JP2017501107A - アミリン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
X0が、塩基性アミノ酸、又は存在せず、
X1が、塩基性アミノ酸、又は、Ala及びTrpからなる群より選択され、
X3が、Asn、Gly、Ser、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X10が、Gln、Gly、Ala、Ser、Leu、Thr、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X12が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、
X14が、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、
X16が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X17が、His、DHis、Val、DVal、Arg、DArg、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X18が、His、DHis、Arg、DArg、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X21が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、Ala(Me)、DAla(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X25が、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X26が、Gly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ile及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X27が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X28が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、
X31が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X35が、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X37が、Tyr、DTyr、Pro、DPro、Hyp、Phe、Ser、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Thr、Tyr(Me)、Gly(Me)、Ala(Me)、Ile(Me)、Aze、Pip、Apr、Php及びBepからなる群より選択され、又は存在せず、
X1が、Ala及びTrpからなる群より選択され、
X3が、Asn、Gly、Ser、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X10が、Gln、Gly、Ala、Ser、Leu、Thr、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X12が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、
X14が、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、
X16が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X17が、His、DHis、Val、DVal、Arg、DArg、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X18が、His、DHis、Arg、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X21が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、Ala(Me)、DAla(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X25が、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X26が、Gly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ile及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X27が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X28が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、
X31が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、、又は存在せず、
X35が、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X37が、Tyr、DTyr、Pro、DPro、Hyp、Phe、Ser、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Thr、Tyr(Me)、Gly(Me)、Ala(Me)、Ile(Me)、Aze、Pip、Apr、Php及びBepからなる群より選択され、又は存在せず、
X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、
X3が、Gly、Asn、Glu及びProからなる群より選択され、
X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、
X14が、Asp及びGluからなる群より選択され、
X16が、Leu、又は存在せず、
X17が、His、又は存在せず、
X18が、His及びArgからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser、又は存在せず、
X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びD−Pheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、又は存在せず、
X25が、Ala、又は存在せず、
X26が、Ile(Me)、又は存在せず、
X27が、Leu、又は存在せず、
X28が、Ser、Ser(Me)、D−Ser及びD−Ser(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser及びSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr、又は存在せず、
X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、
X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、並びに、
X37が、Tyr、Tyr(Me)、Pro、Hyp、Apr、Aze、Pip、Php及びBepからなる群より選択され、
(i)2つの位置が存在しない場合、それらは互いに隣接している、又は、存在しない位置の一つがX25である、及び
(ii)3つの位置が存在しない場合、2つは互いに隣接し、かつ、他の1つがX25である。)、
X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、
X3が、Gly、Asn及びProからなる群より選択され、
X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、
X18が、His及びArgからなる群より選択され、
X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びD−Pheからなる群より選択され、
X28が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、
X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、
X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、及び、
X37が、ProとHypからなる群より選択される。)
Ala(Me):N−メチルアラニン
Gly(Me):N−メチルグリシン[サルコシン(Sar)としても知られている]
Ile(Me):N−メチルイソロイシン
Ser(Me):N−メチルセリン
Tyr(Me):N−メチルチロシン
Apr:4−アミノプロリン、例えば(2S,4R)−4−アミノプロリン[(4R)−4−アミノ−L−プロリンとも記述される]
Aze:アゼチジン−2−カルボン酸、例えば(2S)−アゼチジン−2−カルボン酸
Bep:4−ベンジルプロリン、例えば(2S,4R)−4−ベンジルプロリン[(4R)−4−ベンジル−L−プロリンとも記述される]
Hyp:4−ヒドロキシプロリン、例えば(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリンとも記述される]
Php:4−フェニルプロリン、例えば(2S,4S)−4−フェニルプロリン[(4S)−4−フェニル−L−プロリンとも記述される]
Pip:(2S)−ピペリジン−2−カルボン酸[(S)−ピペコリン酸とも記述される]
X0は、Lys、His及びArgからなる群から選択される、又は、存在しない、
X1は、Trp、Lys及びArgからなる群から選択される、
X3は、Gly、Asn、Glu及びProからなる群から選択される、
X10は、Asp及びGluからなる群から選択される、
X12は、Leuである、
X14は、Gluである、
X16は、Leuである、
X17は、Hisである、
X18は、Argである、
X19は、Serである、
X20は、Serである、
X21は、Asn及びSerからなる群から選択される、又は、存在しない、
X22は、Asn及びSerからなる群から選択される、又は、存在しない、;
X23は、Pheである、
X24は、Gly(Me)である、
X25は、Alaである、又は、存在しない、
X26は、lle(Me)である、
X27は、Leuである、
X28は、Serである、
X29は、Serである、
X30は、Thrである、
X31は、Asp、Glu及びAsnからなる群から選択される、
X35は、Asp、Glu及びAsnからなる群から選択される、並びに、
X37は、Tyr、Pro、Hyp及びAprからなる群から選択される。
X1は、塩基性アミノ酸であり、
X14は、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、
X16はLeu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X17は、His、DHis、Val、DVAL、Arg、DArg、Dap及びDAbからなる群より選択され、又は存在せず、
X18は、His、DHis、Arg、DArg、Dapを及びDAbからなる群より選択され、、又は存在せず、
X19はSer及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X20はSer及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X21はAsn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22はAsn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23はPhe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24は、Pro、DPro、Ala、DAla、Ala(Me)、DAla(Me)、Gly(Me)、Ile(Me)及びDIle(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X25はAla、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X26はGly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X27はLeu及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X28は、Pro、DPro、Ser、DSer、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29は、Pro、DPro、Ser、DSer、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30はThr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、
X31はAsn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X35は、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、並びに、
X37は、Tyr、DTyr、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在しない。
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:4)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY (配列番号:5)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY (配列番号:6)
AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:7)
RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:8)
RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:9)
RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:10)
RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:11)
RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:12)
RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:13)
RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:14)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:15)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:16)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP (配列番号:17)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:18)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:19)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:20)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:21)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:22)
RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:23)
RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:24)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:25)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP配列番号:26)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP (配列番号:27)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP 配列番号:28)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP (配列番号:29)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP (配列番号:30)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:31)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:32)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:33)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:34)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:35)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:36)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:37)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:38)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP (配列番号:39)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:40)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:41)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:42)
RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:43)
RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:44)
hArg−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:45)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:46)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:47)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:48)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:49)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:50)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:51)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:52)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:53)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:54)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:55)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP (配列番号:56)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP (配列番号:57)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:58)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:59)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:60)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:61)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:62)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me) (配列番号:63)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me) (配列番号:64)
Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:65)
Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:66)
Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:67)
Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:68)
Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:69)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:70)
Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:71)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:72)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:73)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:74)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:75)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP (配列番号:76)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP 配列番号:77)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:78)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly((Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:79)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP (配列番号:80)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP (配列番号:81)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP (配列番号:82)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:83)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP 配列番号:84)
RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:85)
KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:86)
HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:87)
RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:88)
KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:89)
HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:90)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:91)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG (配列番号:92)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA (配列番号:93)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV (配列番号:94)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI (配列番号:95)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL (配列番号:96)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me) (配列番号:97)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me) (配列番号:98)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me) (配列番号:99)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro (配列番号:100)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp (配列番号:101)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp (配列番号:102)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze (配列番号:103)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze (配列番号:104)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Pip (配列番号:105)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr (配列番号:106)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr (配列番号:107)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php (配列番号:108)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php (配列番号:109)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Bep (配列番号:110)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTF (配列番号:111)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTS (配列番号:112)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTT (配列番号:113)
RC()NTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:114)
RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:115)
RC()NTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:116)
RC()NTATC()ATLRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:117)
RC()NTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:118)
RC()NTATC()ATTRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:119)
RC()NTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:120)
WC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:121)
RC()STATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:122)
RC()DTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:123)
RC()ETATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:124)
RC()PTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:125)
RC()GTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:126)
RC()GTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP 配列番号:127)
RC()STATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:128)
RC()STATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP 配列番号:129)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:130)
RC()STATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:131)
RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:132)
RC()DTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:133)
RC()DTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:134)
RC()−ETATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:135)
RC()PTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:136)
RC()GTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:137)
RC()NTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:138)
RC()PTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:139)
RC()STATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:140)
RC()DTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:141
RC()ETATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:142)
RC()PTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:143)
RC()STATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:144)
RC()DTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:145)
RC()ETATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:146)
RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:147)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:148)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY (配列番号:149)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY (配列番号:150)
WC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:151)
RC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:152)
KKC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:153)
RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:154)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:155)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:156)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:157)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:158)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:159)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:160)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:161)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:162)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:163)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:164)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:165)
RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:166)
RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:167)
RWC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:168)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:169)及び、
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:170)。
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物2)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2 (化合物3)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2 (化合物4)、
[19CD]−isoGlu−AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物5)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物6)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物7)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物8)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物9)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物10)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物11)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物12)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物13)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物14)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物15)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物16)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物17)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物18)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物19)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物20)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物21)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物22)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物23)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2(化合物24)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2 (化合物25)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2 (化合物26)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP−NH2 (化合物27)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物28)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物29)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物30)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物31)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物32)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物33)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物34)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物35)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物36)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP−NH2 (化合物37)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物38)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物39)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物40)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物41)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物42)、
[19CD]−isoGlu−HarC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−GIy(Me)−A−lle(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物43)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物44)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物45)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物46)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物47)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物48)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物49)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物50)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物51)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物52)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物53)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物54)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物55)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物56)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物57)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物58)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物59)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物60)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2 (化合物61)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2 (化合物62)、
[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物63)、
[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物64)、
[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物65)、
[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物66)、
[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物67)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物68)、
[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物69)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物70)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物71)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物72)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物73)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物74)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物75)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物76)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物77)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2 (化合物78)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2 (化合物79)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物80)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物81)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物82)、
[19CD]−isoGlu−RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物83)、
[19CD]−isoGlu−KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物84)、
[19CD]−isoGlu−HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物85)、
[19CD]−isoGlu−RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物86)、
[19CD]−isoGlu−KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物87)、
[19CD]−isoGlu−HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物88)、
[17CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物89)、
[15CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物90)、
[テトラドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物91)、
[ヘキサデカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物92)、
[オクタドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物93)、
[エイコサノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物94)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物95)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG−NH2 (化合物96)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA−NH2 (化合物97)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV−NH2 (化合物98)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI−NH2 (化合物99)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL−NH2 (化合物100)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me)−NH2 (化合物101)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me)−NH2 (化合物102)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me)−NH2 (化合物103)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro−NH2 (化合物104)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2 (化合物105)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2 (化合物106)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze−NH2 (化合物107)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze−NH2 (化合物108)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Pip−NH2 (化合物109)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr−NH2 (化合物110)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr−NH2 (化合物111)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php−NH2 (化合物112)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php−NH2 (化合物113)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Bep−NH2 (化合物114)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTF−NH2 (化合物115)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTS−NH2 (化合物116)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTT−NH2 (化合物117)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物118)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly{Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物119)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物120)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATLRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物121)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物122)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATTRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物123)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物124)、
[19CD]−isoGlu−WC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物125)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物126)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物127)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物128)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物129)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物130)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物131)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物132)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物133)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物134)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物135)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物136)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物137)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物138)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物139)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物140)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物141)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物142)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物143)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物144)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物145)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物146)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物147)、
[19CD]−isoGlu−RC()STATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物148)、
[19CD]−isoGlu−RC()DTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物149)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物150)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物151)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NHMe (化合物152)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NHMe (化合物153)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NHMe (化合物154)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NHMe (化合物155)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY−NH2 (化合物156)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物157)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物158)、
[19CD]−isoGlu−KKC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物159)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物160)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物161)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物162)、
[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物163)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物164)、
[19CD]−isoGlu−WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物165)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物166)、
[19CD]−isoGlu−RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物167)、
[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物168)、
[19CD]−isoGlu−KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物169)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物170)、
[19CD]−isoGlu−RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp−NH2 (化合物171)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物172)、
[19CD]−isoGlu−RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物173)、
[19CD]−isoGlu−RWC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物174)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2 (化合物175)、及び、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2 (化合物176)、
[19CD]は[19−カルボキシノナデカノイル]を表し、
[17CD]は[17−カルボキシヘプタデカノイル]を表し、
[15CD]は[15−カルボキシペンタデカノイル]を表す。)、
本発明はさらに、本発明の化合物の合成方法を提供する。本発明の化合物(ペプチドと呼ばれることもある)は、適切には、標準的な合成方法によって製造することができる。従って、ペプチドは、例えば、段階的又はフラグメントアセンブリ、及び必要に応じて、最終的なペプチド生成物を単離して精製することによる、標準の固相又は液相法によるペプチド合成を含む方法、によって合成することができる。この文脈において、国際公開第98/11125号、又は、特に、Synthetic Peptides、Gregory A.Grant(ed.)、Oxford University Press(第二版、2002)中のFields、G.B. et al.「Principles and Practice of Solid−Phase Peptide Synthesis」及び、本明細書中の合成例を参照してもよい。この方法はさらに、例えば、酸化環化により、位置2及び7のシステイン側鎖のチオール基間にジスルフィド結合を形成する工程を含んでもよい。固相合成の場合、環化、固相(例えば、樹脂)上にてその場で、すなわち、固相からのペプチドを除去する前に、実施することができる。
本発明の化合物の文脈において、N−アルキル化ペプチド結合のN−アルキル基は、限定されるものではないが、直鎖状及び分枝状C1〜4アルキル基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル又は2−プロピル等の、C1〜3アルキル基である。
本発明の化合物の文脈において、R1として存在しうるC1〜4アシル基は、ホルミル(すなわちメタノイル)、アセチル(すなわちエタノイル)、プロパノイル、1−ブタノイル及び2−メチルプロパノイル基が含まれる。
本発明の化合物の文脈において、R1として存在しうるC1〜4アルキル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、1−プロピル又は2−プロピル等のC1〜3アルキル基を含む。
本発明の化合物の文脈において、R3として存在しうるC1〜3アルキル基は、メチル、エチル、1−プロピル又は2−プロピルを含む。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物のN末端部分R1は、半減期延長部分(時折、文献中、とりわけ、持続期間増強部分又はアルブミン結合部分という)であり得、必要に応じて、リンカー部分Lを介してペプチド部分Zに結合されている(共有結合されている)。適切な半減期延長部分は、特定の親油性置換基のタイプである。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、親油性置換基(及び半減期延長部分の他のクラス)は、血流中のアルブミンに結合し、それにより、酵素分解から本発明の化合物を遮蔽し、従って、インビボにおける化合物の半減期をおそらく増強するものと考えられている。親油性置換基はまた、アミリン(カルシトニン)受容体に対するアゴニストとしての化合物の効力をも調節しうる。
本発明の化合物は、アミリン受容体アゴニストである。すなわち、ヒトアミリンの生理的な受容体と見なされる1以上の受容体又は受容体複合体に結合し、それによるシグナル伝達を誘導する能力を有する。これらは、ヒトカルシトニン受容体hCTR2、及び、ヒトカルシトニン受容体hCTR2と、hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3と命名されたヒト受容体活性修飾タンパク質の少なくとも一つとを含む複合体、を含む。hCTR2と、hRAMP1、hRAMP2及びhRAMP3との複合体は、それぞれhAMYR1、hAMYR2及びhAMYR3と命名される(すなわち、ヒトアミリン受容体1、2及び3)。
本発明のペプチドの治療的使用の多くは、既に上述されている。本発明のペプチドの使用は、医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を包含する。
医薬組成物中の本発明のペプチドの含有物(すなわち、一つ以上の本発明のペプチド)もまた、本発明のペプチドの医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むことを包含すると理解すべきである。
本発明の文脈において使用される本発明のペプチドの典型的な適用量は、一日あたり約0.0001〜約100mg/kg体重の範囲で、例えば一日あたり約0.0005〜約50mg/kg体重で、例えば一日あたり約0.001〜約10mg/kg体重で、例えば一日あたり約0.01〜約1mg/kg体重で、1以上の服用回数で投与されてもよく、例えば、1〜3の服用回数で投与されてもよい。使用される正確な投与量は、とりわけ、治療される疾患又は障害の性質及び重症度、性別、年齢、体重、治療される被験体の全身状態、罹患している若しくは治療を受けることになる可能性のある他の不随する疾患又は障害、並びに、当業者の医師に知られている他の要因に依存することとなる。
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体へのペプチドの送達のための、本発明の1以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むデバイスに関する。従って、1以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、本発明の以下様々な送達方法によって、患者に投与されうる:静脈内、皮下、筋肉内若しくは腹腔内注射;経口投与;経皮投与;肺若しくは粘膜投与;移植、浸透圧ポンプ、カートリッジ若しくはマイクロポンプによる投与;又は当業者によって認識される他の手段。
上述したように、本発明のペプチドに対する以下の参照は、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物、並びに、本発明の1以上の異なるペプチドを含む組成物にも及ぶことが理解されるであろう。
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HATU:2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DODT:3,6−ジオキサ−1,8,−オクタン
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
MeCN:アセトニトリル
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
MS:質量分析
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化質量分析
IBMX:3−イソブチル−1−メチルキサンチン
BSA:ウシ血清アルブミン
cAMP:環状アデノシン一リン酸
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
FCS:ウシ胎児血清
HEPES:N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
p−ERK:リン酸化細胞外調節キナーゼ
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
Boc:三級−ブトキシカルボニル(tert−butoxycarbonyl)
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
Trt:トリチル(すなわち、トリフェニルメチル)
NEP:N−エチルピロリドン
NMP:N−メチルピロリドン
v/v:体積/体積
w/v:重量/体積
全血血糖値は、Biosen(EKFダイアグノスティック社、ドイツ)酵素ベース電極法を用いて尾静脈の血液サンプルにて測定した。血液サンプルをコバスc111アナライザー(ロッシュダイアグノスティック社、マンハイム、ドイツ)を用いて、糖化ヘモグロビン(HbA1c)を分析した。血漿インスリンレベルは、メソスケールディスカバリー(MSD)システム(ロックビル社、MD、米国)を用いて測定した。肝臓脂肪含量は、エコーシステムMRスキャナを用いた磁気共鳴(MR)スキャンによって定量した。脂肪貯蔵量は、摘出した脂肪をを計量することによって測定した。
特に断りのない限り、以下で使用する試薬及び溶媒は、標準的な実験用試薬又は分析グレードで市販されているものであり、精製をさらに行うことなく使用した。
標準的なFmoc化学を用いて、CEMリバティペプチド合成機を使用した。テンタゲルTMSラム樹脂(1g、0.25mmol/g)を使用前にDMF(10mL)中で膨潤させ、DCM及びDMFを用い、チューブと反応容器との間に移した。シュードプロリン[すなわち、Fmoc−Phe−Thr(ψ−Me,Me−Pro)−OH及びFmoc−Asp−Ser(ψ−Me,Me−Pro)−OH及びFmoc−Ser−Ser(ψ−Me,Me−Pro)−OH等の、ペプチド合成中の凝集を最小限にするために用いられるジペプチド]を適切な場所に使用し、非天然アミノ酸及び他の適切なビルディングブロックを一般的な手順を変更することなく使用した。
Aze:(2S)−アゼチジン−2−カルボン酸;
Bep:(2S,4R)−4−ベンジルプロリン[(4R)−4−ベンジル−L−プロリンとも表される];
Hyp:(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン[(4R)−4−ヒドロキシ−L−プロリンとも表される];
Php:(2S,4R)−4−フェニルプロリン[(4S)−4−フェニル−L−プロリンとも表される];
Pip:(2S)−ピペリジン−2−カルボン酸[(S)−ピペコリン酸とも表される]
DMF/DCM(2:1、0.2M、5mL)中のFmoc−アミノ酸を、COMU/DMF(0.5M、2mL)及びDIPEA/DMF(2.0M、1mL)とともにCEM Discoverマイクロ波装置中で樹脂に添加した。カップリング混合物を5分間75℃に加熱し、該混合物に窒素をバブリングした。次いで、樹脂をDMF(4×10mL)で洗浄した。あるいは、加熱せずにカップリングを行い、この場合には反応時間を60分に延長した。
ピペリジン/DMF(1:4、すなわち、容積でピペリジン1部に対してDMF4部;10mL)を、最初の脱保護用に樹脂を添加し、その混合物をマイクロ波で加熱した(40℃、30秒)。反応容器から排水し、第二のDMF部(1:4、10mL)を添加し、再加熱した(75℃、3分)。次いで、樹脂をDMF(6×10mL)で洗浄した。
Acm脱保護及びジスルフィド形成の同時工程において、ペプチドを用いて5mLのNNP中の163mgタリウム(III)トリフルオロ酢酸[TI(TFA)3]を使用し、(最初にAcmで保護されたシステインの形で結合された)位置2及び7のCys残基の間に分子内環化形成(ジスルフィド架橋の形成)を樹脂が結合するまで実施した。
樹脂をEtOH(3×10mL)及びEt2O(3×10mL)で洗浄し、室温(r.t.)にて一定重量になるまで乾燥させた。クルードペプチドをTFA/TIS/H2O(90:5:5、40mL、2時間、室温)、又は、代替的にTFA/DODT(95:5、40mL、2時間、室温)で処理して樹脂から切断した。ほとんどのTFAを減圧下で除去し、クルードペプチドを沈殿させ、Et2Oで3回洗浄し、室温で一定重量になるまで乾燥させた。
クルードペプチドは、最適なカラム及びフラクションコレクター付きのパーセプティブバイオシステムズVISIONワークステーション又はギルソンシステム(ポンプ:「ポンプ305」、「331ポンプ」、「332ポンプ」、「402シリンジポンプ」;カラムチェンジャー「Valvemate(登録商標)II」、UV検出器「UV/Vis−155」及びフラクションコレクター「GX281」)を用い、緩衝液A(0.1%TFA水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水)の勾配により、調製用逆相HPLCで精製した。フラクションを分析用HPLC及びMSによって分析し、適切なフラクションをプールし、凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSによって特徴付けた。
化合物5(配列番号:7)は、Tentagel S PHB−Thr(tBu)樹脂(1.23g、0.24mmol/g)、カップリング試薬としてのCOMU、溶媒としてのDMF、及び上述のFmoc−化学を用いて、CEMリバティペプチドシンセサイザーで合成した。シュードプロリンFmoc−Ala−Thr(ψ Me,Me−Pro)−OH(位置8/9用)、Fmoc−Ser−Ser(ψ,Me,Me Pro)−OH(位置19/20用)及びFmoc−Leu−Ser(ψ,Me,Me−Pro)−OH(位置27/28用)を順に使用した。追加のまれなビルディングブロックは、Fmoc−Gly(Me)−OH(位置24用)、Fmoc−Ile(Me)−OH(位置25)、エイコサン二酸,1−(1,1−ジメチル)エチルエステル(部分M用)、Fmoc−L−グルタミン酸α−tert−ブチルエステル(CAS番号84793−07)(部分L用)及びFmoc−Cys(Acm)−OH(位置2及び7用)であった。エイコサン二酸、1−(1,1−ジメチル)エチルエステル、Fmoc−L−グルタミン酸α−terr−ブチルエステル、Fmoc−Cys(Acm)−OH及びFmoc−His(Trt)−OHを、加熱することなくカップリングし、Fmoc−Gly(Me)−及びFmoc−Ile(Me)−OHのそれぞれをペプチド鎖に結合した後に、ダブルカップリングを行った。
ピラゾールカルボキシアミジン(Pyrrazolecarboxamidine)・HCl(3mg、10当量)を1.5mLのエッペンドルフチューブにてNMP(22μL)に溶解し、DIPEA(8μL、20当量)を添加した。化合物19(10mg)にこの溶液を添加し、二相の溶液を形成した(上相は透明、下相は濁り)。NMP(70μL)溶液の添加後、透明かつ単相となり、次いで反応完了するために時折チェックをしながら、反応を16時間継続した。
ヒトカルシトニン受容体(hCTR2)を発現する細胞株は、安定なクローンCOS7細胞をバックグラウンドとして作製した。簡単に説明すると、サブクローニングするために、末端に制限部位をコードするプライマーを用いて、PCRによりhCTR2(GI:4502547)を増幅した。5’末端プライマーは、さらに効率的な翻訳を確実にするために、コザックコンセンサス配列周辺をコードしていた。受容体をコードするDNAの忠実度は、DNAシークエンスによって確認した。受容体をコードするPCR産物を、ネオマイシン(G418)耐性マーカーを含有する哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。受容体をコードする哺乳動物発現ベクターを、標準的なリポソームトランスフェクション法を用いてCOS7細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を限界希釈クローニングのために播種し、培養培地中の1mg/mLのG418で選択した。3週間後、hCTR2発現細胞の生存コロニーを採取し、増殖させ、以下の実施例3に記載されるよアミリン効力アッセイで試験した。一つのhCTR2発現性のクローンを化合物プロファイリングのために選択した。
ヒトアミリン受容体3(hAMYR3)を発現する細胞株は、安定なクローンCOS7細胞をバックグラウンドとして作製した。簡単に説明すると、hCTR2(GI:4502547)とhRAMP3(GI:118572586)をサブクローニングするために末端に制限部位をコードするプライマーを用いてPCRにより増幅した。5’末端プライマーは、効率的な翻訳を確実にするために、コザックコンセンサス配列の近くをさらにコードした。受容体をコードするDNAの忠実度は、DNAシークエンスによって確認した。受容体をコードするPCR産物は、RAMP3、hCTR2及びネオマイシン(G418)耐性マーカーを有する独自のトリシストロニック哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。受容体をコードする哺乳動物発現ベクターは、標準的なリポソームトランスフェクション法を用いてCOS7細胞にトランスフェクトした。トランスフェクショの48時間後、細胞を限界希釈クローニングのために播種し、1mg/mLのG418を有する培養培地で選択した。3週間後、hAMY3R発現細胞の生存コロニーを、採取し、増殖させ、以下の実施例3に記載されるようアミリン効力アッセイで試験した。単量体カルシトニン受容体と比較したアミリンへのレフト−シフト有効性応答による有効性アッセイによって、機能的なアミリン受容体表現型が作製されたかどうかを確認した。一つのhAMYR3発現クローンを化合物プロファイリング用に選択した。
hCTR2及びhAMYR3アッセイ
hCTR2及びhAMYR3受容体における試験ペプチドのインビトロ活性は、パーキンエルマー社のAlphaScreen(登録商標)cAMPアッセイキットを用いて、プラムリンチド又は本発明のペプチドによる受容体の刺激後のcAMP誘導を測定することによって評価した。
溶解性の評価
脱イオン水中の試験ペプチドのストック溶液(2mg/mL、ペプチドの秤量した量から決定される)を、HClを用いてpH2.5に調製し、一定分量を100mM酢酸塩緩衝液(pH4.0及びpH5.0)、100mMヒスチジン緩衝液(pH6.0及びpH7.0)及び100mMリン酸緩衝液(pH6.0、pH7.0及びpH7.5)それぞれで1:1希釈を行い、標準平底非滅菌96ウェルUVマイクロプレートに載せた。280及び325nmにおけるサンプルの吸光度(単一サンプル、n=1)を、周囲温度(典型的には25℃)に予熱された吸光度に基づくプレートリーダーにて測定した。≧1mg/mLのペプチドの溶解度に対する濁度吸光度の基準は、、≦0.02吸光度単位の325nmの吸光度であった(プレート内の8緩衝液サンプルの5〜6倍の標準偏差)。本発明のペプチド、プラムリンチド及びNN96で示される比較プラムリンチド誘導体(詳細は後述の実施例5を参照)の溶解度データは、以下の表1に示される。
物理的安定性の評価
原線維形成の形での凝集は、頻繁に溶液中の原線維の存在を証明することに用いられるアミロイド特異的色素チオフラビンT(ThT)を使用して検出した(例えば、Groenning, M., J.Chem.3(1)(2010),pp.1〜18; Groenning et al.,J.Struct.Biol.158(2007)pp.358〜369;及び、Levine, H.,III, Protein Sci.2(1993)pp.404〜410を参照)。試験ペプチド(2mg/mL)を脱塩水に溶解し、周囲温度(典型的には25℃)にて、HClを用いてpH2.5に調製した。(i)1mg/mLの試験ペプチド、40μΜのThT及び50mMリン酸(Ph)緩衝液(pH7.0)、(ii)1mg/mLの試験ペプチド、40μΜのThT及び50mMヒスチジン(His)緩衝液(pH7.0)、並びに、(iii)1mg/mLの試験ペプチド、40μΜのThT及び50mMの酢酸(Ac)緩衝液(pH4.0)を含有する溶液を、三連で96ウェル黒色蛍光プレート(透明底)に載置した。データは、96時間にわたり、40℃にて、それぞれの測定前には300秒間自動攪拌(攪拌(agitation))して10分間隔で収集した。線維形成のラグタイム(時間)として表された物理的安定性は、初期安定相と成長期を表す2つの線形回帰の交点として定義される。以下の表2は、試験したペプチド、プラムリンチド、及び文献中に記載された比較のプラムリンチド誘導体(N−α−[(S)−4−カルボキシ−4−(19−カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]−[Arg1、Glu14、His17、Pro37]−プラムリンチド;国際公開第2012/168430号A2に開示:本明細書中でNN96と記載され、アミノ酸配列:RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFGPILPPTNVGSNTP(配列番号:171)を有する)の原線維形成の結果を示す。
化学的安定性の評価
各試験ペプチドのサンプルを、ミリQTM水に溶解し、溶液のpHをHCl又はNaOHのいずれかを使用して、それぞれ、pHを4、pHを7.5又はpH9に調製した。最終ペプチド濃度は0.2mg/mLであった。サンプルをガラスバイアルに入れ、40℃でインキュベートした。サンプルは、C8カラムを用いてギ酸アンモニウム/水溶出系を使用する勾配溶出法によって、又は、C18カラムを用いてトリフルオロ酢酸/水の溶出系を使用する勾配溶出法によって、RP−HPLCで分析した。インキュベーション時間T=t(時間T=0との比較)後のメインピークの領域割合(面積%)を220nmにおけるUV分光法により定量した。
ラットにおける本発明の化合物の薬物動態(PK)プロファイル
スプラーグドーリー雄ラットは、以下に特定する用量にて、試験する各ペプチドを、単回、皮下(SC)急速投与した。
通常のスプラーグドーリーラットにおける急性食物摂取及び体重に対する本発明の化合物の効果
スプラーグドーリー(SD)ラットはタコニック社A/S、デンマークより入手した。動物は、実験条件に順化を可能にするために、試験開始の少なくとも7日前到着した。到着から試験を通じて、ラットは、光、温度、湿度が管理された部屋の中にて(反転させた12/12時間の明/暗サイクル:昼間はライトオフ、夜間はオン;温度20〜22℃、相対湿度50〜80%)、2つの群(n=2)で飼育した。動物は、全研究期間中、食料(AltrominTM1324、Brogaarden AS、ゲントフテ、デンマーク)及び水(クエン酸をpH〜3.6まで添加した国内品質の水道水)に自由にアクセスできた。ラットの階級化は、ケージごとの体重(BW)に基づいて行った。ケージ当たりの平均BWは、1群中4ケージをペアリング(群あたりn=8)することを基礎として使用された。テストの各セットに溶媒群と陽性対照群を含めた。ラットは、ライトをオフにする直前の午前中に、体重補正したペプチドの用量(30nmol/kg)を使用して、皮下(sc)に一度投与した。投与体積は5mL/kgであった。食物摂取は、t=0(投与前)及び投与後t=4、7、10、24、48、72、96時間に手動で記録した。体重は毎日測定した。
投与の24時間後、試験した化合物の大部分は、投与後48時間にて持続したほぼ完全な拒食症を誘発した。顕著な食物摂取量の減少は、処置されたラットにおいて投与後4日目(96時間後)に観察された体重の有意な減少を反映している。食品の阻害に対する効果は一過性であった。すなわち、試験化合物の投与中止後、元に戻った。
高脂肪食(HFD)を与えたラットの肥満発症の関連性効力試験
タコニックA/S社、デンマークより入手した雄のSprague Dawleyラットをこの研究に使用した。動物は、実験条件に順化を可能にするために、試験開始の少なくとも7日前到着した。到着から試験を通じて、ラットは、光、温度、湿度が管理された部屋の中にて(反転させた12/12時間の明/暗サイクル:昼間はライトオフ、夜間はオン;温度20〜22℃、相対湿度50〜80%)、2つの群(n=2)で飼育し、2週間、HDF(脂肪からの総エネルギーの60%、D12492、リサーチダイエット社、ニューブランズウィック州、米国)で維持した。動物は、全研究期間中、水(クエン酸をpH〜3.6まで添加した国内品質の水道水)に自由にアクセスできた。ラットは、体重(初期)及びHFDの供給開始からの%体重増加(二次)に応じて階級化し、化合物18(1、5、30nmol/kg皮下、週一回(QW))、化合物18(5nmol/kg皮下、4日毎)、比較/参照化合物NN96(プラムリンチド類似体、実施例5参照;30nmol/kg皮下、QW)、及び市販のヒトGLP−1受容体アゴニスト リラグルチド(50nmol/kg皮下、1日2回(bid)]それぞれを用いて4週間処置した。
図2〜5から明らかであるように、化合物18は、HFDを与えたラットの肥満の進行において、有意な用量依存的な予防効果を示した。抗肥満効果は、以下のように特徴付けられた:有意な食物摂取の減少;試験終了時の体重増加で26%の減少(高用量群);最終肝脂肪量の減少(5及び30nmol/kg、QW)並びに、貯蔵脂肪の量の減少。また、溶媒処置ラットと比較して、化合物18で処置した動物の最終血糖値(5及び30nmol/kg、QW)及び血漿インスリンレベル(5及び30nmol/kg、QW)には有意差が観察され、それは、HFDを与えたラットのインスリン抵抗性の発症の減少を示唆している。
高脂肪食(HFD)を与えたラットにおける食物嗜好(FP)と肥満の進行に関連した有効性試験
タコニックA/S社、デンマークより入手した雄のSprague Dawleyラットをこの研究に使用した。動物は、実験条件に順化を可能にするために、試験開始の少なくとも7日前到着した。到着から試験を通じて、ラットは、光、温度、湿度が管理された部屋の中にて(反転させた12/12時間の明/暗サイクル:昼間はライトオフ、夜間はオン;温度20〜22℃、相対湿度50〜80%)、2つの群(n=2)で飼育し、2週間、HDF(脂肪からの総エネルギーの60%、D12492、リサーチダイエット社、ニューブランズウィック州、米国)で維持した。動物は、全研究期間中、水(クエン酸をpH〜3.6まで添加した国内品質の水道水)に自由にアクセスできた。ラットは、体重(初期)及びHFDの供給開始からの%体重増加(二次)に応じて階級化した。治療の開始三日前、ラットに低脂肪食(LFD、標準食、脂肪の全エネルギーの11%、アトロミンTM1324、Brogaarden A/S社、ゲントフテ、デンマーク)及び高脂肪食から自己選択させた。そして、それらは試験期間中、自己選択レジメンで維持した。ラットは、化合物18(30nmol/kg皮下、週一回(QW))又は溶媒で4週間処理した。
化合物18を用いた食品嗜好の試験は、化合物18で処置されたラットにおいて、両方の食事の合計カロリー摂取量の減少、及び、LFDに由来するカロリー摂取量の有意な増加があることを証明し、低脂肪食へ好みが変化したことを示唆している。食物摂取と消費カロリーの有意な減少は、化合物18で処置したラットの体重増加の減少をもたらた。全体的な抗肥満効果は、最終的な血糖量に影響がなかったこと以外は、化合物18の等モル用量で処置し、HFDで厳密に維持したラット(上記の実施例9を参照)と同等であった(図10)。最終的な血糖値に対する効果の欠如は、血糖値が、ベースラインレベルと比較して、溶媒及び化合物18の群の両方で低かったことに起因している可能性がある。
ズッカー糖尿病脂肪ラットにおける血糖コントロールに関する効力試験
84匹の雄のズッカー糖尿病脂肪(ZDF)ラット(生後9〜10週)をこの研究で使用した。動物はn=2の群で収容した。動物の階層化は、非空腹時血糖(一次)、研究開始前1週間まで動物の到着から測定した非空腹時血糖値変化(二次)及び体重(三次)に基づいて行った。動物はさらに同時飼育群(グループ2)を二つの「チーム」に分けて、チーム2を割り当てた。グループ2の動物は、血糖コントロールにおける摂食量の減少及び薬剤誘発効果の貢献を比較するために、同時に食物を与えた。化合物82で処置した(30nmol/kg、チーム1)動物の摂取量を毎日計測した。また、翌日に同量を溶媒処置した同時飼育群の動物に与えた。
全ての処置群において、治療開始時の非空腹時及び空腹時血糖値は、溶媒処置ラットのものと異なっていなかった(図11A及びDを参照)。化合物82又は化合物18で処置したラットは、溶媒処置ラットと比較して、13日目と27日目で有意に低い非空腹時血糖値であった(P<0.001、図11B、C)。また、化合物82(3、30、及び100nmol/kg、P<0.001、図11E)又は化合物18(30nmol/kg、P<0.001、図11E)で処置したラットにおいて、空腹時血糖値が有意に減少した。加えて、化合物82(30nmol/kg、P<0.05、図11C及びE)で処置したラットの研究の終了時において、非空腹時及び空腹時血糖値の両方が、ペアフィード群のラットのレベルと比較して有意に異なっていた。参照化合物リラグルチドも有意に血糖値を低下させる効果を示した(P<0.001、図11B、C、及びE)。血糖値に対する有益な効果は、最終的な糖化ヘモグロビン(HbA1c値)(%)のレベルに反映された。従って、化合物82での処置は、溶媒群と比較して、末梢HbA1cレベルの有意な用量依存的減少を引き起こした[5.6±0.2(化合物82、3nmol/kg);5.4±0.1(化合物82、30nmol/kg);5.4±0.1(化合物82、100nmol/kg)、P<0.001;図12A]。著しく低下したHbA1cレベルは、溶媒処置ラット(8.7±0.2)におけるレベルと比較して、化合物18(5.4±0.1、P<0.001)、又はリラグルチド(5.8±0.2、P<0.001)、及び、ペアフィード群(6.7±0.4、P<0.001)で処置したラットで観察された。また、HbAcレベルの有意な減少は、ペアフィード群と比較して、化合物82(30nmol/kg、P<0.05、図12A)で処置したラットで観察された。図12Bは、ベースラインから試験終了までのHbA1cレベルの変化を示している。
マウスにおける試験化合物の薬物動態
NMRIマウス(供給業者:タコニック社、体重約25gの雌)に、試験する各ペプチドを、単回皮下(sc)急速投与又は単回静脈内(iv)急速投与した。
正常マウスにおける急性食物摂取に対する試験化合物の効果
マウスは、累積食物摂取量及び他のパラメータのオンライン測定を自動化できる自動化食物及び水摂取監視システム(HM−2システム、MBRose社、デンマーク)中で維持した。通常の飼料で給餌したC57BL/6J雄マウスを使用した。マウスをケージあたり6匹飼育し、各投与群は7〜8匹の動物で構成した。実験前に、動物は、それらの体重に基づいて群に階層化した。動物は、活動的に摂食する暗期(11:00〜23:00の間消灯)の直前に、化合物(50又は200nmol/kg)又は溶媒(200mMマンニトールを含む50mMヒスチジン緩衝液、pH 7)を1回皮下投与した。動物は投与後24時間までHM−2システムによってモニターした。
Claims (45)
- 式Iを有する化合物
R1−Z−R2 (I)
(ここで、R1が、水素、C1〜4アシル、ベンゾイル若しくはC1〜4アルキル、又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;
R2が、OH又はNHR3であって、該R3が、水素又はC1〜3アルキルであり;並びに、
Zが、式Idのアミノ酸配列であって、
X1−Cys()−X3−Thr−Ala−Thr−Cys()−Ala−Thr−X10−Arg−Leu−Ala−X14−Phe−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25−X26−X27−X28−X29−X30−X31−Val−Gly−Ser−X35−Thr−X37 (Id);
ここで、
X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、
X3が、Gly、Asn、Glu及びProからなる群より選択され、
X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、
X14が、Asp及びGluからなる群より選択され、
X16が、Leu、又は存在せず、
X17が、His、又は存在せず、
X18が、His及びArgからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser、又は存在せず、
X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びD−Pheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、又は存在せず、
X25が、Ala、又は存在せず、
X26が、Ile(Me)、又は存在せず、
X27が、Leu、又は存在せず、
X28が、Ser、Ser(Me)、D−Ser及びD−Ser(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser及びSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr、又は存在せず、
X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、
X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、並びに、
X37が、Tyr、Tyr(Me)、Pro、Hyp、Apr、Aze、Pip、Php及びBepからなる群より選択されるものであって、
ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)に伴う()が、当該2つのCys残基間の分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。
ただし、以下の場合、3以下の位置が存在しなくてもよい。
(i)2つの位置が存在しない場合、それらは互いに隣接している、又は、存在しない位置の一つがX25である、及び
(ii)3つの位置が存在しない場合、2つは互いに隣接し、かつ、他の1つがX25である。)、
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - Zが、式Ieのアミノ酸配列である、請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
X1−Cys()−X3−Thr−Ala−Thr−Cys()−Ala−Thr−X10−Arg−Leu−Ala−Glu−Phe−Leu−His−X18−Ser−Ser−X21−X22−X23−Gly(Me)−Ala−Ile(Me)−Leu−X28−Ser−Thr−X31−Val−Gly−Ser−X35−Thr−X37 (Ie)
(ここで、
X1が、Trp、Lys及びArgからなる群より選択され、
X3が、Gly、Asn及びProからなる群より選択され、
X10が、Gln、Asp及びGluからなる群より選択され、
X18が、His及びArgからなる群より選択され、
X21が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn及びSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びD−Pheをからなる群より選択され、
X28が、Ser及びD−Serからなる群より選択され、
X31が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、
X35が、Asp、Glu及びAsnからなる群より選択され、及び、
X37が、Pro及びHypをからなる群より選択される。) - X16がLeuである、及び/又は、X30がThrである、請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X3が、Asn、Gly及びProから選択される、例えばAsnである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X10が、Glnである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X14が、Gluである、請求項1、3〜5のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X23がD−Pheである、及び/又は、X28がD−Serである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X21及び/又はX22が存在しない、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X21及び/又はX22がAsnである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X21及び/又はX22がSerである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X19及び/又はX20が存在しない、請求項1、3〜10のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X19及び/又はX20がSerである、請求項1、3〜10のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X25が存在しない、請求項1、3〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X31及び/又はX35がGluである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X31及び/又はX35がAspである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X31及び/又はX35がAsnである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 式Iを有する化合物
R1−Z−R2 (I)
(ここで、R1は、水素、C1〜4アシル、ベンゾイル若しくはC1〜4アルキル、又は半減期延長部分Mであって、該Mが、任意に、リンカー部分Lを介してZに連結され;
R2が、OH又はNHR3であって、該R3が、水素又はC1〜3アルキルであり;並びに、
Zが、式Iaのアミノ酸配列であって、
X0−X1−Cys()−X3−Thr−Ala−Thr−Cys()−Ala−Thr−X10−Arg−X12−Ala−X14−Phe−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25−X26−X27−X28−X29−X30−X31−Val−Gly−Ser−X35−Thr−X37 (Ia);
ここで、該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号:1のアミノ酸配列の番号付けに相当するものであって、
ここで、
X0が、塩基性アミノ酸、又は存在せず、
X1が、塩基性アミノ酸、又は、Ala及びTrpからなる群より選択され、
X3が、Asn、Gly、Ser、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X10が、Gln、Gly、Ala、Ser、Leu、Thr、Pro、Asp及びGluからなる群より選択され、
X12が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、
X14が、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、
X16が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X17が、His、DHis、Val、DVal、Arg、DArg、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X18が、His、DHis、Arg、DArg、Dap及びDabからなる群より選択され、又は存在せず、
X19が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X20が、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X21が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X22が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp、DAsp、Ser及びDSerからなる群より選択され、又は存在せず、
X23が、Phe及びDPheからなる群より選択され、又は存在せず、
X24が、Gly(Me)、Ala(Me)、DAla(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X25が、Ala、DAla、Pro及びDProからなる群より選択され、又は存在せず、
X26が、Gly(Me)、Ile(Me)、DIle(Me)、Ile及びDIleからなる群より選択され、又は存在せず、
X27が、Leu及びDLeuからなる群より選択され、又は存在せず、
X28が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X29が、Ser、DSer、Pro、DPro、Ser(Me)及びDSer(Me)からなる群より選択され、又は存在せず、
X30が、Thr及びDThrからなる群より選択され、又は存在せず、
X31が、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X35が、His、DHis、Asn、DAsn、Glu、DGlu、Asp及びDAspからなる群より選択され、又は存在せず、
X37が、Tyr、DTyr、Pro、DPro、Hyp、Phe、Ser、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Thr、Tyr(Me)、Gly(Me)、Ala(Me)、Ile(Me)、Aze、Pip、Apr、Php及びBepからなる群より選択され、又は存在しないものであって、
ここで、配列位置2及び7の2つのシステイン(C、Cys)に伴う()が、当該2つのCys残基間に分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。
ただし、Zのアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも一つのペプチド結合がN−メチル化されており、そのN−α原子の該N−メチル化ペプチド結合のN−メチル基を有するアミノ酸残基以外であり、かつ、ZのX19〜X37配列位置である少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号1の対応する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる。)
、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - X0が、存在しないものである、請求項17に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X0が、Lys、DLys、Orn、DOrn、Dap、DDap、Dab、DDab、His、DHis、Har、Arg及びDArgからなる群より選択される塩基性アミノ酸である、請求項17に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X17〜X31、X35及びX37から選択される最大10アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X17〜X31、X35及びX37から選択される最大5アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X17〜X31、X35及びX37から選択される最大3アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- X17〜X31、X35及びX37から選択される最大2アミノ酸残基が、存在しないものである、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、Zが、以下の群から選択される配列を有する;
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:3)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:4)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY (配列番号:5)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY (配列番号:6)
AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:7)
RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:8)
RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:9)
RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:10)
RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:11)
RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:12)
RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:13)
RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:14)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:15)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:16)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP (配列番号:17)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:18)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:19)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:20)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:21)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:22)
RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:23)
RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:24)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:25)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP配列番号:26)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP (配列番号:27)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP 配列番号:28)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP (配列番号:29)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP (配列番号:30)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:31)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:32)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:33)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:34)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:35)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:36)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:37)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:38)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP (配列番号:39)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:40)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:41)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:42)
RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:43)
RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:44)
hArg−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:45)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:46)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:47)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:48)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:49)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:50)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:51)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:52)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:53)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:54)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:55)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP (配列番号:56)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP (配列番号:57)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:58)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:59)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:60)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:61)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:62)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me) (配列番号:63)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me) (配列番号:64)
Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:65)
Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:66)
Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:67)
Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:68)
Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:69)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:70)
Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:71)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:72)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:73)
KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP (配列番号:74)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:75)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP (配列番号:76)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP (配列番号:77)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:78)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly((Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:79)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP (配列番号:80)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP (配列番号:81)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP (配列番号:82)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:83)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:84)
RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:85)
KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:86)
HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:87)
RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:88)
KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:89)
HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:90)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:91)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG (配列番号:92)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA (配列番号:93)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV (配列番号:94)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI (配列番号:95)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL (配列番号:96)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me) (配列番号:97)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me) (配列番号:98)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me) (配列番号:99)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro (配列番号:100)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp (配列番号:101)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp (配列番号:102)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze (配列番号:103)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Aze (配列番号:104)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Pip (配列番号:105)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr (配列番号:106)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Apr (配列番号:107)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php (配列番号:108)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Php (配列番号:109)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Bep (配列番号:110)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTF (配列番号:111)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTS (配列番号:112)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTT (配列番号:113)
RC()NTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号 :114)
RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:115)
RC()NTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:116)
RC()NTATC()ATLRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:117)
RC()NTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:118)
RC()NTATC()ATTRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号 :119)
RC()NTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:120)
WC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:121)
RC()STATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:122)
RC()DTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:123)
RC()ETATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号 :124)
RC()PTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:125)
RC()GTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:126)
RC()GTATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP 配列番号:127)
RC()STATC()ATGRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:128)
RC()STATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:129)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号 :130)
RC()STATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:131)
RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:132)
RC()DTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:133)
RC()DTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:134)
RC()−ETATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:135)
RC()PTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:136)
RC()GTATC()ATSRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:137)
RC()NTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:138)
RC()PTATC()ATPRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:139)
RC()STATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:140)
RC()DTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:141)
RC()ETATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:142)
RC()PTATC()ATARLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:143)
RC()STATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:144)
RC()DTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号 :145)
RC()ETATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:146)
RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:147)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:148)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY (配列番号:149)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTY (配列番号:150)
WC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:151)
RC()GTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:152)
KKC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:153)
RC()NTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:154)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:155)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:156)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP (配列番号:157)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:158)
WC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:159)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:160)
RC()GTATC()ATERLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:161)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:162)
KKC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:163)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:164)
RC()ETATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSET−Hyp (配列番号:165)
RC()PTATC()ATDRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:166)
RC()PTATC()ATERLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP (配列番号:167)
RWC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP (配列番号:168)
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:169)及び、
RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP(配列番号:170)。 - 半減期延長部分Mが、アルカノイル基である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 半減期延長部分Mが、15−カルボキシ−ペンタデカノイル、17−カルボキシ−ヘプタデカノイル及び19−カルボキシ−ノナデカノイルから選択される、請求項25に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- リンカー部分Lを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- リンカー部分Lが、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α−Glu、γ−Glu、ε−Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β−Ala、4−アミノブタノイル、5−アミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノイル、9−アミノノナノイル、10−アミノデカノイル及び8Adoから選択されるアミノ酸の残基である、請求項27に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- リンカー部分Lが、γ−Glu残基である、請求項27又は28に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、以下の群から選択される;
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物1)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物2)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2 (化合物3)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSHTY−NH2 (化合物4)、
[19CD]−isoGlu−AC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物5)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQR−DLeu−AEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物6)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRL−DAla−EFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物7)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLA−DGlu−FLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物8)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAE−DPhe−LHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物9)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEF−DLeu−HHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物10)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFL−DHis−HSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物11)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLH−DHis−SSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物12)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物13)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−DAla−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物14)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−DLeu−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物15)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFAA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物16)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−DAla−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物17)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物18)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物19)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物20)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物21)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLRHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物22)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物23)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物24)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2 (化合物25)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSTNVGSNTP−NH2 (化合物26)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−ALSSTNVGSNTP−NH2 (化合物27)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−DIle−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物28)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物29)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHH−DSer−SNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物30)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物31)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物32)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物33)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHS−DSer−NNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2(化合物34)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSS−DAsn−NF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物35)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSN−DAsn−F−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物36)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSNVGSNTP−NH2 (化合物37)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物38)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物39)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物40)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物41)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物42)、
[19CD]−isoGlu−HarC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−GIy(Me)−A−lle(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物43)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物44)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物45)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物46)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物47)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物48)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFA−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物49)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物50)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物51)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物52)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物53)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物54)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−SSTNVGSNTP−NH2 (化合物55)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Ala(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物56)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物57)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物58)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物59)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNN−DPhe−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物60)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2 (化合物61)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Tyr(Me)−NH2 (化合物62)、
[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物63)、
[19CD]−isoGlu−Dab−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物64)、
[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物65)、
[19CD]−isoGlu−Orn−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物66)、
[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物67)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物68)、
[19CD]−isoGlu−Dap−C()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物69)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物70)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物71)、
[19CD]−isoGlu−KC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNN−DPhe−Gly(Me)−A−Ile(Me)−L−DSer−STNVGSNTP−NH2 (化合物72)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物73)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物74)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物75)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物76)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物77)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2 (化合物78)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSDTP−NH2 (化合物79)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSETP−NH2 (化合物80)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTDVGSDTP−NH2 (化合物81)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物82)、
[19CD]−isoGlu−RRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物83)、
[19CD]−isoGlu−KRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物84)、
[19CD]−isoGlu−HRC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物85)、
[19CD]−isoGlu−RKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物86)、
[19CD]−isoGlu−KKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物87)、
[19CD]−isoGlu−HKC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物88)、
[17CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物89)、
[15CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物90)、
[テトラドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物91)、
[ヘキサデカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物92)、
[オクタドカノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物93)、
[エイコサノイル]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTP−NH2 (化合物94)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTEVGSETP−NH2 (化合物95)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTG−NH2 (化合物96)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTA−NH2 (化合物97)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTV−NH2 (化合物98)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTI−NH2 (化合物99)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNTL−NH2 (化合物100)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Gly(Me)−NH2 (化合物101)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ala(Me)−NH2 (化合物102)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Ile(Me)−NH2 (化合物103)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−DPro−NH2 (化合物104)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−A−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2 (化合物105)、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHRSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LSSTNVGSNT−Hyp−NH2 (化合物106)、
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[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−P−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2 (化合物175)、及び、
[19CD]−isoGlu−RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNF−Gly(Me)−Ile(Me)−LPPTNVGSNTP−NH2 (化合物176)。 - 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の合成方法。
- 固相又は液相法によるペプチド合成すること、任意に最終生成物を単離して精製すること、を含む方法であって、さらに、任意に、位置2及び7のシステイン側鎖のチオール基間にジスルフィド結合を形成する工程を含む、請求項31に記載の方法。
- 必要とする被験体の治療方法における使用のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 必要とする被験体において、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、、耐糖能障害(IGT)、糖尿病性心臓(diabetic heart)(糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症から選択される疾患、状態又は障害の治療用薬剤における使用のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 被験体が、ヒトである、請求項33又は34に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗脂質異常症剤、プロトンポンプ阻害剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項33〜35のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 抗糖尿病薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP−IV阻害剤、グリタゾン、GLP−1若しくはGLP−1類似体、エキセンディン−4若しくはエキセンディン−4類似体、グルカゴン−GLP−1デュアルアゴニスト若しくは任意の他のGLP−1受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、GPR40アゴニスト、インスリン又はインスリン類似体である、請求項36に記載の使用のための、化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに、医薬的に許容される担体、賦形剤又は溶媒を含む、医薬組成物。
- 必要とする被験体における、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、、耐糖能障害(IGT)、糖尿病性心臓(diabetic heart)(糖尿病性心筋症及び心不全を含む)、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症から選択される疾患、状態又は障害の治療方法であって、該方法が、該被験体に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、或いは、請求項38に記載の医薬化合物の有効量を投与する方法。
- 必要とする被験体における体重増加の予防又は体重減少の促進方法であって、該方法が、該被験体に、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、或いは、請求項38に記載の医薬化合物の有効量を投与する方法。
- 該被験体がヒトである、請求項39又は40に記載の方法。
- 該化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗脂質異常症剤、プロトンポンプ阻害剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗糖尿病薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP−IV阻害剤、グリタゾン、GLP−1若しくはGLP−1類似体、エキセンディン−4若しくはエキセンディン−4類似体、グルカゴン−GLP−1デュアルアゴニスト若しくは任意の他のGLP−1受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、GPR40アゴニスト、インスリン又はインスリン類似体である、請求項42に記載の方法。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を少なくとも一つ含むデバイスであって、該化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物又は化合物又は医薬的に許容されるその塩を送達するためのデバイス。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を少なくとも一つ含むキットであって、さらに、包装及び使用説明書を含む、キット。
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