JP6701075B2 - アミリン類似体 - Google Patents

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Description

本発明は、アミリン受容体アゴニストであるアミリン類似体に関するものであって、また、過剰食物摂取、肥満症及び過剰体重、代謝性疾患、並びに本明細書に記載の他の状態及び障害の治療及び／又は予防を含む、種々の疾患、状態或いは障害の治療及び／又は予防におけるその医学的な使用に関する。特に、本発明は、長期作用持続期間を有し、液体製剤の形態での使用に優れて適する、安定したアミリン類似体に関する。
アミリンは、アミリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、アドレノメジュリン、及びインテルメジン（インテルメジンはＡＦＰ−６としても知られる）を含むペプチドホルモンファミリーの一種であり、種々の代謝疾患及び障害に関与している。ヒトアミリンは、２型糖尿病患者の膵臓の膵島におけるアミロイド沈着物の主成分として最初に精製され、単離され、特徴付けられた。
天然のヒトアミリンは、以下の式を有する３７アミノ酸のペプチドである。
Ｈｙ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＮＦＬＶＨＳＳＮＮＦＧＡＩＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨ2 （配列番号：１）
ここで、Ｎ末端のＨｙ−は水素原子を表し、Ｎ末端アミノ酸残基［すなわち、配列番号：１の配列位置番号１のリジン（Ｋ）残基］の遊離アミノ基の存在に相当し、ここで、Ｃ末端の−ＮＨ2は、Ｃ末端カルボキシル基がアミドの形態であることを示し、ここで、配列位置２及び７の２つのシステイン（Ｃ、Ｃｙｓ）残基に伴う括弧（）は、当該２つのＣｙｓ残基の間に分子内ジスルフィド架橋が存在することを示している。
アミリンは、胃内容排出を調節し、グルカゴン分泌と食物摂取を抑制し、それによって血液循環へのグルコース放出速度を制御していると考えられている。アミリンは、インスリン作用を補完するために発現する。健常な成人と比較して、１型糖尿病患者はアミリンが循環しておらず、２型糖尿病患者は食後のアミリン濃度が減少する。国際公開第９３／１０１４６号に記載されるプラムリンチドとして知られ、配列Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ（配列番号：２）を有するアミリン類似体は、ヒト試験において、体重減少又は体重増加を低減させることを示している。アミリンは、糖尿病及び／又は肥満症などの代謝性疾患の治療に有益である。Ｙａｎらは、ＩＡＰＰ−ＧＩと命名し、Ｎ−メチル化残基を組み込み、線維化傾向を減少した代替アミリン類似体を記載している（ＰＮＡＳ、１０３（７）、２０４６−２０５１、２００６）。アミリン又はプラムリンチドのさらなる類似体が、国際公開第２０１２／１６８４３０号、国際公開第２０１２／１６８４３１号及び国際公開第２０１２／１６８４３２号、並びに国際公開第２００６／０４２７４５号に記載されている。
肥満は、２型糖尿病発症の主要な原因であると考えられており、それは増加し続けており、世界の主要な健康問題となっている。糖尿病を治療しないために発症する疾患又は障害は、心血管及び末梢動脈疾患、微小・大血管合併症、脳卒中、及び癌の特定の形態を含み、特に造血癌を含む。
従って、本発明の一実施形態は、配列番号：１（ヒトアミリン）の類似体であるアミノ酸配列を含むペプチド、
（該類似体の該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号：１のアミノ酸配列の番号付けに相当し、
ここで、該類似体のアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも１つのペプチド結合はＮ−アルキル化されているものであって；そのＮ−α原子の該Ｎ−メチル化ペプチド結合のＮ−メチル基を有するアミノ酸残基以外、かつ、配列番号：１の１９〜３７位置に相当する少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号：１（すなわち、ヒトアミリンのアミノ酸配列）の相当する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる）、
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
本発明の一実施形態は、式Ｉを有する化合物
Figure 0006701075
（ここで、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アシル、ベンゾイル若しくはＣ1〜4アルキル、又は半減期延長部分Ｍであって、該Ｍが、任意に、リンカー部分Ｌを介してＺに連結され；
Ｒ2がＯＨ又はＮＨＲ3であって、該Ｒ3が水素又はＣ1〜3アルキルであり；並びに、
Ｚが、式Ｉａのアミノ酸配列であって、
Figure 0006701075
ここで、該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号：１のアミノ酸配列の番号付けに相当するものであって、
ここで、
Ｘ０が、塩基性アミノ酸、又は存在せず、
Ｘ１が、塩基性アミノ酸、又は、Ａｌａ及びＴｒｐからなる群より選択され、
Ｘ３が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
Ｘ１０が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
Ｘ１２が、Ｌｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択され、
Ｘ１４が、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、
Ｘ１６が、Ｌｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１７が、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ｖａｌ、ＤＶａｌ、Ａｒｇ、ＤＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＤＬｙｓ、Ｏｒｎ、ＤＯｒｎ、Ｄａｐ及びＤａｂからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１８が、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｒｇ、ＤＡｒｇ、Ｄａｐ及びＤａｂからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１９が、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２０が、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２１が、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ、ＤＡｓｐ、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２２が、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ、ＤＡｓｐ、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２３が、Ｐｈｅ及びＤＰｈｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２４が、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、Ａｌａ（Ｍｅ）、ＤＡｌａ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、ＤＩｌｅ（Ｍｅ）、Ａｌａ、ＤＡｌａ、Ｐｒｏ及びＤＰｒｏからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２５が、Ａｌａ、ＤＡｌａ、Ｐｒｏ及びＤＰｒｏからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２６が、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、ＤＩｌｅ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ及びＤＩｌｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２７が、Ｌｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２８が、Ｓｅｒ、ＤＳｅｒ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓｅｒ（Ｍｅ）及びＤＳｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２９が、Ｓｅｒ、ＤＳｅｒ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓｅｒ（Ｍｅ）及びＤＳｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３０が、Ｔｈｒ及びＤＴｈｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３１が、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３５が、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３７が、Ｔｙｒ、ＤＴｙｒ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、Ａｌａ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、Ａｚｅ、Ｐｉｐ、Ａｐｒ、Ｐｈｐ及びＢｅｐからなる群より選択され、又は存在せず、
ここで、配列位置２及び７の２つのシステイン（Ｃ、Ｃｙｓ）に伴う（）が、当該２つのＣｙｓ残基間に分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。
ただし、Ｚのアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも一つのペプチド結合がＮ−メチル化されており、そのＮ−α原子の該Ｎ−メチル化ペプチド結合のＮ−メチル基を有するアミノ酸残基以外であって、かつ、ＺのＸ１９〜Ｘ３７配列位置である少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号１の対応する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる。）、
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。
例えば、少なくとも２つのペプチド結合は、Ｎ−メチル化されていてもよく、例えば、２、３、４又は５つのペプチド結合が、Ｎ−メチル化されていてもよい。
本発明の一実施形態は、上記に開示される、Ｘ０が存在しない化合物に関するものであって、すなわち、式Ｉを有する化合物
Figure 0006701075
（ここで、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アシル、ベンゾイル若しくはＣ1〜4アルキル、又は半減期延長部分Ｍであって、該Ｍが、任意に、リンカー部分Ｌを介してＺに連結され；
Ｒ2が、ＯＨ又はＮＨＲ3であって、該Ｒ3が、水素又はＣ1~3アルキルであり；並びに、
Ｚが、式Ｉｄのアミノ酸配列であって、
Figure 0006701075
ここで、該アミノ酸配列の配列番号付けは、配列番号：１のアミノ酸配列の番号付けに相当するものであって、
ここで、
Ｘ１が、Ａｌａ及びＴｒｐからなる群より選択され、
Ｘ３が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
Ｘ１０が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
Ｘ１２が、Ｌｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択され、
Ｘ１４が、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、
Ｘ１６が、Ｌｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１７が、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ｖａｌ、ＤＶａｌ、Ａｒｇ、ＤＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＤＬｙｓ、Ｏｒｎ、ＤＯｒｎ、Ｄａｐ及びＤａｂからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１８が、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｒｇ、Ｄａｐ及びＤａｂからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１９が、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２０が、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２１が、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ、ＤＡｓｐ、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２２が、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ、ＤＡｓｐ、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２３が、Ｐｈｅ及びＤＰｈｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２４が、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、Ａｌａ（Ｍｅ）、ＤＡｌａ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、ＤＩｌｅ（Ｍｅ）、Ａｌａ、ＤＡｌａ、Ｐｒｏ及びＤＰｒｏからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２５が、Ａｌａ、ＤＡｌａ、Ｐｒｏ及びＤＰｒｏからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２６が、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、ＤＩｌｅ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ及びＤＩｌｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２７が、Ｌｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２８が、Ｓｅｒ、ＤＳｅｒ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓｅｒ（Ｍｅ）及びＤＳｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２９が、Ｓｅｒ、ＤＳｅｒ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓｅｒ（Ｍｅ）及びＤＳｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３０が、Ｔｈｒ及びＤＴｈｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３１が、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、、又は存在せず、
Ｘ３５が、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３７が、Ｔｙｒ、ＤＴｙｒ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、Ａｌａ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、Ａｚｅ、Ｐｉｐ、Ａｐｒ、Ｐｈｐ及びＢｅｐからなる群より選択され、又は存在せず、
ここで、配列位置２及び７の２つのシステイン（Ｃ、Ｃｙｓ）に伴う（）が、当該２つのＣｙｓ残基間の分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。
ただし、Ｚのアミノ酸配列のペプチド主鎖中の少なくとも一つのペプチド結合がＮ−メチル化されており、そのＮ−α原子の該Ｎ−メチル化ペプチド結合のＮ−メチル基を有するアミノ酸残基以外であって、かつ、ＺのＸ１９〜Ｘ３７配列位置である少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖が、配列番号：１（すなわち、ヒトアミリンのアミノ酸配列）の対応する位置のアミノ酸残基の側鎖とは異なる。）、
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。
さらに本発明は、式Ｉを有する化合物
Figure 0006701075
（ここで、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アシル、ベンゾイル若しくはＣ1〜4アルキル、又は半減期延長部分Ｍであって、該Ｍが、任意に、リンカー部分Ｌを介してＺに連結され；
Ｒ2が、ＯＨ又はＮＨＲ3であって、該Ｒ3が、水素又はＣ1〜3アルキルであり；並びに、
Ｚが、式Ｉａのアミノ酸配列であって、
Figure 0006701075
ここで、
Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群より選択され、
Ｘ３が、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ及びＰｒｏからなる群より選択され、
Ｘ１０が、Ｇｌｎ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
Ｘ１４が、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
Ｘ１６が、Ｌｅｕ、又は存在せず、
Ｘ１７が、Ｈｉｓ、又は存在せず、
Ｘ１８が、Ｈｉｓ及びＡｒｇからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１９が、Ｓｅｒ及びＤ−Ｓｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２０が、Ｓｅｒ、又は存在せず、
Ｘ２１が、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２２が、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２３が、Ｐｈｅ及びＤ−Ｐｈｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２４が、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、又は存在せず、
Ｘ２５が、Ａｌａ、又は存在せず、
Ｘ２６が、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、又は存在せず、
Ｘ２７が、Ｌｅｕ、又は存在せず、
Ｘ２８が、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（Ｍｅ）、Ｄ−Ｓｅｒ及びＤ−Ｓｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２９が、Ｓｅｒ及びＳｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３０が、Ｔｈｒ、又は存在せず、
Ｘ３１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群より選択され、
Ｘ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群より選択され、並びに、
Ｘ３７が、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｐｒ、Ａｚｅ、Ｐｉｐ、Ｐｈｐ及びＢｅｐからなる群より選択され、
ここで、配列位置２及び７の２つのシステイン（Ｃ、Ｃｙｓ）に伴う（）が、当該２つのＣｙｓ残基間の分子内ジスルフィド架橋を有することを示す。
ただし、以下の場合、３以下の位置が存在しなくてもよい。
（ｉ）２つの位置が存在しない場合、それらは互いに隣接している、又は、存在しない位置の一つがＸ２５である、及び
（ｉｉ）３つの位置が存在しない場合、２つは互いに隣接し、かつ、他の１つがＸ２５である。）、
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。
特定の実施形態では、Ｚは、式Ｉｅのアミノ酸配列であって、
Figure 0006701075
（ここで、
Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群より選択され、
Ｘ３が、Ｇｌｙ、Ａｓｎ及びＰｒｏからなる群より選択され、
Ｘ１０が、Ｇｌｎ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
Ｘ１８が、Ｈｉｓ及びＡｒｇからなる群より選択され、
Ｘ２１が、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２２が、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２３が、Ｐｈｅ及びＤ−Ｐｈｅからなる群より選択され、
Ｘ２８が、Ｓｅｒ及びＤ−Ｓｅｒからなる群より選択され、
Ｘ３１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群より選択され、
Ｘ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群より選択され、及び、
Ｘ３７が、ＰｒｏとＨｙｐからなる群より選択される。）
（特に明記しない場合を除いて）上記式のいずれかにおいて、以下の残基又はその組み合わせを採用してもよい。
Ｘ１６はＬｅｕであり、及び／又は、Ｘ３０はＴｈｒであり、例えば、Ｘ１６がＬｅｕ及びＸ３０がＧｌｙである。
Ｘ３はＡｓｎ、Ｇｌｙ及びＰｒｏから選択される。例えば、Ｘ３は、Ａｓｎである。
Ｘ１０はＧｌｎである。
Ｘ１４はＧｌｕである。
Ｘ２３はＤ−Ｐｈｅであり、及び／又は、Ｘ２８はＤ−Ｓｅｒである。例えば、Ｘ２３がＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ２８がＤ−Ｓｅｒである。
Ｘ２１及び／又はＸ２２は存在しない。例えば、Ｘ２１及びＸ２２は存在しない。
Ｘ２１及び／又はＸ２２はＡｓｎである。例えば、Ｘ２１及びＸ２２はＡｓｎである。
Ｘ２１及び／又はＸ２２はＳｅｒである。例えば、Ｘ２１及びＸ２２はＳｅｒである。
Ｘ１９及び／又はＸ２０は存在しない。例えば。Ｘ１９及びＸ２０は存在しない（式Ｉｅには適用されない）。
Ｘ１９及び／又はＸ２０はＳｅｒである。例えば、Ｘ１９及びＸ２０はＳｅｒである。
Ｘ２５は存在しない（式Ｉｅには適用されない）。
Ｘ３１及び／又はＸ３５はＧｌｕである。例えば、Ｘ３１及びＸ３５はＧｌｕである。
Ｘ３１及び／又はＸ３５はＡｓｐである。例えば、Ｘ３１及びＸ３５はＡｓｐである。
Ｘ３１及び／又はＸ３５はＡｓｎである。例えば、Ｘ３１及びＸ３５はＡｓｎである。
さらなる実施形態において、本発明は、限定されないが、被験体において、肥満症や糖尿病などの各種の肥満関連状態、疾患、又は障害（例えば、２型糖尿病）を含む種々の状態、疾患、又は障害の治療方法における使用のための化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
さらなる本発明の実施態様は、種々の状態、疾患又は障害の治療法であって［特に限定されないが、肥満及び糖尿病（例えば、２型糖尿病）などの種々の肥満関連状態、疾患又は障害、を含む］、本発明の化合物（ペプチド）（遊離形態、又は、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物の形態）並びに、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む。
さらなる実施形態において、本発明のペプチドはまた、体重増加の治療若しくは予防、体重減少の促進、過剰体重の減少及び／又は肥満症の治療（例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び／又はエネルギー消費の制御）に有用であって、限定されないが、病的肥満、並びに、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、及び、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、及び、不妊等の生殖健康合併症を含む。それらはまた、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、前糖尿病、上昇した空腹時血糖値、１型及び／又は２型糖尿病、高血圧症及び／又は脂質異常症（又はこれら及び他の代謝危険因子との組み合わせ）、代謝症候群及び／又は代謝性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療に有用であり得る。これらの状態における本発明のペプチドの効果は、全体的に又は部分的に体重に対する効果を介して媒介され得る、又はそれから独立しうる。
本発明のさらなる態様及び実施形態は、以下の開示から明らかになる。
図１：雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける投与量正規化ＰＫプロファイル。パネルＡは、化合物１８、７２、７３、７６、８２及び１１８並びに比較プラムリンチド誘導体ＮＮ９６のデータを示す。パネルＢは、化合物１６２、１６６及び１７２を示す。詳細については、本明細書中の実施例７を参照。 図２：雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取、水分摂取及び体重に対する、溶媒、化合物１８（１、５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）、化合物１８（５ｎｍｏｌ／ｋｇ、４日毎）、ＮＮ９６（１及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）又はリラグルチド（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ビッド）の４週間の治療効果。Ａ）累積食物摂取（ｇ／ラット）、Ｂ）、累積水摂取量（ｇ／ラット）、及び、Ｃ）相対体重変化（％、溶媒による補正）。パネルＡで示された凡例は、パネルＢ及びＣのデータにも適用される。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６〜１０／群）である。データは、双方向分散分析（２−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で比較し、続いて、ボンフェローニ事後試験（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｐｏｓｔ ｔｅｓｔｓ）を行った。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例９を参照。 図２：雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取、水分摂取及び体重に対する、溶媒、化合物１８（１、５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）、化合物１８（５ｎｍｏｌ／ｋｇ、４日毎）、ＮＮ９６（１及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）又はリラグルチド（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ビッド）の４週間の治療効果。Ａ）累積食物摂取（ｇ／ラット）、Ｂ）、累積水摂取量（ｇ／ラット）、及び、Ｃ）相対体重変化（％、溶媒による補正）。パネルＡで示された凡例は、パネルＢ及びＣのデータにも適用される。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６〜１０／群）である。データは、双方向分散分析（２−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で比較し、続いて、ボンフェローニ事後試験（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｐｏｓｔ ｔｅｓｔｓ）を行った。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例９を参照。 図３：最終的な肝臓脂肪レベル（ｇ）に対する、溶媒、化合物１８（１、５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）、化合物１８（５ｎｍｏｌ／ｋｇ、４日毎）、ＮＮ９６（１及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）又はリラグルチド（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ビッド）の４週間の治療効果。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６〜１０／群）である。データは、一方向分散分析（１−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、続いて、ボンフェローニ事後試験を行った比較、又は、クラスカル・ワリス検定を行い、続いて、デゥネット複数比較検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｅｓｔ）を行って比較した。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１ 対 溶媒。詳細については、実施例９を参照。 図４：最終貯蔵脂肪量に対する、溶媒、化合物１８（１、５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）、化合物１８（５ｎｍｏｌ／ｋｇ、４日毎）、ＮＮ９６（１及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）又はリラグルチド（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ビッド）の４週間の治療効果。Ａ）鼠径貯蔵脂肪（ｇ）、Ｂ）後腹膜貯蔵脂肪（ｇ）、Ｃ）、精巣上体貯蔵脂肪（ｇ）、及びＤ）腸間膜貯蔵脂肪（ｇ）。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６〜１０／群）である。データは、一方向分散分析に続いて、ボンフェローニ事後試験を行った、又は、クラスカル・ワリス検定、続いて、デゥネット複数比較検定を行って比較した。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１対溶媒。詳細については、実施例９を参照。 図５：空腹時血糖及び血漿インスリンレベルに対する、溶媒、化合物１８（１、５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）、化合物１８（５ｎｍｏｌ／ｋｇ、４日毎）、ＮＮ９６（１及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）又はリラグルチド（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ビッド（ｂｉｄ））の４週間の治療効果。Ａ）ベースラインの空腹時血糖レベル（ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｂ）最終空腹時血糖値（ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｃ）ベースライン空腹時血漿インスリンレベル（ｎｇ／mL）及びＤ）最終血漿インスリンレベル（ｎｇ／mL）。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６〜１０／群）である。データは、一方向分散分析を行い、続いて、ボンフェローニ事後試験で比較し、又は、クラスカル・ワリス検定を行い、続いて、デゥネット複数比較検定で比較した。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１ 対 溶媒。詳細については、実施例９を参照。 図６：食物摂取、水分摂取及び食物嗜好（ＦＰ）に対する、溶媒又は化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）を用いた４週間治療効果。Ａ）累積高脂肪食（ＨＦＤ）及び低脂肪食（ＬＦＤ）食物摂取量（ｇ）、Ｂ）累積水摂取量（ｇ）、及び、Ｃ）低脂肪食（ＬＦＤ）からの累積カロリー摂取量（ｋｃａｌ）。パネルＡの凡例はパネルＢ及びＣにも適用される。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群）である。データは、双方向分散分析、続いて、ボンフェローニ事後試験を行って比較した。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例１０を参照。 図６：食物摂取、水分摂取及び食物嗜好（ＦＰ）に対する、溶媒又は化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）を用いた４週間治療効果。Ａ）累積高脂肪食（ＨＦＤ）及び低脂肪食（ＬＦＤ）食物摂取量（ｇ）、Ｂ）累積水摂取量（ｇ）、及び、Ｃ）低脂肪食（ＬＦＤ）からの累積カロリー摂取量（ｋｃａｌ）。パネルＡの凡例はパネルＢ及びＣにも適用される。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群）である。データは、双方向分散分析、続いて、ボンフェローニ事後試験を行って比較した。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例１０を参照。 図７：体重［相対的な体重変化（％、溶媒による補正）］に対する、溶媒又は化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）を用いた４週間治療効果。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群）である。データは、双方向分散分析、続いて、ボンフェローニ事後試験を行って比較した。グラフの下のラインは、対溶媒の有意差を表している。差異は、ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。詳細については、実施例１０を参照。 図８：最終肝臓脂肪レベル（ｇ）に対する、溶媒又は化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）を用いた４週間治療効果。データは、平均±ＳＥＭ値（ｎ＝１０／群）である。データは独立ｔ検定又はマンホイットニー検定により比較した。###Ｐ＜０．００１対溶媒。詳細については、実施例１０を参照。 図９：最終貯蔵脂肪質量に対する、溶媒又は化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）を用いた４週間治療効果。Ａ）鼠径貯蔵脂肪（ｇ）、Ｂ）後腹膜貯蔵脂肪（ｇ）、Ｃ）、精巣上体貯蔵脂肪（ｇ）、及びＤ）腸間膜貯蔵脂肪（ｇ）。データは、平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０／群）である。データは独立ｔ検定又はマンホイットニー検定により比較した。###Ｐ＜０．００１対溶媒。詳細については、実施例１０を参照。 図１０：血糖値と血漿インスリンレベルに対する、溶媒又は化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）を用いた４週間治療効果。Ａ）ベースラインの空腹時血糖レベル（ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｂ）最終空腹時血糖値（ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｃ）ベースライン空腹時血漿インスリンレベル（ｎｇ／mL）及びＤ）最終血漿インスリンレベル（ｎｇ／mL）。データは、平均±ＳＥＭ値（ｎ＝１０／群）である。データは独立ｔ検定又はマンホイットニー検定により比較した。#Ｐ＜０．０５対溶媒。 図１１：非空腹時及び空腹時血糖値に対する、溶媒、化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、５日毎）、化合物８２（３、３０及び１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、５日毎）又はリラグルチド（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１日２回）の４週間の治療効果。Ａ）非空腹時血糖値（ベースライン、ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｂ）非空腹時血糖値（１３日目、ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｃ）非空腹時血糖値（２７日目、ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｄ）、空腹時血糖値（ベースライン、ｍｍｏｌ／Ｌ）、及びＥ）最終血糖値（ｍｍｏｌ／Ｌ）。データは平均値±ＳＥＭ値（ｎ＝１２／群）である。データは、一方向分散分析を行い、続いて、デゥネット複数比較検定で解析した。***ｐ＜０．００１対溶媒。また、データは、ステューデント両側及び独立ｔ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔｓ ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ及びｕｎｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）で解析した。#Ｐ＜０．０５対同時飼育（ｐａｉｒ−ｆｅｄ）群。 図１２：ＨｂＡ１ｃレベルに対する、溶媒、化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、５日毎）、化合物８２（３、３０及び１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、５日毎）又はリラグルチド（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ、１日２回）の４週間の治療効果。Ａ）最終ＨｂＡ１ｃレベル（％）、及び、Ｂ）最終ＨｂｌＡｃレベルの変化（ベースライン対終了時、％）。データは平均値±ＳＥＭ値（ｎ＝１２／群）である。データは、一方向分散分析を行い、続いて、デゥネット複数比較検定で解析した。***ｐ＜０．００１対溶媒。また、データは、ステューデント両側及び独立ｔ検定で解析した。###Ｐ＜０．００１対同時飼育群。 図１３：５０ｎｍｏｌ／ｋｇ体重の溶媒及び化合物１７５及び１７６（上段パネル）並びに、溶媒及び化合物１、２及び１８（下段パネル）投与後１２時間にわたるＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスの累積食物摂取量（ｇ）。 図１４：２００ｎｍｏｌ／ｋｇ体重の溶媒及び化合物１７５及び１７６（上段パネル）並びに、溶媒及び化合物１、２及び１８（下段パネル）投与後１２時間にわたるＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスの累積食物摂取量（ｇ）。
発明の詳細な説明
本明細書において他に定義しない限り、本明細書で使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載の化学、分子生物学、細胞及び癌生物学、免疫学、微生物学、薬理学、並びにタンパク質及び核酸化学の技術に関連して本明細書で用いられる命名法は、当技術分野で公知であり、一般に使用される。
本出願で言及される全ての刊行物、特許及び公開特許出願は、本明細書中に具体的に参照により援用される。矛盾する場合には、その特定の定義を含む本明細書が支配する。
本明細書を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｅｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、既定の整数（又は構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ））又は整数の群（又は複数の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ））を包含することを暗示するものと理解されうるが、任意の他の整数（又は構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ））又は整数の群（又は複数の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ））を除外するものでない。
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈にて明確に指示しない限り、複数形が含まれる。
用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は「含むがこれに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味するために使用される。「含む」及び「含むがこれに限定されない」は互換的に使用される。
用語「患者」、「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」及び「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、交換可能に使用され、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容される塩」とは、当該塩が投与される患者又は被験体に有害ではない塩を示すことを意図している。それは、例えば、酸付加塩及び塩基性塩から適切に選択される塩であってもよい。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩及び酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、ナトリウム若しくはカリウムイオン等のアルカリ金属カチオン、カルシウム若しくはマグネシウムイオン等のアルカリ土類金属カチオン、並びに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が典型的には独立に水素を指定され、必要に応じてＣ1〜6アルキル、又は任意にＣ2〜6アルケニルに置換されたＮ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）（Ｒ4）+型のイオン等の置換アンモニウムイオンから選択されるカチオンの塩をを含む。関連するＣ1〜6アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル及び２−プロピル基が含まれる。可能な関連するＣ2〜6アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれる。医薬的に許容される塩の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（第１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．）、マーク・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、米国、１９８５ （及びその最新版））、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（第３版、Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ （Ｅｄ．）、インフォーマヘルスケアＵＳＡ株式会社、ＮＹ、米国、２００７）及び、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． ６６：２（１９７７）に記載されている。
本発明の文脈において、用語「溶媒和物」は、溶質（この場合、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩）と溶媒とで形成された、定義された化学量の複合体を指す。これに関連する溶媒は、例えば、水、エタノール、又は、これらに限定されないが、酢酸又は乳酸等の他の医薬的に許容される−一般的には小分子−有機化学種である。当該溶媒が水である場合、そのような溶媒和物は、通常は水和物と呼ばれる。
本発明の文脈において使用される用語「アゴニスト」は、当該受容体タイプを活性化する物質（リガンド）を意味する。
本明細書に記載の本発明の各実施形態は、単独で、又は本発明の１つ以上の他の実施形態と組み合わせてもよい。
本明細書を通して、天然に存在するアミノ酸が、そのフルネーム（例えば、アラニン、アルギニンなど）に言及しない限り、それらは従来の三文字又は一文字略語（例えば、アラニンはＡｌａ又はＡ、アルギニンはＡｒｇ又はＲなど）で記載される。特定の一般的ではない又は非天然アミノ酸の場合、それらのフルネーム（例えば、サルコシン、オルニチン等）に言及しない限り、その残基として、頻繁に使用される三又は四文字コードが使用され、Ｏｒｎ（オルニチン、すなわち２，５−ジアミノペンタン酸）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｄａｂ（２，４−ジアミノブタン酸）、Ｄａｐ（２，３−ジアミノプロパン酸）、Ｈａｒ（ホモアルギニン）、γ−Ｇｌｕ（γ−グルタミン酸）、ＧＡＢＡ（γ−アミノブタン酸）、β−Ａｌａ（すなわち３−アミノプロパン酸）及び８Ａｄｏ（８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸）を含む。
本発明の文脈において使用される用語「塩基性アミノ酸」は、１以上の追加の塩基性基を含有するアミノ酸を示す。その例としては、Ｌｙｓ、ＤＬｙｓ、Ｏｒｎ、ＤＯｒｎ、Ｄａｐ、ＤＤａｐ、Ｄａｂ、ＤＤａｂ、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｒｇ及びＤＡｒｇが含まれる。さらなる例としては、例えば、塩基性アミノ酸のグアニジノ誘導体を含み、例えば、
Figure 0006701075
Figure 0006701075
特に示されない限り、参照は、当該アミノ酸のＬ異性体にて形成されている。適切な場合には、アミノ酸のＤ−異性体は、従来の三文字のコードの前の接頭の「Ｄ」によって従来の方法で示している（例えばＤＡｓｐ、ＤＰｈｅ）。
追加の略語は、以下を含む：
Ａｌａ（Ｍｅ）：Ｎ−メチルアラニン
Ｇｌｙ（Ｍｅ）：Ｎ−メチルグリシン［サルコシン（Ｓａｒ）としても知られている］
Ｉｌｅ（Ｍｅ）：Ｎ−メチルイソロイシン
Ｓｅｒ（Ｍｅ）：Ｎ−メチルセリン
Ｔｙｒ（Ｍｅ）：Ｎ−メチルチロシン
Ａｐｒ：４−アミノプロリン、例えば（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノプロリン［（４Ｒ）−４−アミノ−Ｌ−プロリンとも記述される］
Ａｚｅ：アゼチジン−２−カルボン酸、例えば（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸
Ｂｅｐ：４−ベンジルプロリン、例えば（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルプロリン［（４Ｒ）−４−ベンジル−Ｌ−プロリンとも記述される］
Ｈｙｐ：４−ヒドロキシプロリン、例えば（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンとも記述される］
Ｐｈｐ：４−フェニルプロリン、例えば（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルプロリン［（４Ｓ）−４−フェニル−Ｌ−プロリンとも記述される］
Ｐｉｐ：（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−ピペコリン酸とも記述される］
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７〜Ｘ３１、Ｘ３５及びＸ３７から選択される位置の最大１０アミノ酸残基は、存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７〜Ｘ３１、Ｘ３５及びＸ３７から選択される位置の最大５アミノ酸残基は、存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７〜Ｘ３１、Ｘ３５及びＸ３７から選択される位置の最大３アミノ酸残基は、存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７〜Ｘ３１、Ｘ３５及びＸ３７から選択される位置の最大２アミノ酸残基は、存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ０が、Ｌｙｓ、ＤＬｙｓ、Ｏｒｎ、ＤＯｒｎ、Ｄａｐ、ＤＤａｐ、Ｄａｂ、ＤＤａｂ、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ｈａｒ、Ａｒｇ及びＤＡｒｇからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ０が、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ及びＡｒｇからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１が、Ｌｙｓ、ＤＬｙｓ、Ｏｒｎ、ＤＯｒｎ、Ｄａｐ、ＤＤａｐ、Ｄａｂ、ＤＤａｂ、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ｈａｒ、Ａｒｇ及びＤＡｒｇからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１が、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ａｒｇである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＴｒｐである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１０が、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１２はＬｅｕである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１４は、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１４はＧｌｕである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１６は、Ｌｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７は、Ｈｉｓ及びＡｒｇからなる群より選択され、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７は、Ｈｉｓである、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７は、Ｈｉｓである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１８はＨｉｓ、ＤＨｉｓ及びＡｒｇからなる群より選択される、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１７及びＸ１８は両方とも存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１９はＳｅｒである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１９は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２０はＳｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２０は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ１９及びＸ２０は両方とも存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２１は、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２１は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２２は、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２２は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２１及びＸ２２は両方とも存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２３はＰｈｅ及びＤＰｈｅからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２３は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２４はＧｌｙ（Ｍｅ）である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２５はＡｌａ、ＤＡｌａ及びＰｒｏからなる群より選択され、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２５がＡｌａであるか、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）及びＤＩｌｅからなる群より選択され、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２６は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２４は、Ａｌａ、ＤＡｌａ、Ａｌａ（Ｍｅ）及びＧｌｙ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、並びに、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２４はＧｌｙ（Ｍｅ）であり、Ｘ２６は、Ｉｌｅ（Ｍｅ）及びＤＩｌｅからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２４はＧｌｙ（Ｍｅ）であり、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２４は存在せず、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２４はＧｌｙ（Ｍｅ）であり、Ｘ２６は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２４はＧｌｙ（Ｍｅ）であり、Ｘ２５は存在せず、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）である。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２７はＬｅｕである、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２７はＬｅｕである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２７は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２８はＳｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ２９はＳｅｒである、又は、存在しない。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３０はＴｈｒである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３１はＡｓｎ、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３５は、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３５はＡｓｎ、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３５はＡｓｎである。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３５はＧｌｕ及びＡｓｐからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３１及びＸ３５はそれぞれ独立して、Ｇｌｕ及びＡｓｐからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｈｙｐ及びＡｐｒからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｘ３７が、Ｈｙｐ及びＡｐｒからなる群より選択される。
本明細書に開示される本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の特定の実施形態において、
Ｘ０は、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ及びＡｒｇからなる群から選択される、又は、存在しない、
Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群から選択される、
Ｘ３は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ及びＰｒｏからなる群から選択される、
Ｘ１０は、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群から選択される、
Ｘ１２は、Ｌｅｕである、
Ｘ１４は、Ｇｌｕである、
Ｘ１６は、Ｌｅｕである、
Ｘ１７は、Ｈｉｓである、
Ｘ１８は、Ａｒｇである、
Ｘ１９は、Ｓｅｒである、
Ｘ２０は、Ｓｅｒである、
Ｘ２１は、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群から選択される、又は、存在しない、
Ｘ２２は、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群から選択される、又は、存在しない、；
Ｘ２３は、Ｐｈｅである、
Ｘ２４は、Ｇｌｙ（Ｍｅ）である、
Ｘ２５は、Ａｌａである、又は、存在しない、
Ｘ２６は、ｌｌｅ（Ｍｅ）である、
Ｘ２７は、Ｌｅｕである、
Ｘ２８は、Ｓｅｒである、
Ｘ２９は、Ｓｅｒである、
Ｘ３０は、Ｔｈｒである、
Ｘ３１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群から選択される、
Ｘ３５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群から選択される、並びに、
Ｘ３７は、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ及びＡｐｒからなる群から選択される。
本発明の実施形態の１つの群は、式Ｉの化合物
Figure 0006701075
（ここで、Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アルキル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル又は半減期延長部分Ｍであって、該Ｍが、任意に、リンカー部分Ｌを介してＺに連結され；
Ｒ2が、ＯＨ又はＮＨ2であって；並びに、
Ｚは、式Ｉｃのアミノ酸配列であり、
Figure 0006701075
ここで、
Ｘ１は、塩基性アミノ酸であり、
Ｘ１４は、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、
Ｘ１６はＬｅｕ及びＤＬｅｕからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１７は、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ｖａｌ、ＤＶＡＬ、Ａｒｇ、ＤＡｒｇ、Ｄａｐ及びＤＡｂからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ１８は、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｒｇ、ＤＡｒｇ、Ｄａｐを及びＤＡｂからなる群より選択され、、又は存在せず、
Ｘ１９はＳｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２０はＳｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２１はＡｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ、ＤＡｓｐ、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２２はＡｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ、ＤＡｓｐ、Ｓｅｒ及びＤＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２３はＰｈｅ及びＤＰｈｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２４は、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ａｌａ、ＤＡｌａ、Ａｌａ（Ｍｅ）、ＤＡｌａ（Ｍｅ）、Ｇｌｙ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）及びＤＩｌｅ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２５はＡｌａ、ＤＡｌａ、Ｐｒｏ及びＤＰｒｏからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２６はＧｌｙ（Ｍｅ）、Ｉｌｅ（Ｍｅ）、ＤＩｌｅ（Ｍｅ）及びＤＩｌｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２７はＬｅｕ及びＤＩｌｅからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２８は、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓｅｒ、ＤＳｅｒ、Ｓｅｒ（Ｍｅ）及びＤＳｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ２９は、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓｅｒ、ＤＳｅｒ、Ｓｅｒ（Ｍｅ）及びＤＳｅｒ（Ｍｅ）からなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３０はＴｈｒ及びＤＴｈｒからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３１はＡｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、又は存在せず、
Ｘ３５は、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｓｎ、ＤＡｓｎ、Ｇｌｕ、ＤＧｌｕ、Ａｓｐ及びＤＡｓｐからなる群より選択され、又は存在せず、並びに、
Ｘ３７は、Ｔｙｒ、ＤＴｙｒ、Ｐｒｏ及びＤＰｒｏからなる群より選択され、又は存在しない。
ただし、Ｚのアミノ酸配列のＸ１９〜Ｘ３７の位置の少なくとも一つのアミノ酸残基によって形成されるペプチド結合がＮ−メチル化されており、Ｚの配列位置Ｘ１９〜Ｘ３７のアミノ酸残基の他の少なくとも一つがヒトアミリンの配列中の対応する位置のアミノ酸残基とは異なっており、
ここで、位置Ｘ１７〜Ｘ３１、Ｘ３５及びＸ３７の最大５アミノ酸残基が存在しない。）、
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、に関する。
実施形態のこの後者の群のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｌｙｓ、ＤＬｙｓ、Ｏｒｎ、ＤＯｒｎ、Ｄａｐ、ＤＤａｐ、Ｄａｂ、ＤＤａｂ、Ｈｉｓ、ＤＨｉｓ、Ａｒｇ及びＤＡｒｇからなる群より選択される塩基性アミノ酸である。
実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、Ｘ２４はＧｌｙ（Ｍｅ）である。
実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）である。
実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、Ｘ２４はＧｌｙ（Ｍｅ）であり、かつ、Ｘ２６はＩｌｅ（Ｍｅ）である。
実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、Ｘ２５はＡｌａである、又は存在しない。
実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、Ｘ１４はＧｌｕである。
実施形態のこの後者の群のうちのいくつかの実施形態において、Ｘ１７は、Ｈｉｓである。
本発明の化合物（ペプチド）のさらに具体的な実施形態中のペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する：
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＨＴＹ （配列番号：５）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＨＴＹ （配列番号：６）
ＡＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲ−ＤＬｅｕ−ＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬ−ＤＡｌａ−ＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡ−ＤＧｌｕ−ＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥ−ＤＰｈｅ−ＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦ−ＤＬｅｕ−ＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬ−ＤＨｉｓ−ＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨ−ＤＨｉｓ−ＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−ＤＡｌａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＤＬｅｕ−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦＡＡ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−ＤＡｌａ−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２０）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２１）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ配列番号：２６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＴＮＶＧＳＮＴＰ 配列番号：２８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−ＡＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−ＤＩｌｅ−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨ−ＤＳｅｒ−ＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨ−ＤＳｅｒ−ＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳ−ＤＳｅｒ−ＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳ−ＤＡｓｎ−ＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮ−ＤＡｓｎ−Ｆ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳ−ＤＳｅｒ−ＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳ−ＤＡｓｎ−ＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮ−ＤＡｓｎ−Ｆ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４４）
ｈＡｒｇ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦＡ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ａｌａ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５８）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５９）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｔｙｒ（Ｍｅ） （配列番号：６３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｔｙｒ（Ｍｅ） （配列番号：６４）
Ｄａｂ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６５）
Ｄａｂ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６６）
Ｏｒｎ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６７）
Ｏｒｎ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６８）
Ｄａｐ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６９）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７０）
Ｄａｐ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７１）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７２）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７３）
ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：７５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ （配列番号：７６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ 配列番号：７７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：７８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：７９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＤＴＰ （配列番号：８０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＤＴＰ （配列番号：８１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ （配列番号：８２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：８３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ 配列番号：８４）
ＲＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：８５）
ＫＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：８６）
ＨＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：８７）
ＲＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：８８）
ＫＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：８９）
ＨＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：９０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：９１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＧ （配列番号：９２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＡ （配列番号：９３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＶ （配列番号：９４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＩ （配列番号：９５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＬ （配列番号：９６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｇｌｙ（Ｍｅ） （配列番号：９７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｌａ（Ｍｅ） （配列番号：９８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｉｌｅ（Ｍｅ） （配列番号：９９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−ＤＰｒｏ （配列番号：１００）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１０１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１０２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｚｅ （配列番号：１０３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｚｅ （配列番号：１０４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｉｐ （配列番号：１０５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｐｒ （配列番号：１０６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｐｒ （配列番号：１０７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｈｐ （配列番号：１０８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｈｐ （配列番号：１０９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｂｅｐ （配列番号：１１０）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＦ （配列番号：１１１）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＳ （配列番号：１１２）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＴ （配列番号：１１３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１４）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１５）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１６）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＬＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＧＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＴＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２０）
ＷＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１２１）
ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２２）
ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２３）
ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２４）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２５）
ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２６）
ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＧＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ 配列番号：１２７）
ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＧＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２８）
ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ 配列番号：１２９）
ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３０）
ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３１）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３２）
ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３３）
ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３４）
ＲＣ（）−ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３５）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３６）
ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＰＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３８）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＰＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３９）
ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４０）
ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４１
ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４２）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４３）
ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４４）
ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４５）
ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４６）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４７）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１４８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ （配列番号：１４９）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ （配列番号：１５０）
ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１５１）
ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１５２）
ＫＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１５３）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１５４）
ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１５５）
ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１５６）
ＫＫＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１５７）
ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１５８）
ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１５９）
ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１６０）
ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１６１）
ＫＫＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１６２）
ＫＫＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１６３）
ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１６４）
ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１６５）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１６６）
ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１６７）
ＲＷＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１６８）
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｐ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ（配列番号：１６９）及び、
ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ（配列番号：１７０）。
個別に採用される、上記の特定のそれぞれのアミノ酸配列は、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の個々の実施形態において生じうる。
本発明の具体的な化合物は、以下を含む：
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＨＴＹ−ＮＨ２ （化合物３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＨＴＹ−ＮＨ２ （化合物４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＡＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲ−ＤＬｅｕ−ＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬ−ＤＡｌａ−ＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡ−ＤＧｌｕ−ＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥ−ＤＰｈｅ−ＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦ−ＤＬｅｕ−ＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬ−ＤＨｉｓ−ＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨ−ＤＨｉｓ−ＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−ＤＡｌａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＤＬｅｕ−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦＡＡ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−ＤＡｌａ−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＲＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２（化合物２３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２（化合物２４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−ＡＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−ＤＩｌｅ−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨ−ＤＳｅｒ−ＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨ−ＤＳｅｒ−ＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳ−ＤＳｅｒ−ＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳ−ＤＡｓｎ−ＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮ−ＤＡｓｎ−Ｆ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳ−ＤＳｅｒ−ＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２（化合物３４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳ−ＤＡｓｎ−ＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮ−ＤＡｓｎ−Ｆ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＨａｒＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−ＧＩｙ（Ｍｅ）−Ａ−ｌｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦＡ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ａｌａ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＮＨ２ （化合物６１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＮＨ２ （化合物６２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−Ｄａｂ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−Ｄａｂ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−Ｏｒｎ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−Ｏｒｎ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−Ｄａｐ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−Ｄａｐ−Ｃ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物７０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物７１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物７２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物７３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物７８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物７９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物８０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物８１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物８２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＨＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＨＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８８）、
［１７ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８９）、
［１５ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９０）、
［テトラドカノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９１）、
［ヘキサデカノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９２）、
［オクタドカノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９３）、
［エイコサノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物９５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＧ−ＮＨ２ （化合物９６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＡ−ＮＨ２ （化合物９７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＶ−ＮＨ２ （化合物９８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＩ−ＮＨ２ （化合物９９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＬ−ＮＨ２ （化合物１００）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−ＮＨ２ （化合物１０１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｌａ（Ｍｅ）−ＮＨ２ （化合物１０２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＮＨ２ （化合物１０３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−ＤＰｒｏ−ＮＨ２ （化合物１０４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１０５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１０６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｚｅ−ＮＨ２ （化合物１０７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｚｅ−ＮＨ２ （化合物１０８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｉｐ−ＮＨ２ （化合物１０９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｐｒ−ＮＨ２ （化合物１１０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｐｒ−ＮＨ２ （化合物１１１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｈｐ−ＮＨ２ （化合物１１２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｈｐ−ＮＨ２ （化合物１１３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｂｅｐ−ＮＨ２ （化合物１１４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＦ−ＮＨ２ （化合物１１５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＳ−ＮＨ２ （化合物１１６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＴ−ＮＨ２ （化合物１１７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１１８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ｛Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１１９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＬＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＧＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＴＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＧＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＧＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＳＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＰＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＰＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＡＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＳＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＤＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１４９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨＭｅ （化合物１５２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨＭｅ （化合物１５３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨＭｅ （化合物１５４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨＭｅ （化合物１５５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨ２ （化合物１５６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＫＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６５）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６６）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６７）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＫＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６８）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＫＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６９）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１７０）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１７１）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７２）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７３）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＷＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７４）、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｐ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７５）、及び、
［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７６）、
（ここで、
［１９ＣＤ］は［１９−カルボキシノナデカノイル］を表し、
［１７ＣＤ］は［１７−カルボキシヘプタデカノイル］を表し、
［１５ＣＤ］は［１５−カルボキシペンタデカノイル］を表す。）、
並びにその医薬的に許容されるその塩及び溶媒和物。
本発明の後者のそれぞれの特定の化合物（ペプチド）、並びに医薬的に許容されるその塩及び溶媒和物は、さらに、本発明の個々の実施形態を構成する。
いくつかの実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、賦形剤又は溶媒と共に、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、腎不全、高血圧症及び／又は脂質異常症（又はこれらの代謝及び心血管危険因子の組み合わせ）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、大血管疾患、微小血管疾患、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の予防用医薬として有用である。これらの状態への本発明のペプチドの効果は、全体的に又は部分的に体重への効果を介して媒介され得る、又はそれから独立しうる。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明のペプチド又は医薬組成物を使用して（例えば、それを必要とする被験体にを投与すること）、１つ以上の疾患、状態、又は障害の治療、予防、及び／又は低減する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、上昇した血糖値に関連する疾患状態、メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓脂肪症（「脂肪肝」）、動脈硬化（例えば、アテローム性動脈硬化症）、糖尿病性心臓（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｈｅａｒｔ）（糖尿病合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、冠状動脈性心疾患又は脳卒中を含む、疾患、状態、又は障害などの重症度の治療、予防及び／又は低下させる方法を提供するものであって、必要とする被験体に、本発明のペプチド又は医薬組成物を投与することによる。
特定の実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症を含む疾患、状態、又は障害などの重症度の治療、予防及び／又は低下させる方法を提供するものであって、必要とする被験体に、本発明のペプチド又は医薬組成物を投与することによる。
特定の実施形態において、本発明は、必要とする被験体に本発明のペプチド又は医薬組成物投与することにより、体重増加の予防又は体重減少を促進する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体における疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び／若しくは減少させるためのペプチド又は医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、これに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、上昇した血糖値に関連する疾患状態、メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓脂肪症（「脂肪肝」）、動脈硬化（例えば、アテローム性動脈硬化症）、糖尿病性心臓（糖尿病合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、冠状動脈性心疾患又は脳卒中を含む疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び／又はを低下させるためのペプチド又は医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症を含む、疾患、状態、又は障害の重症度の治療、予防、及び／又は減少させるためのペプチド又は医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、体重増加の予防又は体重減少を促進するのに使用するためのペプチド又は医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体における疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び／又は低減する薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、これに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、、耐糖能障害（ＩＧＴ）、上昇した血糖値に関連する疾患状態、メタボリックシンドロームを含む代謝性疾患、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓脂肪症（「脂肪肝」）、動脈硬化（例えば、アテローム性動脈硬化症）、糖尿病性心臓（糖尿病合併症としての糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、冠状動脈性心疾患又は脳卒中を含む疾患、状態又は障害の重症度の治療、予防、及び／又はを低下させる薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、不妊症等の生殖健康合併症を含む、疾患、状態、又は障害の重症度の治療、予防、及び／又は減少させる薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、体重増加の予防又は体重減少を促進する薬剤を調製するための本発明のペプチドの使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の薬剤は、その必要がある被験体の治療に使用するための医薬である。
本発明のさらなる実施形態は、必要とする被験体における本明細書に開示する１以上の状態、疾患又は障害の治療用薬剤の製造又は調製における、本発明の少なくとも一つのペプチド（すなわち、１以上のペプチド）の使用に関する。
関連した本発明のさらなる実施形態は、本明細書に開示された状態、疾患又は障害の治療方法に対応している。従って、本発明の例示的な実施形態は、それを必要とする被験体において、本明細書に開示された１以上の疾患、障害又は状態の治療方法に関するものであって、該方法は、被験体へ本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の治療的有効量を投与することを含む。
本発明の上述の治療方法又は他の治療的介入の文脈において、本明細書中で使用される用語「治療有効量」とは、当該治療又は他の治療的介入の対象となる特定の疾患、障害又は状態の治癒、改善、軽減又は部分的臨床症状の阻止に十分な量を意味し、例えば、臨床エンドポイント又は（既に確立された、又は、実験的）他のバイオマーカーによって測定される。治療的に関連する量は、治療又は予防する適応症及び治療に関連する量を投与する被験体に基づいて、当業者によって経験的に決定される。例えば、当業者は、本明細書に記載の生物活性、例えば、血漿脂質レベル、血糖値又はインスリン放出などの臨床的に関連する１以上の指標を測定することができる。当業者は、インビトロ又はインビボでの測定により、臨床的に関連する量を決定することができる。他の例示的な手段は、体重増加、体重減少、血圧変化を含む。
いずれか又は全てのこれらの効果を達成する十分な量は、治療的に有効な量として定義される。投与量及び投与方法は、最適な効果を達成するように適合させることが可能である。所定の目的に対する有効な量とは、特に、特定の治療又は他の治療的介入の対象の疾患、障害又は状態の重症度、当該被験体の体重及び一般的な状態、ダイエット、併用する可能性のある薬物、並びに、当業者に公知の他の要因に依存する。ヒトに対し、発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与する適切な用量サイズ及び投薬レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）の決定は、本発明により得られた結果によって決められてもよく、適切に設計された臨床試験で確認してもよい。効果的な用量及び治療プロトコルは、実験動物において低用量から開始し、効果をモニターしながら用量を増加する、及び、同様に計画的に投与レジメンを変化させる、従来の手段によって決定してもよい。所与の被験体に対する最適な用量を決定する際、多数の要因が臨床医によって考慮され得る。このような考慮は当業者によく知られている。
本文脈で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及びその文法上の変形（例えば、「治療された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、有益な又は所望の臨床結果を得るためのアプローチをいう。本発明の目的にとって、有益な又は所望の臨床結果は、限定されないが、検出可能又は検出不可能かにかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は減速、疾患の状態の改善又は疾患、及び寛解（部分的又は全体的）を含む。「治療」とは、治療を受けない場合に予想される生存期間に対して相対的に生存期間が延長することを意味しうる。治療を必要とする被験体（例えば、ヒト）は、このように、当該疾患又は障害に既に罹患している被験体であってもよい。用語「治療」とは、治療を行わない場合に比べて、病理学的状態又は症状の重症度の増加の阻害又は減少（例えば、体重増加や高血糖症）を含み、必ずしも関連する疾患、障害又は状態の完全な停止を意味するものではない。
本文脈において使用される用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」及びその文法上の変形（例えば、「予防された（ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」）とは、状態、疾患若しくは障害の発症の妨害又は予防、或いは、状態、疾患又は障害の病理を変えるアプローチをいう。従って、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、予防的又は予防措置ということができる。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、限定されるものではないが、検出可能又は検出不可能かにかかわらず、疾患の症状、進行若しくは発症の予防又は緩徐化することを含む。「予防」を必要とする被験体（例えば、ヒト）は、このように当該疾患又は障害に罹患していない被験体でもよい。「予防」という用語は、従って、治療しない場合と比較して、疾患の発症を遅らせることを含み、必ずしも関連する疾患、障害又は状態の永続的な予防を意味するものではない。
本発明のいくつかの実施形態では、上述した本発明の様々な態様に関連して記述された特定の治療又は他の治療的介入を必要とする被験体は哺乳動物である。さらなる実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本発明の化合物（ペプチド）の合成
本発明はさらに、本発明の化合物の合成方法を提供する。本発明の化合物（ペプチドと呼ばれることもある）は、適切には、標準的な合成方法によって製造することができる。従って、ペプチドは、例えば、段階的又はフラグメントアセンブリ、及び必要に応じて、最終的なペプチド生成物を単離して精製することによる、標準の固相又は液相法によるペプチド合成を含む方法、によって合成することができる。この文脈において、国際公開第９８／１１１２５号、又は、特に、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｇｒｅｇｏｒｙ Ａ．Ｇｒａｎｔ（ｅｄ．）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（第二版、２００２）中のＦｉｅｌｄｓ、Ｇ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」及び、本明細書中の合成例を参照してもよい。この方法はさらに、例えば、酸化環化により、位置２及び７のシステイン側鎖のチオール基間にジスルフィド結合を形成する工程を含んでもよい。固相合成の場合、環化、固相（例えば、樹脂）上にてその場で、すなわち、固相からのペプチドを除去する前に、実施することができる。
Ｎ−アルキル基
本発明の化合物の文脈において、Ｎ−アルキル化ペプチド結合のＮ−アルキル基は、限定されるものではないが、直鎖状及び分枝状Ｃ1〜4アルキル基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル又は２−プロピル等の、Ｃ1〜3アルキル基である。
Ｃ 1〜4 アシル基
本発明の化合物の文脈において、Ｒ1として存在しうるＣ1〜4アシル基は、ホルミル（すなわちメタノイル）、アセチル（すなわちエタノイル）、プロパノイル、１−ブタノイル及び２−メチルプロパノイル基が含まれる。
Ｃ 1〜4 アルキル基
本発明の化合物の文脈において、Ｒ1として存在しうるＣ1〜4アルキル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル又は２−プロピル等のＣ1〜3アルキル基を含む。
Ｃ 1〜3 アルキル基
本発明の化合物の文脈において、Ｒ3として存在しうるＣ1〜3アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル又は２−プロピルを含む。
半減期延長部分Ｍ
本明細書に記載されるように、本発明の化合物のＮ末端部分Ｒ1は、半減期延長部分（時折、文献中、とりわけ、持続期間増強部分又はアルブミン結合部分という）であり得、必要に応じて、リンカー部分Ｌを介してペプチド部分Ｚに結合されている（共有結合されている）。適切な半減期延長部分は、特定の親油性置換基のタイプである。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、親油性置換基（及び半減期延長部分の他のクラス）は、血流中のアルブミンに結合し、それにより、酵素分解から本発明の化合物を遮蔽し、従って、インビボにおける化合物の半減期をおそらく増強するものと考えられている。親油性置換基はまた、アミリン（カルシトニン）受容体に対するアゴニストとしての化合物の効力をも調節しうる。
親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドを介してＮ末端アミノ酸残基又はリンカーＬに結合してもよい。従って、好ましくは、親油性置換基は、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子、又はＳ原子を含むと理解され、それは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミドの一部を形成している。好ましくは、親油性置換基中のアシル基は、アミノ酸残基又はリンカーと、アミド又はエステルの一部を形成する。
親油性置換基は、１０〜２４個の炭素原子、例えば１４〜２２のＣ原子、例えば１６〜２０個のＣ原子を有する炭化水素鎖を含んでもよい。好ましくは、少なくとも１４個のＣ原子を有し、好ましくは２０個又はそれ以下の炭素原子有する。例えば、炭化水素鎖は、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を含有してもよい。炭化水素鎖は、直鎖状又は分枝状であってもよく、飽和又は不飽和であってもよい。さらにまた、親油性鎖の末端に官能基、例えば、合成中に保護する又は保護されなくてもよいカルボン酸基を含むことが可能である。上記の議論より、炭化水素鎖は、好ましくは、ペプチド部分ＺのＮ末端アミノ酸残基又はリンカーＬのへの結合の一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子、又はＳ原子と置換されると理解されるであろう。
最も好ましくは、炭化水素鎖はアシル基で置換され、それゆえ、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えばドデカノイル、２−ブタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル又はエイコサノイル基、の一部であってもよい。官能炭化水素鎖の例としては、１５−カルボキシ−ペンタデカノイル、１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル及び１９カルボキシ−ノナデカノイルである。
上述のように、親油性置換基Ｍは、リンカーＬを介してＺのＮ末端アミノ酸残基（適切にはＸ０又はＸ１）に結合されてもよい。実施形態において、リンカー部分Ｌは、それ自体が、１、２、３又はそれ以上の結合されたサブ部分Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、・・・等を含んでもよい。リンカーＬが、１つだけそのような部分を含む場合、親油性置換基及びＺのＮ末端アミノ酸残基に結合する。リンカーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミド結合によって、親油性置換基及びＺのＮ末端アミノ酸残基に結合してもよい。従って、アシル、スルホニル、Ｎ原子、Ｏ原子及びＳ原子から独立して選択される２つの部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を含んでもよい。リンカーは、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1〜10炭化水素鎖、又はより好ましくは直鎖状Ｃ1〜5炭化水素鎖から構成されてもよい。さらに、リンカーは、Ｃ1〜6アルキルアミン、Ｃ1〜6アルキルヒドロキシ及びＣ1〜6アルキルカルボキシから選択される１以上の置換基で置換することができる。
いくつかの実施形態において、リンカーは、例えば、任意の天然又は非天然アミノ酸の残基であり得る。例えば、リンカーは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、ε−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ（すなわち、３−アミノプロパノイル）、４−アミノブタノイル、５−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、１０−アミノデカノイル又は８Ａｄｏ（すなわち、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイル）の残基であってもよい。特定の実施形態において、特定の実施形態では、リンカーは、Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、ε−Ｌｙｓ、β−Ａｌａ、４−アミノブタノイル、８−アミノオクタノイル又は８Ａｄｏの残基である。本発明の文脈では、γ−Ｇｌｕで及びｉｓｏＧｌｕは互換的に使用される。
親油性部分Ｍ及びリンカーＬを含有する親油性置換基の例は以下の式で示される：
Figure 0006701075
ここで、Ａｒｇ残基の主鎖の窒素は、アミド結合を介して、γ−Ｇｌｕリンカー（Ｌ）に共有結合している。１９−カルボキシノナデカノイル基は、アミド結合を介してγ−Ｇｌｕリンカーに共有結結合している。Ａｒｇ残基に結合された、親油性部分及びリンカーのこの組み合わせは、例えば、特定の化合物の式に示されるとき、簡易表記法［ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕＲと記載されてもよい。
当業者は、本発明の文脈で使用される化合物を調製するのに適した技術を熟知しているであろう。適切な化学の例示については、例えば、国際公開第９８／０８８７１号、国際公開第００／５５１８４号、国際公開第００／５５１１９、Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、６１２６−３２）、及びＫｎｕｄｓｅｎ ｅｌ ａｌ．２０００（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３、１６６４−１６６９）を参照すること。
親油性置換基中の炭化水素鎖は、さらに置換されていてもよい。例えば、それは、ＮＨ2、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択される３個までの置換基でさらに置換されていてもよい。炭化水素鎖がさらに置換された場合、好ましくは、一つのみ置換基で置換される。代替的に又は付加的に、炭化水素鎖は、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカン部分を含んでもよく、例えば、以下を含む。
Figure 0006701075
いくつかの実施形態において、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカン部分は、６員環であり、例えば、ピペリジン環である。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物におけるＺのＮ末端アミノ酸（Ｘ０又はＸ１）は、必要に応じてリンカー部分Ｌを介して、ビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌｉｃ）置換基に結合（共有結合）されてもよい。任意の特定の理論に縛られるものではないが、同様に、そのようなビオチン化置換基は、血流中のアルブミンに結合し、それにより酵素分解から本発明の化合物を遮蔽し、従って、おそらくインビボでの化合物の半減期を増強するものと考えられる。リンカー（存在する場合）は、ペプチド部分Ｚとビオチン化置換基との間の間隔を提供しうる。
ビオチン化置換基は、マレイミドエステル結合、スルホン酸エステル結合、チオエステル結合、アミド結合、アミン結合又はスルホンアミド結合を介し、Ｎ末端アミノ酸残基（Ｘ０又はＸ１）又はリンカーに結合することができる。従って、ビオチン化置換基は、好ましくは、マレイミド基、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を含むものと理解され、それは、当該エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、アミン又はスルホンアミド結合の一部を形成している。
ビオチン化置換基の例としては、以下を含んでもよい。
Figure 0006701075
ビオチンは、ビタミンＨ又は補酵素Ｒとして知られ、水溶性Ｂ複合体ビタミン（ビタミンＢ７）である。ある種の薬物の経口摂取を増加させることが示されている。
化合物の有効性
本発明の化合物は、アミリン受容体アゴニストである。すなわち、ヒトアミリンの生理的な受容体と見なされる１以上の受容体又は受容体複合体に結合し、それによるシグナル伝達を誘導する能力を有する。これらは、ヒトカルシトニン受容体ｈＣＴＲ２、及び、ヒトカルシトニン受容体ｈＣＴＲ２と、ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３と命名されたヒト受容体活性修飾タンパク質の少なくとも一つとを含む複合体、を含む。ｈＣＴＲ２と、ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３との複合体は、それぞれｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３と命名される（すなわち、ヒトアミリン受容体１、２及び３）。
理論に束縛されるものではないが、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３の一つ以上にアゴニスト活性を有する場合、例えばｈＡＭＹＲ１及び／又はｈＡＭＹＲ３に拮抗する場合、例えばｈＡＭＹＲ３である場合、化合物はアミリン受容体アゴニストと考えることができる。
ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３の非在下で発現する場合、典型的には、アミリン受容体アゴニストもまた、ｈＣＴＲ２にアゴニスト活性を備えうる。一般的に、アゴニストは、ｈＣＴＲ２で活性を有し（ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３の非存在下で発現した時）、比較アッセイにおいて、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２とｈＡＭＹＲ３のいずれか一つの活性（すなわち、これらの受容体全てのその活性）の１０倍未満である。ｈＣＴＲ２におけるアゴニスト活性は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３でのアゴニスト活性の５倍未満であってもよく、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３に実質的に等しくてもよく（例えば、＋／−１０％）、又は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３でのアゴニスト活性未満であっても良い。これに関し、ｈＣＴＲ２及びｈＡＭＹＲ３の間の活性を比較するだけで十分である。
関連する受容体又は受容体複合体へ結合した結果、ｃＡＭＰ形成を誘導する能力（すなわち、アデニル酸シクラーゼ活性の誘導）は、典型的には、アゴニスト活性の指標とみなされる。他の細胞内シグナル伝達経路又はイベントも、アミリン受容体アゴニスト活性のリードアウト（ｒｅａｄｏｕｔ）として使用することができる。これらは、カルシウム放出、βアレスチンの動員、受容体内部移行、キナーゼ活性化又は不活性化、リパーゼ活性化、イノシトールリン酸放出、ジアシルグリセロール放出又は核内転写因子移行を含んでも良い。
適切な比較可能なアッセイ形式は、ｈＣＴＲ２を発現し、ｈＲＡＭＰ１、２及び３の発現のみが異なる細胞を利用することとなる。例えば、ｈＣＴＲ２、ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３のいずれかを発現しない「ベース」の細胞株に、（ｉ）ｈＣＴＲ２、及び（ｉｉ）ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２及びｈＡＭＹＲ３の１つ（すなわち、ｈＣＴＲ２＋ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２及びｈＲＡＭＰ３の１つ）、例えば、ｈＡＭＹＲ３を発現する細胞を操作して作製してもよい。ベース細胞は、典型的には哺乳動物細胞であってもよく、霊長類細胞であってもよい。それらは、非ヒト霊長類細胞であってもよい。好ましくは、ベース細胞は、ＣＴＲ２、ＲＡＭＰ１、ＲＡＭＰ２又はＲＡＭＰ３のいずれかを発現しない（ヒト、又は、ベース細胞が非ヒトである場合ベース細胞に対して天然、のいずれか）。ベース細胞は線維芽細胞であってもよい。最適な非ヒト線維芽細胞ベース細胞は、天然のＣＴＲ２又はＲＡＭＰ類を発現しない、アフリカミドリサル由来のＣＯＳ７を含む。
比較活性は、以下に記載されるように、ＥＣ50値の定量によるなど、任意の適切な手段で測定することができる。同一の生物学的なリードアウトは、両方の受容体タイプ用となることが明らかとなるであろう。
本発明の化合物は、ヒトアミリン及び、国際公開第２０１２／１６８４３０号、国際公開第２０１２／１６８４３１号及び国際公開第２０１２／６８４３２号に記載のプラムリンチド、ＩＡＰＰ−ＧＩ及び類似体等の既存のその類似体に関して、多数の有利な特性を示しうる。ヒトアミリン又は任意のこれらの類似体と比較した場合、本発明の化合物は、例えば、効力の改善を示しうる（例えば、受容体ｈＣＴＲ２、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２又はｈＡＭＹＲ３の一つ以上で、インビトロにおける活性又は効力を改善する形態において）。追加的又は代替的に、本発明の化合物は、水性媒体中、特に、ｐＨ値４〜７．５の範囲で、又は、その範囲をまたぐｐＨ値の範囲で溶解性が改善することを示しうる。さらに、本発明の化合物は、追加的に又は代替的に、医薬的に関連した水性媒体中において、特にｐＨ値４〜７の範囲で、又はその範囲をまたぐｐＨ値の範囲で、線維化の減少傾向を示しうる。さらに、本発明の化合物は、追加的又は代替的に、水性媒体中で、特にｐＨ値４〜９の範囲で、又はその範囲をまたぐｐＨ値の範囲で、化学的安定性が改善されることを示す（すなわち、化学分解を受ける傾向の低減）。
従って、本発明の化合物は酸性媒体（例えば、ｐＨ４）及び中性、又は、ほぼ中性の媒体（例えば、ｐＨ７又は７．４）中で、製剤するのに十分に適しうる。例えば、一般的に、中性ｐＨで、医薬的に関連する水性媒体中で化学的安定性が乏しく、迅速な線維化を呈するプラムリンチドとは対照的に、本発明の化合物は、例えば、インシュリン、様々なインシュリン類似体、及び／又は、中性又は中性付近での製剤ｐＨが必要な他の治療剤（例えば、抗糖尿病又は抗肥満剤）との共製剤化にも優れて適合しうる。
一般に、上述したように、関連する受容体に対する化合物の結合によって生じる細胞内シグナル伝達を測定する生物学的アッセイを使用することが好ましい。本発明の化合物（受容体のアゴニストとして挙動する）によるカルシトニン／アミリン受容体の活性化は、ｃＡＭＰの形成並びに他の細胞内シグナル伝達経路及びイベントの活性化を誘導する。従って、受容体を発現する適切な細胞におけるｃＡＭＰの産生、又は任意の他の適切なパラメータを、受容体に対するアゴニスト活性をモニターするために使用することができる。
当業者は、適切なアッセイ形式を知っており、実施例は以下に提供される。アッセイは、主要なアクセッション番号Ｇ１：４５０２５４７（ＮＰ＿００１７３３．１）を有するヒトカルシトニン受容体（ｈＣＴＲ２）又はｈＡＭＹＲ３受容体（以下、実施例２を参照）を利用してもよい。前駆体タンパク質の配列に言及される場合、アッセイは、シグナル配列を欠く成熟タンパク質を利用してもよいことが理解されるべきである。
ＥＣ50の値が、所定の受容体におけるアゴニストの効力の数値尺度として使用されてもよい。ＥＣ50値は、特定のアッセイにおいて、その化合物の最大活性の半分を達成するのに必要な化合物の濃度の尺度である。従って、例えば、特定のアッセイにおいて、天然アミリンのＥＣ50［ｈＣＴＲ２］よりも低いＥＣ50［ｈＣＴＲ２］を有する、又はプラムリンチドよりも低い化合物は、アミリンより、又は、プラムリンチドよりも、それぞれ、受容体に高い効力又は活性を有すると考えることができる。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｈＣＴＲ２に対するＥＣ50が１．４ｎＭ未満である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｈＣＴＲ２に対するＥＣ50が０．８ｎＭ未満である。
本発明の化合物のさらなる実施形態では、ｈＣＴＲ２に対するＥＣ50が０．４ｎＭ未満である。
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、ｈＣＴＲ２に対するＥＣ50が０．２ｎＭ未満である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｈＡＭＹＲ３に対するＥＣ50は、１ｎＭ未満である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｈＡＭＹＲ３に対するＥＣ50が０．５ｎＭ未満である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｈＡＭＹＲ３に対するＥＣ50が０．４ｎＭ未満である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｈＡＭＹＲ３に対するＥＣ50が０．３ｎＭ未満である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ｈＡＭＹＲ３に対するＥＣ50が０．２ｎＭ未満である。
例えば、ｈＣＴＲ２でのＥＣ50（ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２とｈＲＡＭＰ３の非存在下で発現する場合）は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２とｈＡＭＹＲ３のいずれか又は全て、例えば、ｈＡＭＹＲ３における、ＥＣ50の１０倍未満であってもよい。
ｈＣＴＲ２でのＥＣ50（ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２とｈＲＡＭＰ３の非存在下で発現する場合）は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２とｈＡＭＹＲ３のいずれか又は全て、例えば、ｈＡＭＹＲ３における、ＥＣ50は５倍未満であってもよい。
ｈＣＴＲ２でのＥＣ50（ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２とｈＲＡＭＰ３の非存在下で発現する場合）は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２とｈＡＭＹＲ３のいずれか又は全て、例えば、ｈＡＭＹＲ３における、ＥＣ50が実質的に等しく（例えば＋／−１０％）てもよい。
ｈＣＴＲ２でのＥＣ50（ｈＲＡＭＰ１、ｈＲＡＭＰ２とｈＲＡＭＰ３の非存在下で発現する場合）は、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２とｈＡＭＹＲ３のいずれか又は全て、例えば、ｈＡＭＹＲ３における、ＥＣ50が高く（例えば＋／−１０％）ても良い。
このようなアッセイは、実施例２及び３に記載の条件下で実施することができる。
追加的又は代替的に、化合物は、優れた溶解性を示しうる。例えば、化合物は、２５℃でｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６、ｐＨ７及び／又はｐＨ７．５で、例えば、実施例４に記載した条件下で、１ｍｇ／ｍＬ以上、又は同等の溶解度を示しうる。
追加的又は代替的に、化合物は、線維化に対して優れた耐性を示すことができる。例えば、それらは、４０℃、ｐＨ４．０及び／又はｐＨ７．０、例えば、実施例５に記載した条件下で、９６時間後に検出可能な線維を示さない。
追加的又は代替的に、化合物は、優れた化学的安定性を示しうる。すなわち、溶液中での分解に耐性を示す。例えば、ｐＨ４、ｐＨ７．５及び／又はｐＨ９にて７日間、４０℃でインキュベートした後、例えば、実施例６に記載した条件下で、少なくとも７０％の純度、少なくとも７５％の純度、少なくとも８０％の純度、少なくとも８５％の純度、少なくとも９０％の純度、又は、少なくとも９５％の純度を保持することができうる。
治療上の使用
本発明のペプチドの治療的使用の多くは、既に上述されている。本発明のペプチドの使用は、医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を包含する。
例示的な治療用途としては、これに限定されないが、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、上昇した血糖値に関連する疾患状態、代謝性疾患、高血糖、高血圧、アテローム性脂質異常症、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、糖尿病性心臓（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｈｅａｒｔ）（糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、冠状動脈性心臓病、心不全、末梢動脈疾患、脳卒中、微小血管疾患、胃の疾患、又はメタボリックシンドロームの治療を含む。
本発明の化合物は、とりわけ、肥満及び代謝性疾患のための魅力ある治療オプションを提供しうる。
メタボリックシンドロームは、１人の代謝危険因子群によって特徴付けられる。それらは、腹部肥満（腹部内臓周辺の過剰な脂肪組織）、アテローム遺伝子脂質異常症（動脈壁内のプラーク蓄積を助長する高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール及び／又は高ＬＤＬコレステロールを含む血液脂肪障害）、血圧の上昇（高血圧）インスリン抵抗性及び耐糖能障害、血栓形成促進状態（例えば、血液中の高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１）、及び前炎症性状態（例えば、血中の上昇したＣ反応性蛋白）を含む。
メタボリックシンドロームを有する個体は、冠状動脈性心臓病や動脈硬化症の他の症状に関連する他の疾患（例えば、脳卒中及び末梢血管疾患）のリスクが高くなる。この症候群の支配的な基礎となる危険因子は、腹部肥満であると思われる。
本発明の化合物は、体重増加の予防、体重減少の促進、過剰体重の減少、又は肥満症の治療用医薬品として使用されるものであって（食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び／又はエネルギー消費の制御による）、病的肥満、及び、限定されないが、睡眠時無呼吸を誘発し肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含む関連する疾患及び健康状態を含んでいる。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム、高血圧、アテローム性脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓脂肪症（「脂肪肝」）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病及び脳卒中、肥満に関連する全ての治療又は予防のためにも使用されうる。これらの状態における本発明の化合物の効果は、体重に対する効果を介して、全体的に又は部分的に媒介され得るか、又はそれらから独立していてもよい。
このように、本発明は、それを必要とする個体において、上記の状態の治療における本発明の化合物の使用を提供する。
また、本発明は、治療方法における使用のため、特に上記のように状態の治療方法において使用するための本発明の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、記載された化合物は、体重増加の予防又は体重減少の促進及び／又は糖尿病の治療において、使用されうる。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする個体において、体重増加を予防又は体重減少を促進するための化合物の使用を含む。
特定の実施形態において、本発明は、過剰体重に起因する又は過剰体重により特徴付けられる状態の治療方法、例えば、それを必要とする個体において、肥満、病的肥満、手術前の病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、高血圧、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心不全、末梢動脈疾患、脳卒中又は微小血管疾患の治療及び／又は予防、における本発明の化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、呼吸器系の問題に起因する又は特徴付けられる状態、軟骨の変性及び変形性関節症、又は、不妊などの生殖健康合併症の治療方法における本発明の化合物の使用を含む。
別の態様では、本発明の化合物は、循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又は、ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる方法において使用されうる。
特定の実施形態において、本発明は、その必要がある個体において、循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる方法における本発明の化合物の使用を含む。
本発明の化合物を用いた治療の代表的な効果は、体重増加を防止する、体重減少を促進する、過剰な体重を減少させる、及び／又は肥満の治療（食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び／又はエネルギー消費の制御によって）を含み、病的肥満、並びに、限定されないが、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発性睡眠時無呼吸を含む関連する疾患、障害、及び健康状態を含んでいる。これらの状態に対する本発明のペプチドの効果は、体重に対する効果を介して、全体的に又は部分的に媒介され得るか、又はそれらから独立していてもよい。
本発明のペプチド（又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物）又は医薬組成物の付加的な治療的使用は、アルツハイマー病の治療である。
医薬組成物
医薬組成物中の本発明のペプチドの含有物（すなわち、一つ以上の本発明のペプチド）もまた、本発明のペプチドの医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むことを包含すると理解すべきである。
本発明は、本発明のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、本明細書の他の箇所に開示されるような様々な状態、疾患又は障害の治療のための、ペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する（例えば、治療用途、前掲）。
本発明のペプチドは、保管して又は保管することなく、投与に適した医薬組成物として処方してもよく、それは、典型的には、医薬的に許容される担体、賦形剤又は溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）と共に、本発明の少なくとも１つのペプチドの治療的有効量を含む。
用語「医薬的に許容される担体」とは、任意の標準的な医薬担体を含む。治療用途用の医薬的に許容される担体は、製薬分野でよく知られており、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（第１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ （Ｅｄ．）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国、１９８５）に記載されている。例えば、滅菌生理食塩水、及び、わずかに酸性又は生理的なｐＨのリン酸緩衝生理食塩水を用いてもよい。適切なｐＨ緩衝剤は、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン又は酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムとして）、又はこれらの混合物であってもよい。この用語はさらに、米国薬局方に記載されているヒトを含む動物で使用する任意の担体剤を包含する。
本発明の医薬組成物は、単位剤形であってもよい。このような形態において、組成物は、活性成分又は成分の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位剤形はパッケージ製剤として提供されてもよく、該パッケージは、例えば、包装された錠剤、カプセル、又はバイアル若しくはアンプル中の粉末等の個別の量の製剤を含んでいる。単位剤形は、例えば、それ自体がカプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）又は錠剤であってもよく、又は、これらのパッケージ化形態のいずれかの適切な数であってもよい。単位剤形はまた、単一用量注射可能な形態で提供することができ、例えば、液相（典型的には水性）組成物を含有するペンデバイスの形態である。組成物は、任意の適切な投与経路及び投与手段で処方されてもよい。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、例えば、経口、硝子体内、直腸、膣、鼻、局所、経腸、又は非経口（皮下（ｓｃ）、筋肉内（ｉｍ）、静脈内（ｉｖ）、皮内及び経皮を含む）投与、又は吸入による投与に適した製剤に使用されるものが含まれる。製剤は、好ましくは、単位剤形で提供されてもよく、医薬製剤の分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。
いくつかの場合において、皮下又は経皮的方法が、本発明のペプチドの投与として適している。
さらなる実施形態は、本発明の医薬製剤を送達するために使用されるデバイス、剤形及びパッケージに関する。従って、本明細書に記載の安定若しくは保存製剤又は溶液中の少なくとも１つのペプチドは、様々な送達方法を介して本発明に従って患者に投与することが可能であって、ｓｃ若しくはｉｍ注射による、又は経皮によって、肺若しくは粘膜投与によって、又は移植によって、又は浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ若しくは当業者によって認識される他の手段の使用による送達方法を含む。
さらなる実施形態は、経口製剤及び経口投与に関する。経口投与用製剤は、腸壁の透過性を人工的に増加させるためにアジュバント（例えば、レゾルシノール、及び／又は、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）の同時投与、及び／又は、酵素分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピル（ＤＦＦ）又はトラジロール）の同時投与に依存してもよい。経口投与用の固体型剤形の活性成分化合物は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成若しくは半合成ポリマー又はグリセリド等の、少なくとも一つの添加剤と混合することができる。これらの剤形は、他のタイプの添加剤、例えば、不活性希釈剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）、パラベン、保存剤（例えば、ソルビン酸、アスコルビン酸又はα−トコフェロールなど）、抗酸化剤（システインなど）、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調製剤、甘味剤、香味剤、又は芳香剤、も含んでもよい。
投与量
本発明の文脈において使用される本発明のペプチドの典型的な適用量は、一日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、例えば一日あたり約０．０００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重で、例えば一日あたり約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重で、例えば一日あたり約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重で、１以上の服用回数で投与されてもよく、例えば、１〜３の服用回数で投与されてもよい。使用される正確な投与量は、とりわけ、治療される疾患又は障害の性質及び重症度、性別、年齢、体重、治療される被験体の全身状態、罹患している若しくは治療を受けることになる可能性のある他の不随する疾患又は障害、並びに、当業者の医師に知られている他の要因に依存することとなる。
本発明のペプチドは、連続的に投与されてもよく（例えば、静脈内投与、又は、別の連続的な薬物投与方法によって）、あるいは、特定の被験体に対する所望の用量及び当業者である医師によって選択された医薬組成物に応じ、典型的には、一定の時間間隔で被験体に投与してもよい。定期的な投与間隔は、例えば、一日一回、一日二回、二日毎、三日毎、四日毎、五日毎、六日毎、週一回、週二回、月一回、又は月二回、等を含む。このような定期的なペプチドの投与レジメンは、例えば、慢性的な長期投与のような特定の状況においては、有利には、治療を受けた被験体の薬剤レベルを低下させる、又は、しばしば「休薬（ｄｒｕｇ ｈｏｌｉｄａｙ）」と称される薬の服用の中断のように、しばらくの間、中断してもよい。休薬は、例えば、特に長期慢性治療中の薬剤に対する感受性の維持又は回復するために、あるいは、薬物による被験体の長期慢性治療による望ましくない副作用を軽減するために有用である。休薬のタイミングは、定期的な投薬レジメンのタイミングと休薬する目的による（例えば、薬剤感受性を回復するために、及び／又は、連続的、長期投与の望ましくない副作用を軽減するため）。いくつかの実施形態では、休薬は、薬剤の投与量を減少することであってもよい（例えば、一定間隔の期間、治療上有効な量未満）。他の実施形態では、同じ又は異なる投与レジメンを使用して再開する前に、薬剤の投与が一定の時間間隔で停止される（例えば、より低い、若しくは、より高い投与用量及び／又は投与頻度）。本発明の休薬は、このように、時間期間及び投与レジメンの広い範囲から選択することができる。典型的な休薬は、最大休薬期間の約２４ヶ月まで、２日以上、１週間以上、又は１ヶ月以上である。従って、例えば、本発明のペプチドを用いた定期的な毎日の投与レジメンは、例えば、１週間に１日、又は２週間に１日、又は４週間に１日中断してもよく、その後、定期的な投与レジメン（例えば毎日又は毎週の投与レジメン）が再開される。様々な他の休薬レジメンは、本発明のペプチドの投与に有用であることが想定される。
従って、ペプチドは、それぞれの休薬フェーズに分離された２つ以上の投与フェーズを含む投与レジメンを介して送達されてもよい。
各投与フェーズ中に、ペプチドは、所定の投与パターンに従って、治療に有効な量でレシピエント被験体に投与される。投与パターンは、投与フェーズの期間にわたってレシピエント被験体への薬物の連続投与することを含んでも良い。あるいは、投与パターンは、レシピエント被験体に対し、複数の用量のペプチドを投与することを含んでもよく、該用量は、投与間隔が離される。
投与パターンは、投与フェーズあたり少なくとも２用量、投与フェーズあたり少なくとも５用量、投与フェーズあたり少なくとも１０用量、投与フェーズあたり少なくとも２０用量、投与フェーズあたり少なくとも３０用量、又はそれ以上を含んでも良い。
該投与間隔は、上述で述べられるように、特定の剤形、生物学的利用能、及びペプチドの薬物動態プロファイルに応じ、１日１回、１日２回、又は、二日、三日、四日、五日若しくは六日に一回、又は、１週間若しくは２週間に１回、又は、月１回若しくは２回、又は、定期的若しくはより少ない頻度の投与間隔を含む、定期的な投与間隔であってもよい。
投与フェーズは、少なくとも二日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、又はそれ以上の期間であってもよい。
投与パターンが複数の用量を含む場合、可能な次の休薬フェーズの期間は、投与のパターンで使用される投与間隔よりも長い。投与間隔が不規則である場合、休薬フェーズの期間は、投与フェーズにわたる投与期間の平均間隔よりも長くても良い。あるいは、休薬期間は、投薬フェーズ中の連続投与の最長間隔よりも長くてもよい。
可能な休薬フェーズの期間は、関連する投与間隔（又はその平均）の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、又は関連する投与間隔若しくはその平均の少なくとも２０倍であってもよい。
これらの制約の範囲内で、休薬フェーズは、前の投与フェーズの間の投与形態に応じ、少なくとも２日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月又はそれ以上の期間を有していてもよい。
休薬期間の使用を伴う投与レジメンは、少なくとも２つの投与フェーズを含む。連続投与フェーズは、それぞれの休薬フェーズで分離されている。したがって、投与レジメンは、各々がそれぞれの休薬フェーズによって分離された、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、又は少なくとも３０の投与フェーズを含んでもよい。
これが常に所望ではない、又は必要ではないかもしれないが、連続投与フェーズは、同一の投与パターンを利用してもよい。しかしながら、他の薬物又は活性剤が、本発明のペプチドと組み合わせて投与される場合、次に典型的には、薬物又は活性剤の同じ組み合わせを連続した投与フェーズにて投与される。特定の実施形態では、レシピエント被験体はヒトである。
デバイス及びキット
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体へのペプチドの送達のための、本発明の１以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むデバイスに関する。従って、１以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、本発明の以下様々な送達方法によって、患者に投与されうる：静脈内、皮下、筋肉内若しくは腹腔内注射；経口投与；経皮投与；肺若しくは粘膜投与；移植、浸透圧ポンプ、カートリッジ若しくはマイクロポンプによる投与；又は当業者によって認識される他の手段。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の１以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含むキットに関する。他の実施形態において、キットは、１つ以上のペプチド又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む、１以上の医薬組成物を含む。特定の実施形態では、キットはさらに、包装及び／又は使用説明書を含む。
併用療法
上述したように、本発明のペプチドに対する以下の参照は、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物、並びに、本発明の１以上の異なるペプチドを含む組成物にも及ぶことが理解されるであろう。
本発明のペプチドは、これらに限定されないが、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１若しくはＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４若しくはエキセンディン−４類似体、リラグルチドを含む他のＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、国際公開第２００８／１０１０１７号、国際公開第２００８／１５２４０３号、国際公開第２０１０／０７０２５２号、国際公開第２０１０／０７０２５３号、国際公開第２０１０／０７０２５５号、国際公開第２０１０／０７０２５１号、国際公開第２０１１／００６４９７号、国際公開第２０１１／１６０６３０号、国際公開第２０１１／１６０６３３号、国際公開第２０１３／０９２７０３号、国際公開第２０１４／０４１１９５号に記載される）、ＳＧＬＴ２阻害剤（すなわち、ナトリウム−グルコース輸送阻害剤、例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン若しくはイプラグリフロジン等のグリフロジン）、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム（ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ））、又はインスリン若しくはインスリン類似体を含む、既知のタイプの抗糖尿病薬と組み合わせて投与する場合、いくつかの利点を有していてもよい。適切なインスリン類似体の例としては、これらに限定されないが、ランタスTM、ノボラピッドTM、ヒューマログTM、ノボミックスTM、アクトラフェン（Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ）TMＨＭ、レベミルTMデグルデックTM及びアピドラTMを含んでいる。これに関連する他の関連する抗糖尿病薬は、エキセナチド（バイエッタTM及びバイデュエロンTMエキセンディン−４）及びバイエッタＬＡＲTM、リキシセナチド（リキスミアTM）及びリラグルチド（ビクトーザTM）等のＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む。
本発明のペプチドは、例えば、肥満、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血圧等の当該疾患又は障害の治療のための、他の活性剤との併用療法の一部として投与されてもよく、そのような場合、２つの活性薬剤は、一緒に又は別々に与えられてもよく、例えば、同じ医薬組成物若しくは製剤中の成分として、又は別個の製剤として提供しても良い。
また、本発明のペプチドは、これらに限定されないが、ペプチドＹＹ若しくはその類似体、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）若しくはその類似体、カンナビノイド受容体１アゴニスト、リパーゼ阻害剤、ヒトプロアイレットペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト、リラグルチド（ビクトーザTM）、オルリスタットTM、シブトラミンTM、フェンテルミン、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ＣＣＫ、アミリン、プラムリンチド及びレプチン並びにその類似体を含む、既知の種類の抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。
本発明のペプチドは、これらに限定されないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、既知のタイプの抗高血圧剤と組み合わせてさらに使用されてもよい。
本発明のペプチドは、これらに限定されないが、スタチン、フィブラート、ナイアシン及びコレステロール吸収阻害剤を含む、既知のタイプの抗脂質異常症薬と組み合わせてさらに使用してもよい。
本発明のペプチドはまた、これに限定されないが、オメプラゾールTM、ランソプラゾールTM、デキスランソプラゾールTM、エソメプラゾールTM、パントプラゾールTM、ラベプラゾールTM、ゾルピデムTM、アルピデムTM、サリピデムTM又はネコピデムTM等のベンズイミダゾール誘導体タイプ又はイミダゾピリジン誘導体タイプの薬剤を含む、既知のタイプのプロトンポンプ阻害剤（すなわち、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの阻害剤としての薬理活性を有する医薬）と組み合わせて使用してもよい。
また、抗炎症治療に関して、本発明のペプチドは、既知のタイプの抗炎症剤と組み合わせて投与される場合、有益であり、これらに限定されないが：
ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどのステロイド及びコルチコステロイド；
プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）；フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）；オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）；サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）；及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリオン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン）等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）；
ロフェコキシブ又はセレコキシブ等のなどのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；インターフェロンベータ（例えばインターフェロンベータ−１ａ又はインターフェロンβ−１ｂ）製剤；
並びに、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ若しく医薬的に許容される塩等の他の特定の化合物、を含む。
メトホルミンは、また、抗炎症特性を有することが実証されており（例えば、Ｈａｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．；Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４；１５６６−１５７２（２００５）参照）、それ自体、本発明のペプチドと組み合わせで有用である。
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を示す。以下の実施例は、詳細に説明したこと以外は当業者に周知であり、ルーチンである標準的な技術を用いて行った。これらの実施例は例示のみを目的としており、条件又は本発明の範囲に関し、完全に決定的であることを意図していないと理解されるべきである。そのようなものとして、それらは、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例で使用した略語は、次のとおりである。
Ａｃｍ：アセトアミノメチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＯＤＴ：３，６−ジオキサ−１，８，−オクタン
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＩＢＭＸ：３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ：環状アデノシン一リン酸
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＦＣＳ：ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ｐ−ＥＲＫ：リン酸化細胞外調節キナーゼ
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
Ｂｏｃ：三級−ブトキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｔｒｔ：トリチル（すなわち、トリフェニルメチル）
ＮＥＰ：Ｎ−エチルピロリドン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ｖ／ｖ：体積／体積
ｗ／ｖ：重量／体積
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
生理学的パラメータの測定
全血血糖値は、Ｂｉｏｓｅｎ（ＥＫＦダイアグノスティック社、ドイツ）酵素ベース電極法を用いて尾静脈の血液サンプルにて測定した。血液サンプルをコバスｃ１１１アナライザー（ロッシュダイアグノスティック社、マンハイム、ドイツ）を用いて、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を分析した。血漿インスリンレベルは、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）システム（ロックビル社、ＭＤ、米国）を用いて測定した。肝臓脂肪含量は、エコーシステムＭＲスキャナを用いた磁気共鳴（ＭＲ）スキャンによって定量した。脂肪貯蔵量は、摘出した脂肪をを計量することによって測定した。
実施例１：化合物の合成
特に断りのない限り、以下で使用する試薬及び溶媒は、標準的な実験用試薬又は分析グレードで市販されているものであり、精製をさらに行うことなく使用した。
ペプチドの固相合成の一般的手順
標準的なＦｍｏｃ化学を用いて、ＣＥＭリバティペプチド合成機を使用した。テンタゲルTMＳラム樹脂（１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ／ｇ）を使用前にＤＭＦ（１０ｍＬ）中で膨潤させ、ＤＣＭ及びＤＭＦを用い、チューブと反応容器との間に移した。シュードプロリン［すなわち、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（ψ−Ｍｅ，Ｍｅ−Ｐｒｏ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ψ−Ｍｅ，Ｍｅ−Ｐｒｏ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ψ−Ｍｅ，Ｍｅ−Ｐｒｏ）−ＯＨ等の、ペプチド合成中の凝集を最小限にするために用いられるジペプチド］を適切な場所に使用し、非天然アミノ酸及び他の適切なビルディングブロックを一般的な手順を変更することなく使用した。
以下の非天然アミノ酸の光学異性体は、化合物の合成に使用した。
Ａｐｒ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノプロリン［（４Ｒ）−４−アミノ−Ｌ−プロリンとも表される］；
Ａｚｅ：（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸；
Ｂｅｐ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルプロリン［（４Ｒ）−４−ベンジル−Ｌ−プロリンとも表される］；
Ｈｙｐ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンとも表される］；
Ｐｈｐ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルプロリン［（４Ｓ）−４−フェニル−Ｌ−プロリンとも表される］；
Ｐｉｐ：（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−ピペコリン酸とも表される］
カップリング：
ＤＭＦ／ＤＣＭ（２：１、０．２Ｍ、５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−アミノ酸を、ＣＯＭＵ／ＤＭＦ（０．５Ｍ、２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ（２．０Ｍ、１ｍＬ）とともにＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置中で樹脂に添加した。カップリング混合物を５分間７５℃に加熱し、該混合物に窒素をバブリングした。次いで、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。あるいは、加熱せずにカップリングを行い、この場合には反応時間を６０分に延長した。
困難なカップリング反応の場合（例えば、Ｎ−メチル化アミノ酸残基の直後の残基、又は、当業者によって認識される他の立体障害があるアミノ酸残基後のカップリング）、カップリングを１回以上繰り返した。
脱保護：
ピペリジン／ＤＭＦ（１：４、すなわち、容積でピペリジン１部に対してＤＭＦ４部；１０ｍＬ）を、最初の脱保護用に樹脂を添加し、その混合物をマイクロ波で加熱した（４０℃、３０秒）。反応容器から排水し、第二のＤＭＦ部（１：４、１０ｍＬ）を添加し、再加熱した（７５℃、３分）。次いで、樹脂をＤＭＦ（６×１０ｍＬ）で洗浄した。
酸化的環化：
Ａｃｍ脱保護及びジスルフィド形成の同時工程において、ペプチドを用いて５ｍＬのＮＮＰ中の１６３ｍｇタリウム（ＩＩＩ）トリフルオロ酢酸［ＴＩ（ＴＦＡ）3］を使用し、（最初にＡｃｍで保護されたシステインの形で結合された）位置２及び７のＣｙｓ残基の間に分子内環化形成（ジスルフィド架橋の形成）を樹脂が結合するまで実施した。
切断（Ｃｌｅａｖａｇｅ）：
樹脂をＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、室温（ｒ．ｔ．）にて一定重量になるまで乾燥させた。クルードペプチドをＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ（９０：５：５、４０ｍＬ、２時間、室温）、又は、代替的にＴＦＡ／ＤＯＤＴ（９５：５、４０ｍＬ、２時間、室温）で処理して樹脂から切断した。ほとんどのＴＦＡを減圧下で除去し、クルードペプチドを沈殿させ、Ｅｔ2Ｏで３回洗浄し、室温で一定重量になるまで乾燥させた。
精製及び特徴付け：
クルードペプチドは、最適なカラム及びフラクションコレクター付きのパーセプティブバイオシステムズＶＩＳＩＯＮワークステーション又はギルソンシステム（ポンプ：「ポンプ３０５」、「３３１ポンプ」、「３３２ポンプ」、「４０２シリンジポンプ」；カラムチェンジャー「Ｖａｌｖｅｍａｔｅ（登録商標）ＩＩ」、ＵＶ検出器「ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５」及びフラクションコレクター「ＧＸ２８１」）を用い、緩衝液Ａ（０．１％ＴＦＡ水溶液）及び緩衝液Ｂ（０．１％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ、水）の勾配により、調製用逆相ＨＰＬＣで精製した。フラクションを分析用ＨＰＬＣ及びＭＳによって分析し、適切なフラクションをプールし、凍結乾燥した。最終生成物をＨＰＬＣ及びＭＳによって特徴付けた。
多くの場合において、完全長ペプチドに加えて、位置２５のアミノ酸の欠失を有するペプチドを単離することが可能であった。
当業者は、ペプチド合成の標準的方法が、本発明の化合物を生成するために使用され得ることを理解するであろう。
化合物５の合成
化合物５（配列番号：７）は、Ｔｅｎｔａｇｅｌ Ｓ ＰＨＢ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）樹脂（１．２３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ／ｇ）、カップリング試薬としてのＣＯＭＵ、溶媒としてのＤＭＦ、及び上述のＦｍｏｃ−化学を用いて、ＣＥＭリバティペプチドシンセサイザーで合成した。シュードプロリンＦｍｏｃ−Ａｌａ−Ｔｈｒ（ψ Ｍｅ，Ｍｅ−Ｐｒｏ）−ＯＨ（位置８／９用）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ψ，Ｍｅ，Ｍｅ Ｐｒｏ）−ＯＨ（位置１９／２０用）及びＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（ψ，Ｍｅ，Ｍｅ−Ｐｒｏ）−ＯＨ（位置２７／２８用）を順に使用した。追加のまれなビルディングブロックは、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−ＯＨ（位置２４用）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＯＨ（位置２５）、エイコサン二酸，１−（１，１−ジメチル）エチルエステル（部分Ｍ用）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号８４７９３−０７）（部分Ｌ用）及びＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ＯＨ（位置２及び７用）であった。エイコサン二酸、１−（１，１−ジメチル）エチルエステル、Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミン酸α−ｔｅｒｒ−ブチルエステル、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを、加熱することなくカップリングし、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−及びＦｍｏｃ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＯＨのそれぞれをペプチド鎖に結合した後に、ダブルカップリングを行った。
分子内環形成（環化／ジスルフィド架橋形成）は上述のように行った。ＴＦＡ／ＤＯＤＴを用いて上記のように、その後、ペプチドを樹脂から切断した。緩衝液Ａ及び緩衝液Ｂ（上記参照）の混合物を３５ｍＬ／分で流し、ジェミニ−ＮＸカラム（５ｃｍ、Ｃ１８、１０ミクロン）で精製した。生成物を、４７分間かけて３５〜６０％緩衝液Ｂの直線濃度勾配を用いて溶出し、関連するフラクションを分析用ＨＰＬＣ及びＭＳによって分析した。プールしたフラクションを凍結乾燥し、製品２３．７１ｍｇを得た。分析的ＨＰＬＣ（上記参照）で決定した純度は９０％であった。ＭＳによって決定したモノアイソトピック質量は、４４５８．２０Ｄａであった（計算値４４５８．２１０１Ｄａ）。化合物６（配列番号：８）は、全長ペプチド化合物５に加えて単離された。化合物６を含むプールして溶出したフラクションを凍結乾燥し、生成物１５．８７ｍｇを得た。分析的ＨＰＬＣ（上記参照）によって決定した純度は８０％であった。ＭＳによって決定されたモノアイソトピック質量は、４３８７．１６Ｄａであった（計算値４３８７．１７２９Ｄａ）。
化合物４３の合成の追加プロトコル
ピラゾールカルボキシアミジン（Ｐｙｒｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ）・ＨＣｌ（３ｍｇ、１０当量）を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブにてＮＭＰ（２２μＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８μＬ、２０当量）を添加した。化合物１９（１０ｍｇ）にこの溶液を添加し、二相の溶液を形成した（上相は透明、下相は濁り）。ＮＭＰ（７０μＬ）溶液の添加後、透明かつ単相となり、次いで反応完了するために時折チェックをしながら、反応を１６時間継続した。
出発物質が、ＥＳＩ−ＭＳにて検出未満となった後、溶液を５０ｍＬのファルコンチューブへと移し、ミリＱTM水を用いて１０ｍＬへと調節した。生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製により単離し、３．５５ｍｇの化合物４３（純度９０％）を得た。
実施例２
（ｉ）ヒトカルシトニン受容体（ｈＣＴＲ２）、及び（ｉｉ）ヒト受容体活性化修飾タンパク質３（ｈＲＡＭＰ３）とｈＣＴＲ２の共発現からなるヒトアミリン受容体３（ｈＡＭＹＲ３）を発現する細胞株の作製
アフリカミドリザル腎臓線維芽細胞に由来する細胞株ＣＯＳ７は、以下に記載する安定な細胞株を樹立するために使用した。ＣＯＳ７細胞のバックグラウンドが、ＲＡＭＰナイーブであるために使用した。また、それは、単量体ｈＣＴＲ、及び、個別のＲＡＭＰ導入によって機能的に作製された別々のヘテロ二量体アミリン受容体サブタイプをテストするために利用可能な最良のシステムを提供する。
カルシトニン受容体細胞株：
ヒトカルシトニン受容体（ｈＣＴＲ２）を発現する細胞株は、安定なクローンＣＯＳ７細胞をバックグラウンドとして作製した。簡単に説明すると、サブクローニングするために、末端に制限部位をコードするプライマーを用いて、ＰＣＲによりｈＣＴＲ２（ＧＩ：４５０２５４７）を増幅した。５’末端プライマーは、さらに効率的な翻訳を確実にするために、コザックコンセンサス配列周辺をコードしていた。受容体をコードするＤＮＡの忠実度は、ＤＮＡシークエンスによって確認した。受容体をコードするＰＣＲ産物を、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性マーカーを含有する哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。受容体をコードする哺乳動物発現ベクターを、標準的なリポソームトランスフェクション法を用いてＣＯＳ７細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を限界希釈クローニングのために播種し、培養培地中の１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８で選択した。３週間後、ｈＣＴＲ２発現細胞の生存コロニーを採取し、増殖させ、以下の実施例３に記載されるよアミリン効力アッセイで試験した。一つのｈＣＴＲ２発現性のクローンを化合物プロファイリングのために選択した。
アミリン受容体細胞株：
ヒトアミリン受容体３（ｈＡＭＹＲ３）を発現する細胞株は、安定なクローンＣＯＳ７細胞をバックグラウンドとして作製した。簡単に説明すると、ｈＣＴＲ２（ＧＩ：４５０２５４７）とｈＲＡＭＰ３（ＧＩ：１１８５７２５８６）をサブクローニングするために末端に制限部位をコードするプライマーを用いてＰＣＲにより増幅した。５’末端プライマーは、効率的な翻訳を確実にするために、コザックコンセンサス配列の近くをさらにコードした。受容体をコードするＤＮＡの忠実度は、ＤＮＡシークエンスによって確認した。受容体をコードするＰＣＲ産物は、ＲＡＭＰ３、ｈＣＴＲ２及びネオマイシン（Ｇ４１８）耐性マーカーを有する独自のトリシストロニック哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。受容体をコードする哺乳動物発現ベクターは、標準的なリポソームトランスフェクション法を用いてＣＯＳ７細胞にトランスフェクトした。トランスフェクショの４８時間後、細胞を限界希釈クローニングのために播種し、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を有する培養培地で選択した。３週間後、ｈＡＭＹ３Ｒ発現細胞の生存コロニーを、採取し、増殖させ、以下の実施例３に記載されるようアミリン効力アッセイで試験した。単量体カルシトニン受容体と比較したアミリンへのレフト−シフト有効性応答による有効性アッセイによって、機能的なアミリン受容体表現型が作製されたかどうかを確認した。一つのｈＡＭＹＲ３発現クローンを化合物プロファイリング用に選択した。
実施例３
ｈＣＴＲ２及びｈＡＭＹＲ３アッセイ
ｈＣＴＲ２及びｈＡＭＹＲ３受容体における試験ペプチドのインビトロ活性は、パーキンエルマー社のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｃＡＭＰアッセイキットを用いて、プラムリンチド又は本発明のペプチドによる受容体の刺激後のｃＡＭＰ誘導を測定することによって評価した。
簡潔に述べると、ｈＣＴＲ２を発現するＣＯＳ７細胞（実施例２を参照、上記）を、０．０１％のポリ−Ｌ−リジンでコーティングした９６ウェルマイクロタイタープレートに、ウェル当たり３０〜４０，０００細胞で播種し、その後、１００μＬの増殖培地中［ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）］で１日培養した。分析の日に増殖培地を除去し、細胞を２００μＬのタイロード緩衝液［タイロード塩（９．６ｇ／Ｌ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４］で１回洗浄した。濃度を増加した試験ペプチド、１００μΜ ＩＢＭＸ、０．１％カゼインを含む１００μＬタイロード緩衝液中で細胞を３７℃で１５分間インキュベートした。反応は、化合物／緩衝液媒体を注意深くデカントすることで停止させ、溶解／検出緩衝液（８０μＬの脱イオン水、０．１％ｗ／ｖ ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０）に置き換えた。１０分間室温でインキュベートした後、得られた細胞溶解物のｃＡＭＰ含量を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｃＡＭＰアッセイの指示書に従って推定した。参照ペプチド（プラムリンチド）と比較したＥＣ５０値及び相対効力値（％）は、４パラメータロジスティック（４ＰＬ）非線形モデルを用いて、コンピュータ支援フィッティング曲線によって推定した。
本発明のペプチド及びプラムリンチド（参照ペプチド）のインビトロ活性の結果（ＥＣ50値として表される）を以下の表２に要約する。
実施例４
溶解性の評価
脱イオン水中の試験ペプチドのストック溶液（２ｍｇ／ｍＬ、ペプチドの秤量した量から決定される）を、ＨＣｌを用いてｐＨ２．５に調製し、一定分量を１００ｍＭ酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０及びｐＨ５．０）、１００ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．０及びｐＨ７．０）及び１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０、ｐＨ７．０及びｐＨ７．５）それぞれで１：１希釈を行い、標準平底非滅菌９６ウェルＵＶマイクロプレートに載せた。２８０及び３２５ｎｍにおけるサンプルの吸光度（単一サンプル、ｎ＝１）を、周囲温度（典型的には２５℃）に予熱された吸光度に基づくプレートリーダーにて測定した。≧１ｍｇ／ｍＬのペプチドの溶解度に対する濁度吸光度の基準は、、≦０．０２吸光度単位の３２５ｎｍの吸光度であった（プレート内の８緩衝液サンプルの５〜６倍の標準偏差）。本発明のペプチド、プラムリンチド及びＮＮ９６で示される比較プラムリンチド誘導体（詳細は後述の実施例５を参照）の溶解度データは、以下の表１に示される。
Figure 0006701075
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実施例５
物理的安定性の評価
原線維形成の形での凝集は、頻繁に溶液中の原線維の存在を証明することに用いられるアミロイド特異的色素チオフラビンＴ（ＴｈＴ）を使用して検出した（例えば、Ｇｒｏｅｎｎｉｎｇ， Ｍ．， Ｊ．Ｃｈｅｍ．３（１）（２０１０），ｐｐ．１〜１８； Ｇｒｏｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１５８（２００７）ｐｐ．３５８〜３６９；及び、Ｌｅｖｉｎｅ， Ｈ．，ＩＩＩ， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２（１９９３）ｐｐ．４０４〜４１０を参照）。試験ペプチド（２ｍｇ／ｍＬ）を脱塩水に溶解し、周囲温度（典型的には２５℃）にて、ＨＣｌを用いてｐＨ２．５に調製した。（ｉ）１ｍｇ／ｍＬの試験ペプチド、４０μΜのＴｈＴ及び５０ｍＭリン酸（Ｐｈ）緩衝液（ｐＨ７．０）、（ｉｉ）１ｍｇ／ｍＬの試験ペプチド、４０μΜのＴｈＴ及び５０ｍＭヒスチジン（Ｈｉｓ）緩衝液（ｐＨ７．０）、並びに、（ｉｉｉ）１ｍｇ／ｍＬの試験ペプチド、４０μΜのＴｈＴ及び５０ｍＭの酢酸（Ａｃ）緩衝液（ｐＨ４．０）を含有する溶液を、三連で９６ウェル黒色蛍光プレート（透明底）に載置した。データは、９６時間にわたり、４０℃にて、それぞれの測定前には３００秒間自動攪拌（攪拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ））して１０分間隔で収集した。線維形成のラグタイム（時間）として表された物理的安定性は、初期安定相と成長期を表す２つの線形回帰の交点として定義される。以下の表２は、試験したペプチド、プラムリンチド、及び文献中に記載された比較のプラムリンチド誘導体（Ｎ−α−［（Ｓ）−４−カルボキシ−４−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］−［Ａｒｇ１、Ｇｌｕ１４、Ｈｉｓ１７、Ｐｒｏ３７］−プラムリンチド；国際公開第２０１２／１６８４３０号Ａ２に開示：本明細書中でＮＮ９６と記載され、アミノ酸配列：ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦＧＰＩＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ（配列番号：１７１）を有する）の原線維形成の結果を示す。
実施例６
化学的安定性の評価
各試験ペプチドのサンプルを、ミリＱTM水に溶解し、溶液のｐＨをＨＣｌ又はＮａＯＨのいずれかを使用して、それぞれ、ｐＨを４、ｐＨを７．５又はｐＨ９に調製した。最終ペプチド濃度は０．２ｍｇ／ｍＬであった。サンプルをガラスバイアルに入れ、４０℃でインキュベートした。サンプルは、Ｃ８カラムを用いてギ酸アンモニウム／水溶出系を使用する勾配溶出法によって、又は、Ｃ１８カラムを用いてトリフルオロ酢酸／水の溶出系を使用する勾配溶出法によって、ＲＰ−ＨＰＬＣで分析した。インキュベーション時間Ｔ＝ｔ（時間Ｔ＝０との比較）後のメインピークの領域割合（面積％）を２２０ｎｍにおけるＵＶ分光法により定量した。
純度は、次のように最初に決定した：
Figure 0006701075
純度はその後、以下の様に、所定のペプチドについての各ｐＨ値に対して、時間０（Ｔ＝０）での純度を１００と設定することによって、時間点の間で正規化した。
Figure 0006701075
化学的安定性の評価結果（正規化された純度値の形で）は、表２（下記）に要約されている。表２で正規化された純度値は、インキュベーションの７日後に測定した。
Figure 0006701075
Figure 0006701075
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実施例７
ラットにおける本発明の化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイル
スプラーグドーリー雄ラットは、以下に特定する用量にて、試験する各ペプチドを、単回、皮下（ＳＣ）急速投与した。
研究Ａ：本発明の試験ペプチド（化合物１８）の１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、及び、比較プラムリンチド類似体ＮＮ９６（上記の実施例５を参照のこと）の用量をそれぞれ投与後、０．５、３、８、１５、３６、６０及び８１時間後に血液サンプルをに尾静脈から採取した。４匹のラットを使用した（化合物あたり２匹）。ラットは、Ｏ2／ＣＯ2の過剰摂取によって、最後の血液採取直後に安楽死させた。
研究Ｂ：本発明の化合物７２及び化合物７６の２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量をそれぞれ投与した。血液サンプルを、投与前及び投与後２、６、１２、２４、４８、７２及び９６時間後に、舌下出血によって採取した。４匹のラットを用いた（化合物あたり２匹）。ラットは、Ｏ2／ＣＯ2の過剰摂取によって、最後の血液採取直後に安楽死させた。
試験Ｃ：本発明の化合物７３、化合物８２及び化合物１１８の３０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量をそれぞれ投与した。血液サンプルを、投与前及び投与後２４、４８、７２及び９６時間後に尾静脈から採取した。血液サンプルを各時点で２匹のラットから採取し、各ラットから２血液サンプルのみ採取した。すなわち、各化合物用に８匹のラットを使用した。ラットは最後の血液採取直後に脳震盪と頚椎脱臼により安楽死させた。
研究Ｄ：化合物１６２、化合物１６６及び化合物１７２の３０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量を投与した。血液サンプルを、投与前及び投与後２４、４８、７２、９６及び１６８時間後に尾静脈から採取した。血液サンプルを各時点で２匹のラットから採取し、各ラットから２血液サンプルのみ採取した。すなわち、各化合物用に１０匹のラットを使用した、ラットは最後の血液採取直後に脳震盪と頚椎脱臼により安楽死させた。
各試験ペプチド用に使用される投与する溶媒は、マンニトールを含むヒスチジン緩衝液（ｐＨ７．０）である。血漿サンプルは、エタノールで沈殿させた後、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析した。平均血漿濃度は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３の非コンパートメントアプローチを用いて、薬物動態パラメータの計算に使用した。
血漿終末排出半減期（ｔ1/2）は、ｌｎ（２）／λｚで決定され、ここで、λｚは、終末フェーズにおける、対数濃度対時間プロフィルの対数線形回帰の傾き大きさである。見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、用量／ＡＵＣinf（ｓｃ）で決定され、ここで、ＡＵＣinfは、血漿濃度対無限大に外挿される時間曲線の下部面積である（ＡＵＣinf＝ＡＵＣlast＋Ｃlast／λｚであって、ここで、Ｃlastは、最後に観察された血漿濃度）。
観察されたＰＫデータは以下の表３に要約されており、用量で正規化したＰＫプロファイルは、図１に示されている。
Figure 0006701075
実施例８
通常のスプラーグドーリーラットにおける急性食物摂取及び体重に対する本発明の化合物の効果
スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットはタコニック社Ａ／Ｓ、デンマークより入手した。動物は、実験条件に順化を可能にするために、試験開始の少なくとも７日前到着した。到着から試験を通じて、ラットは、光、温度、湿度が管理された部屋の中にて（反転させた１２／１２時間の明／暗サイクル：昼間はライトオフ、夜間はオン；温度２０〜２２℃、相対湿度５０〜８０％）、２つの群（ｎ＝２）で飼育した。動物は、全研究期間中、食料（ＡｌｔｒｏｍｉｎTM１３２４、Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎ ＡＳ、ゲントフテ、デンマーク）及び水（クエン酸をｐＨ〜３．６まで添加した国内品質の水道水）に自由にアクセスできた。ラットの階級化は、ケージごとの体重（ＢＷ）に基づいて行った。ケージ当たりの平均ＢＷは、１群中４ケージをペアリング（群あたりｎ＝８）することを基礎として使用された。テストの各セットに溶媒群と陽性対照群を含めた。ラットは、ライトをオフにする直前の午前中に、体重補正したペプチドの用量（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を使用して、皮下（ｓｃ）に一度投与した。投与体積は５ｍＬ／ｋｇであった。食物摂取は、ｔ＝０（投与前）及び投与後ｔ＝４、７、１０、２４、４８、７２、９６時間に手動で記録した。体重は毎日測定した。
体重の統計分析は、グラフパッドプリズムTMバージョン５を使用して行った。測定されたパラメータは、不対ｔ検定を用いて比較した。差異は、ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。データは、平均±ＳＥＭである。ｎ＝８。
以下の表４は、本発明の試験化合物及び文献で報告された比較プラムリンチド類似体（ＮＮ９６と記載、上記の実施例５を参照）について得られたデータ（４８時間後の食物摂取の阻害、及び９６時間後の体重減少）を要約した。
Figure 0006701075
結果
投与の２４時間後、試験した化合物の大部分は、投与後４８時間にて持続したほぼ完全な拒食症を誘発した。顕著な食物摂取量の減少は、処置されたラットにおいて投与後４日目（９６時間後）に観察された体重の有意な減少を反映している。食品の阻害に対する効果は一過性であった。すなわち、試験化合物の投与中止後、元に戻った。
実施例９
高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたラットの肥満発症の関連性効力試験
タコニックＡ／Ｓ社、デンマークより入手した雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究に使用した。動物は、実験条件に順化を可能にするために、試験開始の少なくとも７日前到着した。到着から試験を通じて、ラットは、光、温度、湿度が管理された部屋の中にて（反転させた１２／１２時間の明／暗サイクル：昼間はライトオフ、夜間はオン；温度２０〜２２℃、相対湿度５０〜８０％）、２つの群（ｎ＝２）で飼育し、２週間、ＨＤＦ（脂肪からの総エネルギーの６０％、Ｄ１２４９２、リサーチダイエット社、ニューブランズウィック州、米国）で維持した。動物は、全研究期間中、水（クエン酸をｐＨ〜３．６まで添加した国内品質の水道水）に自由にアクセスできた。ラットは、体重（初期）及びＨＦＤの供給開始からの％体重増加（二次）に応じて階級化し、化合物１８（１、５、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下、週一回（ＱＷ））、化合物１８（５ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下、４日毎）、比較／参照化合物ＮＮ９６（プラムリンチド類似体、実施例５参照；３０ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下、ＱＷ）、及び市販のヒトＧＬＰ−１受容体アゴニスト リラグルチド（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下、１日２回（ｂｉｄ）］それぞれを用いて４週間処置した。
統計分析はグラフパッドプリズムTMバージョン５を用いて行った。測定されたパラメータは、分散が有意に異なっていた場合、一方向ＡＮＯＶＡ、又はクラスカル・ワリス検定を用いて比較した。事後（Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）ダネットの多重比較試験を行った。適切な場合、２ウェイＡＮＯＶＡ試験を行い、続いて、ボンフェローニ事後試験を行った。全ての場合でＰ＜０．０５が統計的に有意であるとみなした。
肥満の進行に対する本発明の化合物１８の予防効果は、体重、食物摂取量、水分摂取量、血糖値、血漿インスリン濃度、肝脂肪量及び貯蔵脂肪の測定により調べた。データを本明細書中の図２〜５に要約する。
結果
図２〜５から明らかであるように、化合物１８は、ＨＦＤを与えたラットの肥満の進行において、有意な用量依存的な予防効果を示した。抗肥満効果は、以下のように特徴付けられた：有意な食物摂取の減少；試験終了時の体重増加で２６％の減少（高用量群）；最終肝脂肪量の減少（５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）並びに、貯蔵脂肪の量の減少。また、溶媒処置ラットと比較して、化合物１８で処置した動物の最終血糖値（５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）及び血漿インスリンレベル（５及び３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）には有意差が観察され、それは、ＨＦＤを与えたラットのインスリン抵抗性の発症の減少を示唆している。
化合物１８を４日毎に投与した結果、ＱＷで化合物１８を投与したものと同様の効果が得られた。
従って、当該本発明のアミリン類似体、化合物１８での治療は、ＨＦＤのラットにおける肥満の発症を予防する。観察された効果は、食物摂取の減少、体重増加の減少、及び肥満の減少を含んでいた。また、有益な効果は、グルコース及びインスリンの循環レベルで観察された。
実施例１０
高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたラットにおける食物嗜好（ＦＰ）と肥満の進行に関連した有効性試験
タコニックＡ／Ｓ社、デンマークより入手した雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究に使用した。動物は、実験条件に順化を可能にするために、試験開始の少なくとも７日前到着した。到着から試験を通じて、ラットは、光、温度、湿度が管理された部屋の中にて（反転させた１２／１２時間の明／暗サイクル：昼間はライトオフ、夜間はオン；温度２０〜２２℃、相対湿度５０〜８０％）、２つの群（ｎ＝２）で飼育し、２週間、ＨＤＦ（脂肪からの総エネルギーの６０％、Ｄ１２４９２、リサーチダイエット社、ニューブランズウィック州、米国）で維持した。動物は、全研究期間中、水（クエン酸をｐＨ〜３．６まで添加した国内品質の水道水）に自由にアクセスできた。ラットは、体重（初期）及びＨＦＤの供給開始からの％体重増加（二次）に応じて階級化した。治療の開始三日前、ラットに低脂肪食（ＬＦＤ、標準食、脂肪の全エネルギーの１１％、アトロミンTM１３２４、Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎ Ａ／Ｓ社、ゲントフテ、デンマーク）及び高脂肪食から自己選択させた。そして、それらは試験期間中、自己選択レジメンで維持した。ラットは、化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下、週一回（ＱＷ））又は溶媒で４週間処理した。
統計分析はグラフパッドプリズムTMバージョン５を用いて行った。溶媒対照群と治療群間の比較は、双方向ＡＮＯＶＡ試験を行い、続いてボンフェローニ事後試験によって、又は、分散に有意差がある場合には、不対ｔ検定若しくはマンホイットニー検定、のいずれかで行った。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
食品の嗜好変化及び肥満症の発症に関する化合物１８の有効性は、食品嗜好、体重、食物摂取量、水分摂取量、血糖値、血漿インスリン濃度、肝脂肪量及び貯蔵脂肪を測定することによって調べた。データを本明細書中の図６〜１０に要約する。
結果
化合物１８を用いた食品嗜好の試験は、化合物１８で処置されたラットにおいて、両方の食事の合計カロリー摂取量の減少、及び、ＬＦＤに由来するカロリー摂取量の有意な増加があることを証明し、低脂肪食へ好みが変化したことを示唆している。食物摂取と消費カロリーの有意な減少は、化合物１８で処置したラットの体重増加の減少をもたらた。全体的な抗肥満効果は、最終的な血糖量に影響がなかったこと以外は、化合物１８の等モル用量で処置し、ＨＦＤで厳密に維持したラット（上記の実施例９を参照）と同等であった（図１０）。最終的な血糖値に対する効果の欠如は、血糖値が、ベースラインレベルと比較して、溶媒及び化合物１８の群の両方で低かったことに起因している可能性がある。
実施例１１
ズッカー糖尿病脂肪ラットにおける血糖コントロールに関する効力試験
８４匹の雄のズッカー糖尿病脂肪（ＺＤＦ）ラット（生後９〜１０週）をこの研究で使用した。動物はｎ＝２の群で収容した。動物の階層化は、非空腹時血糖（一次）、研究開始前１週間まで動物の到着から測定した非空腹時血糖値変化（二次）及び体重（三次）に基づいて行った。動物はさらに同時飼育群（グループ２）を二つの「チーム」に分けて、チーム２を割り当てた。グループ２の動物は、血糖コントロールにおける摂食量の減少及び薬剤誘発効果の貢献を比較するために、同時に食物を与えた。化合物８２で処置した（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、チーム１）動物の摂取量を毎日計測した。また、翌日に同量を溶媒処置した同時飼育群の動物に与えた。
ラットは化合物８２（３、３０及び１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、皮下、５日毎（ev.））、化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ 皮下、５日毎）、又はＧＬＰ−１類似体リラグルチド（４０ｎｍｏｌ／ｋｇ皮下、１日２回（ｂｉｄ））で４週間処理した。
血糖コントロールに対する化合物の効果は、非空腹時及び空腹時血糖値並びにＨｂＡ１ｃレベルの測定によって調べた。
統計分析はグラフパッドプリズムTMバージョン５を用いて行った。測定されたパラメータは、一方向ＡＮＯＶＡを使用し、続いてＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定行って比較した。ペアフィード溶媒処置群と化合物８２（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）群との比較は、スチューデント両側又は不対ｔ検定を用いて実施した。差異はｐ＜０．０５で統計的に有意とみなした。
結果
全ての処置群において、治療開始時の非空腹時及び空腹時血糖値は、溶媒処置ラットのものと異なっていなかった（図１１Ａ及びＤを参照）。化合物８２又は化合物１８で処置したラットは、溶媒処置ラットと比較して、１３日目と２７日目で有意に低い非空腹時血糖値であった（Ｐ＜０．００１、図１１Ｂ、Ｃ）。また、化合物８２（３、３０、及び１００ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｐ＜０．００１、図１１Ｅ）又は化合物１８（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｐ＜０．００１、図１１Ｅ）で処置したラットにおいて、空腹時血糖値が有意に減少した。加えて、化合物８２（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｐ＜０．０５、図１１Ｃ及びＥ）で処置したラットの研究の終了時において、非空腹時及び空腹時血糖値の両方が、ペアフィード群のラットのレベルと比較して有意に異なっていた。参照化合物リラグルチドも有意に血糖値を低下させる効果を示した（Ｐ＜０．００１、図１１Ｂ、Ｃ、及びＥ）。血糖値に対する有益な効果は、最終的な糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ値）（％）のレベルに反映された。従って、化合物８２での処置は、溶媒群と比較して、末梢ＨｂＡ１ｃレベルの有意な用量依存的減少を引き起こした［５．６±０．２（化合物８２、３ｎｍｏｌ／ｋｇ）；５．４±０．１（化合物８２、３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）；５．４±０．１（化合物８２、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ）、P＜０．００１；図１２A］。著しく低下したＨｂＡ１ｃレベルは、溶媒処置ラット（８．７±０．２）におけるレベルと比較して、化合物１８（５．４±０．１、Ｐ＜０．００１）、又はリラグルチド（５．８±０．２、Ｐ＜０．００１）、及び、ペアフィード群（６．７±０．４、Ｐ＜０．００１）で処置したラットで観察された。また、ＨｂＡｃレベルの有意な減少は、ペアフィード群と比較して、化合物８２（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ、Ｐ＜０．０５、図１２Ａ）で処置したラットで観察された。図１２Ｂは、ベースラインから試験終了までのＨｂＡ１ｃレベルの変化を示している。
本発明の試験された化合物は、このように、非空腹時及び空腹時血糖値を減少させ、末梢Ｈｂ１Ａｃレベルを低下させることにより、ＺＤＦラットの血糖コントロールを改善した。
実施例１２
マウスにおける試験化合物の薬物動態
ＮＭＲＩマウス（供給業者：タコニック社、体重約２５ｇの雌）に、試験する各ペプチドを、単回皮下（ｓｃ）急速投与又は単回静脈内（iv）急速投与した。
試験ペプチド（化合物１７６、１又は１８）（１００ｎｍｏｌ／ｋｇ）を皮下投与した後、０．５、２、４、８、１８、４０及び５６時間にて、血液サンプルを眼出血により採取した。化合物１７６、１又は１８（１００ｎｍｏｌ／ｋｇ）の静脈内投与後、０．０８、０．１７、０．５、２、８、１８及び３０時間後に血液サンプルを眼出血により採取した。各試験ペプチド用に投与した溶媒は、マンニトールを含むヒスチジン緩衝液（ｐＨ７．０）であった。
プラムリンチド（４００ｎｍｏｌ／ｋｇ）を、マウスへ、単回皮下急速投与又は単回ｉｖ急速投与した。皮下投与後、血液サンプルを舌下出血によって、投与後５、１５、２０、３０、６０、１２０、１８０及び２４０分に採取した。静脈内投与後、血液サンプルを舌下出血によって、投与後５、１０、１５、３０、６０、１２０、１８０、及び２４０分後に採取した。プラムリンチド用に使用される投与溶媒は、マンニトールを含む酢酸緩衝液（ｐＨ ４．０）であった。
血液サンプルは、各時点で２匹のマウスから採取した、すなわち１４〜１６匹のマウスを各化合物について含んでいた。マウスは、採血直後に頚椎脱臼により安楽死させた。血漿サンプルは、固相抽出（ＳＰＥ）後に液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析した。平均血漿濃度は、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３の非コンパートメントアプローチを用いて、薬物動態パラメータを計算するために使用した。
血漿終末消失半減期（ｔ1/2）はｌｎ（２）／λｚで決定され、ここで、λｚは、終末フェーズにおける、対数濃度対時間プロフィルの対数線形回帰の傾き大きさである。
生物学的利用能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、ＡＵＣinf（ｓｃ）／ＡＵＣinf（ｉｖ）×１００で決定され、ここで、ＡＵＣinf（ｓｃ）血漿中濃度−無限大に外挿した時間曲線の下の領域である（ＡＵＣinf＝ＡＵＣlast＋Ｃlast／λｚであって、ここで、Ｃlastは最後的に観察された血漿中濃度である）。
データは以下の表５に要約されている。
Figure 0006701075
実施例１３
正常マウスにおける急性食物摂取に対する試験化合物の効果
マウスは、累積食物摂取量及び他のパラメータのオンライン測定を自動化できる自動化食物及び水摂取監視システム（ＨＭ−２システム、ＭＢＲｏｓｅ社、デンマーク）中で維持した。通常の飼料で給餌したＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを使用した。マウスをケージあたり６匹飼育し、各投与群は７〜８匹の動物で構成した。実験前に、動物は、それらの体重に基づいて群に階層化した。動物は、活動的に摂食する暗期（１１：００〜２３：００の間消灯）の直前に、化合物（５０又は２００ｎｍｏｌ／ｋｇ）又は溶媒（２００ｍＭマンニトールを含む５０ｍＭヒスチジン緩衝液、ｐＨ ７）を１回皮下投与した。動物は投与後２４時間までＨＭ−２システムによってモニターした。
結果は、図１３（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与）及び図１４（２００ｎｍｏｌ／ｋｇ投与）に示す。データは、平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５対溶媒。統計分析のために双方向ＡＮＯＶＡに続き、ボンフェローニ事後テストを使用した。

Claims (30)

  1. 式Ｉを有する化合物
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2 （Ｉ）
    （ここで、Ｒ1が、水素、Ｃ1~4アシル、ベンゾイル若しくはＣ1~4アルキル、又は半減期延長部分Ｍであって、該Ｍが、任意に、リンカー部分Ｌを介してＺに連結され；
    Ｒ2が、ＯＨ又はＮＨＲ3であって、該Ｒ3が、水素又はＣ1~3アルキルであり；並びに、
    Ｚが、式Ｉｄのアミノ酸配列であって、
    Ｘ１−Ｃｙｓ（）−Ｘ３−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（）−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｘ１０−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｘ１８−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａｌａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｘ３１−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｘ３５−Ｔｈｒ−Ｘ３７ （Ｉｄ）；
    ここで、
    Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ及びＡｒｇからなる群より選択され、
    Ｘ３が、Ｇｌｙ、Ａｓｎ及びＰｒｏからなる群より選択され、
    Ｘ１０が、Ｇｌｎ、Ａｓｐ及びＧｌｕからなる群より選択され、
    Ｘ１８が、Ｈｉｓ及びＡｒｇからなる群より選択され、
    Ｘ２１が、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
    Ｘ２２が、Ａｓｎ及びＳｅｒからなる群より選択され、又は存在せず、
    Ｘ２３が、Ｐｈｅ及びＤ−Ｐｈｅからなる群より選択され、
    Ｘ２８が、Ｓｅｒ及びＤ−Ｓｅｒからなる群より選択され、
    Ｘ３１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群より選択され、
    Ｘ３５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｎからなる群より選択され、並びに、
    Ｘ３７が、Ｐｒｏ及びＨｙｐからなる群より選択されるものであって、
    かつここで当該化合物は受容体ｈＣＴＲ２、ｈＡＭＹＲ１、ｈＡＭＹＲ２又はｈＡＭＹＲ３の一つ以上で、ヒトアミリンと比べ、改善された効力を有する化合物、
    又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｘ１０が、Ｇｌｎである、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  3. Ｘ２３がＤ−Ｐｈｅである、及び／又は、Ｘ２８がＤ−Ｓｅｒである、請求項１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  4. Ｘ２１及び／又はＸ２２が存在しない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  5. Ｘ２１及び／又はＸ２２がＡｓｎである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  6. Ｘ２１及び／又はＸ２２がＳｅｒである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  7. Ｘ３１及び／又はＸ３５がＧｌｕである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  8. Ｘ３１及び／又はＸ３５がＡｓｐである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  9. Ｘ３１及び／又はＸ３５がＡｓｎである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、Ｚが、以下の群から選択される配列を有する；
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１５）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２０）
    ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２１）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：２５）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：３９）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：４６）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５４）
    ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：５９）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：６１）
    ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７０）
    ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７３）
    ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：７４）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：７５）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ （配列番号：７６）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：７８）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＤＴＰ （配列番号：８０）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ （配列番号：８２）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：８３）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：８４）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１０１）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１５）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１１６）
    ＷＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ （配列番号：１２１）
    ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２５）
    ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１２６）
    ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１３２）
    ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１４７）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ （配列番号：１４９）
    ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１５１）
    ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１５２）
    ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１５４）
    ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１５５）
    ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ （配列番号：１５６）
    ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１５８）
    ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ （配列番号：１６０）
    ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１６６）及び
    ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ （配列番号：１６７）。
  11. 半減期延長部分Ｍが、アルカノイル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  12. 半減期延長部分Ｍが、１５−カルボキシ−ペンタデカノイル、１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル及び１９−カルボキシ−ノナデカノイルから選択される、請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  13. リンカー部分Ｌを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  14. リンカー部分Ｌが、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、ε−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、４−アミノブタノイル、５−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、１０−アミノデカノイル及び８Ａｄｏから選択されるアミノ酸の残基である、請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  15. リンカー部分Ｌが、γ−Ｇｌｕ残基である、請求項１３又は１４に記載の化合物又はその医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
  16. 化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、化合物が、以下の群から選択される；
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２３）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２６）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨ−ＤＳｅｒ−ＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物２９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨ−ＤＳｅｒ−ＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３７）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物３９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４６）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４７）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物４８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５３）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５７）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物５９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＮＨ２ （化合物６１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＮＨ２ （化合物６２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物６８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物７０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物７１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＫＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−Ｌ−ＤＳｅｒ−ＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物７２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物７３）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７６）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物７７）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物７８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物７９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物８０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物８１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物８２）、
    ［１７ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物８９）、
    ［１５ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９０）、
    ［テトラドカノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９１）、
    ［ヘキサデカノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９２）、
    ［オクタドカノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９３）、
    ［エイコサノイル］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物９４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物９５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１０５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１０６）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｚｅ−ＮＨ２ （化合物１０７）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｚｅ−ＮＨ２ （化合物１０８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｉｐ−ＮＨ２ （化合物１０９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｐｒ−ＮＨ２ （化合物１１０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ａｐｒ−ＮＨ２ （化合物１１１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｈｐ−ＮＨ２ （化合物１１２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｐｈｐ−ＮＨ２ （化合物１１３）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴ−Ｂｅｐ−ＮＨ２ （化合物１１４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ｛Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１１９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１２９）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１３６）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨＭｅ （化合物１５２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨＭｅ （化合物１５３）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨＭｅ （化合物１５４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨＭｅ （化合物１５５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨ２ （化合物１５６）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５７）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１５８）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴＰ−ＮＨ２ （化合物１６２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６４）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＷＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６５）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６６）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＧＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１６７）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１７０）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＥＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＥＶＧＳＥＴ−Ｈｙｐ−ＮＨ２ （化合物１７１）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＤＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７２）、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＰＴＡＴＣ（）ＡＴＥＲＬＡＥＦＬＨＲＳＳＳＳＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ａ−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＳＳＴＤＶＧＳＤＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７３）、及び、
    ［１９ＣＤ］−ｉｓｏＧｌｕ−ＲＣ（）ＮＴＡＴＣ（）ＡＴＱＲＬＡＥＦＬＨＨＳＳＮＮＦ−Ｇｌｙ（Ｍｅ）−Ｉｌｅ（Ｍｅ）−ＬＰＰＴＮＶＧＳＮＴＰ−ＮＨ２ （化合物１７６）。
  17. 固相又は液相法によるペプチド合成すること、任意に最終生成物を単離して精製すること、を含む方法であって、さらに、任意に、位置２及び７のシステイン側鎖のチオール基間にジスルフィド結合を形成する工程を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の合成方法。
  18. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  19. 必要とする被験体において、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、糖尿病性心臓（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｈｅａｒｔ）（糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、生殖健康合併症から選択される疾患、状態又は障害の治療用薬剤における使用のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 被験体が、ヒトである、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗脂質異常症剤、プロトンポンプ阻害剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
  22. 抗糖尿病薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１若しくはＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４若しくはエキセンディン−４類似体、グルカゴン−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト若しくは任意の他のＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト、インスリン又はインスリン類似体である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 必要とする被験体における体重増加の予防又は体重減少の促進において使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  24. 必要とする被験体における、アルツハイマー病、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、糖尿病性心臓（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｈｅａｒｔ）（糖尿病性心筋症及び心不全を含む）、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肥満症、病的肥満、術前病的肥満、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨の変性及び変形性関節症、並びに、生殖健康合併症から選択される疾患、状態又は障害の治療のための医薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
  25. 必要とする被験体における体重増加の予防又は体重減少の促進のための医薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
  26. 該被験体がヒトである、請求項２４又は２５に記載の使用。
  27. 該化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗脂質異常症剤、プロトンポンプ阻害剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の使用。
  28. 該抗糖尿病薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１若しくはＧＬＰ−１類似体、エキセンディン−４若しくはエキセンディン−４類似体、グルカゴン−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト若しくは任意の他のＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト、インスリン又はインスリン類似体である、請求項２７に記載の使用。
  29. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を少なくとも一つ含むデバイスであって、該化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を被験体に送達するためのデバイス。
  30. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を少なくとも一つ含むキットであって、さらに、包装及び使用説明書を含む、キット。
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