ES2319936T3 - Metodos para regular la motilidad gastrointestinal. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS PARA REDUCIR LA MOTILIDAD GASTRICA Y RETRASAR EL VACIADO GASTRICO PARA PROPOSITOS TERAPEUTICOS Y DE DIAGNOSTICO, EL PROCEDIMIENTOS COMPRENDE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UNA EXENDINA O DE UN AGONISTA DE LA EXENDINA. SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR ESTADOS ASOCIADOS CON NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE ELEVADOS, INAPROPIADOS O INDESEADOS QUE COMPRENDEN LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UNA EXENDINA O DE UN AGONISTA DE LA EXENDINA SOLOS O EN CONJUNCION CON OTROS AGENTES PARA RETRASAR EL VACIADO GASTRICO.
Description
Métodos para regular la motilidad
gastrointestinal.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a la
realización de medicamentos que regulan la motilidad intestinal.
Más particularmente, la presente invención se refiere a la
utilización de exendinas y determinados análogos agonistas de las
mismas en la realización de medicamentos para el tratamiento de
trastornos que se beneficiarán del retardo y la disminución de la
velocidad del vaciado gástrico.
La siguiente descripción comprende información
que puede resultar útil en la comprensión de la presente invención.
No significa la admisión de que cualquier información proporcionada
en la presente memoria constituye una técnica anterior para la
invención que se reivindica, ni que cualquiera de las publicaciones
a las que se hace referencia explícita o implícitamente constituyen
una técnica anterior para la presente invención.
Las exendinas son péptidos que se encuentran en
el veneno del monstruo de Gila (Gila monster), un lagarto
que se encuentra en Arizona. La exendina-3 [SEC. ID.
N.º 1] se encuentra presente en el veneno del Heloderma
horridum, y la exendina-4 [SEC. ID. N.º 2] se
encuentra en el veneno del Heloderma suspectum (Eng, J.,
et al., J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990;
Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 267:
7402-05, 1992). Las exendinas presentan una cierta
similitud en la secuencia con varios miembros de la familia de los
péptidos análogos al glucagón, siendo el mayor grado de homología,
un 53%, con el GLP-1 [7-36]
NH_{2} (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:
19650-55, 1993). El GLP-1
[7-36] NH_{2} [SEC. ID N.º 3] se conoce también
como proglucagón [78-107], o simplemente con la
abreviatura "GPL-1", que se puede intercambiar
con GLP-1 [7-36] NH_{2} a lo largo
de la presente solicitud. Las secuencias de la
exendina-3, la exendina-4 y el
GLP-1 se representan en la figura 1. El
GLP-1 presenta un efecto insulinotrópico,
estimulando la secreción de insulina de las células \beta del
páncreas; el GLP-1 inhibe asimismo la secreción de
glucagón de las células \alpha del páncreas (Orskov, et al.,
Diabetes, 42: 658-61, 1993; D'Alessio, et
al., J. Clin. Invest., 97: 133-38, 1996). Se ha
publicado que el GLP-1 inhibe el vaciado gástrico
(Williams B, et al., J. Clin Endocrinol Metab 81 (1):
327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis
Sci 38 (4): 665-73, 1993), y la secreción del
ácido gástrico (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5):
703-8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J.
Endocrinol 126 (1): 169-73, 1990; Wettergren A,
et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 1993)).
El GLP-1 [7-37], que presenta un
residuo adicional de glicina en el extremo carboxílico, estimula
asimismo la secreción de insulina en los seres humanos (Orskov,
et al., Diabetes, 42: 658-61, 1993).
Se ha clonado una proteína G transmembrana
receptora de la adenilato-ciclasa que se considera
responsable del efecto insulinotrópico del GLP-1 a
partir de una estirpe de células \beta (Thorens, Proc. Natl.
Acad. Sci. EE.UU. 89: 8641-45 (1992)), a la que
de ahora en adelante se hará referencia como "receptor del
GLP-1 clonado". Se ha descrito que la
exendina-4 constituye un potente agonista de los
receptores del GLP-1 de las células secretoras de
insulina \betaTC1, en las células acinares dispersas del páncreas
de conejillos de Indias, y en las células parietales del estómago;
se ha publicado asimismo que el péptido estimula la liberación de
la somatostatina e inhibe la liberación de la gastrina en estómagos
aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:
19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J.
Pharmacol., 69: 183-91, 1994; Eissele, et
al., Life Sci., 55: 629-34, 1994). Se descubrió
que la exendina-3 y la exendina-4
estimulaban la producción de AMPc en las células acinares
pancreáticas y la liberación de la amilana de las mismas (Malhotra,
R., et al., Regulatory Peptides, 41: 149-56,
1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267:
21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept.
53: 47-59, 1994). Basándose en las actividades
insulinotrópicas de la exendina-3 y de la
exendina-4 se ha propuesto su utilización en el
tratamiento de la diabetes mellitus y en la prevención de la
hiperglucemia (Eng, patente US n.º 5.424.286).
Se ha publicado que, a diferencia de las
exendinas completas, los péptidos de exendina truncados tales como
la exendina [9-39], una molécula carboxiamidada, y
los fragmentos desde el 3-39 hasta el
9-39 son antagonistas del GPL-1
potentes y selectivos (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:
19650-55, 1993; Schepp, W., et al., Eur. J.
Pharm. 269: 183-91, 1994;
Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45
(Suppl. 2): 152A, 1996). Se ha descrito que la exendina
[9-39], cuya secuencia se representa en la figura 1,
bloquea el GLP-1 endógeno in vivo,
provocando la reducción de la secreción de insulina (Wang, et
al., J. Clin. Invest., 95: 417-21, 1995;
D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:
133-38, 1996). Las exendinas y la exendina
[9-39] se fijan al receptor del
GLP-1 clonado (Fehmann HC, et al., Peptides
15 (3): 453-6, 1994; Thorens B, et al.,
Diabetes 42 (11): 1678-82, 1993). En las
células sometidas a transfección con el receptor del
GLP-1 clonado, la exendina-4 es un
agonista, es decir, aumenta el AMPc, mientras que se identifica la
exendina [9-39] como antagonista, es decir, bloquea
las acciones estimuladoras de la exendina-4 y del
GLP-1.
Se ha publicado asimismo que la exendina
[9-39] actúa como antagonista de las exendinas de
longitud completa, inhibiendo la estimulación de las células
acinares pancreáticas por parte de la exendina-3 y
la exendina-4 (Raufman, et al., J. Biol.
Chem., 266: 2897-902, 1991; Raufman, et al.,
J. Biol. Chem., 266: 21432-37, 1992). Se ha
publicado también que la exendina [9-39] inhibe la
estimulación de los niveles de insulina en plasma por parte de la
exendina-4, e inhibe la actividad estimuladora de la
liberación de la somatostatina y la actividad inhibidora de la
liberación dé la gastrina de la exendina-4 y del
GLP-1. (Kolligs, F., et al., Diabetes, 44:
16-19, 1995; Eissele, et al., Life Sciences,
55: 629-34, 1994).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La patente US n.º 5.424.286 da a conocer unas
composiciones farmacéuticas que comprenden
exendina-3 y exendina-4 o fragmentos
de las mismas y su utilización en el tratamiento de la diabetes
mellitus y la prevención de la hiperglucemia.
Los agentes que sirven para retardar el vaciado
gástrico han encontrado su lugar en la medicina como herramienta de
diagnóstico en las exploraciones radiológicas gastrointestinales.
Por ejemplo, el glucagón es una hormona polipeptídica que se produce
en las células a de los islotes pancreáticos de Langerhans. Es un
agente hiperglucémico que moviliza la glucosa activando la
gluconeogénesis hepática. En un menor grado puede estimular la
secreción de la insulina pancreática. El glucagón se utiliza en el
tratamiento de la hipoglucemia provocada por la insulina cuando no
resulta posible la administración de glucosa por vía intravenosa.
Sin embargo, al reducir el glucagón se reduce asimismo la motilidad
del tracto gastrointestinal y se emplea también como herramienta de
diagnóstico en las exploraciones radiológicas gastrointestinales.
El glucagón también se ha utilizado en diversas investigaciones
sobre el tratamiento de diversos trastornos gastrointestinales
dolorosos relacionados con los espasmos. Daniel, et al. (Br. Med.
J., 1974, 3, 720) indicaron un alivio sintomático más rápido en
la diverticulitis aguda de pacientes tratados con glucagón en
comparación con los tratados con analgésicos o antiespasmódicos. En
una reseña de Glauser, et al. (J. Am. Coll. Emergency
Physns, 8: 228, 1979) se describe la liberación de una
obstrucción alimenticia aguda en el esófago después del tratamiento
con glucagón. En otro estudio, el glucagón alivió de manera
significativa el dolor en 21 pacientes enfermos de las vías
biliares en comparación con los 22 pacientes tratados con un
placebo (M. J. Stower, et al., Br. J. Surg., 69:
591-2, 1982).
Los métodos para regular la motilidad
gastrointestinal empleando agonistas de la amilina se describen en
el documento WO 95/07098, publicado el 16 de marzo de 1995.
La presente invención se refiere al sorprendente
descubrimiento de que las exendinas y los agonistas de la exendina
constituyen unos potentes inhibidores del vaciado gástrico. Las
exendinas y los agonistas de la exendina resultan útiles como
inhibidores del vaciado gástrico en el tratamiento de, por ejemplo,
la diabetes mellitus, la obesidad, la ingestión de toxinas, o para
realizar diagnósticos.
La presente invención proporciona unos
medicamentos que se pueden utilizar para reducir la motilidad
gástrica y para retardar el vaciado gástrico, que comprenden una
exendina, por ejemplo, la exendina 3 [SEC. ID. N.º 1], la exendina 4
[SEC. ID. N.º 2], u otros compuestos, tal como se describen en las
reivindicaciones, que se enlazan efectivamente al receptor sobre el
que las exendinas ejercen su acción por lo que se refiere a la
motilidad gástrica y al vaciado gástrico. Éstos resultaran útiles en
el tratamiento de, por ejemplo, la hiperglucemia pospandrial, una
complicación asociada con la diabetes mellitus de tipo 1
(insulinodependiente) y de tipo 2 (no insulinodependiente).
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona la utilización de una exendina o análogo agonista de la
exendina en la realización de un medicamento para utilizar en el
tratamiento de una enfermedad o trastorno que puede aprovechar un
descenso de la motilidad gastrointestinal o un retardo en el
vaciado gástrico, seleccionándose dicha enfermedad de entre la
diverticulitis aguda, el síndrome de evacuación gástrica rápida
pospandrial, la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes
mellitus de tipo 1, o la hiperglucemia pospandrial asociada a la
diabetes mellitus de tipo 2, provocando dicha exendina o análogo
agonista de la exendina la reducción de la motilidad gástrica o el
retardo del vaciado gástrico,
siendo dicha exendina o análogo agonista de la
exendina el compuesto de fórmula:
en la que Xaa_{1} es His, Arg o
Tyr; Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o Glu; Xaa_{8} es Leu,
Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina,
Val o Met; Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{11} es
Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o
Met; Xaa_{12} es Glu o Asp; Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17} son
independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y Z
es -OH o -NH_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En una forma de realización, la presente
invención se puede utilizar para reducir la motilidad gástrica. En
otra forma de realización, la presente invención se puede utilizar
para retardar el vaciado gástrico.
La presente invención se puede utilizar para
reducir la motilidad gástrica en un paciente que padezca un
trastorno gastrointestinal, por ejemplo, espasmos (que se pueden
asociar a la diverticulitis aguda, un trastorno del conducto biliar
o un trastorno del esfínter de Oddi).
En otro aspecto la presente invención se refiere
a la utilización de una exendina o de un análogo agonista de la
exendina tal como se ha definido anteriormente en un procedimiento
de diagnóstico gastrointestinal proporcionando dicha exendina o
agonista de la exendina una regulación beneficiosa de la motilidad
intestinal, por ejemplo en un examen radiológico o mediante
resonancia magnética nuclear.
En otro aspecto, se puede administrar asimismo
al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista
de la amilina. En un aspecto preferido el agonista de la amilina es
una amilina o un análogo agonista de la amilina tal como la
^{25,28,29}Pro-amilina humana. La utilización de
agonistas de la amilina para tratar la hiperglucemia pospandrial,
así como para regular beneficiosamente la motilidad intestinal, se
describen en el documento WO 95/07098.
En otro aspecto adicional, se puede administrar
asimismo al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de
insulina o de un análogo de la insulina, por separado o junto con
una exendina o análogo de la exendina.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a la utilización de una exendina o análogo de un agonista
de la exendina tal como se ha definido anteriormente en la
realización de un medicamento para utilizar en el tratamiento ante
la ingestión de una toxina proporcionando dicha exendina o análogo
agonista de la exendina una regulación beneficiosa de la motilidad
gastrointestinal.
La presente invención proporciona además una
exendina o un análogo agonista de la exendina tal como se ha
definido anteriormente para utilizar en:
- (a)
- el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se puede beneficiar de una disminución de la motilidad intestinal o de un retardo en el vaciado gástrico, seleccionándose dicha enfermedad o trastorno de entre la diverticulitis aguda, el síndrome de evacuación gástrica rápida pospandrial, la hiperglucemia pospandrial asociada a una tolerancia disminuida a la glucosa, la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 1, o la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 2;
- \quad
- proporcionando dicha exendina o análogo agonista de la exendina la reducción de la motilidad gástrica o el retardo en el vaciado gástrico; o
- (b)
- el tratamiento ante la ingestión de una toxina, proporcionando dicha exendina o análogo agonista de la exendina una regulación beneficiosa de la motilidad gastrointestinal.
Según la presente invención y tal como se
emplean en el presente documento, los siguientes términos se
definen con los siguientes significados excepto cuando se establezca
de otro modo.
El término "agonista de la exendina" se
refiere a un compuesto que imita los efectos de la exendina por lo
que se refiere a la motilidad gástrica y al vaciado gástrico,
particularmente un compuesto que se enlaza efectivamente con el
receptor en el que las exendinas ejercen su acción en la motilidad
gástrica y el vaciado gástrico, preferentemente un análogo o
derivado de una exendina.
El término "aminoácido" se refiere a los
aminoácidos naturales, los aminoácidos sintéticos y los análogos de
los aminoácidos, todos ellos en sus estereoisómeros D y L si su
estructura permite dichas formas estereoisómeras. Los aminoácidos
naturales comprenden la alanina (Ala), la arginina (Arg), la
asparagina (Asn), el ácido aspártico (Asp), la cisteína (Cys), la
glutamina (Gln), el ácido glutámico (Glu), la glicina (Gly), la
histidina (His), la isoleucina (Ile), la leucina (Leu), la lisina
(Lys), la metionina (Met), la fenilalanina (Phe), la prolina (Pro),
la serina (Ser), la treonina (Thr), el triptófano (Trp), la tirosina
(Tyr) y la valina (Val). Los aminoácidos sintéticos comprenden, sin
limitarse a los mismos, el ácido azetidinecarboxílico, el ácido
2-aminoadípico, el ácido
3-aminoadípico, la \beta-alanina,
el ácido aminopropiónico, el ácido 2-aminobutírico,
el ácido 4-aminobutírico, el ácido
6-aminocaproico, el ácido
2-aminoheptanoico, el ácido
2-aminoisobutírico, el ácido aminoisobutírico, el
ácido 2-aminopimélico, la butilglicina terciaria, el
ácido 2,4-diaminoisobutírico, la desmosina, el ácido
2,2'-diaminopimélico, el ácido
2,3-diaminopropiónico, la
N-etilglicina, la N-etilasparagina,
la homoprolina, la hidroxilisina, la
alo-hidroxilisina, la
3-hidroxiprolina, la
4-hidroxiprolina, la isodesmosina, la
alo-isoleucina, la N-metilalanina,
la N-metilglicina, la
N-metilisoleucina, la
N-metilpentilglicina, la
N-metilvalina, la naftalanina, la norvalina, la
norleucina, la ornitina, pentilglicina, el ácido pipecólico y la
tioprolina. Los análogos de los aminoácidos comprenden los
aminoácidos naturales y sintéticos que se encuentran químicamente
bloqueados, reversible o irreversiblemente, o que se han modificado
en su grupo amino N-terminal o en sus grupos de
cadena lateral, tal como por ejemplo, el sulfóxido de metionina, la
metionina sulfona, la S-(carboximetil)-cisteína, el
sulfóxido de S-(carboximetil)-cisteína y la
S-(carboximetil)-cisteína sulfona.
El término "análogo de un aminoácido" se
refiere a un aminoácido en el que el grupo carboxilo
carboxiterminal, el grupo amino aminoterminal o el grupo funcional
de cadena lateral se han codificado químicamente en otro grupo
funcional. Por ejemplo el ácido aspártico -
(\beta-metil éster) es un análogo aminoácido del
ácido aspártico; la N-etilglicina es un análogo
aminoácido de la glicina; o la alanina carboxamida es un análogo
aminoácido de la alanina.
El término "residuo aminoácido" se refiere
a radicales que presentan la estructura (1)
-C(O)-R-NH-, en la que R
normalmente es -CH(R')-, en la que R' es una cadena lateral
del aminoácido, normalmente H o un carbono que contiene un
sustituyente; o (2),
en el que p es 1, 2 ó 3
representando respectivamente residuos del ácido
azetidinecarboxílico, de la prolina o del ácido
pipecólico.
El término "inferior" al que se hace
referencia en el presente documento en relación con los radicales
orgánicos tales como los grupos alquilo define dichos grupos
comprendiendo hasta aproximadamente 6 átomos de carbono inclusive,
preferentemente hasta 4 átomos de carbono inclusive y
ventajosamente uno o dos átomos de carbono. Dichos grupos pueden
ser de cadena lineal o de cadena ramificada.
"Sal farmacéuticamente aceptable" comprende
las sales de los compuestos descritos en el presente documento
derivadas de la combinación de dichos compuestos y un ácido
orgánico o inorgánico. En la práctica, el uso de la sal forma
cantidades para utilizar en forma de base. Los compuestos resultan
útiles tanto en forma de base libre como en forma de sal,
considerándose ambas formas comprendidas dentro del alcance de la
presente invención.
Además, las siguientes abreviaciones se aplican
a los siguientes compuestos:
"ACN" o "CH_{3}CN" se refiere al
acetonitrilo.
"Boc", "tBoc" o "Tboc" se refiere
al t-butoxi carbonilo.
"DCC" se refiere a la
N,N'-1-diciclohexilcarbodiimida.
"Fmoc" se refiere al
fluorenilmetoxicarbonilo.
"HBTU" se refiere al hexaflurofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametilurano.
"HOBt" se refiere al monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol.
"homoP" o "hPro" se refiere a la
homoprolina.
"MeAla" o "Nme" se refiere a la
N-metilalanina.
"naph" se refiere a la naftilalanina.
"pG" o "pGly" se refiere a la
pentilglicina.
"tBuG" se refiere a la butilglicina
terciaria.
"ThioP" o " tPro" se refiere a
tioprolina.
La figura 1 representa una comparación entre las
secuencias de los aminoácidos la exendina 3, la exendina 4 y la
exendina [9-39] utilizando los códigos estándar de
una sola letra en vez de los códigos de tres letras para los
aminoácidos.
La figura 2 representa los efectos dosis -
respuesta del GLP-1 [7-36] NH_{2},
la exendina-3 y la exendina-4 de la
inyección subcutánea previa sobre la retención del contenido
gástrico 20 minutos tras la alimentación mediante sonda nasogástrica
en ratas normales (n = 3-17 para cada punto). Los
símbolos indican las medias \pm el error estándar de la media y
las curvas definen las funciones logísticas con un mejor ajuste.
"Cero" indica la fracción de contenido gástrico retenido en
ratas normales sin tratar.
La figura 3 representa los efectos dosis -
respuesta de la inyección previa de exendina-4 (n =
29), exendina-4 ácida (n = 36) y ^{14}Leu,
^{25}Phe exendina-4 (n = 36) en la retención del
contenido gástrico 20 minutos tras la alimentación mediante sonda
nasogástrica en ratas normales. Los símbolos indican las medias + el
error estándar de la media y las curvas definen las funciones
logísticas con un mejor ajuste. "Cero" indica la fracción de
contenido gástrico retenido en ratas normales sin tratar.
La figura 4 representa el efecto de la inyección
previa de 1,0 \mug de exendina-4 (sc), n = 6; 1,0
\mug de exendina-4 (sc) más 0,3 mg de exendina
[9-39] (sc) n = 6; y 0,3 mg de exendina
[9-39] (sc) n = 6 en la retención del contenido
gástrico 20 minutos tras la alimentación mediante sonda
nasogástrica. Se representan asimismo los controles con disolución
salina en t = 0 y t = 20 minutos. Las barras de error representan
el error estándar de la media. Tal como se representa en la figura
4, la exendina-4 por si sola inhibió intensamente
el vaciado gástrico. La exendina [9-39] (sc) por si
sola no ejerció efecto alguno en el vaciado gástrico. Cuando se
inyectó junto con la exendina-4, la exendina
[9-39] no antagonizó con el efecto de la
exendina-4 en la inhibición del vaciado
gástrico.
La figura 5 representa el efecto de la inyección
previa de 0,3 \mug de exendina-4 (sc), n = 5 y
0,3 \mug de exendina-4 (sc) más 0,5 mg de exendina
[9-39] (iv), n = 5 en la retención del contenido
gástrico 20 minutos tras la alimentación mediante sonda
nasogástrica. Se representan asimismo los controles con disolución
salina en t = 0 y t = 20 minutos. Las barras de error representan el
error estándar de la media. Tal como se representa en la figura 5,
la exendina-4 por si sola inhibió intensamente el
vaciado gástrico. Cuando se inyectó junto con la
exendina-4, la exendina [9-39] (iv)
no antagonizó con el efecto de la exendina-4 en la
inhibición del vaciado gástrico.
La figura 6 representa el efecto de la inyección
previa de 10 \mug de GLP-1 [7-36]
NH_{2} (sc), n = 8; 10 \mug GLP-1
[7-36] NH_{2} (sc) más 0,3 mg de exendina
[9-39] (sc) n = 6; y 0,3 mg de exendina
[9-39] (sc), n = 6 en la retención del contenido
gástrico 20 minutos tras la alimentación mediante sonda
nasogástrica. Se representan asimismo los controles con disolución
salina en t = 0 y t = 20 minutos. Las barras de error representan
el error estándar de la media. Tal como se representa en la figura
6, el GLP-1 [7-36] NH_{2} inhibió
intensamente el vaciado gástrico. La exendina [9-39]
(sc) por si sola no ejerció efecto alguno en el vaciado gástrico.
Cuando se inyectó junto con el GLP-1
[7-36] NH_{2}, la exendina [9-39]
no antagonizó con el efecto del GLP-1
[7-36] NH_{2} en la inhibición del vaciado
gástrico.
La figura 7 representa el efecto de la inyección
previa de 10 \mug de GLP-1 [7-36]
NH_{2} (sc), n = 8 y 10 \mug GLP-1
[7-36] NH_{2} (sc) más 0,3 mg de exendina
[9-39] (iv), n = 3 en la retención del contenido
gástrico 20 minutos tras la alimentación mediante sonda
nasogástrica. Se representan asimismo los controles con disolución
salina en t = 0 y t = 20 minutos. Las barras de error representan el
error estándar de la media. Tal como se representa en la figura 7,
el GLP-1 [7-36] NH_{2} por sí solo
inhibió intensamente el vaciado gástrico. La exendina
[9-39] (sc) por si sola no ejerció efecto alguno en
el vaciado gástrico. Cuando se inyectó junto con el
GLP-1 [7-36] NH_{2}, la exendina
[9-39] (iv) no antagonizó con el efecto del
GLP-1 [7-36] NH_{2} en la
inhibición del vaciado gástrico.
Las figuras 8-1 y
8-2 representan las secuencias de aminoácidos de
determinados agonistas de la exendina [SEC. ID n.º 5 a 35].
Las exendinas y los agonistas de la exendina
(entre ellos los análogos de la exendina y los derivados de la
exendina) resultan útiles en la presente invención a la vista de sus
propiedades farmacológicas. La actividad como antagonistas de la
exendina se puede indicar mediante la actividad en los ensayos
descritos posteriormente. Los efectos de las exendinas o de los
agonistas de la exendina en la motilidad gástrica y en el vaciado se
pueden identificar, determinar, o seleccionar utilizando los
métodos descritos en los ejemplos 1 a 3 posteriores, u otros
procedimientos conocidos en la técnica par determinar la motilidad
gástrica. El análisis de receptores negativos o pruebas de detección
sistemática de compuestos agonistas de la exendina o compuestos
candidatos a agonistas de la exendina, tal como un análisis/prueba
de detección sistemática del receptor de la amilina
GPL-1 utilizando una preparación con el receptor de
la amilina se describe en la patente US n.º 5.264.372, publicada el
23 de noviembre de 1993, uno o más análisis/pruebas de detección
sistemática utilizando, por ejemplo, células T47D y MCF7 de
carcinoma de mama, que contienen receptores del calcio asociados a
la estimulación de la adenilciclasa y/o un análisis/prueba de
detección sistemática del receptor de CGRP utilizando, por ejemplo,
células SK-N-MC, se pueden utilizar
para determinar y/o confirmar la actividad del agonista de la
exendina.
Uno de dichos procedimientos destinados a la
identificación o el análisis de un compuesto para disminuir la
motilidad gástrica comprende: (a) reunir una muestra analítica y un
sistema analítico, comprendiendo la muestra analítica uno o más
compuestos a analizar, comprendiendo el sistema analítico un
sistema destinado a analizar la motilidad gástrica,
caracterizándose el sistema en que presenta, por ejemplo, un nivel
elevado de glucosa plasmática como respuesta a la introducción en
el sistema de glucosa o de comida; y (b) determinar la presencia o
el nivel del incremento de glucosa plasmática en el sistema. Se
pueden utilizar asimismo controles positivos y/o negativos.
\newpage
Las exendinas y agonistas de la exendina tales
como los análogos de la exendina y los derivados de la exendina,
descritos en el presente documento se pueden preparar empleando
técnicas de purificación de péptidos tal como se describen, por
ejemplo, en Eng, et al., J. Biol. Chem., 265:
20259-62, 1990; y Eng, et al., J. Biol.
Chem., 267: 7402-05, 1992. Alternativamente, se
pueden preparar los péptidos de las exendinas y de los agonistas de
la exendina mediante procedimientos conocidos por los expertos en la
materia tales como, por ejemplo, los que se describen en Raufman,
et al., (J. Biol. Chem. 267:
21432-37, 1992), utilizando técnicas de síntesis de
péptidos en fase sólida normales y preferentemente un sintetizador
de péptidos automático o semiautomático. Por regla general, se
enlazan un aminoácido protegido por el grupo
\alpha-N-carbamoílo y un
aminoácido unido a la cadena peptídica en crecimiento, a una resina,
a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como la
dimetilformamida, la N-metilpirrolidinona o el
cloruro de metileno en presencia de agentes de enlace tales como la
diciclohexilcarbodiimida y el 1-hidrozibenzotriazol
en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina. El grupo
protector \alpha-N-carbamoílo se
elimina del complejo resina - péptido que se ha producido empleando
un reactivo tal como el ácido trifluoacético o la piperidina, y la
reacción de enlace se repite con el siguiente aminoácido
N-protegido que se pretende añadir a la cadena
peptídica. Los grupos N-protectores aptos resultan
muy conocidos en la técnica, siendo los preferidos en el presente
documento el t-butiloxicarbonill (tBoc) y el
fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Los disolventes, los derivados de aminoácidos y
la resina de 4-metilbenzhidril-amina
utilizados en el sintetizador de péptidos se pueden adquirir en
Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Los siguientes
aminoácidos protegidos por cadena lateral tales como
Boc-Arg (Mts), Fmoc-Arg (Pmc),
Boc-Thr (Bzl), Fmoc-Thr
(t-Bu), Boc-Ser (Bzl),
Fmoc-Ser(t-Bu),
Boc-Tyr (BrZ), Fmoc-Tyr
(t-Bu), Boc-Lys
(Cl-Z), Fmoc-Lys (Boc),
Boc-Glu (Bzl), Fmoc-Glu
(t-Bu), Fmoc-His (Trt),
Fmoc-Asn (Trt) y Fmoc-Gln (Trt) se
pueden adquirir en Applied Biosystems, Inc. La
Boc-His (BOM) puede adquirirse en Applied
Biosystems, Inc. o en Bachem Inc. (Torrance, CA). El anisol, el
sulfuro de metilo, el fenol, el etanoditiol, y el tioanisol se
pueden obtener en Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air
Products and Chemicals (Allentown, PA) suministra HF. El éter
etílico, el ácido acético y el metanol pueden adquirirse en Fisher
Scientific (Pittsburgh, PA).
La síntesis de péptidos en fase sólida se puede
realizar en un sintetizador de péptidos automático (Modelo 430A,
Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) utilizando el sistema
NMP/HOBt (opción 1) y la química del tBoc o del Fmoc (véase,
Applied Biosystems User's Manual ["Manual del usuario de
Applied Biosystems"] para el sintetizador de péptidos ABI 430A,
Versión 1.3B, 1 de julio de 1988, sección 6, p.
49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA)
con recubrimiento. La escisión de las resinas peptídicas Boc puede
realizarse con HF (-5ºC a 0ºC, 1 hora). El péptido se puede extraer
de la resina alternando con agua y ácido acético, y liofilizando los
filtrados. La escisión de las resinas de péptido - Fmoc se puede
realizar según los procedimientos estándar (Introduction to
Cleavage Techniques ["Introducción a las técnicas de
escisión"], Applied Biosystems, Inc., 1990, p.
6-12). Los péptidos también se pueden ensamblar
asimismo empleando un sintetizador Advanced Chem Tech Synthesizer
(Modelo MPS 350, Louisville, Kentucky). Los péptidos se pueden
purificar mediante RP-HPLC (de preparación y
analítica) utilizando un sistema Waters Delta Prep 3000. Para aislar
los péptidos se puede emplear una columna de preparación C4, C8 o
C18 (10 \mu, 2,2 x 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) y la pureza se
puede determinar empleando una columna analítica C4, C8 o C18 (5
\mu, 0,46 x 25 cm; Vydac). Los disolventes (A = 0,1% de TFA/agua y
B = 0,1% de TFA/CH_{3}CN) se pueden trasladar a la columna
analítica con un índice de flujo de 1,0 ml/min y a la columna de
preparación a 15 ml/min. Los análisis de aminoácidos se pueden
realizar en un sistema Waters Pico Tag y procesar empleando el
programa Maxima. Los péptidos se pueden hidrolizar mediante
hidrólisis ácida en fase de vapor (115ºC, 20-24 h).
Se pueden derivar los hidrolizados y analizarse mediante
procedimientos estándar (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A
Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis ["El
método Pico Tag: un manual de técnicas avanzadas para el análisis
de aminoácidos"], pág. 11-52, Millipore
Corporation, Milford, MA). El bombardeo de átomos rápidos se puede
realizar mediante un M-Scan, Incorporated (West
Chester, PA). La calibración de masa se puede realizar empleando
yoduro de cesio o yoduro de cesio/glicerina. El análisis de
ionización por desorción de plasma empleando la detección del
tiempo de vuelo puede realizarse en un espectrómetro de masas
Applied Biosystems Bio-Ion 20.
Los compuestos peptídicos útiles en la presente
invención se pueden preparar asimismo empleando técnicas de ADN
recombinante, utilizando procedimientos conocidos actualmente en la
técnica. Véase, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning:
A Laboratory Manual ("Clonación molecular: manual de
laboratorio"), 2ª Ed., Cold Spring Harbor (1989).
Alternativamente, dichos compuestos se pueden prepara mediante
procedimientos de síntesis de péptidos en fase homogénea.
La utilización de determinados análogos
agonistas o derivados de la exendina está comprendido en la
presente invención. Los análogos o derivados de la exendina son
variantes funcionales que presentan una secuencia de aminoácidos
similar y conservan, hasta un cierto grado, por lo menos las
actividades relacionadas con la motilidad gástrica y el vaciado
gástrico. Por "variante funcional" se entiende un análogo o
derivado que presenta una actividad que se puede sustituir mediante
una o más actividades de una exendina particular. Las variantes
funcionales preferidas conservan todas las actividades de una
exendina particular, sin embargo, la variante funcional puede
presentar una actividad que, cuando se mide cuantitativamente, es
más potente o más débil, tal como se determina en ensayos
funcionales de la exendina, por ejemplo. Las variantes funcionales
preferidas presentan unas actividades que se encuentran
comprendidas entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el
10.000% de la actividad de la exendina relacionada, preferentemente
entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 1000% y más
preferentemente entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el
500%. Los derivados presentan por lo menos un 15% de similitud en
la secuencia, preferentemente aproximadamente el 70%, más
preferentemente aproximadamente el 90% y más preferentemente aún
aproximadamente el 95% de similitud de la secuencia con la exendina
relacionada. "Similitud en la secuencia" se refiere a la
"homología" observada en las secuencias de aminoácido de dos
polipéptidos distintos, con independencia del origen del
polipéptido.
La capacidad del análogo o derivado para
conservar una cierta actividad se puede determinar utilizando
técnicas descritas en la presente memoria.
Los derivados comprenden la modificación que se
produce durante o tras la traducción, por ejemplo, mediante
fosforilación, glucosilación, reticulación, acilación, escisión
proteolítica, enlace con una molécula de un anticuerpo, molécula de
membrana u otro ligando (véase Ferguson et al., Annu. Rev.
Biochem. 57: 285-320, 1988).
Los tipos específicos de análogos comprenden
alteraciones en los aminoácidos tales como eliminaciones,
sustituciones, adiciones y modificaciones de aminoácidos. El término
"eliminación" se refiere a la ausencia de uno o más
residuo(s) de aminoácidos en el polipéptido relacionado. El
término "adición" se refiere a la presencia de uno o más
residuo(s) de aminoácidos en el polipéptido relacionado. Las
adiciones y eliminaciones a un polipéptido se pueden realizar en el
extremo aminoterminal, en el extremo en el carboxiterminal y/o en
una zona interior. La "modificación" de un aminoácido se
refiere a la alteración de un aminoácido natural para producir un
aminoácido sintético. El término "sustitución" se refiere a la
sustitución de uno o más residuo(s) de aminoácidos en el
polipéptido. Los análogos pueden comprender distintas combinaciones
de alteraciones que comprendan más de una alteración y distintos
tipos de alteraciones.
Los análogos preferidos presentan una o más
alteraciones en los aminoácidos que no afectan significativamente a
la actividad agonista de la exendina. En las regiones de la
exendina que no resultan necesarias para la actividad agonista de la
exendina, los aminoácidos se pueden eliminar, añadir o sustituir
con un menor riesgo de afectar a la actividad. En las regiones
requeridas para la actividad agonista de la exendina, las
alteraciones en los aminoácidos resultan menos preferidas ya que
existe un riesgo superior de afectar a la actividad de la exendina.
Dichas alteraciones han de ser alteraciones conservativas. Por
ejemplo, uno o más residuos aminoácidos de la secuencia se pueden
sustituir por otro aminoácido con una polaridad similar que actúa
como variante funcional.
Las regiones conservadas tienden a ser más
importantes para la actividad de las proteínas que las regiones no
conservadas. Se pueden utilizar procedimientos conocidos para
determinar las regiones conservadas y no conservadas importantes de
la actividad del receptor utilizando técnicas de mutagenia in
vitro o análisis de eliminación y determinación de la actividad
del receptor tal como se describe mediante la presente
descripción.
Las modificaciones de un polipéptido específico
pueden ser intencionadas, tal como mediante una mutagenia dirigida
o la sustitución de aminoácidos durante la síntesis en fase sólida,
o pueden ser accidentales, tal como mutaciones en anfitriones o
sistemas que producen el polipéptido.
Los compuestos útiles según la presente
invención son compuestos agonistas de la exendina de fórmula (I)
[SEC. ID. N.º 4]:
en la que Xaa_{1} es His, Arg o
Tyr; Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o Glu; Xaa_{8} es Leu,
Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina,
Val o Met; Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{11} es
Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o
Met; Xaa_{12} es Glu o Asp; Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17} son
independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y Z
es -OH o -NH_{2}; a condición de que el compuesto no presente las
SEC. ID. N.º 1 ó 2. Los grupos N-alquilo preferidos
para la N-alquilglicina, la
N-alquilpentilglicina y la
N-alquilalanina comprenden preferentemente grupos
alquilo de bajo peso molecular con un número de átomos de carbono
comprendido entre 1 y aproximadamente 6, más preferentemente entre 1
y 4 átomos de carbono. Los compuestos apropiados comprenden
aquellos que presentan las secuencias de aminoácidos SEC. ID N.º 5
a
35.
Los compuestos agonistas de la exendina
comprenden aquellos en los que Xaa_{1} es His o Tyr. Más
preferentemente Xaa_{1} es His.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{2} es Gly.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{9} es Leu, pentilglicina, o Met.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{13} es Trp o Phe.
Se prefieren asimismo aquellos compuestos en los
que Xaa_{4} es Phe o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile o Val y
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} y Xaa_{17} se seleccionan
independientemente de entre Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina. Preferentemente la
N-alquilalanina presenta un grupo
N-alquilo con un número de átomos de carbono
comprendido entre 1 y 6.
Según un aspecto especialmente preferido
Xaa_{15}, Xaa_{16} y Xaa_{17}, son el mismo residuo
aminoácido.
Se prefieren los compuestos en los que
Xaa_{18} es Ser o Tyr, más preferentemente Ser.
Preferentemente Z es -NH_{2}.
Según un aspecto, se prefieren los compuestos de
fórmula (I) en los que Xaa_{1} es His o Tyr, más preferentemente
His; Xaa_{2} es Gly; Xaa_{4} es Phe o naftilalanina; Xaa_{9}
es Leu, pentilglicina o Met; Xaa_{10} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile o Val; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} y
Xaa_{17} se seleccionan independientemente de entre Pro,
homoprolina, tioprolina o N-alquilalanina; y
Xaa_{18} es Ser o Tyr, más preferentemente Ser. Más
preferentemente Z es -NH_{2}.
Según un aspecto particularmente preferido, los
compuestos especialmente preferidos comprenden aquellos de fórmula
(I) en los que Xaa_{1} es His o Arg; Xaa_{2} es Gly; Xaa_{3}
es Asp o Glu; Xaa_{4} es Phe o naftilalanina; Xaa_{5} es Thr o
Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu, o pentilglicina; Xaa_{9} es Leu o
pentilglicina; Xaa_{10} es Phe o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile,
Val o t-butilglicina; Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp o Phe;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} y Xaa_{17}
se seleccionan independientemente de entre Pro, homoprolina,
tioprolina o N-metilalanina; Xaa_{18} es Ser o
Tyr; y Z es -OH o -NH_{2}; a condición de que el compuesto no
presente la fórmula ninguna de las secuencias SEC. ID. N.º 1 ó 2.
Más preferentemente Z es -NH_{2}. Los compuestos especialmente
preferidos comprenden aquellos que presentan las secuencias de
aminoácidos SEC. ID. N.º 5, 6, 17, 18, 19, 22, 24, 31, 32 y 35.
Según un aspecto especialmente preferido, se
proporcionan los compuestos en los que Xaa_{9} es Leu, Ile, Val o
pentilglicina; más preferentemente Leu o pentilglicina; y Xaa_{13}
es Phe, Tyr, o naftilalanina, más preferentemente Phe o
naftilalanina. Se considera que dichos compuestos presentan una
duración de la acción ventajosa y que son menos susceptibles de
degradación oxidativa, tanto in vitro, como in vivo,
así como durante la síntesis del compuesto.
Los compuestos a los que se ha hecho referencia
anteriormente pueden formar sales con diversos ácidos y bases
inorgánicos y orgánicos. Dichas sales comprenden las sales
preparadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl,
HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, el ácido trifluoacético, el
ácido acético, el ácido fórmico, el ácido metanosulfónico, el ácido
toluenosulfónico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido
canforsulfónico. Las sales preparadas con bases comprenden las
sales amónicas, las sales de metales alcalinos, por ejemplo, las
sales de sodio y potasio, y las sales alcalinotérreas, por ejemplo,
las sales de calcio y magnesio. Se prefieren las sales de acetato,
hidrocloruro y trifluoacetato. Se pueden formar las sales mediante
sistemas convencionales, tales como reaccionando las formas del
producto como ácido o base libre con uno o más equivalentes de la
base o ácido adecuado en un disolvente o medio en el que la sal es
insoluble, o en un disolvente tal como agua que a continuación se
elimina al vacío o mediante liofilización o mediante intercambio de
iones de una sal existente con otro ion de una resina adecuada de
intercambio de iones.
Los compuestos a los que se ha hecho referencia
anteriormente pueden formar sales con diversos ácidos y bases
inorgánicos y orgánicos. Dichas sales comprenden las sales
preparadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl,
HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, el ácido trifluoacético, el
ácido acético, el ácido fórmico, el ácido metanosulfónico, el ácido
toluenosulfónico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido
canforsulfónico. Las sales preparadas con bases comprenden las
sales amónicas, las sales de metales alcalinos, por ejemplo, las
sales de sodio y potasio, y las sales alcalinotérreas, por ejemplo,
las sales de calcio y magnesio. Se prefieren las sales de acetato,
hidrocloruro y trifluoacetato. Se pueden formar las sales mediante
sistemas convencionales, tales como reaccionando las formas del
producto como ácido o base libre con uno o más equivalentes de la
base o ácido adecuado en un disolvente o medio en el que la sal es
insoluble, o en un disolvente tal como agua que a continuación se
elimina al vacío o mediante liofilización o mediante intercambio de
iones de una sal existente con otro ion de una resina adecuada de
intercambio de iones.
Los compuestos descritos anteriormente resultan
útiles gracias a sus propiedades farmacológicas. En particular, los
compuestos de la presente invención presentan actividad como
agentes para regular la motilidad gástrica y retardar el vaciado
gástrico, tal como se pone de manifiesto mediante la capacidad para
inhibir los niveles de vaciado gástrico en los mamíferos.
Tal como se describe en el ejemplo 1, se
determinó el vaciado gástrico en ratas Sprague Dawley normales
utilizando la retención de un gel de metilcelulosa acalórico que
contenía rojo de fenol administrado mediante sonda nasogástrica. Se
retiró el contenido en colorante tras el sacrificio de los animales
20 minutos más tarde, se determinó mediante espectrometría y se
comparó con el de las ratas sacrificadas inmediatamente tras la
alimentación mediante sonda nasogástrica para determinar el vaciado.
Las exendinas, exendina 3 y exendina 4, inhibieron el vaciado
gástrico en función de la dosis. La DE_{50} (dosis media
efectiva) de la respuesta a la exendina 3 y a la exendina 4 fue de
0,1 y 0,08 \mug, respectivamente, lo que demuestra que las
exendinas resultaron aproximadamente de 170 a 290 veces más
potentes que el GLP-1 [7-36] en la
inhibición de vaciado gástrico.
Tal como se describe en el ejemplo 2, se
examinaron los efectos de la exendina-4 y los
análogos de la exendina-4, la
exendina-4 ácida y la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4, en la inhibición del vaciado gástrico.
La exendina-4 y los análogos de la
exendina-4 inhibieron el vaciado gástrico en
función de la dosis. La DE_{50} de la exendina-4
fue de 0,27 \mug. Las DE_{50} de la exendina-4
ácida y de la ^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4
fueron de 0,12 \mug y 0,29 \mug, respectivamente, lo que indica
que la potencia de los análogos era comparable a la de la
exendina-4.
Tal como se describe en el ejemplo 3, se
analizaron los efectos de la exendina-4 y el
antagonista del receptor GLP-1 donado, la exendina
[9-39] en el vaciado gástrico. Tras 20 minutos, los
animales tratados con exendina-4 presentaron una
inhibición potente del vaciado gástrico, que no se invirtió
mediante la exendina [9-39]. Ello tuvo lugar con
independencia de si la exendina [9-39] se administró
por vía sc o iv. La exendina [9-39] por sí sola no
tuvo efecto alguno en el vaciado gástrico.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
exendina [9-39] constituye un potente antagonista
del GLP-1 que se enlaza con el receptor del
GLP-1 clonado (Fehmann HC, et al., Peptides
15 (3): 453-6, 1994; Thorens B, et al.,
Diabetes 42 (11): 1678-82, 1993).
Sorprendentemente, sin embargo, la exendina [9-39]
no bloqueó el efecto de la exendina-4 en el vaciado
gástrico (véanse las figuras 4 y 5). Dichos resultados indican que
los efectos de las exendinas y los agonistas de las exendinas en el
vaciado gástrico no se deben al enlace de las exendinas con el
receptor GLP-1 clonado, sino que los efectos en el
vaciado gástrico de las exendinas y los agonistas de la exendina se
deben a su acción en un receptor independiente.
Se puede demostrar asimismo que las exendinas
pueden actuar mediante mecanismos distintos a los que se pueden
atribuir al receptor GLP-1 clonado mediante la
ausencia descrita del efecto de la exendina-4 en la
inhibición de la secreción de los ácidos gástricos provocada por la
pentagastrina, con independencia del efecto inhibidor del
GLP-1 en dicha secreción. Gedulin, et al.,
Diabetologia, 40. (Suppl. 1): A300 (Abstract 1181) (1997).
Además, tal como se describe en el documento WO 98/30231, titulado
Use of Exendins and Agonists Therefor for the Reduction of Food
Intake ("Utilización de las exendinas y agonistas de las
mismas en la reducción de la ingesta alimentaria"), la exendina
inyectada periféricamente inhibió la ingesta alimentaria en ratones,
una acción que no se observa con el GLP-1.
Los compuestos útiles de la invención se pueden
presentar convenientemente en la forma de formulaciones aptas para
la administración parenteral (comprendiendo la intravenosa,
intramuscular y subcutánea) o nasal u oral. En algunos casos, será
conveniente suministrar la exendina o el agonista de la exendina y
otra sustancia para disminuir el vaciado, tal como el glucagón, o
la amilina, o un agonista de la amilina, en una composición o
disolución única para su administración conjunta. En otros casos,
resultará más ventajoso administrar el agente adicional
independientemente de dicha exendina o agonista de la exendina. El
formato de administración adecuado se puede determinar de un mejor
modo por parte del médico para cada paciente individualmente. Los
excipientes farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones se
describen en los tratados normales de formulación farmacéutica, por
ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences ("Ciencia
Farmacéutica de Remington") por E.W. Martin. Véase también Wang,
Y.J. y Hanson, M.A. Parenteral Formulations of Proteins and
Peptides: Stability and Stabilizers ("Formulaciones
parenterales de proteínas y péptidos: estabilidad y
estabilizadores"), Journal of Parenteral Science and
Technology, Informe técnico n.º 10, Supl. 42: 2S (1988).
Los compuestos útiles en la invención se pueden
suministrar como composiciones parenterales para su inyección o
venoclisis. Generalmente, se pueden, por ejemplo, suspender en un
aceite inerte, siendo adecuado un aceite vegetal tal como el aceite
de sésamo, de cacahuete, de oliva o cualquier otro excipiente
aceptable. Preferentemente, se suspenden en un excipiente acuoso,
por ejemplo, en una disolución amortiguadora isotónica a un pH de
aproximadamente 5,6 a 7,4. Dichas composiciones se pueden
esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se
pueden filtrar en un medio estéril. Las composiciones contienen
sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tal como se
requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, entre
ellas los agentes amortiguadores del pH. Los amortiguadores útiles
comprenden, por ejemplo, las disoluciones amortiguadoras de acetato
de sodio/ácido acético. Se puede utilizar una forma de preparación
de liberación lenta a modo de depósito o "almacén" de modo que
las cantidades terapéuticamente efectivas de la preparación lleguen
a la corriente sanguínea a lo largo de varias horas o días después
de la inyección transdérmica u otra forma de administración.
La isotonicidad deseada se puede alcanzar
empleando cloruro sódico u otros agentes farmacéuticamente
aceptables tales como la glucosa, el ácido bórico, el tartrato de
sodio, el propilenglicol, los polioles (como el manitol y el
sorbitol), u otros solutos inorgánicos u orgánicos. El cloruro
sódico es el preferido particularmente para soluciones
amortiguadoras que contienen iones de sodio.
\newpage
Las composiciones se pueden formular asimismo
como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de
adición de ácidos) y/o complejos de las mismas. Son sales
farmacéuticamente aceptables las sales atóxicas a la concentración a
la que se administran. La preparación de dichas sales puede
facilitar su utilización farmacéutica alterando las características
fisicoquímicas de la composición sin impedir que ésta ejerza su
efecto fisiológico. Los ejemplos de alteraciones útiles de las
propiedades físicas comprenden la disminución del punto de fusión
para facilitar la administración transmucosa y el aumento de la
solubilidad para facilitar la administración de mayores
concentraciones del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables
comprenden las sales de adición de ácidos tales como aquellas que
contienen sulfato, hidrocloruro, fosfato, sulfamato, acetato,
citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y
las sales de quinina. Las sales farmacéuticamente aceptables se
pueden obtener a partir de ácidos como el ácido clorhídrico, el
ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfámico, el ácido
acético, el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el
ácido malónico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico,
el ácido bencenosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido ciclohexilsulfámico, y
el ácido de quinina. Dichas sales puede prepararse, por ejemplo,
haciendo reaccionar el ácido libre o las formas básicas del
producto con uno o más equivalentes de la base o ácido apropiado en
un disolvente o en un medio en el que la sal es insoluble, o en un
disolvente como el agua que a continuación se elimina al vacío o
por liofilización o mediante intercambio de iones de una sal
existente con otro ión o un ión en una resina de intercambio de
iones
adecuada.
adecuada.
Se pueden utilizar asimismo transportadores o
excipientes para facilitar la administración del compuesto. Los
ejemplos de transportadores y excipientes comprenden el carbonato
cálcico, el fosfato cálcico, diversos glúcidos como la lactosa, la
glucosa, o la sacarosa, o tipos de almidón, derivados de la
celulosa, gelatina, aceites vegetales, macrogoles y disolventes
fisiológicamente compatibles. Las composiciones o la composición
farmacéutica puede administrarse por distintas vías comprendiendo la
intravenosa, la intraperitoneal, la subcutánea, y la intramuscular,
por vía oral, tópica o transmucosa.
Si así se pretende, las disoluciones de las
composiciones de las anteriores dosificaciones pueden espesarse
mediante un agente espesante tal como la metilcelulosa. Se pueden
preparar en forma de emulsión, tanto de agua en aceite como de
aceite en agua. Se puede utilizar una amplia variedad de agentes
emulsionantes farmacéuticamente aceptables que comprenden, por
ejemplo, la goma arábiga, o un agente tensioactivo no fónico (tal
como el Tween), o un agente tensioactivo iónico (tal como los
sulfatos o sulfonatos de alcohol poliéter alcalino, por ejemplo,
Tritón).
Las composiciones útiles de la presente
invención se preparan mezclando los ingredientes siguiendo
procedimientos aceptados de un modo general. Por ejemplo, los
componentes seleccionados se pueden mezclar simplemente en una
máquina mezcladora o en cualquier otro dispositivo estándar para
producir una mezcla concentrada que puede ajustarse a la
concentración y viscosidad finales mediante la adición de agua o de
un agente espesante y posiblemente una disolución amortiguadora
para controlar el pH o un soluto adicional para controlar la
tonicidad.
Para que los pueda utilizar el médico, los
compuestos se suministraran en una forma farmacéutica que contiene
una cierta cantidad de exendina o de un agonista de la exendina,
por ejemplo, exendina-3, exendina-4,
con o sin otro agente reductor del vaciado. Las cantidades de
exendina o de un agonista de la exendina terapéuticamente efectivas
para utilizar en el control del vaciado gástrico y en los trastornos
en los que el vaciado gástrico se retarda o regula beneficiosamente
son aquellas que disminuyen los niveles pospandriales de glucosa en
sangre, preferentemente hasta no más de aproximadamente 8 ó 9 mM o
aquellos con los que los niveles de glucosa se reducen tal como set1
pretende. En pacientes diabéticos o intolerantes a la glucosa, los
niveles plásmicos de glucosa han de ser superiores a las de los
pacientes normales. En dichos pacientes, se puede alcanzar una
reducción beneficiosa o "suavizado" de los niveles
pospandriales de glucosa en sangre. Tal como reconocerán los
expertos en la materia, la cantidad efectiva de agente terapéutico
variará en función de diversos factores, entre ellos la edad y el
peso del paciente, la condición física del paciente, el nivel de
glucosa o el nivel de reducción del vaciado gástrico a alcanzar, y
de otros factores.
Dichas composiciones farmacéuticas resultan
útiles provocando do la hipomotilidad en un paciente y se pueden
utilizar asimismo en otros trastornos en los que se reduce
beneficiosamente la motilidad gástrica.
La dosificación diaria eficaz de los compuestos
contra el vaciado se encontrará normalmente comprendida entre 0,001
ó 0,003 y aproximadamente 5 mg/día, preferentemente, entre 0,001 ó
0,05 y 2 mg/día, y más preferentemente entre 0,001 ó 0,01 y 1
mg/día, para un paciente de 70 kg. La dosis exacta a administrar la
determina el médico adjunto y depende de dónde se encuentra el
compuesto en particular dentro de los intervalos indicados
anteriormente, así como de la edad, del peso y del estado del
paciente. La administración se ha de iniciar cuando aparecen los
primeros síntomas o poco después de que se ha diagnosticado, por
ejemplo, diabetes mellitus. La administración se puede realizar
mediante inyección, preferentemente subcutánea o intramuscular. Los
principios activos orales se pueden tomar por vía oral, sin embargo
las dosificaciones han de incrementarse de 5 a 10 veces.
Generalmente, al tratar o prevenir los niveles
pospandriales elevados, inadecuados o no pretendidos de glucosa en
sangre, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a pacientes que necesiten dicho tratamiento en unas
dosificaciones similares a las proporcionadas anteriormente, sin
embargo, los compuestos se administra más frecuentemente, por
ejemplo, una, dos o tres veces al día.
La formulación y el modo óptimo de
administración de los compuestos de la presente solicitud para un
paciente dependen de factores conocidos en la técnica tales como
una enfermedad o un trastorno en particular, el efecto que se
pretende y el tipo de paciente. Aunque los compuestos habitualmente
se emplearán para tratar pacientes humanos, se pueden utilizar
también para tratar enfermedades similares o idénticas en otros
vertebrados tales como primates, animales de granja como los cerdos,
ganado y aves de corral, y animales de caza y domésticos tales como
caballos, perros y gatos.
Para ayudar a la comprensión de la presente
invención se incorporan los siguientes ejemplos. Los experimentos
relacionados con la presente invención, por supuesto, no se han de
interpretar como específicamente limitativos de la presente
invención y las variaciones de la presente invención, desconocidas
o que se desarrollen posteriormente, que pueden encontrarse en el
campo de los especialistas en la materia, se considera que caen en
el ámbito de la presente invención tal como se describe en el
presente documento y tal como se reivindicará posteriormente.
Se realizó el siguiente estudio para examinar
los efectos de la exendina-3 y la
exendina-4 en el vaciado gástrico y para compara los
efectos con el tratamiento con el GLP-1
[7-36] NH_{2} en ratas. Dicho experimento se
realizó siguiendo una modificación del procedimiento de
Scarpignato, et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 246:
286-94 (1980).
Se utilizaron ejemplares macho de ratas Harlan
Sprague Dawley (HSD). Se alojaron todos los animales a 22,7 \pm
0,8ºC con un ciclo de luz:oscuridad de 12:12 (realizándose los
experimentos durante el ciclo de luz) y se alimentaron y se les
proporcionó agua a discreción (Tekiad: LM 485; Madison, WI). La
exendina-3 y la exendina-4 se
sintetizaron según los procedimientos estándar de síntesis
peptídica.
La determinación del vaciado gástrico mediante
el procedimiento que se describirá posteriormente se realizó tras
un ayuno de aproximadamente 20 horas para garantizar que el
estómago no contuviese producto químico alguno que interfiriera con
las determinaciones de absorbancia espectrofotométrica.
Se administró mediante alimentación por sonda
nasogástrica a ratas despiertas, 1,5 ml de un gel acalórico que
contenía metilcelulosa (M-0262 Sigma Chemical Co, St
Louis, MO) al 1,5% y rojo de fenol al 0,05%. Veinte minutos tras la
alimentación por sonda nasogástrica, se anestesiaron las ratas
utilizando halotano al 5%, se dejó el estómago al descubierto y se
sujetó con pinzas arteriales en los esfínteres pilórico y esofágico
inferior, se retiró y se abrió en una disolución alcalina que se
suministró hasta alcanzar un volumen fijo. Se dedujo el contenido
del estómago a partir de la intensidad del rojo de fenol en la
disolución alcalina, determinado mediante la absorbancia a una
longitud de onda de 560 nm. En experimentos realizados por separado
en 7 ratas, se extirparon tanto el estómago como el intestino
delgado en una disolución alcalina. La cantidad de rojo de fenol que
se pudo recuperar a partir del tracto gastrointestinal superior al
cabo de 20 minutos de alimentación por sonda nasogástrica fue del 89
\pm 4%; el colorante que se presentó como unido irreversiblemente
a la superficie luminal del intestino puede haber influido en el
resultado. A fin de representar una recuperación máxima del
colorante inferior al 100% del contenido del estómago que permanece
tras 20 minutos se expresó como fracción del contenido gástrico
recuperado de las ratas de control sacrificadas inmediatamente tras
la alimentación por sonda nasogástrica en el mismo experimento. El
porcentaje del contenido que permanecía = (absorbancia a los 20
minutos)/(absorbancia 0 mm) x 100.
Se determinó el vaciado gástrico al cabo de 20
minutos mediante unos estudios iniciales, sin tratamiento con
fármacos. En los estudios de dosis y respuesta, se trataron las
ratas con 0, 0,01, 0,1, 0,3, 1, 5, 10 ó 100 \mug de exendina 3,
exendina 4, o GLP-1 (7-36) NH_{2}.
Los resultados se presentan en la figura 2. La figura 2 representa
cómo las exendinas 3 y 4 inhibieron el vaciado gástrico con
aproximadamente la misma DE_{50} de 0,1 \mug, mientras que el
GLP-1 (7-36) NH_{2} presentó una
DE_{50} de aproximadamente 9 \mug, indicando que las exendinas
son \sim90 veces más potentes que el GLP-1 en la
inhibición del vaciado gástrico.
Tal como se representa en la tabla I, se
descubrió que la exendina-3 y la
exendina-4 eran unos potentes inhibidores del
vaciado gástrico. El efecto de la amilina de rata en el vaciado
gástrico se proporciona asimismo como segundo control positivo y con
propósitos comparativos.
Se examinaron los efectos de los análogos de la
exendina-4 en la inhibición del vaciado gástrico y
se compararon con los efectos de la exendina-4 según
los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Se trataron unos
ejemplares macho de ratas HSD con 0,01, 0.03, 0,1, 1, 10 y 100
\mug de exendina, 0,01, 0,03, 0,1, 1, 10 y 100 \mug de
exendina-4 ácida, y 0,1, 0,3, 1, 10 y 100 \mug de
^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4. Se sintetizaron
la exendina-3, la exendina-4 ácida
y la ^{14}Leu, ^{25}Phe según los procedimientos estándar de
síntesis peptídica. Los resultados, presentados en la figura 3 y en
la tabla II, demuestran que los agonistas de la exendina, la
exendina-4 ácida y la 14Leu,25Phe
exendina-4, constituyen unos inhibidores potentes
del vaciado gástrico. Las CE_{50} de la exendina-4
ácida y la ^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4
resultaron comparables (0,12 \mug y 0,29 \mug,
respectivamente).
Se examinó la capacidad de la exendina
[9-39], un antagonista de los efectos de la
exendina en el receptor del GLP-1 clonado, para
antagonizar con el efecto de inhibición del del vaciado gástrico por
parte de la exendina-4 y el GLP-1
[7-36] NH_{2} según los procedimientos descritos
en el ejemplo 1. Las ratas se trataron con 1,0 \mug de
exendina-4, 1,0 \mug de
exendina-4 con 0,3 mg de exendina
[9-39], 10 \mug de GLP-1
[7-36] NH_{2}, 10 \mug de GLP-1
[7-36] NH_{2} con 0,3 mg de exendina
[9-39] o con 0,3 mg de exendina 9-39
sola. En dichos estudios, la exendina [9-39] se
administró tanto por vía subcutánea (sc) como intravenosa (iv). Los
resultados de dichos experimentos se representan en las figuras 4 a
7.
Tal como representan las figuras 4 y 5, tras 20
minutos, los animales tratados con exendina-4
presentaron una inhibición muy potente del vaciado gástrico, que no
se invirtió mediante la exendina [9-39]. Ello
ocurrió independientemente de si la exendina [9-39]
se administró por vía sc o iv. La exendina [9-39]
sola no tuvo efecto alguno en el vaciado gástrico.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
exendina [9-39] constituye un potente antagonista
del GLP-1 que se fija al receptor del
GLP-1 clonado (Fehmann HC, et al., Peptides
15 (3): 453-6, 1994; Thorens B, et al.,
Diabetes 42 (11): 1678-82, 1993).
Sorprendentemente, sin embargo, la exendina [9-39]
no bloquea el efecto de la exendina-4 en el vaciado
gástrico (véanse las figuras 4 y 5). Dichos resultados indican que
los efectos de las exendinas en el vaciado gástrico no se deben al
enlace de las exendinas en el receptor del GLP-1
clonado, sino que en cambio los efectos del vaciado gástrico de las
exendinas se deben a un receptor distinto.
El hecho de que la exendina
[9-39] no bloquea el efecto del
GLP-1 [7-36] NH_{2} en el vaciado
gástrico (véanse las figuras 6 y 7) indica que, en sus efectos en el
vaciado gástrico, el GLP-1 actúa asimismo en un
receptor distinto del receptor del GLP-1 donado (en
el que la exendina [9-39] constituye un potente
antagonista).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensambló el péptido identificado
anteriormente en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). En general, se utilizaron ciclos de enlace único durante
todo el proceso de síntesis y se utilizó una bioquímica Fast Moc
(activación HBTU). Sin embargo, en algunas posiciones el enlace
resultó menos eficiente de lo esperado e hicieron falta dobles
enlaces. En particular, los residuos Asp_{9}, Thr_{7} y
Phe_{6} requirieron doble enlace. La desprotección (eliminación
del grupo Fmoc) de la cadena peptídica en crecimiento se consiguió
empleando piperidina no resultó siempre eficiente. Se requirió una
doble desprotección en las posiciones Arg_{20}, Val_{19} y
Leu_{14}. La desprotección final de la resina peptídica completa
se alcanzó utilizando una mezcla de trietilsilano (0,2 ml),
etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), agua (0,2 ml) y ácido
trifluoacético (15 ml) siguiendo procedimientos estándar
(Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems,
Inc.). El péptido se precipitó en éter y agua (50 ml) y se
centrifugó. Se reconstituyó el precipitado en ácido acético glacial
y se liofilizó El péptido liofilizado se disolvió en agua. La
pureza bruta fue del 55% aproximadamente.
En las etapas de purificación y análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN).
La disolución que contenía el péptido se aplicó
a una columna de preparación C-18 y se purificó
(del 10% al 40% de Disolvente B en el Disolvente A durante unos 40
minutos). La pureza de las fracciones se determinó isocráticamente
empleando la columna analítica C-18. Las fracciones
puras se juntaron proporcionando el péptido anteriormente
identificado. La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) de péptido liofilizado proporcionó un producto
peptídico con un período de retención observado de 14,5 minutos. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado 4131,7;
encontrado 4129,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 25% al 75% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 21,5 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4186,6; encontrado 4171,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4147,6; encontrado 4150,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 35% al 65% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 19,7 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4212,6; encontrado 4213,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 50% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 16,3 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4262,7; encontrado 4262,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4224,7.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4186,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4200,7.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4200,7.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4202,7.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4145,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55
mmoles/g) empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied
Biosystems, Inc.), se realizó la escisión de la resina, se
desprotegió y se purificó de un modo similar al que se ha descrito
en el Ejemplo 4. En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1%
de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al
60% de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del
péptido liofilizado se verifica después para determinar el período
de retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4184,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4145,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4224,7.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4115,5.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
dimetoxifenil)-Fmoc aminometil fenoxi acetamida
norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g) empleando aminoácidos
protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se realizó la
escisión de la resina, se desprotegió y se purificó de un modo
similar al que se ha descrito en el Ejemplo 4. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
4188,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4131,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B
en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4145,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37,
36 y 31 de la tioprolina. En los análisis se utilizaron el
Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA
en ACN). La analítica mediante RP-HPLC (gradiente
del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30
minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
4266,8.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37 y
36 de la tioprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente A
(0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al
60% de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del
péptido liofilizado se verifica después para determinar el período
de retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4246,8.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37,
36 y 31 de la homoprolina. En los análisis se utilizaron el
Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA
en ACN). La analítica mediante RP-HPLC (gradiente
del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30
minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
4250,8.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37 y
36 de la homoprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente A
(0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al
60% de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del
péptido liofilizado se verifica después para determinar el período
de retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4234,8.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37,
36 y 31 de la tioprolina. En los análisis se utilizaron el
Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA
en ACN). La analítica mediante mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
4209,8.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37,
36 y 31 de la homoprolina. En los análisis se utilizaron el
Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA
en ACN). La analítica mediante RP-HPLC (gradiente
del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30
minutos) del péptido liofilizado se verifica después para determinar
el período de retención del producto peptídico. La espectrometría
de masas por electroaspersión (M): calculado 4193,7.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37,
36 y 31 de la N-metilalanina. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3858,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resida MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37 y
36 de la N-metilalanina. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3940,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido mencionado anteriormente se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmoles/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37,
36 y 31 de la N-metilalanina. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3801,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos anteriores se ensamblaron en la
denominada resina de Wang (resina de
p-alcoxibencilalcohol (Bachem, 0,54 mmoles/g))
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó la escisión de la resina, se desprotegió y se
purificó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo I.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
proporciona una (M) determinada experimentalmente.
Claims (25)
1. Utilización de una exendina o un análogo
agonista de la exendina en la realización de un medicamento para
utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que puede
aprovechar un descenso de la motilidad gastrointestinal o un retardo
en el vaciado gástrico en un paciente que necesita los mismos,
seleccionándose dicha enfermedad o trastorno de entre la
diverticulitis aguda, el síndrome de evacuación gástrica rápida
pospandrial, la hiperglucemia pospandrial asociada a una tolerancia
disminuida a la glucosa, la hiperglucemia pospandrial asociada a la
diabetes mellitus de tipo 1, o la hiperglucemia pospandrial
asociada a la diabetes mellitus de tipo 2;
provocando dicha exendina o análogo agonista de
la exendina la reducción de la motilidad gástrica o el retardo del
vaciado gástrico, y
siendo dicha exendina o análogo agonista de la
exendina el compuesto peptídico de fórmula:
en la
que
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr;
Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terc-butilglicina o Met;
Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr;
y
Z es -OH o -NH_{2},
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad o trastorno es una diverticulitis aguda.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad o trastorno es el síndrome de evacuación
gástrica rápida pospandrial
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad o trastorno es una hiperglucemia pospandrial
asociada a la diabetes mellitus de tipo 1.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad o trastorno es una hiperglucemia pospandrial
asociada a la diabetes mellitus de tipo 2.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha enfermedad o trastorno es una hiperglucemia pospandrial
asociada a una tolerancia disminuida a la glucosa.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en la que el medicamento comprende una
cantidad de exendina o análogo agonista de la exendina tal que al
administrar una dosis de exendina o análogo agonista de la exendina
disminuye los niveles pospandriales de glucosa hasta no más de 9
mM.
8. Utilización de una exendina o un análogo
agonista de la exendina en un procedimiento de diagnóstico
gastrointestinal, proporcionando dicha exendina o análogo agonista
de la exendina una regulación beneficiosa de la motilidad
gastrointestinal, siendo dicha exendina o análogo agonista de la
exendina el compuesto peptídico de fórmula:
\hskip3cm
en la
que
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr;
Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terc-butilglicina o Met;
Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina;
Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y
Z es -OH o -NH_{2},
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
9. Utilización según la reivindicación 8, en el
que dicho procedimiento de diagnóstico gastrointestinal es un
examen radiológico o una imagen por resonancia magnética
nuclear.
10. Utilización de una exendina o un análogo
agonista de la exendina en la realización de un medicamento para
utilizar en el tratamiento ante la ingestión de una toxina,
proporcionando dicha exendina o análogo agonista de la exendina una
regulación beneficiosa de la motilidad gastrointestinal, siendo
dicha exendina o análogo agonista de la exendina el compuesto
peptídico de fórmula:
en la
que
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr;
Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terc-butilglicina o Met;
Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina;
Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y
Z es -OH o -NH_{2},
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la exendina o análogo
agonista de la exendina se administra en una dosificación de 0,001
mg/70 kg y 1 mg/70 kg por día en dosis unitarias o
fraccionadas.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la exendina o análogo
agonista de la exendina se administra en una dosificación de 0,001
mg/70 kg y 1 mg/70 kg una, dos o tres veces por día.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 ó 12, en la que la exendina o análogo agonista
de la exendina se administra en una dosificación comprendida entre
0,001 mg/70 kg y 0,05 mg/70 kg.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que la exendina o análogo agonista de la exendina se administra
en una dosificación comprendida entre 0,001 mg/70 kg y 0,01 mg/70
kg.
15. Utilización según cualquier de las
reivindicaciones anteriores, en la que la exendina o análogo
agonista de la exendina se administra como una composición
farmacéutica que comprende una disolución amortiguadora isotónica a
un pH de aproximadamente 5,6 a 7,4.
16. Utilización según cualquier de las
reivindicaciones 1 a 14, en la que la exendina o análogo agonista
de la exendina se administra como una composición farmacéutica que
comprende una disolución amortiguadora de acetato de sodio/ácido
acético.
17. Utilización según cualquier de las
reivindicaciones anteriores, en la que la dicha exendina es la
exendina 4.
18. Utilización según cualquier de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que la dicha exendina es la exendina
3.
19. Utilización según cualquier de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que dicho análogo agonista de la
exendina es un compuesto peptídico de fórmula:
en la
que
Xaa_{1} es His o Arg;
Xaa_{2} es Ser o Gly;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr;
Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu o pentilglicina;
Xaa_{9} es Leu o pentilglicina;
Xaa_{10} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile, Val o
terc-butilglicina;
Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp, Phe;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}
son independientemente Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina;
Xaa_{18} es Ser o Tyr; y
Z es -OH o -NH_{2},
a condición de que el compuesto no
presente la fórmula de la exendina-3 [SEC. ID. N.º
1] o de exendina-4 [SEC. ID. N.º 2] o una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
20. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además una cantidad
efectiva de una amilina o de un análogo agonista de la amilina.
21. Utilización según la reivindicación 20, en
la que dicho análogo agonista de la amilina es la ^{25}Pro,
^{28}Pro,
^{29}Pro-g-amilina.
22. Exendina o análogo agonista de la exendina
para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que
puede aprovechar un descenso de la motilidad gastrointestinal o un
retardo en el vaciado gástrico, seleccionándose dicha enfermedad o
trastorno de entre la diverticulitis aguda, el síndrome de
evacuación gástrica rápida pospandrial, la hiperglucemia
pospandrial asociada a una tolerancia disminuida a la glucosa, la
hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 1,
o la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de
tipo 2;
provocando dicha exendina o análogo agonista de
la exendina la reducción de la motilidad gástrica o el retardo del
vaciado gástrico,
siendo dicha exendina o análogo agonista de la
exendina el compuesto peptídico de fórmula:
\hskip3cm
en la
que
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr;
Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terc-butilglicina o Met;
Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina;
Xaa_{18} es Ser, Thr, o Tyr; y
Z es -OH o -NH_{2},
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
23. Exendina o análogo agonista de la exendina
para utilizar en el tratamiento ante la ingestión de una toxina,
proporcionando dicha exendina o análogo agonista de la exendina una
regulación beneficiosa de la motilidad gastrointestinal, siendo
dicha exendina o análogo agonista de la exendina el compuesto
peptídico de fórmula:
\hskip3cm
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr;
Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terc-butilglicina o Met;
Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina;
Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y
Z es -CH o -NH_{2},
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
24. Exendina o análogo agonista de la exendina
según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, en la que la
exendina es la exendina 3 o la exendina 4.
25. Exendina o análogo agonista de la exendina
según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, en la que dicho
análogo agonista de la exendina es un compuesto peptídico de
fórmula:
\hskip3cm
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Xaa_{1} es His o Arg;
Xaa_{2} es Ser o Gly;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr;
Xaa_{7} es Asp o Glu;
Xaa_{8} es Leu o pentilglicina;
Xaa_{9} es Leu o pentilglicina;
Xaa_{10} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile, Val o
terc-butilglicina;
Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp o Phe;
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}
son independientemente Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina;
Xaa_{18} es Ser o Tyr; y
Z es -OH o -NH_{2},
a condición de que el compuesto no
presente la fórmula de la exendina-3 [SEC. ID. N.º
1] o de exendina-4 [SEC. ID. N.º 2] o una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
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