміліну 60 людини, або більше низьку, ніж ЕСзо прамлінтиду, в конкретному аналізі може вважатися таким,

що має більше високу ефективність або активність відносно рецептора, ніж нативний амілін людини, або більше високу, ніж ефективність або активність прамлінтиду, відповідно.

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСвхо у відношенні НСТ-А становить менше 1,5 нМ (наприклад, від 0,001 до 1,5 НМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСвхо у відношенні НСТ-А становить менше 0,9 нМ (наприклад, від 0,001 до 0,9 нМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСвхо у відношенні НСТ-А становить менше 0,5 нМ (наприклад, від 0,001 до 0,5 НМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСвхо у відношенні НСТ-А становить менше 0,3 НМ (наприклад, від 0,001 до 0,3 НМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСхо у відношенні НСТ-А становить менше 0,2 нМ (наприклад, від 0,001 до 0,2 нМ).

ЕСзо у відношенні ЯСТ-ВА може бути показником дії сполуки на споживання їжі, збільшення маси тіла та/або зниження маси тіла. Сполуки з більше низькими значеннями ЕСбзо у відношенні

НСТ-В можуть мати більше виражену дію на ці параметри.

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСхо у відношенні ПАМУНЗ становить менше 1,0 нМ (наприклад, від 0,001 до 1,0 нМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСхо у відношенні ПАМУНЗ становить менше 0,5 нМ (наприклад, від 0,001 до 0,5 НМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСхо у відношенні ПАМУНЗ становить менше 0,4 нМ (наприклад, від 0,001 до 0,4 нМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСхо у відношенні ПАМУНЗ становить менше 0,3 НМ (наприклад, від 0,001 до 0,3 НМ).

У деяких варіантах реалізації сполук згідно з даним винаходом ЕСхо у відношенні ПАМУНЗ становить менше 0,2 нМ (наприклад, від 0,001 до 0,2 НМ).

ЕСво у відношенні АСТ-А (при експресії під час відсутності НВАМРІ, НВАМР2 ії пе!ВАМРЗ) може бути менше, ніж ЕСхо у відношенні будь-якого або всіх з НАМУВІ, НАМУВ2 і ПАМУВЗ, наприклад, у відношенні ЛНАМУВЗ.

Наприклад, ЕСво у відношенні АСТ-А (при експресії під час відсутності ПВАМРІ, пНАВАМРА і

Зо НВАМРЗ) може бути менше ніж в 10 разів нижче, ніж ЕСзо у відношенні будь-якого або всіх із

ПАВАМРІ, НВАМРА і НВАМРЗ, наприклад, у відношенні ПАМУВЗ.

ЕСво у відношенні АСТ-АВ (при експресії під час відсутності НВАМРІ, НВАМР2 ії пе!ВАМРЗ) може бути менше ніж у 5 разів нижче, ніж ЕСво у відношенні будь-якого або всіх із НВАМРІ,

НВАМРА і НВАМРЗ, наприклад, у відношенні ПНАМУ ВЗ.

ЕСво у відношенні НСТ-А (при експресії під час відсутності НВАМРІ, пНВАМР2 і пВАМРЗ) може бути по суті рівна (наприклад, жт/- 50 95) ЕСво у відношенні будь-якого або всіх із НВАМРІ,

НВАМРА і НВАМРЗ, наприклад, у відношенні ПНАМУ ВЗ.

ЕСво у відношенні НСТ-А (при експресії під час відсутності НВАМРІ, пНВАМР2 і пВАМРЗ) може бути вище, ніж ЕСзо у відношенні будь-якого або всіх із НВАМРІ, НВАМРАО2 і П!ЕАМРЗ, наприклад, у відношенні ЛНАМУВЗ.

Такі аналізи можуть бути проведені при умовах, описаних нижче у прикладі 2.

Додатково або в якості альтернативи, сполуки згідно з даним винаходом можуть демонструвати чудову стійкість до фібрилоутворення. Наприклад, вони можуть демонструвати відсутність виявленого фібрилоутворення через 96 годин при рН 4,0 і/або рН 7,0, наприклад, при 40 "С, наприклад, в умовах, описаних у прикладі 4.

Додатково або в якості альтернативи, сполуки згідно з даним винаходом можуть демонструвати чудову хімічну стабільність, тобто стійкість до деградації в розчині. Наприклад, вони можуть зберігати щонайменше 70 95 чистоти, щонайменше 75 95 чистоти, щонайменше 80 95 чистоти, щонайменше 85 95 чистоти, щонайменше 90 95 чистоти або щонайменше 95 95 чистоти після інкубування при рН 4, рН 6 і/або рН 7 при 40 "С протягом 72 годин або протягом 14 днів, наприклад, в умовах, описаних у прикладі 5.

Терапевтичне застосування

Сполуки згідно з даним винаходом підходять для застосування, серед іншого, для зниження споживання їжі, стимулювання зниження маси тіла й уповільнення або обмеження збільшення маси тіла. Таким чином, вони можуть забезпечити перспективний варіант лікування, серед іншого, ожиріння та метаболічних захворювань, які викликані, характеризуються або пов'язані з надлишковою масою тіла.

Таким чином, зазначені сполуки можуть бути застосовані в способі лікування, уповільнення або обмеження збільшення маси тіла, стимулювання зниження маси тіла, зниження споживання 60 їжі тал?або зменшення надлишкової маси тіла. Лікування може бути здійснене, наприклад,

шляхом контролю апетиту, харчування, споживання їжі, споживання калорій та/або витрат енергії.

Зазначені сполуки можуть бути застосовані в способі лікування ожиріння, а також пов'язаних з ним захворювань, розладів і порушень здоров'я, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, патологічне ожиріння, ожиріння перед операцією, пов'язане з ожирінням запалення, пов'язане з ожирінням захворювання жовчного міхура та викликане ожирінням апное уві сні та респіраторні порушення, дегенерації хрящової тканини, остеоартрит й ускладнення з боку репродуктивного здоров'я, пов'язані з ожирінням або надлишковою масою тіла, такі як безплідність.

Зазначені сполуки також можуть бути застосовані у способі запобігання або лікування хвороби Альцгеймера, діабету, діабету типу 1, діабету типу 2, переддіабету, синдрому резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози (ПТГ), патологічних станів, пов'язаних з підвищеним вмістом глюкози в крові, метаболічного захворювання, включаючи метаболічний синдром, гіперглікемії, гіпертензії, атерогенної дисліпідемії, стеатозу печінки ("жирової дистрофії печінки"; включаючи неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), яка у свою чергу включає неалкогольний стеатогепатит (НАСГ)) ниркової недостатності, артеріосклерозу (наприклад, атеросклерозу), макросудинного захворювання, мікросудинного захворювання, викликаного діабетом захворювання серця (включаючи діабетичну кардіоміопатію та серцеву недостатність в якості ускладнення діабету), ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних артерій або інсульту.

Зазначені сполуки також можуть бути придатні для застосування для зниження вмісту циркулюючих ЛНЩЦ і/або підвищення співвідношення ЛВЩ/ЛНІЦ.

Дія сполук, що описані вище, може бути повністю або частково опосередкована дією на масу тіла або може бути незалежною від нього.

Метаболічний синдром характеризується групою метаболічних факторів ризику в однієї людини. Вони включають абдомінальне ожиріння (надлишок жирової тканини навколо внутрішніх органів черевної порожнини), атерогенну дисліпідемію (порушення рівня жирів у крові, включаючи високий рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ЛВЩ і/або високий рівень холестерину ЛНЩ, що сприяє формуванню бляшок у стінках артерій), підвищений

Зо кров'яний тиск (гіпертензію), резистентність до інсуліну та порушення толерантності до глюкози, протромботичний стан (наприклад, високий вміст фібриногену або інгібітора активатора плазміногену-1 у крові) та прозапальний стан (наприклад, підвищений вміст С-реактивного білка в крові).

Індивідууми з метаболічним синдромом піддаються підвищеному ризику розвитку ішемічної хвороби серця й інших захворювань, пов'язаних з іншими проявами артеріосклерозу (наприклад, інсульту та захворюванням периферичних судин). Домінуючим основним фактором ризику для цього синдрому, очевидно, є абдомінальне ожиріння.

Фармацевтичні композиції

В обсяг даного винаходу також входять композиції, такі як фармацевтичні композиції, що містять аналоги аміліну. Як й у випадку аспектів даного винаходу, слід розуміти, що зазначення на аналог аміліну охоплює зазначення на фармацевтично прийнятні солі та сольвати.

Аналоги аміліну згідно з даним винаходом можуть бути приготовлені у вигляді фармацевтичних композицій, які є підходящими для введення з можливістю зберігання або без неї й які, як правило, містять терапевтично ефективну кількість щонайменше одного пептиду згідно з даним винаходом разом з фармацевтично прийнятним носієм, допоміжною речовиною або переносним середовищем.

Термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-які зі стандартних фармацевтичних носіїв. Фармацевтично прийнятні носії для терапевтичного застосування добре відомі в області фармації й описані, наприклад, в джерелі "Кетіпдіоп'є Рнаптасецііса) Зсівепсев5", 171 еййіоп, АМопбзо А. Сеппаго (Еа.), Мак Рибіїєпіпяа Сотрапу, Еавіоп, РА, ОА, 1985. Наприклад, можуть бути застосовані стерильний фізіологічний розчин і забуферений фосфатом фізіологічний розчин зі слабокислим або фізіологічним значенням рН. Підходящі буферні агенти для підтримки рН можуть являти собою, наприклад, фосфат, цитрат, ацетат, трис(ідроксиметил)амінометан (ТВІ5), БІ-трис(пдроксиметил)метил-3-амінопропансульфонову кислоту (ТАРБ), бікарбонат амонію, діетаноламін, гістидин, аргінін, лізин або ацетат (наприклад, ацетат натрію) або їх суміші. Термін додатково охоплює будь-які агенти-носії, перераховані у

Фармакопеї США для застосування у тварин, включаючи людей.

Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може перебувати в одиничній лікарській формі. У такій формі композиція розділена на одиничні дози, що містять підходящі бо кількості активного компонента або компонентів. Одинична лікарська форма може бути представлена у вигляді упакованого препарату, причому упакування містить окремі кількості препарату, наприклад, упаковані таблетки, капсули або порошки у флаконах або ампулах.

Одинична лікарська форма також може являти собою, наприклад, капсулу, кахету (саснеї) або таблетку або може являти собою підходящу кількість будь-якої з цих упакованих форм.

Одинична лікарська форма також може бути представлена в ін'єкційній формі для однократного введення, наприклад, у формі шприц-ручки, що містить рідкофазну (як правило, водну) композицію. Композиції можуть бути приготовлені для будь-якого підходящого шляху та способу введення. Фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі включають ті, які застосовують в складах, що підходять, наприклад, для перорального, інтравітреального, ректального, вагінального, назального, місцевого, ентерального або парентерального (включаючи підшкірне (п/ш), внутрішньом'язове (в/м), внутрішньовенне (в/в), внутрішньошкірне та черезшкірне) введення або введення шляхом інгаляції. Для зручності склади можуть бути представлені в одиничній лікарській формі та можуть бути отримані із застосуванням будь-якого зі способів, добре відомих в області фармацевтичних складів.

Підшкірні або черезшкірні способи введення у деяких випадках можуть бути підходящими для пептидів згідно з даним винаходом.

Інші варіанти реалізації відносяться до пристроїв, лікарських форм й упаковок, що застосовуються для доставки фармацевтичних складів згідно з даним винаходом. Таким чином, щонайменше один пептид у стабільному або складі, що містить консерванти, або розчині, описаному в даному описі, може бути введений пацієнту згідно з даним винаходом за допомогою різних способів доставки, у тому числі шляхом п/ш або в/м ін'єкції, або шляхом черезшкірного, легеневого або трансмукозального введення, або за допомогою імпланта, або із застосуванням осмотичного насоса, картриджа, мікронасоса або інших засобів, відомих фахівцю в даній області техніки.

Інші варіанти реалізації відносяться до складів для перорального введення та перорального введення. В складах для перорального введення може застосовуватися спільне введення ад'ювантів (наприклад, резорцинів і/або неійонних поверхнево-активних речовин, таких як поліоксіегиленолеїловий ефір і н-гексадецилполіетиленовий ефір) для штучного збільшення проникності стінок кишківника та/або спільне введення інгібіторів ферментів (наприклад,

Зо інгібіторів трипсину підшлункової залози, дізопропілфторфосфату (ОЕР) або трасилолу) для інгібування ферментативного розщеплення. Сполука, яка є активним компонентом твердої лікарської форми для перорального введення, може бути змішаною з щонайменше однією добавкою, такою як сахароза, лактоза, целюлоза, манітол, трегалоза, рафіноза, мальтитол, декстран, крохмалі, агар, альгінати, хітини, хітозани, пектини, трагакантова камедь, аравійська камедь, желатин, колаген, казеїн, альбумін, синтетичний або напівсинтетичний полімер або гліцерид. Ці лікарські форми також можуть містити інші типи добавок, наприклад, неактивний розріджувач, змазуючу речовину (таку як стеарат магнію), парабен, консервант (такий як сорбінова кислота, аскорбінова кислота або альфа-токоферол), антиоксидант (такий як цистеїн), розпушувач, зв'язуючу речовину, загусник, буферний агент, агент, що регулює рн, підсолоджуючий агент, смаковий агент або ароматизуючий агент.

Дози

Типова доза аналога аміліну, яка застосовується у контексті даного винаходу, може перебувати в діапазоні від приблизно 0,0001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день, як то від приблизно 0,0005 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на день, як то від приблизно 0,001 до приблизно 10 мг/кг маси тіла на день, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 1 мг/кг маси тіла на день, що вводяться в одній або більше дозах, як то від однієї до трьох доз. Точна доза, що застосовується, буде залежати, серед іншого, від: природи та тяжкості захворювання або розладу, що підлягає лікуванню, від статі, віку, маси тіла та загального стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, від можливого іншого супутнього захворювання або розладу, що підлягає або повинен підлягати лікуванню, а також від інших факторів, які будуть відомі практикуючому лікарю - фахівцю в даній області техніки.

Аналог аміліну згідно з даним винаходом можна вводити безперервно (наприклад, шляхом внутрішньовенного введення або іншим способом безперервного введення лікарського препарату) або можна вводити суб'єкту через певні проміжки часу, як правило, через рівні проміжки часу залежно від бажаної дози та фармацевтичної композиції, вибраної практикуючим фахівцем для конкретного суб'єкта. При регулярному введенні проміжки між введеннями включають, наприклад, введення один раз на день, два рази на день, один раз на два, три, чотири, п'ять або шість днів, один або два рази на тиждень, один або два рази на місяць та тому подібне. Такі схеми регулярного введення пептиду за певних обставин, таких як, 60 наприклад, під час тривалого введення, можуть припускати перерви, що забезпечують перевагу, на деякий період часу таким чином, що суб'єкт, який одержує лікування, скорочує кількість або припиняє приймання лікарського засобу, що часто називають "відпочинком від ліків". Відпочинок від ліків підходить, наприклад, для підтримки або відновлення чутливості до лікарського засобу, зокрема, під час тривалого лікування або для зменшення небажаних побічних ефектів при тривалому лікуванні суб'єкта із застосуванням лікарського засобу.

Тривалість відпочинку від ліків залежить від тривалості схеми регулярного введення та мети застосування відпочинку від ліків (наприклад, для відновлення чутливості до лікарського засобу та/або зменшення небажаних побічних ефектів при безперервному тривалому введенні). У деяких варіантах реалізації відпочинок від ліків може являти собою зниження дози лікарського засобу (наприклад, до рівня нижче терапевтично ефективної кількості протягом деякого проміжку часу). В інших варіантах реалізації введення лікарського засобу припиняють на деякий проміжок часу перед тим, як знову почати введення із застосуванням тієї самої або іншої схеми введення (наприклад, із застосуванням меншої або більшої дози та/або частоти введення).

Таким чином, відпочинок від ліків згідно з даним винаходом може бути вибраний з широкого діапазону періодів часу та схем введення. Ілюстративний відпочинок від ліків становить два або більше днів, один або більше тижнів, або один або більше місяців, до приблизно 24 місяців відпочинку від ліків включно. Так, наприклад, схема з регулярним щоденним введенням пептиду згідно з даним винаходом може бути перервана відпочинком від ліків, що становить один тиждень, або два тижні, або чотири тижні, після чого відновляють попередню схему регулярного введення (наприклад, схему з щоденним або щотижневим введенням). Припускають, що для введення пептидів згідно з даним винаходом придатні різні інші схеми відпочинку відліків.

Таким чином, пептид може бути доставлений за допомогою схеми введення, яка включає дві або більше фаз введення, що розділені відповідними фазами відпочинку відліків.

Під час кожної фази введення пептид вводять суб'єкту, що одержує лікування, в терапевтично ефективній кількості відповідно до попередньо визначеної схеми введення.

Зазначена схема введення може включати безперервне введення лікарського засобу суб'єкту, що одержує лікування, протягом фази введення. В якості альтернативи зазначена схема введення може включати введення суб'єкту, що одержує лікування, множини доз пептиду, де зазначені дози розділені проміжками між введеннями.

Схема введення може включати щонайменше дві дози на фазу введення, щонайменше п'ять доз на фазу введення, щонайменше 10 доз на фазу введення, щонайменше 20 доз на фазу введення, щонайменше 30 доз на фазу введення або більше.

Зазначені проміжки між введенням можуть являти собою проміжки, що забезпечують регулярне введення, і можуть бути такими, як зазначено вище, включаючи введення один раз на день, два рази на день, один раз на два, три, чотири, п'ять або шість днів, один або два рази на тиждень, один або два рази на місяць, або регулярно та навіть менше часто, залежно від конкретної лікарської форми, біодоступності та фармакокінетичного профілю пептиду.

Фаза введення може мати тривалість, що становить щонайменше два дні, щонайменше один тиждень, щонайменше 2 тижні, щонайменше 4 тижні, щонайменше один місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше 3 місяці, щонайменше 6 місяців або більше.

Якщо схема введення включає множину доз, тривалість можливої наступної фази відпочинку від ліків перевищує проміжок між введенням, що використовується у цій схемі введення. Якщо проміжки між введеннями є нерівними, тривалість фази відпочинку від ліків може перевищувати середній проміжок між дозами протягом фази введення. В якості альтернативи тривалість відпочинку від ліків може перевищувати найбільший проміжок між послідовно вводимими дозами під час фази введення.

Тривалість можливої фази відпочинку від ліків може бути щонайменше в два рази більше, ніж тривалість відповідного проміжку між введеннями (або її середнє значення), щонайменше в

З рази, щонайменше у 4 рази, щонайменше у 5 разів, щонайменше в 10 разів або щонайменше в 20 разів більше, ніж тривалість відповідного проміжку між введеннями або її середнє значення.

У рамках цих обмежень фаза відпочинку від ліків може мати тривалість, що становить щонайменше два дні, щонайменше один тиждень, щонайменше 2 тижні, щонайменше 4 тижні, щонайменше один місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 6 місяців або більше в залежності від схеми введення під час попередньої фази введення.

Схема введення, що передбачає застосування відпочинку від ліків, включає щонайменше 2 фази введення. Послідовні фази введення розділені відповідними фазами відпочинку від ліків.

Таким чином, схема введення може включати щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 10, щонайменше 15, щонайменше 20, щонайменше 25 або щонайменше 30 фаз 60 введення або більше, кожна з яких відділена відповідними фазами відпочинку від ліків.

У послідовних фазах введення може бути застосована одна і та сама схема введення, хоча це не завжди може бути бажаним або необхідним. Однак, якщо в комбінації з пептидом згідно з даним винаходом вводять інші лікарські засоби або активні агенти, то, як правило, таку саму комбінацію лікарських засобів або активних агентів вводять у послідовних фазах введення. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, що одержує лікування, являє собою людину.

Комбінована терапія

Аналог аміліну згідно з даним винаходом може бути введений в якості частини комбінованої терапії спільно з іншим активним агентом для лікування захворювання, що розглядається, або розладу, наприклад, протидіабетичним агентом, агентом проти ожиріння, агентом для лікування метаболічного синдрому, антидисліпідемічним агентом, антигіпертензивним агентом, інгібітором протонного насоса або протизапальним агентом. У таких випадках два активні агенти можуть бути введені спільно або окремо, наприклад, в якості компонентів однієї фармацевтичної композиції або складу або у вигляді окремих складів.

Таким чином, пептид згідно з даним винаходом може мати деякі переваги при введенні в комбінації з протидіабетичним агентом відомого типу, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, метформін, сульфонілсечовину, глінід, інгібітор ОРР-ЇМ, глітазон, агоніст рецептора СІ Р-І (включаючи (ЇЇ Р-1 або аналог СІ Р-1, ексендин-4 або аналог ексендину-4, будь-який інший агоніст рецептора СІ Р-1, включаючи ліраглутид (Саксенда (бЗахепаа""М),

Віктоза (Містога "М)), дулаглутид або альбіглютид або подвійний агоніст рецептора глюкагону-

СІ Р-Ї, наприклад, описаний у УМ/О2008/101017, М/О2008/152403, МО2010/070252,

МО2010/070253, МО2010/070255, УМО2010/070251, МО2011/006497, М/О2011/160630,

МО2011/160633, ММО2013/092703, МО2014/041195, М/О2015/055801, М/О2015/055802), інгібітор

ЗИ Т2 (тобто інгібітор транспорту натрію-глюкози, наприклад, гліфлозин, такий як емпагліфлозин, канаглірлозин, дапаглірлозин або іпрагліфлозин), агоніст СРА40 (агоніст

ЕРАВТ/ЕРАТ, наприклад, фазигліфам) або інсулін або аналог інсуліну. Приклади підходящих аналогів інсуліну включають, але не обмежуються перерахованими, Лантус (іІапив'м),

Новорапід (Момогаріа"М), Хумалог (Нитаїо4"М), Новомікс (Момотіх"М), Актрафан НМ (Асігтарпапе"м НМ), Левемір (Іеметік"мМ), Деглюдек (ЮОеєдійдес"М) й Апідру (Арійга"М). Інші підходящі протидіабетичні агенти у даному контексті включають агоністи рецептора С Р-1, такі

Зо як ексенатид (Баєта (Вуейа "М) і Бідуреон (Вудигеоп "М)-ексендин-4) і Баєта І АК (Вуейна І АВ М), ліксисенатид (Ліксумія (І ухитіа "М)) і ліраглутид (Віктоза (Містога Му).

Крім того, пептид згідно з даним винаходом може бути застосований у комбінації з агентом проти ожиріння відомого типу, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, пептид У або його аналог, нейропептид У (МРУ) або його аналог, антагоніст каннабіноїдного рецептора 1, інгібітор ліпази, проострівцевий пептид людини (НІР), агоніст рецептора меланокортину 4, агоніст рецептора СІ Р-1 (включаючи (3! Р-1 або аналог СІ Р-1, ексендин-4 або аналог ексендину-4, будь-який інший агоніст рецептора СІ Р-1, включаючи ліраглутид (Саксенда (Захепаа М), Віктоза (Місіога "М)), дулаглутид або альбіглутид або подвійний агоніст рецептора глюкагону-СІ Р-І, наприклад, описаний у М/О2008/101017, МО2008/152403,. МО2010/070252,

МО2010/070253, МО2010/070255, УМО2010/070251, МО2011/006497, М/О2011/160630,

МО2011/160633, МО2013/092703, ММО2014/041195, М/О2015/055801, М/О2015/055802), Орлістат (Опівїа! М), Сібутрамін (5іршігатіпе "М), фентермін, антагоніст рецептора меланіноконцентруючого гормону 1, ССК, амілін, прамлінтид і лептин, а також їх аналоги.

Пептид згідно з даним винаходом, крім того, може бути застосований у комбінації з антигіпертензивним агентом відомого типу, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту, блокатор рецепторів ангіотензину Ії, діуретик, бета-блокатор або блокатор кальцієвих каналів.

Пептид згідно з даним винаходом, крім того, може бути застосований у комбінації з антидисліпідемічним агентом відомого типу, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, статин, фібрат, ніацин, інгібітор РБЗСК.9 (пропротеїнової конвертази субтилізин-ксексинового типу 9) або інгібітор абсорбції холестерину.

Пептид згідно з даним винаходом також може бути застосований у комбінації з інгібітором протонного насоса (тобто фармацевтичним агентом, що має фармакологічну активність в якості інгібітора НУ/К--АТфази) відомого типу, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, агент типу похідних бензімідазолу або типу похідних імідазопіридину, такий як Омепразол (Отерга?оіїе"м), Лансопразол (Іапзорга?гоіїе"М), Декслансопразол (Оехіапзоргагоїе"М),

Езомепразол (Езотергагоіє"М), Пантопразол (Рапіорга?оІе"М), Рабепразол (Рарергаго!е"М),

Золпідем (7оіІрідет"М), Алпідем (АІрідет"М), Саріпідем (Запрідет"М) або Некопідем (Месорідет "М).

Крім цього, у відношенні протизапального лікування пептид згідно з даним винаходом може мати переваги при введенні в комбінації з протизапальним агентом відомого типу, включаючи, але не обмежуючись перерахованими: стероїди та кортикостероїди, такі як беклометазон, метилпреднізолон, бетаметазон, преднізон, дексаметазон і гідрокортизон; нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ33), такі як похідні пропіонової кислоти (наприклад, алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота та тіоксапрофен); похідні оцтової кислоти (наприклад, індометацин, ацетаметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозова кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак, толметин, зидометацин і зомепірак); похідні фенамової кислоти (наприклад, флуфенамова кислота, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, ніфлумова кислота та толфенамова кислота); похідні біфенілкарбонової кислоти (наприклад, дифлунізал і флуфенізал); оксиками (наприклад, ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикам); саліцилати (наприклад, ацетилсаліцилова кислота та сульфасалазин) і піразолони (наприклад, апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон і фенілбутазон); інгібітори СОХ Ії, такі як рофекоксиб і целекоксиб; препарати інтерферону бета (наприклад, інтерферон бета-1а або інтерферон бета-16); і деякі інші сполуки, такі як 5-аміносаліцилова кислота та її проліки і фармацевтично прийнятні солі.

Також було показано, що метформін має протизапальні властивості (див., наприклад,

Найпег єї аї., Оіареїє5з 54: 1566-1572 (2005)) і, таким чином, також може бути придатний для застосування у комбінації зі сполуками (пептидами) згідно з даним винаходом.

Пристрої та набори

У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до пристрою, що містить аналог аміліну або фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом, для доставки зазначеного аналога суб'єкту. За допомогою таких пристроїв аналоги аміліну можуть бути введені пацієнту за допомогою різних способів доставки, включаючи: внутрішньовенну, підшкірну,

Зо внутрішньом'язову або внутрішньочеревинну ін'єкцію; пероральне введення; черезшкірне введення; легеневе або трансмукозальне введення; введення за допомогою імпланта, осмотичного насоса, картриджа або мікронасоса; або за допомогою інших засобів, відомих фахівцю в даній області техніки.

У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до набору, що містить аналог аміліну згідно з даним винаходом або фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом. У деяких варіантах реалізації зазначений набір додатково містить упакування й/або інструкції із застосування.

Зазначені пристрій або набір можуть бути придатні для застосування для комбінованої терапії що описана вище. Таким чином, пристрій або набір можуть додатково містити додатковий активний агент, наприклад, протидіабетичний агент, агент проти ожиріння, агент для лікування метаболічного синдрому, антидисліпідемічний агент, антигіпертензивний агент, інгібітор протонного насоса або протизапальний агент, описані вище, або фармацевтичну композицію, що містить такий активний агент.

Приклади

У наступних прикладах продемонстровані деякі конкретні варіанти реалізації даного винаходу. Наступні приклади були виконані з використанням стандартних методик, які добре відомі й є звичайними для фахівців у даній області техніки, якщо докладно не описано інше.

Слід розуміти, що ці приклади призначені тільки для ілюстративних цілей та не є такими, що визначають однозначні умови або обсяг даного винаходу. Отже, вони жодним чином не повинні

БО розглядатися як обмежуючі обсяг даного винаходу.

Скорочення, що використовуються у прикладах, включають: гексафторфосфат

2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1 -іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат забуферений фосфатом фізіологічний розчин

Наступні приклади наведені для ілюстрації деяких варіантів реалізації даного винаходу та не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.

Визначення фізіологічних параметрів

Якщо не зазначено інше, вміст глюкози в цільній крові визначали в зразках крові з хвостової вени із застосуванням електрода Віозеп (ЕКЕ Оіадпозвіїс, Німеччина), створеного на основі ферменту. Зразки крові аналізували на наявність глікованого гемоглобіну (НБАЇїс) з використанням аналізатора Собаз с111 (Восне Оіадповіїс5, МаппНєїт, Німеччина).

Приклад 1: Синтез сполук

Були синтезовані наступні сполуки: поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-баро-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука).

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 1) пеоСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Оаб()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 2) пеОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СІуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука з).

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 3)

ПОС -івосіи-ізосіи-ВООСТАТ-Огп()-АТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СИПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука є)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 4) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ АНЕГОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 5).

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 5) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ АНЕГОВЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТт- сполукає)

Нур-МНег (Сполука 6) пеОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ АНЕІ НА5БЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- спол 7.

І З5ТЕМО5МТРАМН» Сполука 7 пеОСО-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТОВІ АНЕЇГОВО5Б-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполукає)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 8) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Оті()-АТОВІ АНЕГОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 9) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ АВР ОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 10у

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 10)

урні пеСО1-івосіи-ВООСЕАТКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука 12)

Нур-МНег (Сполука 12 пОСО1-івосіи-ВРОСТІ ТКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТУ(Ме)-А-Іе(Ме)-І 55ТЕМО5МТ- сполука 13)

Нур-МНег (Сполука 13) пеСО1-івосіи-ВООСТАЗКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука 14у

Нур-МНег (Сполука 14) пеСО1-івосіи-ВРОСТАТКОАТОВІ АНЕГОВО5Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМО5МТ- сполука 15)

Нур-МНег (Сполука 15) пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АНЕОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕМОа5МТ- сполука 16)

Нур-МНег (Сполука 16) пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ АНЕГОВ5БЕ-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)-РОЗТЕМОа5МТ- сполука 17у

Нур-МНег (Сполука 17) пеСО1-івосіи-ВРОСТАТКОАТЕВІ АНЕЇ ОВ55Е-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)-І 55ТЕМОа5МТ- сполука 18)

Нур-МНег (Сполука 18) поСО-ізосіи-ВООСТАТ-ПЙ уз()-АТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 19)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г Сполука 19 пОСО-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ава-Р ОВ55Е-Спу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 20

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 20) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СтТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука ту

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 21) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-РІ. ТАО5Е-СІу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука 22

І 55ТЕУа55Т-Нур-МН» (Сполука 22) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-ЕГОВТ ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 23)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 23) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-ЕГОВТ ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 20)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 24) пеОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Аад-Р ОВАТЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 25)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 25) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВААЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука в)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 26) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВС ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 2ту

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 27) пОСОІ-ізосіи-ВОООТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВС ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука в)

І 55ТЕМО5МТ-НУур-М Не (Сполука 28) поСОІ-ізосіи-ВООРТАТКОАТЕВІ А-Аай-Б ОВ55Е-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука го)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 29)

ПОС -ізосій-ЕООСТАТКОАТЕВІ А-Аад-Н ОВ55Е-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)- сполука 30)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» Сполука 30 пОСО-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ава-г ОВААЕ-СИу(Ме)-А-Іе(Ме)- сполука з'у

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 31)

ПОС -івосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Авао-РІ ОВССБ-Спу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 32)

ГГ 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 32) пеСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Р ОВАМЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 33)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г Сполука 33 пОСО-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ава-Р ОВ55Б-Спу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука за)

РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 34) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука зв)

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 35) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука зву

І 55ТЕТОа5МТ-Нур-МНе (Сполука 36)

ПпОСОІ-ізосіи-ЕООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-РІ ОВ55ЕСІу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука зту

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 37) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-НГ ОВТ ТЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука зву

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 38) пОСО-ізосіи-КООСТАТКОАТОВІ А-Аад-Б ОВ55Е-СТу(Ме)-АПе(Ме)- (сполука зу

Г55ТЕУаЗМТНур-МН» (Сполука 39) пеОСО-ізосіи-ВООСТАТКОАТОВІ А-Аад-РІ ОВ55Е-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 40у

І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 40)

пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АОРІ ОВ55Е-СТІуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕМОа5МТ- сполука 47у

Нур-МНег (Сполука 41) пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АОРІ ОВ55Е-СТІуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕТО5МТ- сполука 42

Нур-МНег (Сполука 42) пеСО1-івосіи-КООСТАТКОАТОВІ АМЕГОВ55Е-СИУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука 43)

Нур-МНег (Сполука 43) пеСО1-івосіи-КООСТАТКОАТОВІ АМЕЇ ОВ55Б-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)-І 65ТЕТа5МТ- сполука 44)

Нур-МНег (Сполука 44) пеоСО-ізосіи-В-Оар)-СТАТООАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 45)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 45) пеоСО-ізосіи-В-бав(-сТАТООАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 46)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 46) поСОІ-ізосіи-В-Огп)-СТАТООАТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 47у

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 47) пеоСО-ізосіи-В-Оар()-СТАТ-Аад()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 48).

Г55ТЕУСаЗМТ-Нур-МНг Сполука 48 пОСО-ізвосіи-В-раб(-сТАТЕОАТЕВІ АНЕІ ОВ55БЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука 49)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 49) пеоСО-ізосіи-В-Аад()-аТАТ-Оар()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука 50)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 50) пеОСО-ізосіи-ВЕОСТАТ-баб()-АТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- (сполука 57)

І 55ТЕУаЗМТ-Нур-МНг (Сполука 51)

Для цілей порівняння синтезували три сполуки, що містять дисульфідні містки (замість лактамних містків), і дві нециклізовані сполуки: пеоСОІ-ізосіи-ВОСТАТ-Огт-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВ55Е-Загі-А-Оє(Ме)-І 65ТЕМОа5МТ-Нур-

МН»г І пеОСО-ізосіи-ВСОСТАТСОАТЕВІ А-Аад-Н ОВ55Б-5аг-А-ІПе(Ме)-І 65ТЕМОа5МТ-Нур-

МН»г І

Додаткова сполука порівняння, яка позначена ММОб, являє собою 1М-а-|((5)-4-карбокси-4-(19- карбоксинонадеканоїламіно)-бутирилі-(Ага1,О1ши14, Ніз17 Рго37|-прамлінтид; розкрита у вигляді прикладу 96 у УО 2012/168430 А? і має амінокислотну послідовність

АСОМТАТСОАТОВІ АЕРІ ННЗЗММЕ,СРІЇ РРТММаЗМТ Р.

Круглі дужки "0" вказують на внутрішньомолекулярні лактамні містки (або дисульфідні містки, якщо це застосовно), утворені між бічними ланцюгами залишків у положеннях 2 і 7 відповідних амінокислотних послідовностей.

Якщо не зазначено інше, реагенти та розчинники, що застосовуються у наступних прикладах, були комерційно доступні в стандартному для лабораторних реагентів хімічному або аналітичному ступені чистоти та використовувалися без додаткового очищення.

Загальні методики твердофазного синтезу пептидів

Використовували синтезатор пептидів СЕМ І репу або синтезатор пептидів СЕМ Іірепу Війе із застосуванням стандартних реактивів Етос. Смолу Тепіасе!"М 5 Ват (1 г; 0,25 ммоль/г) залишали для набрякання в ДМФА (10 мл), переносили між пробіркою та реакційною посудиною за допомогою ДХМ і ДМФА та потім використовували. Псевдопроліни (гобто дипептиди, що використовуються для мінімізації агрегації під час синтезу пептидів, такі як Етос-РПе- Гп'(ф-Ме,

Ме-Рго)-ОН, ії Етос-Азр-беп(ф-Ме, Ме-Рго)-ОН, ії Етос-бЗег-бЗеп(ф-Ме, Ме-Рго)-ОН) використовували там, де це було необхідно, й амінокислоти, що не зустрічаються у природі, й інші підходящі структурні елементи, використовували без яких-небудь змін у загальній методиці.

При синтезі сполук використовували наступні оптичні ізомери конкретних амінокислот (включаючи амінокислоти, що не зустрічаються у природі):

Нур: (25, 48)-4-гідроксипролін |що також позначається як (4Н)-4-гідрокси-Ї -проліні|.

Аавй: (25)-2-аміноадипінова кислота

Бар: (25)-2,4-діамінобутанова кислота

Вар: (25-2,3-діамінопропанова кислота

Ну: (25)-2-аміно-7-аміногептанова кислота, також відома як гомолізин сіу(Ме): М-метилгліцин, також відомий як саркозин

Пе(Ме): М-метилізолейцин

Реакція поєднання:

Синтезатор пептидів СЕМ Іірепу: у мікрохвильовому блоці СЕМ Оівсомег до смоли додавали Етос-амінокислоту в ДМФА/ДХМ (2:1; 0,2 М; 5 мл) разом з СОМИО/ДМФА (0,5 М; 2 мл) і ОІРЕА/ММР (2,0 М; 1 мл). Суміш для реакції поєднання нагрівали до 75 "С протягом 5 хв, одночасно через суміш барботували азот. Потім смолу промивали ДМФА (4 х 10 мл). В якості альтернативи реакцію комбінації проводили без нагрівання, й у цьому випадку час реакції збільшували до 60 хв.

Синтезатор пептидів СЕМ ІГірепу Віше: у мікрохвильовому блоці СЕМ Оізсомег до смоли додавали Етос-амінокислоту в ДМФА (0,2 М; 5 мл) разом з РІС/ДМФА (0,5 М; 2 мл) й

Охута/ДМФА (2,0 М; 1 мл). Суміш для реакції поєднання нагрівали до 90 "С протягом 2 хв, одночасно через суміш барботували азот. Потім смолу промивали ДМФА (4 х 10 мл). В якості альтернативи реакцію поєднання проводили без нагрівання, й у цьому випадку час реакції збільшували до 60 хв.

Незалежно від типу синтезатора СЕМ у випадку утруднених реакцій поєднання (наприклад, приєднання залишку безпосередньо після М-метилованого амінокислотного залишку або іншого просторово утрудненого амінокислотного залишку, відомого фахівцю в даній області техніки) реакцію поєднання повторювали один або більше разів.

Зняття захисту:

Для первинного зняття захисту до смоли додавали піперидин/ДМФА (1:4, тобто 1 частину піперидину на 4 частини ДМФА за об'ємом; 10 мл) й отриману суміш нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання (40 "С; 30 сек). Реакційну посудину випорожнювали, додавали другу порцію піперидину/ДМФА (1:4; 10 мл) і повторно нагрівали (75 "С; З хв). Потім смолу промивали ДМФА (6 х 10 мл).

Окислювальна циклізація

Реакцію утворення внутрішньомолекулярного кільця (утворення дисульфідного містка) між залишками Суз у положеннях 2 і 7 (спочатку приєднаних у формі захищених Аст цистеїнів) проводили для пептиду, все ще приєднаного до смоли, із застосуванням 163 мг трифторацетату талію (111) ПІ(ТЕА)з) в 5 мл ММР на стадії одночасного зняття захисту Аст й утворення дисульфіду (альтернативний спосіб: додавання до 50 мМ розчину зв'язаного зі смолою пептиду в оцтовій кислоті 10 екв. йоду та перемішування протягом 18-24 год.).

Лактамна циклізація

Наступна методика реакції поєднання Абр і Гуз є типовою для одержання всіх лактамів, де бічний ланцюг амінокислоти, що містить карбоксильну функціональну групу, захищений ОАЇ і бічний ланцюг амінокислоти, що містить аміногрупу, захищений АПос. Після складання повної послідовності пептиду зняття захисту Авр(ОАїІЇ) у положенні 2 і Гуз(АПос) у положенні 7 проводили із застосуванням 29 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) і 125 мкл фенілсилану в 20 мл ДХМ. Потім проводили реакцію утворення лактамного містка між залишком А5р (2) |і залишком Гуз (7) із застосуванням 414 мг НСТИ і 346 мкл ПІРЕА в 20 мл ДМФА. Обидві стадії проводили з пептидом, все ще приєднаним до смоли.

Розщеплення:

Смолу промивали ЕЮН (3 х 10 мл) і Е(20 (З х 10 мл) і сушили при кімнатній температурі (к.т.) до постійної маси. Неочищений пептид відщеплювали від смоли шляхом обробки

ТОО/ГІБ/СНО (90:5:5; 40 мл; 2 год.; к.т.) або, в якості альтернативи, ТФО/0ООТ (95:5; 40 мл; 2 год.; кК.т.). Більшу частину ТФО видаляли при зниженому тиску, і неочищений пептид осаджували та промивали три рази ЕЇ20О і сушили при кімнатній температурі до постійної маси.

Очищення та визначення характеристик:

Неочищений пептид очищали за допомогою препаративної ВЕРХ зі зверненою фазою із застосуванням градієнта розчинника А (0,1 956 водної ТФО) та розчинника В (0,1 95 ТФО, 90 95

Месм у воді) за допомогою робочої станції Регберіїме Віозувіет5 МІБІОМ УМоїКквіайоп або системи сСзіївоп 5увієт (насоси: "Ритр 305", "331 Ритр", "332 Ритр", "402 БЗугіпде Ритр"; перемикач колонок "МаїметаїеФ І"; УФ детектор "ОМ/Уі8-155" і колектор фракцій "ах 2817"; оснащеної підходящою колонкою та колектором фракцій) або системи УМаїєт5 Ашоритгігісайоп

НРІ С/М5 5увієт (насосна система 2525, ММаїетв 2996 БАбБ, пробовідбірник У/аїег5 2767, М5 270 з одиночним квадруполем. Колонки: Х5еіесі СЗН 130 Ргер С18 5 мм ООВ 30 х 150 мм або

Кіпеїех 5 тт С8 100А 150 х 21,2 мм). Фракції аналізували за допомогою аналітичної ВЕРХ і МС, і відповідні фракції поєднували та піддавали ліофілізації. Кінцевий продукт характеризували за допомогою ВЕРХ і МС.

Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що для одержання сполук згідно з даним винаходом можуть бути застосовані стандартні способи синтезу пептидів.

Приклад 2

Аналіз із застосуванням НСТ-В і НАМУВЗ

Для оцінки активності досліджуваних пептидів іп міо лінії клітин, які експресують рекомбінантний рецептор кальцитоніну людини (пСТ-В) або рекомбінантний рецептор аміліну людини З (ПАМУНЗ), з лінії клітин 1321М1 астроцитоми людини, купували в ОівзсомеНх

Согрогайоп (номер за каталогом 95-0161С6 і 95-0166С6). НАМУВЗ являє собою гетероолігомер рецептора кальцитоніну (ізоформа 2; ген ІЮ 799) і ВАМРЗ (ІО гена 10268), який утворюється, коли обидва гени експресуються в одній і тій самій клітині. Лінія клітин АСТ-В експресує тільки ген рекомбінантного рецептора кальцитоніну людини (ізоформа 2; ІО гена 799). Після активації

ЯСТ-В або ПАМУВЗ досліджуваними пептидами відбувається індукція утворення цАМФ, і його визначають за допомогою набору для аналізу АірпабстеєпФ сСАМР Авзау від Реткіп-ЕІтег (номер за каталогом 6760635).

Коротко, клітини 1321М1, які експресують НСТ-В або ПАМУВЗ, висіювали в 384-ямкові планшети для мікротитрування (Раісоп ОрШшШих М/Упіе, номер за каталогом 10448642) по 5000 клітин в 50 мкл середовища для вирощування на ямку (АззауСотрієїє 1321М1 СеїЇ Сийиге КІї, різсомеВх Согр.) й інкубували протягом 24 год. при 37 "С, 5 95 СО». В день аналізу середовище для вирощування видаляли та клітини стимулювали шляхом додавання 10 мкл стимулюючого буфера (10 нм Нерезв, рН 7,4, 140 нм масі, 3,6 нм КС, 0,5 нм МаНегРох, 0,5 нМ Мада5о», 1,5 нм

СасСіз, 5 нм МанНсСОз, 0,5 нм ІБМК, 0,195 БСА), що містить зростаючі концентрації досліджуваних пептидів, й інкубування протягом 45 хв при кімнатній температурі. Стимуляцію припиняли шляхом додавання 5,6 мкл/ямку суміші для детекції з донорними гранулами (5 мМ

Нере5 рН 7,4, 0,595 ТМУ/БЕМ 20, 0,195 БСА, 0,05 мг/мл донорних гранул, 62,5 нм біотинільованого цАМФ) і 4,5 мкл/ямку розчину акцепторних гранул (5 мМ Нерез, рН 7,4, 0,5 95

ТМ/ЕЄЕМ 20, 0,195 БСА, 0,05 мг/мл акцепторних гранул). Після ретельного перемішування планшети інкубували в темряві протягом 1 год. при кімнатній температурі й оцінювали вміст

ЦАМФ в отриманих лізатах клітин згідно з інструкціями виробника АірнабстеєпФ САМР Аззау.

Значення ЕС5О оцінювали за допомогою комп'ютерної апроксимації кривих результатів

Зо щонайменше для 7 різних концентрацій сполуки.

Результати визначення активності іп міо (виражені у вигляді значень ЕСвзо) представлені нижче в таблиці 1.

Приклад З

Визначення розчинності

Досліджуваний пептид зважують у підходящий флакон і додають відповідний буфер (ацетатний буфер, рН 4,0, фосфатний буфер, рН 6, гістидиновий буфер, рН 6 і 7; всі в концентрації 40 нМ) до загального об'єму 0,5 мл.

Флакони струшують при кімнатній температурі протягом 2 год. і фільтрують через фільтр із діаметром пор 0,45 мкм. Отримані розчини аналізують за допомогою ЗФ-ВЕРХ на колонці С18 із градієнтним елююванням з використанням системи мурашина кислота/ацетонітрил/вода в якості рухомої фази. Площу основного піка визначають за допомогою спектроскопії в УФ області при довжині хвилі 230 нм у кожний момент часу відбору проб. Концентрацію розчиненої речовини розраховують за допомогою методу зовнішнього стандарту.

Приклад 4

Оцінка фізичної стабільності

Агрегація у формі утворення фібрил була виявлена за допомогою специфічного по відношенню до амілоїду барвника тіофлавіну Т (ТИТ), який часто використовують для демонстрації присутності фібрил у розчині (див., наприклад, Стоеппіпу, М., ). Спет. Віої. З(1) (2010), рр. 1-18; Стоеппіпа еї аї., У. Зігисі. Віої. 158 (2007) рр. 358-369; і І еміпе, Н., І, Ргоївїп 5сі. 2 (1993) рр. 404-410). Досліджувані пептиди (2 мг/мл) розчиняли в демінералізованій воді, доведеній до рН 2,5 за допомогою НСІ, при температурі навколишнього середовища (як правило, 25 "С). Розчини, що містять (ї) 1 мг/мл досліджуваного пептиду, 40 мкМ ТТ і 50 мМ фосфатного (РИ) буфера (рН 7,0), (її) 1 мг/мл досліджуваного пептиду, 40 мкМ ТАТ і 50 мМ гістидинового (Ніз) буфера (рН 7,0) і (ії) 1 мг/мл досліджуваного пептиду, 40 мкМ ТАТ і 50 мМ ацетатного (Ас) буфера (рН 4,0), поміщали в 96-ямкові чорні планшети для флуоресцентних досліджень (з прозорим дном) в трьох повторностях. Збір даних проводили з фіксованими проміжками в 10 хв, кожному з яких передувало автоматичне перемішування (збовтування) протягом 300 сек, протягом 96 годин при 40 "С. Фізичну стабільність визначають шляхом вимірювання інтенсивності флуоресценції залежно від часу. Значиме збільшення інтенсивності бо оцінюють як виявлення фібрилоутворення (ВФ). Дані представлені нижче в таблиці 1.

Приклад 5

Оцінка хімічної стабільності

Зразки кожного досліджуваного пептиду розчиняли в ацетатному буфері з рН а4і фосфатному буфері з рнН 6 і 7 (всі буфери мають концентрацію 40 мМ). Кінцева концентрація пептиду становила 1 мг/мл. Зразки поміщали в скляні флакони й інкубували при 40 "С. Зразки аналізували за допомогою ЗФ-ВЕРХ на колонці С8 з градієнтним елююванням з використанням системи трифтороцтова кислота/ацетонітрил/вода в якості рухомої фази. Відсоток площі (площа-9о) основного піка визначали за допомогою спектроскопії в УФ області при довжині хвилі 220 нм у кожний момент часу відбору проб. до деградації розраховували шляхом віднімання відсотка площі основного піка на початку (1-20) з відсотка площі основного піка у кожний момент часу відбору проб.

Результати оцінки хімічної стабільності після З днів інкубування представлені у вигляді 95 деградації в таблиці 1 (нижче).

Результати оцінки хімічної стабільності після 14 днів інкубування представлені у вигляді 95 деградації в таблиці 2 (нижче).

В альтернативному аналізі пептиди розчиняли у воді МІПО і доводили рн до 4,0, 7,5 або 9,0.

Зразки поміщали у скляні флакони й інкубували при 40 "С. Зразки аналізували за допомогою

ЗФ-ВЕРХ на колонці С8 з градієнтним елююванням з використанням системи трифтороцтова кислота/ацетонітрил/вода в якості рухомої фази. Відсоток площі (площа-9о) основного піка визначали за допомогою спектроскопії в УФ області при довжині хвилі 220 нм у кожний момент часу відбору проб. до деградації розраховували шляхом віднімання відсотка площі основного піка на початку (1-20) з відсотка площі основного піка в кожний момент часу відбору проб.

Результати оцінки хімічної стабільності після 8 днів інкубування представлені у вигляді 95 деградації в таблиці З (нижче).

Таблиця 1

Дані про ЕсСобо, хімічну стабільність та фібрилоутворення

НМ ацетат | гістидин | фосфат | ацетат фосфат фосфат 1 1136 93 | ! Її її її 2 |0ло5 | 0032 | | |! Її її ЇЇ 5 |0и14| 00382 | |! ЇЇ її її ЇЇ 6 |0327| 001 |! 7 Ї177117177111717111111г11ї1 7 |0289| 0032 | | ЇЇ її її ЇЇ 8 | 029 | 0,059 | нвФ | нвФ | нвФ | «1 | -1 | т 9 1|0027| 003 | 1 7Ї17777171711111171ї11111ї1 712 | 0893 0999 | | ї! / ї / 713 | лам | 0456 | | ЇЇ її її її 714 |0386| оо | 17 Ї7711171711111111111 16 | 0043| 0035 | | /! ї ЇЇ 719 |0028| 0006 | | ї! / її / 22 | 0474| 001 | 71771771 23 |7931| 0706 | |! ЇЇ її її ЇЇ 24 | 0038| 003 | ЇЇ 7 Ї1777717171717ї171111171їс111111ї1

Продовження таблиці 1 | 0844 | 0,336 | НВФ | нвФ | нвФ | - | - | «1 26 |0769| 0120 | 17717 177711171711111111111 28 | 71229| 0268 | | | (ї її ЇЇ 29 |77070| 0312 | Її 7ї177717117111111ї111ї1 | 02За| 0122 | в? | нвФ | нвФ |: | ССС/:/(М ( 31 | 0227 | 0066 | | /! ( Її /Ї 37 | 0л16| 0031 | вФ | нвФ | нвФ | - | «1 | з0 39 | 0094| 0024 | пФ | НВФ | НВФ | «1 | «1 | «1 42 | 0006| 0003 | | Її! її її ЇЇ 43 |0021| 0007 | вФ | вФ | ВФ | щД /( 44 | 0020| 0009 | вФ | нвФ | нвФ /::ЕНО | //| С | 299 | 279 | | ЇЇ її її ЇЇ 46 | 75 | 55 | ЇЇ Її її її ЇЇ 47 | 108 77 | Її її 07 1 1 48 |0и07| 0020 | Щщ- ЇЇ ОЇ 777777/7/7ї77777717171717171Гє1111111 49 | 7038) 0442 | (| ЇЇ (її її | зз3 | 15 | Ї! Її її її ЇЇ 51 |0861| 0306 | | ЇЇ / її ЇЇ

Порівн. її 2003 | 171 | ЇЇ Її її її ЇЇ

Порівн.2! 0,019 | 0003 | | Її! її її /

Порівн. З 18,2 | 132 | | /Ї (ї ї ЇЇ

Порівн.44 0,075 | 0031 | нвФ | нвФ | нвФ | /:: Н

Порівн. 5 0,063 | 0,028 | вФ | нвФ | нвФ | | !|/ |і "НВФ - не виявлено фібрилоутворення; ВФ - виявлено фібрилоутворення

Таблиця 2

Хімічна стабільність

Продовження таблиці 2

ММеб н/в - не визначено

Таблиця З

Хімічна стабільність

Фо деградації після 8 днів при 40 "С

Ме сполуки рні,5

Приклад 6

Визначення фармакокінетичних (ФК) профілів у пацюків

Самцям пацюків Спрег-Доулі шляхом однократної підшкірної (п/ш) болюсної ін'єкції вводили кожний з досліджуваних пептидів, зазначених нижче.

Вводили дози сполуки 30 нмоль/кг. До введення та через 24 і 96 годин після введення одержували зразки крові з хвостової вени. Відразу після останнього відбору зразків крові пацюків піддавали евтаназії шляхом удару та цервікальної дислокації.

Переносне середовище для введення, що використовується для кожного досліджуваного пептиду, являло собою манітолвмісний гістидиновий буфер (рН 7,0). Після осадження етанолом зразки плазми аналізували за допомогою рідинної хроматографії/мас-спектрометрії (РХ-

МС/МС). Для розрахунків фармакокінетичних параметрів використовували середні значення концентрацій у плазмі.

Період напіввиведення з плазми у кінцевій фазі (25) визначали за формулою Іп(2)А27, де Л2 являє собою величину нахилу логарифмічно-лінійної регресії логарифма концентрації залежно від часу під час кінцевої фази.

Результати

Періоди напіввиведення з плазми у кінцевій фазі (ї/г) для всіх досліджуваних пептидів були визначені в діапазоні 21,3 год. до 36,1 год.

Таблиця 4 період напіввиведення іп мімо

Приклад 7

Вплив на споживання їжі та масу тіла у нормальних пацюків Спрег-Доулі у короткочасний період

Пацюків Спрег-Доулі (СД) одержували від ЧУапмієї Гаре, Франція. Тварини прибули щонайменше за 14 днів до початку дослідження для адаптації до умов експерименту. З моменту прибуття та протягом усього дослідження пацюків утримували в групах від 2 до 4 (п-2-

Зо 4) у приміщенні з контрольованою освітленістю, температурою та вологістю. Тварини мали доступ ай ІПрішт до їжі (КІ ІВА 3430, Ргоміті Кіїба АС, Швейцарія) та води (водопровідна вода побутової якості) під час усього дослідження. В групу включали 6-8 пацюків. Групу, що одержувала носій, та групу позитивного контролю включали в кожний набір тестів.

Досліджуваний пептид вводили пацюкам підшкірно (п/ш) один раз ранком за 1 годину до вимикання світла, застосовуючи дозу, скоректовану з урахуванням маси тіла (30 нмоль/кг).

Об'єм введення становив 2 мл/кг. Споживання їжі реєстрували в реальному часі з використанням автоматичної системи реєстрації приймання їжі (НМО2, МВРозе, Данія) протягом 4 днів або вручну в 0 год. до введення та потім через 24, 48, 72 і 96 год. після введення. Масу тіла визначали щодня.

Статистичний аналіз проводили за допомогою СтарпРай"мМ Ргїзт версії 7. Порівняння визначених параметрів проводили за допомогою двофакторного АМОМА з наступним застосуванням критеріїв Даннетта для множинних порівнянь. Відмінності вважали статистично значимими при р « 0,05.

Результати

Через 48 год. після введення кожна з досліджуваних сполук (виключеннями є сполуки 30 і 37) викликала явне, статистично значиме зменшення споживання їжі (з поправкою на носій, у 95). Це зменшення споживання їжі відбивалося в зниженні маси тіла (з поправкою на носій, у 95). Згодом нормальна харчова поведінка відновлювалася.

Таблиця 5

Дія на споживання їжі та масу тіла

ЕС ііі ек ііі ній сна

Мо сполуки й й

Доза: ЗО нмоль/кг год. Доза: 30 нмоль/кг 801 Г111гкю11111111111Ї11111111111111101 ши С: ТЯ ПОЛО У

Приклад 8

Зміни базального вмісту глюкочи після їжі у пацюків 20ОЕ з діабетом у короткочасний період

Самців пацюків 7исКег Оіабеїйс Райу (2ОБР-Іерга/Сті) одержують від Спапез Вімег, США.

Тварини адаптуються до умов експерименту протягом щонайменше 14 днів до початку дослідження. З моменту прибуття та протягом усього дослідження пацюків утримують у групах по 2 (п-2) у приміщенні з контрольованою освітленістю, температурою та вологістю. Тварини мають доступ ай Ірішт до їжі (КІ ІВА 2437, Ргоміті Кіїра АС, Швейцарія) та води (водопровідна вода побутової якості) під час усього дослідження.

Пацюків випадковим чином розподіляють на підставі вмісту глюкози в крові, НБЬАЇс і маси тіла у певну досліджувану групу та групу, що одержує носій. Загальна кількість тварин на групу становить 10 (п-10). Досліджуваний пептид вводять пацюкам підшкірно (п/ш) один раз ранком,

Зо застосовуючи дозу, скоректовану з урахуванням маси тіла (10 нмоль/кг). Об'єм введення становить 2 мл/кг.

Вміст глюкози у зразках крові, взятих із хвостової вени через 24, 72, 96 і 168 годин після введення, і вміст глюкози в крові визначають за допомогою глюкометра (Сіисобтаїг бм/іпдтм;

М5Р Водтапп Стрьн, Німеччина).

Статистичний аналіз проводять за допомогою СтарпРай"мМ Ргізт версії 7. Порівняння визначених параметрів проводять за допомогою двофакторного АМОМА з наступним застосуванням критеріїв Сідака (бідак) для множинних порівнянь. Відмінності вважають статистично значимими при р « 0,05.

Зо

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   1. Аналог аміліну, який являє собою сполуку, що має формулу: В'-2-В2, де В' являє собою водень, Сі-4зацил, бензоїл або С.і-4алкіл, або фрагмент М, що збільшує період напіввиведення, де М необов'язково зв'язаний з 2 через лінкерний фрагмент І; В2 являє собою ОН або МНЕ, де ЕЗ являє собою водень або Сз-залкіл; і 7 являє собою амінокислотну послідовність формули І:

   10. Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-АІа- Тиі-Х10-Ага-І еи-АІа-Х14-Рне-Ї еш-Х17-Агуд-Х19-Х20-Рпе-Спу(Ме)-Аїа- Пе(Ме)-Х27-Зег-5ег- Гпі-сПи-Хх3З2-Сс1у-5ег-Х35-ТНІ-Х37, (І) де Х1 вибраний з групи, що складається з Аг, І уз і СІМ; ХЗ вибраний з групи, що складається з Су, Сіп і Рго; ХА вибраний з групи, що складається з ТНг і СІМ; Х5 вибраний з групи, що складається з Аа і І еи; Хб вибраний з групи, що складається з Тпг і бег; Х10 вибраний з групи, що складається з Сім і Сп; Х14 вибраний з групи, що складається з Аадй, Ні, А5р, Авп і Ага; Х17 вибраний з групи, що складається з Сіп, Нів і ТНг; Х19-Х20 вибраний з бЗег-5ег, ТНІі-ТНг, АІа-ТНг, АІа-АЇа, Спу- Тит, Спу-СІу і АІа-Азп або відсутній; Х27 вибраний з групи, що складається з І еи і Рго; Х32 вибраний з групи, що складається з Маї і ТНг; ХЗ35 вибраний з групи, що складається з Авп і 5ег; Х37 вибраний з групи, що складається з Нур і Рго; і Х2 іХ7 являють собою амінокислотні залишки, бічні ланцюги яких спільно утворюють лактамний місток, причому Х2 являє собою Абхр і Х7 являє собою І уз; Х2 являє собою Абхр і Х7 являє собою Огп; Ко) Х2 являє собою Абхр і Х7 являє собою Раб; Х2 являє собою Авхр і Х7 являє собою Пі ув; Х2 являє собою Бар і Х7 являє собою Аад; Х2 являє собою Сіи і Х7 являє собою баб або Х2 являє собою раб і Х7 являє собою Си; або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.

   2. Аналог аміліну за п. 1, де Х1 вибраний з Аго і ГГ ув.

   3. Аналог аміліну за п. 1 або п. 2, де ХЗ являє собою сіу, Х4 являє собою ТПг, Х5 являє собою Аа та/або Хб являє собою ТНг.

   4. Аналог аміліну за п. 3, де ХЗ являє собою сіу, Х4 являє собою Тпг, Х5 являє собою Аа та Хб являє собою ТпНг.

   5. Аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів, де Х14 вибраний з Ні, Азр й Аай.

   6. Аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів, де Х17 являє собою сп.

   7. Аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів, де Х19-Х20 вибраний з бег-бег і ТПг-ТНг або відсутній.

   8. Аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів, де Х32 являє собою Маї, ХЗ35 являє собою Авзп і/або Х37 являє собою Нур.

   9. Аналог аміліну за п. 1, де 7 являє собою амінокислотну послідовність формули ЇЇ: Хх1-Х2-спіу-Тиг-Аіа-Тиг-Х7-Аіа-ТИІ-Х10-Аг9-І еи-Аіа-Х14-РНе-ЇІ еи-С1п-Агд-Х19-Х20-Рпе-Спу(Ме)- АІа-Пе(Ме)-Х27-Зег-зег- Гиі-СПТи-МаІ-Спіу-Зег-Авп- ТИг-Нур, (Ії) де Х1 вибраний з Аго і ГГ ув; Х10 вибраний з групи, що складається з Сім і Сп; Х14 вибраний з групи, що складається з Аай, Авр і Нів; Х19-Х20 вибраний з 5ег-5ег і Тпг-Тпг або відсутній; Х27 вибраний з групи, що складається з І еи і Рго; і Х2 іХ7 являють собою амінокислотні залишки, бічні ланцюги яких спільно утворюють лактамний місток, причому Х2 являє собою А5хр і Х7 являє собою І уз; 60 Х2 являє собою Абхр і Х7 являє собою Огп;

   Х2 являє собою Абхр і Х7 являє собою Раб; Х2 являє собою Авхр і Х7 являє собою Пі ув; Х2 являє собою Бар і Х7 являє собою Аад; Х2 являє собою сін і Х7 являє собою баб або Х2 являє собою баб і Х7 являє собою Си.

   10. Аналог аміліну за п. 9, де Х14 являє собою Аай, Х19-Х20 являє собою 5ег-5ег і Х27 являє собою І еи.

   11. Аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів, де: Х2 являє собою Ар і Х7 являє собою Гуз або Х2 являє собою Азр і Х7 являє собою Опт.

   12. Аналог аміліну за пп. 1-9 або 11, де Х14 вибраний з Ар й Аай.

   13. Аналог аміліну за п. 1, де 7 являє собою амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з: вроатАТ-раб(О-АТЕВІ АН ОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-і 55ТЕУСаЗМТ-Нур врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМИаЗМТ-Нур врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕГОВЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕІ НАЗ5ЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТР врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АНЕІ НАЗ5ЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТР врдатАТ-Огт()-АТОВІ АН ОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатАТ-Огті)-АТЕВІ АВЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур ЕВОСТАТКОАТЕВІ АНЕГ ОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-, 55ТЕМИаЗМТ-Нур ВРОСЕАТКОАТЕВІ АНЕГОНЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатіткОАТЕВГАНЕ ОВ5З5ЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур врдатАЗКОАТЕВІ АНЕГОВЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатАТКОАТОВІАНЕ ОВНЗЗЕ-СТуУ Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМОаЗМТ-Нур врдатАТКОАТОВІ АНЕГОВЗОЗЕ-СТуУ Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатАТКОАТЕВІ АНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМаЗМТ-Нур врдатАТКОАТЕВІ АНЕГОНЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур врОатАТ-НІуз()-АТЕВІ АНЕГОВЗОЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-ї 55ТЕМИаЗМТ-Нур врдатАТ-Огтпі()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВ55Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-і 55ТЕМИаЗМІ-Нур ВрОСТАТ-ОГгп()- АТЕВІ А-Ааа-Р ОВ55Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕУаЗМТ-Нур врОатТАТ-Огп()-АТЕВІ А-Ааа- Е-СТАБЗБЕ-СІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗ5Т-Нур врдатАТ-Огтпі()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВТ Е-СТІу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатАТ-Огтпі()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВТ Е-СІу(Ме)-А-Пе(Ме)-РЗЗ5ТЕМОа5ЗМТ-Нур ВОрОСтТАТ-Огп)- АТЕВІ А-Ааа-Е ОВАТЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур врОатТАТ-Огп/()-АТЕВІ А-Ааа- ЕГОВААР-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур врОатТАТ-Огп()-АТЕВІ А-Ааа-РІ ОВаТтЕ- Сспіу(Ме)-А-Пе(Ме)- 55ТЕМа5ЗМТ-Нур.ї ВО0ООТАТ-От()-АТЕВІ А-Аад-Н ОВИаТтЕ-Сту(Ме)-А-Пе(Ме)- І 55ТЕУа5ЗМТ-Нур ВООРТАТКОАТЕВІ А-Аад-Е ОВ5З5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур ЕОВОСТАТКОАТЕНІ А-Ааа-гі оп55ЗЕ-Сту(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМаЗМТ-Нур ВООСТАТКОАТЕНВІ А- Аада-РГ ОВААР-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур врОоатАТКОАТЕНІ А-Ааа-Е ОВаае- Сспіу(Ме)-А-Пе(Ме)-ї 55ТЕМИаЗМТ-Нур врОаТАТКОАТЕНВІ А-Ааа-Р ОВАМЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- І 55ТЕУа5ЗМТ-Нур врОатТАТКОАТЕНВІ А-Ааа-Е ОВЗ5ЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕУИЗМТ-Нур врОатАТКОАТЕНІ А-Ааа-Е ОВЗ5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І З5ТЕМаЗМТ-Нур ВООСТАТКОАТЕНВІ А- Ааа-' І ОВ55ЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕТаЗМТ-Нур ЕВОСТАТКОАТЕНІ А-Ааад- ЕГОВ5ЗЕСІуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-і 55ТЕМаЗМІ-Нур ВрОСТАТКОАТЕНВІ А-Ааа-Е ОВТТЕ-СТуУ(Ме)-А- Пе(Ме)-і 55ТЕМаЗМТ-Нур. КОДДИТАТКОАТОВІ А-Аада-Н ОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-АПе(Ме)-І 55ТЕУИаЗМТ- Нур врОатАТКОАТОНВІ А-Аад-Р ОВ5ЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І З5ТЕУаЗМТ-Нур врдатАТКОАТОВІ АОРГОВЗОЕ-СТуУ Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур врдатАТКОАТОВІ АОРГОВЗОЕ-СТу Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕТаЗМТ-Нур КоОатАТКОАТОВІ АМЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМаЗМТ-Нур кКорОатАТКОАТОВІ АМЕГОВЗЗЕ-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕТаЗМТ-Нур В-бар()-аТАТ-Аад()-АТЕВІ АНЕ ОНЗ5ЗЕ-СТУ(Ме)-А-Пе(Ме)-і 55ТЕУаЗМТ-Нур В-баб)-аТтТАТЕОАТЕВІ АНЕГОНЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕУаЗМТ-Нур ВЕ)ОСТАТ-бабО0-АТЕВІ АНЕГОВНЗЗЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)-І З5ТЕУСаЗМТ-Нур; або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.

   14. Аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів, де К! являє собою М або М-Ї -.

   15. Аналог аміліну за п. 14, де М являє собою ліпофільний замісник, який містить вуглеводневий ланцюг, що містить від 10 до 24 атомів С, наприклад від 14 до 22 атомів С, наприклад від 16 до 60 20 атомів С.

   16. Аналог аміліну за п. 15, де зазначений ліпофільний замісник містить групу карбонової кислоти на кінці вуглеводневого ланцюга.

   17. Аналог аміліну за п. 16, де зазначений ліпофільний замісник являє собою 15- карбоксипентадеканоїльний, 17-карбоксигептадеканоїльний або 19-карбоксинонадеканоїльний фрагмент.

   18. Аналог аміліну за будь-яким із пп. 14-17, де лінкер Г містить залишок Су, Рго, Аа, маї, Г ем, Пе, Меї, Суз, РНе, Тут, Тр, Ні, Гув, Аг, Сіп, Авп, о-С1и, у-С1М, є-І ув, Авр, Д-Авр, Зег, ТАг, Сава, Аїр, р-АЇіа (тобто З-амінопропаноїл), 4-амінобутаноїл, 5-амінопентаноїл, б-аміногексаноїл, 7- аміногептаноїл, 8-амінооктаноїл, 9-амінононаноїл, 10-амінодеканоїл або вАдо (тобто 8-аміно- 3,6-діоксаоктаноїл).

   19. Аналог аміліну за п. 18, де Ї являє собою залишок Сім, у-С1и, є-І уз, р-АІа, 4-амінобутаноїл, 8-амінооктаноїл або 8Адо.

   20. Аналог аміліну за п. 19, де К1 являє собою 19-карбоксинонадеканоїльну групу, ковалентно приєднану до альфа-аміногрупи лінкера, що являє собою ізоглутамінову кислоту (19С01- ізосім).

   21. Аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів, де К? являє собою МН».

   22. Аналог аміліну за п. 1, який являє собою: поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Оаб()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука?) І 55ТЕМОЗМТ-Нур-МН»г (Сполука 2) п9СОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ АНЕГОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполуказ) І 55ТЕМОЗМТ-Нур-МН»г (Сполука 3) ПОС -івосіи-ізосіи-ВООСТАТ-Огп()-АТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- спол) І 55ТЕМОЗМТ-Нур-МН»г (Сполука 4) п9СОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ АНЕГОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука) РОБТЕМОЗМТ-Нур-МН» (Сполука 5) дворові НООВТАТОтО АТЕНАНЕ ВЕ ВМе,АТе(Ме М ВТБ долуає Нур-МНег (Сполука 6) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ АНЕІ НА5БЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука т І 55ТЕМО5МТРАМН» Сполука 7 пеоСО-ізосіи-ВО0ОСТАТ-Огп(0)-АТОВІ АНЕГОВОБЕ-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)- сполукав) І 55ТЕМОЗМТ-Нур-МНг (Сполука 8) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТОВІ АНЕГОВОБЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполукає) РОБТЕМОЗМТ-Нур-МН» (Сполука 9) п9СОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ АВР ОВО5Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполукато) І 55ТЕМОЗМТ-Нур-МН»г (Сполука 10) пОСО1-івосіи-ЕВОСТАТКОАТЕВІ АНЕЇОВ55Е-СТуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕМО5МТ- сполука Нур-МНег (Сполука 11) пеСО1-івосіи-ВООСЕАТКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- (сполука 12) Нур-МНег (Сполука 12) пОСО|-івосіи-ВООСТІ ТКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СИУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука 13) Нур-МНег (Сполука 13) пОСО1-івосіи-ВООСТАЗКОАТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука Нур-МНег (Сполука 14) пеСО1-івосіи-ВРОСТАТКОАТОВІ АНЕГОВО5Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-РОЗТЕМО5МТ- сполука 15) Нур-МНег (Сполука 15) пОСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АНЕГ ОВ55Е-СТІУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕМОа5МТ- сполукатв) Нур-МНег (Сполука 16) пОСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ АНЕГОВ5БЕ-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)-РОЗТЕМОа5МТ- сполука іт Нур-МНег (Сполука 17) пеСО1-івосіи-ВРОСТАТКОАТЕВІ АНЕЇ ОВ55Е-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)-І 55ТЕМО5МТ- сполука в) Нур-МН»г Сполука 18 пеоСО-ізосіи-ВО0ОСТАТ-ПІ уз()-АТЕВІ АНЕЇГОВОБЕ-СТу(Ме)-А-ІПе(Ме)- сполукатв) І 55ТЕМОЗМТ-Нур-МНг (Сполука 19) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СтТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполукаго) І 55ТЕМОЗМТ-Нур-МН»г (Сполука 20) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СтТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука РОБТЕМОЗМТ-Нур-МН» (Сполука 21)

   Пп9СО1-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-РІ ТАО5Е-СІу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 22) І 55ТЕУа55Т-Нур-МН» (Сполука 22) Пп9СОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-ЕГОВТ ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 23) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 23) Пп9СОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-ЕГОВТ ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука) РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 24) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Аад-Р ОВАТЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука дв) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 25) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огт()-АТЕВІ А-Ааа-Р ОВААЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука в) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 26) Пп9СОІ-ізосіи-ВООСТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВС ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука сту І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН2. (Сполука 27) Пп9СО-ізосіи-ВОООТАТ-Огті()-АТЕВІ А-Ааа-Н ОВС ТЕ-СпПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука дв) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 28) поСОІ-ізосіи-ВООРТАТКОАТЕВІ А-Аай-Б ОВ55Е-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука в) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г Сполука 29 поСО-ізосі-ЕВОСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-РІ ОВ55Е-СІУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зо) РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 30) п9СОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВААЕ-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука з) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 31) ПпОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВсав-Сспу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 32) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 32) поСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Р ОВАМЕ-СПуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 33) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 33) п9СОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука з РОЗТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 34) п9СОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зв) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 35) п9СОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-Н ОВО5Е-СпТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зв) І 55ТЕТО5МТ-Нур-МНе (Сполука 36) Пп9СО-ізосіи-ЕООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-РІ ОВ55ЕСІу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зт І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 37) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТЕВІ А-Ааа-НГ ОВТ ТЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука зв) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН2. (Сполука 38) поСОІ-ізосіи-КООСТАТКОАТОВІ А-Ааа-Н ОВ55Б-СПуУ(Ме)-АПе(Ме)- сполука зе) І 55ТЕУаЗМТНур-МН» (Сполука 39) пОСОІ-ізосіи-ВООСТАТКОАТОВІ А-Аад-РІ ОВ55Е-СТУуУ(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука аб) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г Сполука 40 поСО ізосіи-ВО0ОСТАТКОАТОВІ АОБІ ОВ5О5Е-СІу(Ме)-А-ІПе(Ме)-І 65ТЕМО5МТ- сполука ау Нур-МНег (Сполука 41) пеСО1-івосіи-ВООСТАТКОАТОВІ АОРІ ОВ55Е-СТІуУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 65ТЕТО5МТ- сполука 42) Нур-МНег (Сполука 42) пеСО1-івосіи-КООСТАТКОАТОВІ АМЕГОВ55Е-СИУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕМа5МТ- сполука 43) Нур-МНег (Сполука 43) пеСО1-івосіи-КООСТАТКОАТОВІ АМЕ ОВО5Е-СТУ(Ме)-А-Пе(Ме)-І 55ТЕТО5МТ- сполука) Нур-МНег (Сполука 44) поСО-ізосіи-В-Оар()-СТАТ-Аад()-АТЕВІ АНЕГОВ55Е-СТу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполукаяв) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 48) пеоСО-ізосіи-В-Оаб(-сТАТЕОАТЕВІ АНЕОВОБЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполукадв) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН» (Сполука 49) пОСО-ізосіи-ВЕОСТАТ-баб()-АТЕВІ АНЕГОВОБЕ-СПу(Ме)-А-Пе(Ме)- сполука 5) І 55ТЕМО5МТ-Нур-МН»г (Сполука 51) або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват.

   23. Фармацевтична композиція, яка містить аналог аміліну за будь-яким із попередніх пунктів у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, допоміжною речовиною або переносним середовищем.

   24. Спосіб синтезу аналога аміліну за будь-яким із пп. 1-22, який включає синтез зазначеного аналога із застосуванням методики твердофазного або рідкофазного пептидного синтезу, що необов'язково включає виділення й/або очищення кінцевого продукту та необов'язково додатково включає стадію утворення амідного зв'язку між бічними ланцюгами у положеннях 2 і

   25. Аналог аміліну за будь-яким із пп. 1-22, який відрізняється тим, що призначений для терапевтичного лікування.

   26. Застосування аналога аміліну за будь-яким із пп. 1-22 в: (а) способі лікування, уповільнення або зменшення маси тіла, стимулювання зниження маси тіла та/або зменшення надлишкової маси тіла; (Б) способі лікування ожиріння, патологічного ожиріння, ожиріння перед хірургічною операцією, пов'язаного з ожирінням запалення, пов'язаного з ожирінням захворювання жовчного міхура та викликаного ожирінням апное уві сні та респіраторних порушень, дегенерації хрящової тканини, остеоартриту або ускладнень з боку репродуктивного здоров'я, пов'язаних з ожирінням або надлишковою масою тіла; (с) способі запобігання або лікування хвороби Альцгеймера, діабету, діабету типу 1, діабету типу 2, переддіабету, синдрому резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози (ПТГ), патологічних станів, пов'язаних з підвищеним вмістом глюкози в крові, метаболічного захворювання, включаючи метаболічний синдром, гіперглікемії, гіпертензії, атерогенної дисліпідемії, стеатозу печінки ("жирової дистрофії печінки"; включаючи неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), яка у свою чергу включає неалкогольний стеатогепатит (НАСГ)), ниркової недостатності, артеріосклерозу (наприклад, атеросклерозу), захворювання великих судин, захворювання дрібних судин, викликаного діабетом захворювання серця (включаючи діабетичну кардіоміопатію та серцеву недостатність як ускладнення діабету), ішемічної хвороби серця, захворювання периферичних артерій або інсульту та їх комбінацій; або (а) способі зниження вмісту циркулюючих ЛНІЦ і/або підвищення співвідношення ЛВЩ/ЛНІЦ.