JP2008500281A - アミリンファミリーペプチドおよびそれらを作成し使用するための方法 - Google Patents
アミリンファミリーペプチドおよびそれらを作成し使用するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008500281A JP2008500281A JP2007501804A JP2007501804A JP2008500281A JP 2008500281 A JP2008500281 A JP 2008500281A JP 2007501804 A JP2007501804 A JP 2007501804A JP 2007501804 A JP2007501804 A JP 2007501804A JP 2008500281 A JP2008500281 A JP 2008500281A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amylin
- absent
- peptide
- calcitonin
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/585—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その両方が全文において引用によって本明細書中に援用される2004年2月11日に出願された米国仮出願60/543,275、および2004年3月3日に出願された米国仮出願60/550,447に対して、優先権を主張する。
本発明は、新規化合物およびそれらを作成し使用するための方法に関する。これらの化合物は、代謝障害、血管障害、腎障害、および/または胃腸障害のような状態を治療または予防するのに有用であり得る。例示的な状態は、例えば、肥満、II型糖尿病、摂食障害、メタボリック症候群およびインスリン抵抗性症候群といった食糧摂取量またはカロリー摂取量の減少が価値のあるものであり得る。
これまで、アミリン、カルシトニン、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP)に対して、それらの構造および機能を理解しようと、多くの研究がなされてきた。表1は、Wimalawansa, S.J. (1997) Critical Reviews in Neurobiology, 11;167-239に公開されたとおり、CGRP、カルシトニンおよびアミリンのいくつかの生物学的効果の概要を提供する。
本発明は、少なくとも部分的に、新規アミリンファミリーペプチドまたは化合物に関する。一般的な態様において、これらの新規化合物(本発明の化合物とも呼ばれる)は、アミリンまたはカルシトニンおよびそのアナログの少なくともループ領域;カルシトニンまたはそのアナログのαらせん領域の少なくとも一部のαらせん領域またはアミリンαらせん領域およびカルシトニンのらせん領域またはそれらのそれぞれのアナログの一部を有するαらせん領域;およびアミリンまたはカルシトニンまたはそのアナログのC-末端テイルを有するが、但し、カルシトニンまたはカルシトニンアナログのC-末端テイルは、プロリン (Pro)、ヒドロキシプロリン (Hyp)、ホモセリン (Hse)またはHseの誘導体ではない。
ヒトアミリン (hAmylin) KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY (配列番号:1)
ラットアミリン (rAmylin) KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY (配列番号:2)
サケカルシトニン (sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (配列番号:3)
ヒトカルシトニン (hCT) CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP (配列番号:4)
を含むが、これらに限定されるものではない。
Xaa10は、GlyまたはAibであり;
Xaa11は、Lys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLys、またはLys(for)であり;
Xaa15は、GluまたはPheであり;
Xaa17は、HisまたはAibであり;
Xaa18は、Lys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)、Lys(PEG 5000)であり;
Xaa22は、TryまたはLeuであり;
Xaa24は、ArgまたはProであり;あるいは
R1は、存在せずまたは1ないし4つのさらなるアミノ酸を含む。
Xaa8は、AlaまたはValであり;
Xaa9は、Thr、MetまたはLeuであり;
Xaa10は、Gln、Gly、Hisであり;
Xaa12は、Leu、またはThrであり;
Xaa13は、Ala、Thr、Asn、Phe、Tyr、Ser、またはThrであり;
Xaa14は、Asn、Arg、Ala、Asp、Glu、Gln、Thr、またはGlyであり;
Xaa15は、Phe、Leu、Ser、Glu、Ala、Asp、またはTyrであり;
Xaa16は、LeuまたはAspであり;
Xaa17は、Val、His、Ser、Phe、またはAibであり;
Xaa18は、His、Arg、Lys、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)、またはLys(PEG5000)であり;
Xaa19は、Leu、SerまたはPheであり;
Xaa20は、GlnまたはHisであり;
Xaa21は、ThrまたはAsnであり;
Xaa22は、Tyr、Val、Phe、LeuまたはMetであり;
Xaa24は、ArgまたはProであり;および
R1は、存在せずまたは1ないし4のさらなるアミノ酸を含む。
Xaa28は、Lys、Tyr、または存在せず:
Xaa29は、Ser、Pro、または存在せず:
Xaa30は、Ser、Pro、Arg、または存在せず:
Xaa31は、Thr、または存在せず:
Xaa32は、Asn または存在せず:
Xaa33は、Val、Thr、または存在せず:
Xaa35は、Ser、Gluであり
Xaa36は、Asn、Lys、またはGlyであり;
Xaa37は、Thr、Phe、またはAlaであり;
Xaa38は、Tyr、Phe、Pro、または存在せず:
但し、該ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからであり、該αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからである時、該C-末端テイルの該最後の位置は、Pro、Hyp、ホモセリン (Hse)またはHseの誘導体ではない。
(a)本発明のいずれかのループ領域;
(b)本発明のいずれかのαらせん領域;および
(c)本発明のいずれかのC-末端テイルを含むが、但し、該ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからであり、該αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからである時、該C-末端テイルの最後の位置は、Pro、Hyp、ホモセリン (Hse)またはHseの誘導体ではない。
(a)N-末端にて修飾を有するXaa1またはXaa1を含むループ領域;
(b)該αらせん領域タイプIまたはタイプIIを含むαらせん領域;
(c)配列番号:31によって表されるC-末端テイルを含むが、但し該ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからであり、該αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからである時、該C-末端テイルの最後の位置は、Pro、Hyp、ホモセリン (Hse)またはHseの誘導体でない。該C-末端は、さらなる修飾を含み得る。
式I Xaa1 X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 (配列番号:34)のアミノ酸配列を含み、ここに
Xaa1は、A、C、hC、D、E、F、I、L、K、hK、R、hR、S、Hse(ホモSER)、T、G、Q、N、M、Y、W、P、Hyp(ヒドロキシプロリン)、H、Vまたは存在せず;
Xaa3は、A、D、E、N、Q、G、V、R、K、hK、hR、H、I、L、M、または存在せず;
Xaa4は、A、I、L、S、Hse、T、V、M、または存在せず;
Xaa5は、A、S、T、Hse、Y、V、I、L、またはMであり;
Xaa6は、T、A、S、Hse、Y、V、I、L、またはMであり;
Xaa8は、A、V、I、L、F、またはMであり;
Xaa9は、L、T、S、Hse、V、I、またはMであり;
Xaa10は、G、H、Q、K、R、N、hK、またはhRであり;
Xaa11は、K、R、Q、N、hK、hR、またはHであり;
Xaa12は、L、I、V、F、M、W、またはYであり;
Xaa13は、A、F、Y、N、Q、S、Hse、またはTであり;
Xaa14は、A、D、E、G、N、K、Q、R、H、hR、またはhKであり;
Xaa15は、A、D、E、F、L、S、Y、I、V、またはMであり;
Xaa16は、L、F、M、V、Y、またはIであり;
Xaa17は、H、Q、N、S、Hse、T、またはVであり;
Xaa18は、K、hK、R、hR、H、u (Cit)、またはn (Orn) であり;
Xaa19は、F、L、S、Hse、V、I、T、または存在せず;
Xaa20は、H、R、K、hR、hK、N、Q、または存在せず;
Xaa21は、T、S、Hse、V、I、L、Q、N、または存在せず;
Xaa22は、F、L、M、V、Y、またはIであり;
Xaa23は、P またはHypであり;
Xaa24は、P、Hyp、R,K、hR、hK、またはHであり;
Xaa25は、T、S、Hse、V、I、L、F、またはYであり;
Xaa26は、N、Q、D、またはEであり;
Xaa27は、T、V、S、F、I、またはLであり;
Xaa28は、GまたはAであり;
Xaa29は、S、Hse、T、V、I、L、またはYであり;
Xaa30は、E、G、K、N、D、R、hR、hK、H、またはQであり;
Xaa31は、A、T、S、Hse、V、I、L、F、またはYであり;および
Xaa32は、F、P、Y、Hse、S、T、またはHypであり;
ここに、XおよびYは、結合を作り出すことが可能であり、相互に化学的に結合して、ジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン; アルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよび濃縮され還元されて、アルキルアミンまたはイミン架橋を形成し得るアルキルアミンのような分子内連結を形成する側鎖; または結合して、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合を形成し得る側鎖を有する独立して選択された残基である。アルキル鎖は、約1ないし約6つの炭素原子を有する低級アルキル基を含み得る。特定の具体例において、該分子内連結は、ジスルフィド、アミド、イミン、アミン、アルキルおよびアルケン結合であり得る。特定の具体例において、XおよびYは、独立して、Ser、Asp、Glu、Lys、Orn、またはCysから選択される。特定の具体例において、XおよびYは、CysおよびCysである。他の具体例において、XおよびYは、SerおよびSerである。さらに他の具体例において、XおよびYはAspおよびLysまたはLysおよびAspである。
Xaa1は、A、C、D、F、I、K、S、T、または存在せず;
Xaa2は、C、D、S、または存在せず;
Xaa3は、A、D、N、または存在せず;
Xaa4は、A、L、T、または存在せず;
Xaa5は、AまたはSであり;
Xaa6は、T、A、S、またはVであり;
Xaa7は、C、K、またはAであり;
Xaa8は、A、V、L、またはMであり;
Xaa9は、LまたはTであり;
Xaa10は、G、H、またはQであり;
Xaa11は、K、R、Q、またはhArgであり;
Xaa12は、L、W、またはYであり;
Xaa13は、A、F、N、Q、S、またはTであり;
Xaa14は、A、D、E、G、N、K、Q、またはRであり;
Xaa15は、A、D、E、F、L、S、またはYであり;
Xaa16は、L、またはFであり;
Xaa17は、H、Q、S、またはVであり;
Xaa18は、K、R、hArg、u (Cit)、またはn (Orn)であり;
Xaa19は、F、L、S、または存在せず;
Xaa20は、H、Q、または存在せず;
Xaa21は、T、N、または存在せず;
Xaa22は、F、L、M、V、またはYであり;
Xaa23は、Pであり;
Xaa24は、PまたはRであり;
Xaa25は、Tであり;
Xaa26は、Nであり;
Xaa27は、TまたはVであり;
Xaa28は、Gであり;
Xaa29は、Sであり;
Xaa30は、E、G、K、またはNであり;
Xaa31は、A またはTであり;および
Xaa32は、F、P、またはYである。
Xaa1は、A、C、F、I、K、S、または存在せず;
Xaa2は、C、D、またはSであり;
Xaa3は、A、DまたはNであり;
Xaa4は、A、LまたはTであり;
Xaa5は、AまたはSであり;
Xaa6は、Tであり;
Xaa7は、CまたはKであり;
Xaa8は、AまたはVであり;
Xaa9は、LまたはTであり;
Xaa10は、G、H、またはQであり;
Xaa11は、K、R、またはhArgであり;
Xaa12は、Lであり;
Xaa13は、A、F、N、S、またはTであり;
Xaa14は、A、D、E、G、N、Q、またはRであり;
Xaa15は、A、E、F、L、S、またはYであり;
Xaa16は、Lであり;
Xaa17は、H、S、またはVであり;
Xaa18は、K、R、hArg、u (Cit)、またはn (Orn)であり;
Xaa19は、F、L,またはSであり;
Xaa20は、HまたはQであり;
Xaa21は、TまたはNであり;
Xaa22は、F、L、M、V、またはYであり;
Xaa23は、Pであり;
Xaa24は、PまたはRであり;
Xaa25は、Tであり;
Xaa26は、Nであり;
Xaa27は、T、またはVであり;
Xaa28は、Gであり;
Xaa29は、Sであり;
Xaa30は、E、G、K、またはNであり;
Xaa31は、A,またはTであり;および
Xaa32は、F、P、またはYである。
Xaa1は、A、C、D、F、K、T、または存在せず;
Xaa2は、A、C、D、S、または存在せず;
Xaa3は、A、D、N、または存在せず;
Xaa4は、A、L、T、または存在せず;
Xaa5は、AまたはSであり;
Xaa6は、A、S、T、またはVであり;
Xaa7は、A、C、またはKであり;
Xaa8は、A、L、M、またはVであり;
Xaa9は、LまたはTであり;
Xaa10は、G、H、またはQであり;
Xaa11は、K、Q、またはRであり;
Xaa12は、L、W、またはYであり;
Xaa13は、A、N、Q、S、またはTであり;
Xaa14は、A、D、E、G、K、N、Q、またはRであり;
Xaa15は、A、D、E、F、L、S、またはYであり;
Xaa16は、FまたはLであり;
Xaa17は、H、Q、SまたはVであり;
Xaa18は、K、またはRであり;
Xaa19は、F、L、S、または存在せず;
Xaa20は、H、K、Q、または存在せず;
Xaa21は、Q、T、または存在せず;
Xaa22は、F、L、またはYであり;
Xaa23は、Pであり;
Xaa24は、PまたはRであり;
Xaa25は、Tであり;
Xaa26は、Nであり;
Xaa27は、TまたはVであり;
Xaa28は、Gであり;
Xaa29は、Sであり;
Xaa30は、E、KまたはNであり;
Xaa31は、AまたはTであり;
Xaa32は、F、Y、または存在しない。
a)Xaa1を含むループ領域;
b)αらせんループタイプI;および
c)C-末端テイルを含むアミノ酸配列を含み、
ここに、X1は、X Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Y (配列番号:5)のアミノ配列を含み、ここに、
Xaa2は、いずれかのアミノ酸または存在せず;
Xaa3は、Ala、Gly、Ser、Aspまたは存在せず;
Xaa4は、Asn、Ala、Asp、Glyまたは存在せず;
Xaa5は、Ala、Leu、Thr、またはSerであり;
Xaa6は、Ala、Ser、またはThrであり;ならびに
Xaa7は、Ala、Ser、Val、Hse、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-メチルブタン酸 (Ahb)、(2S,3R)-2-アミノ-3ヒドロキシ-メチルペンタン酸(Ahp)、D-Thr、Thr、またはその誘導体であり;
XおよびYは、結合を作り出すことが可能なアミノ酸であり、相互に化学的に結合してジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;縮合され還元されて、アルキルアミンまたはイミン架橋を形成し得るアルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミンのような分子内連結を形成する側鎖;または結合して、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合を形成し得る側鎖を有する独立して選択された残基であり;
該αらせん領域タイプIは、配列R1-V L Xaa10 Xaa11 L S Q Xaa15 L Xaa17 Xaa18 L Q T Xaa22 P Xaa24 T N T-R1 (配列番号:29)を含み、ここに、
Xaa10は、GlyまたはAibであり;
Xaa11は、Lys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLys、またはLys(for)であり;
Xaa15は、GluまたはPheであり;
Xaa17は、HisまたはAibであり;
Xaa18は、Lys、Arg、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)、Lys(PEG 5000)であり;
Xaa22は、TryまたはLeuであり;
Xaa24は、ArgまたはProであり;あるいは
R1は存在せず、または1ないし4つのさらなるアミノ酸を含み;ならびに
該C-末端テイルは、配列Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38 (配列番号:31)を含み、ここに、
Xaa28は、Lys、Tyr、または存在せず;
Xaa29は、Ser、Pro、または存在せず;
Xaa30は、Ser、Pro、Arg、または存在せず;
Xaa31は、Thr、または存在せず;
Xaa32は、Asnまたは存在せず;
Xaa33は、Val、Thr、または存在せず;
Xaa35は、Ser、Gluであり
Xaa36は、Asn、Lys、またはGlyであり;
Xaa37は、Thr、Phe、またはAlaであり;
Xaa38は、Tyr、Phe、Pro、または存在せず;
但し、該ループ領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからであり、該αらせん領域がカルシトニンまたはカルシトニンアナログからである時、該C-末端テイルの最後の位置は、Pro、Hyp、ホモセリン (Hse)またはHseの誘導体ではない。
a)Xaa1を含むループ領域;
b)αらせんループタイプII;および
c)C-末端テイルを含むアミノ酸配列を含み、
ここに、ループ領域 Xaa1は、X Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Yのアミノ配列を含み、ここに、
Xaa2は、いずれかのアミノ酸または存在せず;
Xaa3は、Ala、Gly、Ser、Aspまたは存在せず;
Xaa4は、Asn、Ala、Asp、Glyまたは存在せず;
Xaa5は、Ala、Leu、Thr、またはSerであり;
Xaa6は、Ala、Ser、またはThrであり;ならびに
Xaa7は、Ala、Ser、Val、Hse、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-メチルブタン酸(Ahb)、(2S,3R)-2-アミノ-3ヒドロキシ-メチルペンタン酸(Ahp)、D-Thr、Thr、またはその誘導体であり;
XおよびYは、結合を作り出すことが可能なアミノ酸であり、相互に化学的に結合して、ジスルフィド;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;縮合され、還元されて、アルキルアミンまたはイミン架橋を形成し得るアルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミンのような分子内連結を形成する側鎖;または結合してアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合を形成し得る側鎖を有する独立して選択された残基であり;
該αらせん領域タイプIIは、配列R1-Xaa8 Xaa9 Xaa10 R Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 TNT-R1 (配列番号:30)を含み、ここに、
Xaa8は、AlaまたはValであり;
Xaa9は、Thr、MetまたはLeuであり;
Xaa10は、Gln、Gly、Hisであり;
Xaa12は、Leu、またはThrであり;
Xaa13は、Ala、Thr、Asn、Phe、Tyr、Ser、またはThrであり;
Xaa14は、Asn、Arg、Ala、Asp、Glu、Gln、Thr、またはGlyであり;
Xaa15は、Phe、Leu、Ser、Glu、Ala、Asp、またはTyrであり;
Xaa16は、LeuまたはAspであり;
Xaa17は、Val、His、Ser、Phe、またはAibであり;
Xaa18は、His、Arg、Lys、Orn、hArg、Cit、hLys、Lys(for)、またはLys(PEG5000)であり;
Xaa19は、Leu、SerまたはPheであり;
Xaa20は、GlnまたはHisであり;
Xaa21は、ThrまたはAsnであり;
Xaa22は、Tyr、Val、Phe、LeuまたはMetであり;
Xaa24は、ArgまたはProであり;ならびに
R1は、存在しないまたは1ないし4つのさらなるアミノ酸を含み;ならびに
該C-末端テイルは、配列Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Xaa33 G Xaa35 Xaa36 Xaa37 Xaa38 (配列番号:31)を含み、ここに、
Xaa28は、Lys、Tyr、または存在せず;
Xaa29は、Ser、Pro、または存在せず;
Xaa30は、Ser、Pro、Arg、または存在せず;
Xaa31は、Thr、または存在せず;
Xaa32は、Asnまたは存在せず;
Xaa33は、Val、Thr、または存在せず;
Xaa35は、Ser、Gluであり
Xaa36は、Asn、Lys、またはGlyであり;
Xaa37は、Thr、Phe、またはAlaであり;
Xaa38は、Tyr、Phe、Pro、または存在しない。
本発明は、新規アミリンファミリー化合物またはアゴニスト(新規化合物および本発明の化合物とも呼ばれる)に関する。これらの新規化合物は、代謝障害、血管障害、腎障害、および/または胃腸障害のような状態を治療または予防するのに有用であり得る。前のセクションは、該化合物の構造を提供する。該新規化合物は、さらに、アミリン、カルシトニン、および/またはCGRPと比べて、代謝状態および障害の治療および/または予防において相当するまたはより高い活性のような所望の特徴を有すると記載されてもよい。他の具体例において、本発明の化合物は、相当するまたはより高い活性を有さないかもしれないが、アミリン、カルシトニンまたはCGRPよりも増加された安定性または溶解性、より少ない副作用、生物学的活性の組合せ、活性のより速い発現、活性のより長い持続期間、および/または製造、処方、または使用の容易さを有し得る。
本明細書中に記載の本発明の化合物は、例えば、自動または半自動ペプチド合成器、あるいは両方を用いる当該分野で知られる標準組換え技術または化学ペプチド合成技術を用いて調製することができる。同様に、本発明のポリペプチドの誘導体は、標準的な化学、生化学、またはインビボ手順を用いて生成することができる。
断片1: Boc-X (Boc)-X-X (Trt)-X (tBu)-X-X(tBu)-X-X-X-Gly-OH
環状(環化は、断片結合の前に起こるであろう)
断片2: Fmoc-K(Pbf)-X-X(tBu)-X(Trt)-X(OtBu)-X-X(Trt)-X(Pbf)-X-X(Trt)-X(tBu)-X(tBu)-Pro-OH
断片3: Fmoc-X(Pbf)-X(tBu)-X(Trt)-X(tBu)-X-X(tBu)-X(Trt)-Thr(tBu)-OH
断片4: H-Tyr(tBu)-NH2
これらの教示に基づき、本発明の化合物がそのような合成に理想的であることを、当業者は理解するであろう。進化する技術は、3つの断片のみを有する、つまり、該第4の断片が該第3の断片から別に作り出される必要がないことを可能にし得る。
また、本発明は、該新規化合物の送達において有用な、医薬上許容される希釈剤、保存料、溶解剤、乳化剤、アジュバントおよび/またはキャリアと一緒に、治療上または予防上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、種々の緩衝液の内容 (例えば、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、TRIS)、pHおよびイオン強度の希釈剤;界面活性剤および溶解剤のような添加剤(例えば、ソルビタンモノオレエート、レシチン、プルロニック(Pluronics)、Tween 20 & 80、ポリソルベート20 & 80、プロピレングリコール、エタノール、PEG-40、ドデシル硫酸ナトリウム)、抗酸化剤(例えば、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、アセチルシステイン、亜硫酸塩 (亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸塩)、保存料 (例えば、フェノール、メタ-クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン(メチル、プロピル、ブチル)、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル第二水銀塩、(酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩)、およびポリ乳酸、ポリグリコール酸等のような高分子化合物、またはリポソームと関連した粒状製剤への物質の等張化剤/充填剤 (グリセリン、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、トレハロース、ブドウ糖)の組み込みを含んでもよい。そのような組成物は、物理的状態、安定性、インビボ放出の速度、および本発明の化合物のインビボ排除の速度に影響を及ぼすであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 1435-712, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1990)参照。
実施例:カロリー摂取量低下ポリペプチドの合成
以下のポリペプチドは、標準的なポリペプチド合成方法を用いて合成することができる。そのような方法は、以下およびその全文が本明細書中に引用によって援用される、US Pat 6,610,824およびUS Pat 5,686,411および特許出願シリアル番号454,533 (1999年12月6日に出願)に記載される。
種々のポリペプチドを含有する溶液を、調製用C-18カラムに適用し、精製する (40分にわたり、溶媒Aにおいて10% ないし40% 溶媒B)。分画の純度は、C-18分析カラムを用いて、均一溶媒で決定される。純粋な画分をプールして、上記で同定されたペプチドを提供する。滞留時間を決定するための凍結乾燥ペプチドの分析用RP-HPLC (30分にわたる溶媒A中のグラジエント30%ないし60% 溶媒B)。
最初に、ポリペプチドをアッセイにおいて使用して、アミリン、カルシトニンおよびCGRP受容体への結合活性を決定することができる。アミリン-受容体、カルシトニン-受容体、およびCGRP受容体との相互作用を決定するための結合アッセイは、例えば、その全文が引用によって本明細書中に援用されるU.S. Patent No. 5,264,372に記載される。
雌のNIH/Swissマウス(生後8-14)を、12:12時間の明:暗サイクルでグループ飼育した。特記されない限り、水および標準のペレット化したマウス飼料ダイエットは、無制限に入手可能である。動物は、実験の1日前の約1500時間から絶食させる。
個々に飼育された雄のSprague-Dawley (登録商標)ラット (350g; 12時間明/暗サイクル)を、4週間、高脂肪食餌(脂肪から58% kcal)で維持した。肥育期間の終わりに、14日浸透圧ポンプ(Durect Corp.)を、麻酔下で、肩胛骨間に移植した。ラットは、2.9nmol/kg/日の用量で、ビヒクル (50% DMSO)またはポリペプチドを継続して送達するポンプを受け取った。食物摂取量および体重測定を、毎週入手した。図2Aおよび2Bは、ポリペプチド化合物3、化合物4、または化合物5が、14日間のテスト期間を通して、カロリー摂取量および体重増加の減少を生じたことを示す。
個々に飼育した雄のSprague-Dawley (登録商標)ラット(420g; 12時間明/暗サイクル)を、4週間、高脂肪食餌(脂肪から58% kcal)で維持した。肥育期間の終わりに、14日浸透圧ポンプ (Durect Corp.)を、麻酔下で、肩胛骨間に移植した。ラットは、70 nmol/kg/日の用量で、ビヒクル (50% DMSO)または化合物 1を継続して送達するポンプを受け取った。動物を12日目に屠殺した。屠殺体を直ぐに冷凍し、身体組成 (脂肪および蛋白質)を化学的分析によって測定した(Covance Laboratories, Madison, WI)。図3は、総体重のパーセントとして、脂肪量が、対照と比較して、化合物1によって治療されたラットにおいて減少したことを示す。加えて、化合物1は、脂肪の少ない質量含量のパーセントを増加した。
胃内容排出を、胃管栄養法トリチウム化グルコースの血漿中の出現を測定することによってモニターした。対象は意識があり、雄のSprague Dawley(登録商標)ラット (生後7-9週間, 12:12時間明:暗サイクル)は、実験の開始まで、食物および水に自由にアクセスした。投薬前に、食物および水を除去した。t = -5分にて、ペプチドまたはビヒクル (200μl 生理食塩水)を、皮下注射した。t = 0分にて、5μCi D-[3-3H] グルコース (Dupont, Wilmington, DE, USA)を含有する1ml 滅菌水の溶液を、口腔咽頭管によって与えた。t = 20分にて、局所麻酔剤 (Hurricaine(登録商標), 20%ベンゾカイン液)を、尾の先端に投与した。t = 40分にて、尾の先端をメスで結紮し、〜250μl 血液をへパリン化管へと収集した。次いで、血漿を、直ぐに、Ciba/Corning 634 Ca/pH アナライザー (Ciba/Corning, Inc., Medfield, MA)を用いて、イオン化カルシウムにつきアッセイした。10μl 血漿試料を、調製されたシンチレーションバイアル(0.5 ml 水 + 2 ml シンチレーションカクテル (Ecolite シンチレーションカクテル ICN, Costa Mesa, CA))にピペットし、ボルテックスし、1分間/バイアルで、β-計数器 (1209 Rack-beta; LKB-Wallac, Gaithersburg, MD)において計数した。
研究1において、育種から退いた雌のHarlan Sprague-Dawley(登録商標)ラット (HSD; HarlanTeklad, Indianapolis, IN)に、研究の開始前の9週間、高脂肪食餌 (脂肪から40%のカロリー; Diet #TD95217, HarlanTeklad)を与え、この食餌を実験の期間を通して続けた。ラットの一群に、研究を通して、自由に食べさせて、化合物 1、本発明の代表的な化合物、対照、処置されていないラット(n=10)に対する処置(n=10)の代謝効果を検査した。食餌制限(「ダイエット」)の設定における化合物1の代謝効果を決定するために、ラットの第2の群に、化合物 1 (n=10)またはビヒクル (n=10) 処置の開始前の10日間、毎日、予め研究されたベースライン食糧摂取量の75% を与えた(〜5%体重喪失対制限前の体重)。その時、全ラットは、イソフルレン麻酔下で、皮下に、肩胛骨内領域に移植手術されたAlzet(登録商標)浸透圧ポンプ (Durect, Cupertino, CA)を受け取った。該ポンプを調製して、継続して21日間、化合物1 (101 μg/kg/日)またはビヒクル (水中の50% ジメトキシスルホキシド [DMSO])のいずれかを送達した。食餌制限されたラットに、毎日、ベースライン食糧摂取量の75%を与え続けた。処置の21日後、血液試料を、(午前中〜2-4時間絶食した)イソフルレン麻酔下の吸収後のラットから、心臓穿刺を介して、へパリン化したシリンジへと得、血漿を検体分析のために入手した。血漿トリグリセリドを、臨床化学用の標準自動化分析を用いて決定した(LabCorp, Inc., San Diego, CA)。
この実施例は、グレリンに対する本発明の化合物の効果を検出するための例示的アッセイを提供する。
雄のHarlan Sprague Dawley(登録商標)(HSD)ラットを、12:12時間の明:暗サイクルにおいて、22.8 +/- 0.8 ℃にて飼育した。全実験を、明サイクルにおいて実施した。動物を、実験前約20時間、絶食させた。全動物に、実験の開始までに、水へのフリーアクセスを与えた。動物の尾を20% ベンゾカインで麻酔し(Hurricaine, Beutlich Pharmaceutical, Waukegan, IL)、血液試料を尾静脈から収集した。総および活性グレリン濃度を、それぞれ、Linco RIA キットGHRA-89HKおよびGHRA-88HKを用いて測定した。
大腿動脈および静脈カニューレ挿入を、絶食させ、麻酔をかけたHSDラット (体重 320-350g)において実施し、それらを、90分間安定させる。t=-30にて、生理食塩水(1ml/時間)または化合物1の注射を開始した(1ml/時間)。t=0にて、ラットは、セルレイン, 10μg/kgのimp注射を受ける。血漿アミラーゼ、リパーゼのための試料を、t=-30ないしt=240の種々の時点にて収集した。
雄のHarlan Sprague Dawley(登録商標)ラットを、12:12時間の明:暗サイクルにおいて、22.8±0.8℃に収容した。実験を、光期の間実施した。ラット飼料 (Teklad LM485, Madison, WI)を与えられたラットを、実験前の約20時間、絶食させた。それらには、実験の開始まで、自由に水を与えた。
体重163-196gの絶食させた雄のラットに、1mL 無水エタノール (エチルアルコール-200標準強度無水アルコール, USP, Spectrum Quality Products, Inc. Gardena, CA )による強制飼養の20分前に、0.001、0.01、0.1、0.3、1、3または10μg (それぞれ、n=5、5、5、9、9、5、6)の用量にて、0.1mL 生理食塩水 (n=12)またはラットアミリンを含有する同容量を皮下注射した。強制飼養の30分後、各ラットに、5% ハロタンで麻酔をかけ、腹を切除し、小弯に沿って開き裏返して、粘膜を暴露した。裏返された腹を、生理食塩水で静かに濯ぎ、直ぐに、実験処置を見ていない10人の観察者の各々に、粘膜の損傷につき採点させた。採点スケールを、例えば、Guidobono F. et al. Br J Pharmacol 120:581-586 (1997)といった他者に使用される0-5スコアシステムに相当のゼロ(損傷観察されず)および5(100%が充血、潰瘍形成、または腐肉の形成によって覆われた粘膜表面)の間に制約した。図11Aは、エタノールによって誘発された損傷のパーセントとして、損傷スコアの結果を示す。
Claims (17)
- アミリンおよびそのアナログのループ領域; カルシトニンまたはそのアナログのαらせん領域の少なくとも一部のαらせん領域およびカルシトニンまたはそのアナログのαらせん領域を含むアミリンファミリーペプチド。
- 該アミリンがヒトアミリンおよびそのアナログである請求項1記載のペプチド。
- 該カルシトニンがサケカルシトニンである請求項1記載のペプチド。
- 該カルシトニンがサケカルシトニンである請求項2記載のペプチド。
- 式I Xaa1 X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 (配列番号:34)のアミノ酸配列を含み、ここに、
Xaa1は、A、C、hC、D、E、F、I、L、K、hK、R、hR、S、Hse(ホモSER)、T、G、Q、N、M、Y、W、P、Hyp(ヒドロキシプロリン)、H、V または存在せず;
Xaa3は、A、D、E、N、Q、G、V、R、K、hK、hR、H、I、L、M、または存在せず;
Xaa4は、A、I、L、S、Hse、T、V、M、または存在せず;
Xaa5は、A、S、T、Hse、Y、V、I、L、またはMであり;
Xaa6は、T、A、S、Hse、Y、V、I、L、またはMであり;
Xaa8は、A、V、I、L、F、またはMであり;
Xaa9は、L、T、S、Hse、V、I、またはMであり;
Xaa10は、G、H、Q、K、R、N、hK、またはhRであり;
Xaa11は、K、R、Q、N、hK、hR、またはHであり;
Xaa12は、L、I、V、F、M、W、またはYであり;
Xaa13は、A、F、Y、N、Q、S、Hse、またはTであり;
Xaa14は、A、D、E、G、N、K、Q、R、H、hR、またはhKであり;
Xaa15は、A、D、E、F、L、S、Y、I、V、またはMであり;
Xaa16は、L、F、M、V、Y、またはIであり;
Xaa17は、H、Q、N、S、Hse、T、またはVであり;
Xaa18は、K、hK、R、hR、H、u (Cit)、またはn (Orn)であり;
Xaa19は、F、L、S、Hse,V、I、T、または存在せず;
Xaa20は、H、R、K、hR、hK、N、Q、または存在せず;
Xaa21は、T、S、Hse、V、I、L、Q、N、または存在せず;
Xaa22は、F、L、M、V、Y、またはIであり;
Xaa23は、P またはHypであり;
Xaa24は、P、Hyp、R,K、hR、hK、またはHであり;
Xaa25は、T、S、Hse、V、I、L、F、またはYであり;
Xaa26は、N、Q、D、またはEであり;
Xaa27は、T、V、S、F、I、またはLであり;
Xaa28は、G またはAであり;
Xaa29は、S、Hse、T、V、I、L、またはYであり;
Xaa30は、E、G、K、N、D、R、hR、hK、H、またはQであり;
Xaa31は、A、T、S、Hse、V、I、L、F、またはYであり;および
Xaa32は、F、P、Y、Hse、S、T、またはHypであり;
ここに、XおよびYは、結合を作り出すことが可能であり、相互に化学的に結合して、ジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;縮合され還元されて、アルキルアミンまたはイミン橋を形成し得るアルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミン;または連結されて、アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合を形成し得る側鎖のような分子内連結を形成する側鎖を有する独立して選択された残基である請求項1記載のペプチド。 - XおよびYが、ジスルフィド、アミド、イミン、アミン、アルキルおよびアルケン結合の分子内連結を形成する請求項5記載のペプチド。
- さらに、置換、挿入、欠失、延長および/または誘導体化の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12の修飾を含む請求項5記載のペプチド。
- 式II: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 (配列番号:35)のアミノ酸配列を含み、ここに、
Xaa1は、A、C、D、F、I、K、S、T、または存在せず;
Xaa2は、C、D、S、または存在せず;
Xaa3は、A、D、N、または存在せず;
Xaa4は、A、L、T、または存在せず;
Xaa5は、AまたはSであり;
Xaa6は、T、A、S、またはVであり;
Xaa7は、C、K、またはAであり;
Xaa8は、A、V、L、orMであり;
Xaa9は、LまたはTであり;
Xaa10は、G、H、またはQであり;
Xaa11は、K、R、Q、またはhArgであり;
Xaa12は、L、W、またはYであり;
Xaa13は、A、F、N、Q、S、またはTであり;
Xaa14は、A、D、E、G、N、K、Q、またはRであり;
Xaa15は、A、D、E、F、L、S、またはYであり;
Xaa16は、L、またはFであり;
Xaa17は、H、Q、S、またはVであり;
Xaa18は、K、R、hArg、u (Cit)、またはn (Orn)であり;
Xaa19は、F、L、S、または存在せず;
Xaa20は、H、Q、または存在せず;
Xaa21は、T、N、または存在せず;
Xaa22は、F、L、M、V、またはYであり;
Xaa23は、Pであり;
Xaa24は、P またはRであり;
Xaa25は、Tであり;
Xaa26は、Nであり;
Xaa27は、TまたはVであり;
Xaa28は、Gであり;
Xaa29は、Sであり;
Xaa30は、E、G、K、またはNであり;
Xaa31は、AまたはTであり;および
Xaa32は、F、P、またはYである請求項1記載のペプチド。 - さらに、置換、挿入、欠失、延長および/または誘導体化の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12の修飾を含む請求項8記載のペプチド。
- 式III: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32、(配列番号:36)のアミノ酸配列を含み、ここに、
Xaa1は、A、C、F、I、K、S、または存在せず;
Xaa2は、C、D、またはSであり;
Xaa3は、A、DまたはNであり;
Xaa4は、A、LまたはTであり;
Xaa5は、AまたはSであり;
Xaa6は、Tであり;
Xaa7は、CまたはKであり;
Xaa8は、AまたはVであり;
Xaa9は、LまたはTであり;
Xaa10は、G、H、またはQであり;
Xaa11は、K、R、またはhArgであり;
Xaa12は、Lであり;
Xaa13は、A、F、N、S、またはTであり;
Xaa14は、A、D、E、G、N、Q、またはRであり;
Xaa15は、A、E、F、L、S、またはYであり;
Xaa16は、Lであり;
Xaa17は、H、S、またはVであり;
Xaa18は、K、R、hArg、u (Cit)、またはn (Orn)であり;
Xaa19は、F、L、またはSであり;
Xaa20は、HまたはQであり;
Xaa21は、TまたはNであり;
Xaa22は、F、L、M、V、またはYであり;
Xaa23は、Pであり;
Xaa24は、PまたはRであり;
Xaa25は、Tであり;
Xaa26は、Nであり;
Xaa27は、T、またはVであり;
Xaa28は、Gであり;
Xaa29は、Sであり;
Xaa30は、E、G、K、またはNであり;
Xaa31は、A、またはTであり;および
Xaa32は、F、P、またはYである請求項1記載のペプチド。 - さらに、置換、挿入、欠失、延長および/または誘導体化の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12の修飾を含む請求項11記載のペプチド。
- 配列番号:40ないし137の配列を含むアミリンファミリーペプチド。
- 該ペプチドが、配列番号:40ないし137に対して少なくとも95%配列同一性を有する請求項12記載のペプチド。
- 請求項1記載のペプチドを含む摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、異常な食後高血糖、1型、2型、および妊娠糖尿病を含むいずれかの種類の糖尿病、メタボリック症候群、ダンピング症候群、高血圧、異常脂質血症、心疾患、高脂血症、睡眠時無呼吸、癌、肺高血圧、胆嚢炎、および変形性関節症の治療方法。
- 請求項5記載のペプチドを含む摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、異常な食後高血糖、1型、2型、および妊娠糖尿病を含むいずれかの種類の糖尿病、メタボリック症候群、ダンピング症候群、高血圧、異常脂質血症、心疾患、高脂血症、睡眠時無呼吸、癌、肺高血圧、胆嚢炎、および変形性関節症の治療方法。
- 請求項8記載のペプチドを含む摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、異常な食後高血糖、1型、2型、および妊娠糖尿病を含むいずれかの種類の糖尿病、メタボリック症候群、ダンピング症候群、高血圧、異常脂質血症、心疾患、高脂血症、睡眠時無呼吸、癌、肺高血圧、胆嚢炎、および変形性関節症の治療方法。
- 請求項12記載のペプチドを含む摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、異常な食後高血糖、1型、2型、および妊娠糖尿病を含むいずれかの種類の糖尿病、メタボリック症候群、ダンピング症候群、高血圧、異常脂質血症、心疾患、高脂血症、睡眠時無呼吸、癌、肺高血圧、胆嚢炎、および変形性関節症の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54327504P | 2004-02-11 | 2004-02-11 | |
US55044704P | 2004-03-04 | 2004-03-04 | |
PCT/US2005/004631 WO2006083254A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-02-11 | Amylin family peptides and methods for making and using them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008500281A true JP2008500281A (ja) | 2008-01-10 |
JP2008500281A5 JP2008500281A5 (ja) | 2008-03-13 |
Family
ID=34963236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007501804A Pending JP2008500281A (ja) | 2004-02-11 | 2005-02-11 | アミリンファミリーペプチドおよびそれらを作成し使用するための方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8114958B2 (ja) |
EP (2) | EP1716172B1 (ja) |
JP (1) | JP2008500281A (ja) |
KR (1) | KR101196122B1 (ja) |
AT (1) | ATE471340T1 (ja) |
AU (2) | AU2005320351B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0507623A (ja) |
CA (1) | CA2556226A1 (ja) |
DE (1) | DE602005021858D1 (ja) |
ES (1) | ES2345113T3 (ja) |
IL (2) | IL177230A0 (ja) |
NZ (2) | NZ571824A (ja) |
RU (1) | RU2385878C2 (ja) |
WO (1) | WO2006083254A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012515794A (ja) * | 2009-01-22 | 2012-07-12 | ユニジーン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | 肥満の治療 |
JP2017501107A (ja) * | 2013-09-19 | 2017-01-12 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アミリン類似体 |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
US8114958B2 (en) * | 2004-02-11 | 2012-02-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin family peptides |
EP2127676A3 (en) | 2004-11-01 | 2013-09-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Treatment of obesity and related disorders |
US8394765B2 (en) | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
US7879794B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-02-01 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for controlling binge eating disorders |
ES2389747T3 (es) | 2007-02-05 | 2012-10-31 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Péptidos FN-38 para su uso en el tratamiento de desórdenes psicóticos y de ansiedad |
EP2293811A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-03-16 | Novo Nordisk A/S | Derivatised hybrid peptides of amylin and salmon calcitonin |
WO2010014225A2 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Assays for detection of phenylalanine ammonia-lyase and antibodies to phenylalanine ammonia-lyase |
AU2010223329B2 (en) * | 2009-03-12 | 2016-07-21 | Keybioscience Ag | Treatment of diabetes and metabolic syndrome |
WO2010107874A2 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for affecting body composition using amylin agonists |
US20120071401A1 (en) | 2009-04-10 | 2012-03-22 | Amylin Pharamaceuticals, Inc. | Amylin agonist compounds for estrogen-deficient mammals |
MX2012005912A (es) | 2009-11-23 | 2012-10-05 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Conjugado de polipeptido. |
GB201001333D0 (en) | 2010-01-27 | 2010-03-17 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
ES2690542T3 (es) * | 2010-02-04 | 2018-11-21 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Método para purificar variantes de fenilalanina amoníaco-liasa procariotas |
MX345245B (es) | 2010-09-28 | 2017-01-23 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Polipeptidos manipulados que tienen duracion de accion incrementada. |
DK3241558T3 (da) | 2010-09-28 | 2021-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals Inc | Højopløselige leptiner |
BR112013024784A2 (pt) | 2011-04-07 | 2018-09-25 | Univ Leland Stanford Junior | análogos de peptídeos de ação prolongada |
WO2012162547A2 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Long duration dual hormone conjugates |
SG194998A1 (en) * | 2011-05-25 | 2013-12-30 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Amylin peptides and derivatives and uses thereof |
WO2012160212A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Camurus Ab | Peptide controlled-release formulations |
JP6040464B2 (ja) | 2011-07-08 | 2016-12-07 | アエゲリオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドAegerion Pharmaceuticals, Inc. | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド |
WO2013009545A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity |
US20140249076A1 (en) * | 2011-10-18 | 2014-09-04 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Amylin-calcitonin chimeric peptides conjugated to duration enhancing moieties |
US9533022B2 (en) | 2011-11-02 | 2017-01-03 | KeyBioscience A/S | Peptide analogs for treating diseases and disorders |
AU2012332265B2 (en) | 2011-11-02 | 2016-11-10 | Keybioscience Ag | Peptide analogs for treating diseases and disorders |
ES2819825T3 (es) * | 2012-01-26 | 2021-04-19 | Soares Christopher J | Antagonistas peptídicos de la familia calcitonina CGRP de hormonas peptídicas y su uso |
AU2013243920A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Trustees Of Boston University | Compositions, methods and assays comprising amylin or amlyin analogs for abeta-peptide mediated disorders |
US8575091B1 (en) | 2012-04-19 | 2013-11-05 | Novo Nordisk A/S | Amylin analogues and pharmaceutical compositions thereof |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
RU2652783C2 (ru) | 2012-12-21 | 2018-05-03 | Санофи | Двойные агонисты glp1/gip или тройные агонисты glp1/gip/глюкагона |
BR102013017626A2 (pt) * | 2013-06-14 | 2015-02-10 | Univ Rio De Janeiro | Bioconjugados não aglomerantes de amilinomiméticos com polietilenoglicol, uso de bioconjugados não aglomerantes de amilinomiméticos com polietilenoglicol, composições farmacêuticas de baixa toxicidade, adjuvante para a prevenção ou tratamento das doenças, medicamento, método de tratamento ou prevenção de doenças. |
EP3027644B1 (en) * | 2013-07-30 | 2019-08-21 | Christopher J. Soares | Cgrp agonist peptides |
WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
SG11201707286UA (en) | 2015-03-18 | 2017-10-30 | Zealand Pharma As | Amylin analogues |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
BR102015031283A2 (pt) * | 2015-12-14 | 2018-09-18 | Univ Rio De Janeiro | Bioconjugado de amilina humana ou de análogos de amilinanão agregantes, composição, métodos para a preparação deuma composição, para o tratamento de uma doença oucondição e para estabilizar um composto amilino-mimético, e,medicamento |
US11034745B2 (en) | 2016-01-04 | 2021-06-15 | Adepthera Llc | Superagonist polypeptide analogs of adrenomedullin and intermedin peptide hormones |
WO2017139154A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Adepthera Llc | Dosing and use of long-acting clr/ramp agonists |
CA3035561A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Christopher J. Soares | Use of cgrp receptor antagonists in neuroprotection and neurological disorders |
US10071140B2 (en) | 2016-09-09 | 2018-09-11 | Zealand Pharma A/S | Amylin analogues |
US20190153059A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-05-23 | Adepthera Llc | Peptide analogs |
TWI762706B (zh) | 2017-08-24 | 2022-05-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
CA3155131A1 (en) | 2019-09-23 | 2021-04-01 | Dds Research Inc. | Lipid vesicle compositions with penetration enhancing agents |
BR112022013795A2 (pt) | 2020-02-18 | 2022-09-13 | Novo Nordisk As | Composição farmacêutica líquida, e, kit |
CA3213099A1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Robert A. Love | Peptides and methods for reducing skin pigmentation |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11507637A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | アミリン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 食欲調節組成物 |
JP2002522355A (ja) * | 1998-02-13 | 2002-07-23 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 新規な混合アミリン活性化合物 |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
GB8720115D0 (en) * | 1987-08-26 | 1987-09-30 | Cooper G J S | Treatment of diabetes mellitus |
GB8709871D0 (en) | 1987-04-27 | 1987-06-03 | Turner R C | Peptides |
EP0347041A3 (en) | 1988-05-13 | 1990-11-22 | Amgen Inc. | Compositions and method for treating or preventing infections in animals |
US5264372A (en) * | 1991-03-15 | 1993-11-23 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Receptor-based screening methods for amylin agonists and antagonists |
HU222249B1 (hu) | 1991-03-08 | 2003-05-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
US5580953A (en) * | 1991-08-14 | 1996-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin antagonist peptides and uses therefor |
US5912015A (en) * | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
JPH06256210A (ja) * | 1993-03-10 | 1994-09-13 | Hoechst Japan Ltd | 骨関連転写制御因子様タンパク質およびその製造法 |
JPH07509008A (ja) | 1993-05-12 | 1995-10-05 | ユニバーシティ・オブ・シンシナティ | アミリン・アンタゴニストおよびアゴニスト |
CZ69596A3 (en) * | 1993-09-07 | 1997-06-11 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Application of amylin, amylin agonist, amylin analog agonist or amylin antagonist for preparing a pharmaceutical preparation used for the control of gastrointestinal motility |
US5766627A (en) * | 1993-11-16 | 1998-06-16 | Depotech | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances |
US6143718A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
US5686511A (en) | 1996-06-28 | 1997-11-11 | The Valspar Corporation | Esterifying epoxy resin with carboxyl polymer and quenching |
US5677279A (en) | 1996-12-16 | 1997-10-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating pain with amylin or agonists thereof |
AU739020B2 (en) | 1997-01-07 | 2001-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake |
US6410511B2 (en) * | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
US7312196B2 (en) * | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
US7101853B2 (en) | 1997-05-06 | 2006-09-05 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating or preventing gastritis using amylin or amylin agonists |
US20040022807A1 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-05 | Duft Bradford J | Methods for treating obesity |
NZ502592A (en) | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendin agonist peptides and their use in the treatment of type I and II diabetes |
US7157555B1 (en) | 1997-08-08 | 2007-01-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
BR9815670A (pt) | 1997-11-14 | 2000-10-17 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Compostos agonistas de exendina |
DE69839021T3 (de) | 1997-11-14 | 2013-08-08 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Neuartige exendin agonisten |
US7220721B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist peptides |
US6936584B1 (en) * | 1998-02-13 | 2005-08-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Mixed amylin activity compounds |
US6087334A (en) * | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
US6194006B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
US6458387B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US6264987B1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
US6296842B1 (en) * | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
US20030026182A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Fischer Michael C. | Method and system for write clock synchronization in a data storage system |
WO2005000222A2 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
CN1961000B (zh) * | 2004-02-11 | 2011-05-04 | 安米林药品公司 | 具有可选择特性的杂合多肽 |
AU2005211776B2 (en) * | 2004-02-11 | 2012-02-02 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same |
US8114958B2 (en) * | 2004-02-11 | 2012-02-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin family peptides |
US7399744B2 (en) * | 2004-03-04 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for affecting body composition |
JP5743371B2 (ja) | 2004-12-13 | 2015-07-01 | アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc | 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフ、ポリペプチドおよびこれらを含む方法 |
US7879794B2 (en) * | 2005-03-31 | 2011-02-01 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for controlling binge eating disorders |
-
2005
- 2005-02-11 US US10/589,054 patent/US8114958B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-11 RU RU2006132293/13A patent/RU2385878C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 BR BRPI0507623-4A patent/BRPI0507623A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 CA CA002556226A patent/CA2556226A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-11 WO PCT/US2005/004631 patent/WO2006083254A1/en active Application Filing
- 2005-02-11 NZ NZ571824A patent/NZ571824A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 AU AU2005320351A patent/AU2005320351B2/en not_active Ceased
- 2005-02-11 NZ NZ549332A patent/NZ549332A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 DE DE602005021858T patent/DE602005021858D1/de active Active
- 2005-02-11 AT AT05723040T patent/ATE471340T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 EP EP05723040A patent/EP1716172B1/en active Active
- 2005-02-11 ES ES05723040T patent/ES2345113T3/es active Active
- 2005-02-11 EP EP10006105A patent/EP2233497A3/en not_active Withdrawn
- 2005-02-11 JP JP2007501804A patent/JP2008500281A/ja active Pending
-
2006
- 2006-08-02 IL IL177230A patent/IL177230A0/en unknown
- 2006-09-08 KR KR1020067018379A patent/KR101196122B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-17 IL IL202795A patent/IL202795A0/en unknown
-
2010
- 2010-08-20 AU AU2010212468A patent/AU2010212468A1/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-02-01 US US13/364,250 patent/US8598120B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11507637A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | アミリン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 食欲調節組成物 |
JP2002522355A (ja) * | 1998-02-13 | 2002-07-23 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 新規な混合アミリン活性化合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012515794A (ja) * | 2009-01-22 | 2012-07-12 | ユニジーン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | 肥満の治療 |
JP2017501107A (ja) * | 2013-09-19 | 2017-01-12 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アミリン類似体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101196122B1 (ko) | 2012-12-18 |
EP2233497A3 (en) | 2011-01-12 |
US20080274952A1 (en) | 2008-11-06 |
IL177230A0 (en) | 2006-12-10 |
NZ549332A (en) | 2008-11-28 |
AU2005320351A8 (en) | 2008-12-18 |
ATE471340T1 (de) | 2010-07-15 |
US8598120B2 (en) | 2013-12-03 |
EP2233497A2 (en) | 2010-09-29 |
NZ571824A (en) | 2010-04-30 |
AU2005320351A1 (en) | 2006-08-31 |
EP1716172A1 (en) | 2006-11-02 |
DE602005021858D1 (de) | 2010-07-29 |
RU2006132293A (ru) | 2008-03-20 |
EP1716172B1 (en) | 2010-06-16 |
AU2010212468A1 (en) | 2010-09-09 |
KR20070008589A (ko) | 2007-01-17 |
CA2556226A1 (en) | 2006-08-10 |
IL202795A0 (en) | 2011-07-31 |
US20120196796A1 (en) | 2012-08-02 |
WO2006083254A1 (en) | 2006-08-10 |
BRPI0507623A (pt) | 2007-07-03 |
ES2345113T3 (es) | 2010-09-15 |
AU2005320351B2 (en) | 2010-06-03 |
RU2385878C2 (ru) | 2010-04-10 |
US8114958B2 (en) | 2012-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101196122B1 (ko) | 아밀린 족 펩티드 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
US7220721B1 (en) | Exendin agonist peptides | |
US8501693B2 (en) | Use of exendins and exendin agonists and GLP-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen | |
US7223725B1 (en) | Exendin agonist compounds | |
US7157555B1 (en) | Exendin agonist compounds | |
EP1629849B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof | |
AU759058C (en) | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 | |
ES2319936T3 (es) | Metodos para regular la motilidad gastrointestinal. | |
EP2314615A2 (en) | Amylin family polypeptide-6 (afp-6) analogs and methods of making and using them | |
CA2588594A1 (en) | Pancreatic polypeptide family motifs, polypeptides and methods comprising the same | |
NZ502592A (en) | Exendin agonist peptides and their use in the treatment of type I and II diabetes | |
US20090209469A1 (en) | Use of Exendins and GLP-1 Receptor Agonists for Altering Lipoprotein Particle Size and Subclass Composition | |
CN1980954A (zh) | 胰岛淀粉样多肽家族肽及其制备和使用方法 | |
MXPA06009243A (en) | Amylin family peptides and methods for making and using them | |
HUE027849T2 (en) | Pancreatic polypeptide family motifs, polypeptides and methods containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080123 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080123 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101124 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110517 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110525 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20110708 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110927 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121210 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121213 |