CN105849122B - Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 - Google Patents
Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105849122B CN105849122B CN201480060723.9A CN201480060723A CN105849122B CN 105849122 B CN105849122 B CN 105849122B CN 201480060723 A CN201480060723 A CN 201480060723A CN 105849122 B CN105849122 B CN 105849122B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peg3
- aib
- carboxy
- pro
- isoglu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/645—Secretins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
本发明涉及具有GIP和GLP‑1双重活性的酰化GIP类似物及其在治疗代谢疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及对GIP受体和GLP受体均具有激动剂活性的化合物，并且涉及其在治疗代谢疾病(metabolic disorder)中的用途。
背景技术
糖尿病和肥胖是日益增多的全球性健康问题，其与多种其他疾病相关，特别是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、阻塞性睡眠呼吸暂停、卒中、外周动脉疾病、微血管并发症和骨关节炎。全世界有2.46亿人患有糖尿病，估计到2025年将有3.8亿人患有糖尿病。许多具有另外的心血管风险因素，包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。心血管疾病在糖尿病患者的死亡率中占约50％，并且与肥胖和糖尿病相关的发病率和死亡率凸显了对于有效治疗选择的医学需求。
肠降血糖素(incretin)是通过增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌来调控血糖的胃肠激素(Drucker，DJ和Nauck，MA，Lancet 368：1696-705(2006))。迄今为止有两种已知的肠降血糖素：胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。肠降血糖素GLP-1来源于前胰高血糖素原(pre-proglucagon)基因。前胰高血糖素原是158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中被加工形成很多不同的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、GLP-1、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin，OXM)。胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的第33至61位氨基酸，而GLP-1作为37个氨基酸的肽产生，其对应于前胰高血糖素原的第72至108位氨基酸。GIP是由133个氨基酸的前体(pre-pro-GIP)通过蛋白水解加工得到的42个氨基酸的肽。所有所述肽均参与很多种生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及食物摄取的调节。
肠降血糖素的发现导致开发了两种新类别的用于治疗糖尿病的药物。因此，抑制内源性GLP-1和GIP二者的酶促失活的可注射GLP-1受体激动剂和小分子化合物(口服DPP-4抑制剂)现已上市(GLP-1受体激动剂：ByettaTM、BydureonTM、LixisenatideTM和VictozaTM；以及DPP-4抑制剂：JanuviaTM、GalvusTM、OnglyzaTM和Traj enta TM)。除GLP-1和GIP对胰岛素分泌的急性作用之外，肠降血糖素还具有一些长期作用。来自数个实验室的证据表明，GLP-1受体激动剂通过抑制凋亡和增强增殖来保护胰β细胞。例如，Farilla等的研究表明，GLP-1在人胰岛中具有抗凋亡作用(Farilla，L，Endocrinology 144：5149-58(2003))。GIP的此类作用直至最近才有所报道。Weidenmaier等报道DPP-4抗性GIP类似物具有抗凋亡作用(Weidenmaier，SD，PLOS One 5(3)：e9590(2010))。有趣的是，在糖尿病和肥胖的小鼠模型中，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽(Liraglutide)和酰化GIP类似物的组合表现出了比单独使用利拉鲁肽和GIP类似物进行治疗优越的降糖(glucose-lowering)和促胰岛素分泌(insulinotropic)作用(Gault，VA，Clinical Science 121：107-117(2011))。
用GLP-1受体激动剂进行长期治疗导致糖尿病人的体重显著降低。有趣的是，在类似患者中扩展使用DPP-4抑制剂始终未改变体重。证据表明(Matthias
2011年在ADA(美国糖尿病协会)上的口头报告)，当共施用GLP-1和GIP时，与GLP-1激动剂治疗相关的体重减轻得以增强。在啮齿类动物中，与单独GLP-1治疗相比，共施用GLP-1和GIP导致体重减轻得更多(Finan，SciTransl Med.2013；5(209)：209ra151.Irwin N等，2009，RegulPept；153：70-76。Gaul等，2011，Clin Sci；121：107-117)。因此，除改善血糖控制之外，GIP还可增强GLP-1介导的体重减轻。
最近，已表明不同的肽结合并激活G1P和GLP-1受体二者，并且抑制体重增长和降低食物摄取(参见，例如WO2012/088116、WO2010/148089、WO2012/167744、WO 2913/164483、WO 2014/096145、WO 2014/096150和WO 2014/096149)。然而，这些肽大部分具有较短的终末消除半衰期(terminal elimination half-life)(T1/2)。
发明概述
概括地说，本发明涉及酰化且截短的GIP类似物，其与野生型GIP相比包含一个或更多个替换并且可具有以下特性：GLP-1活性改变，优选提高(例如，如在体外效力测定中评估的)，和终末消除半衰期(T1/2)改变，优选提高(如在小鼠体内研究中评估的)。
已在动物中发现，GIP-GLP1双重作用受体激动剂优于现有和市售的GLP-1类似物，因为双重激动剂提供提高的血糖控制和增强的体重减轻。因此，本文中公开的GIP-GLP1双重激动剂(也称为GIP类似物)可用作代谢疾病的治疗剂，所述代谢疾病包括但不限于2型糖尿病、肥胖及相关疾病。
本发明提供了具有通式I的GIP类似物，或者其可药用盐或溶剂合物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Ψ-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-R2 (I)
其中
R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基或pGlu；
X2选自Aib和D-Ala；
X10选自Tyr和Leu；
X13选自Ala、Tyr和Aib；
X15选自Asp和Glu；
X16选自Glu和Lys；
X19选自Gln和Ala；
X20选自Lys和Arg；
X21选自Ala和Glu；
X23选自Val和Ile；
X24选自Asn和Glu；
X27选自Leu、Glu和Val；
X28选自Ala、Ser和Arg；
X29选自Aib、Ala和Gln；
X30选自Lys、Gly和Y1，或者不存在；
Y1(当存在时)选自Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、
Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser和
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser；
Ψ是其中侧链与具有式-Z1或-Z2-Z1之取代基缀合的Lys、Arg、Orn
或Cys残基；其中：
-Z1是脂肪链，其在链的一端具有极性基团并且在远离所述极性基团的链端具有与Ψ或Z2的连接(connection)-X-，
其中所述极性基团包含羧酸或羧酸生物电子等排体(bioisostere)、膦酸或磺酸基团；
且-X-是键、-CO-、-SO-或-SO2-；
-Z2-(如果存在的话)是下式的间隔区(spacer)：
其使Z1与Ψ连接；
其中：
每个Y独立地是-NH、-NR、-S或-O，其中R是烷基、保护基或者与
所述间隔区Z2的其他部分形成键；
每个X独立地是键、CO-、SO-或SO2-；
前提是，当Y是-S时，与其结合的X是键；
每个V独立地是连接Y和X的二价有机部分；
且n是1至10；
并且
R2是-NH2或-OH。
本发明还提供了具有通式Ib的GIP类似物，或者其可药用盐或溶剂合物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-Ile-X13-Leu-X15-X16-Ψ-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-R2 (Ib)
其中
R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基或pGlu；
X2选自Aib和D-Ala；
X10选自Tyr和Leu；
X13选自Ala、Tyr和Aib；
X15选自Asp和Glu；
X16选自Glu和Lys；
X19选自Gln和Ala；
X20选自Lys和Arg；
X21选自Ala和Glu；
X23选自Val和Ile；
X24选自Asn和Glu；
X27选自Leu、Glu和Val；
X28选自Ala、Ser和Arg；
X29选自Aib、Ala、Glu和Gln；
X30选自Lys、Gly和Y1，或者不存在；
Y1(当存在时)选自Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、
Iys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser和
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser；
Ψ是其中侧链与具有式-Z1或-Z2-Z1之取代基缀合的Lys、Arg、Orn或Cys残基；其中：
-Z1是脂肪链，其在链的一端具有极性基团并且在远离所述极性基团的链端具有与Ψ或Z2的连接-X-，
其中所述极性基团包含羧酸或羧酸生物电子等排体、膦酸或磺酸基团；
且-X-是键、-CO-、-SO-或-SO2-；
-Z2-(如果存在的话)是下式的间隔区：
其使Z1与Ψ连接；
其中：
每个Y独立地是-NH、-NR、-S或-O，其中R是烷基、保护基或者与所述间隔区Z2的其他部分形成键；
每个X独立地是键、CO-、SO-或SO2-；
前提是，当Y是-S时，与其结合的X是键；
每个V独立地是连接Y和X的二价有机部分；
且n是1至10；
并且
R2是-NH2或-OH。
本发明进一步提供了具有通式II的GIP类似物，或者其可药用盐或溶剂合物：
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15-Glu-Ψ-Ala-Ala-Arg-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-Leu-X28-X29-X30-R2 (II)
其中
R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基或pGlu；
X2选自Aib和D-Ala；
X13选自Ala、Tyr；
X15选自Asp和Glu；
X21选自Ala和Glu；
X23选自Val和Ile；
X24选自Asn和Glu；
X28选自Ala、Ser；
X29选自Ala、Glu和Gln；并且
X30选自Lys、Gly和Y1，或者不存在；
Y1(当存在时)选自Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、
Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser和
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser；
Ψ是其中侧链与具有式-Z1或-Z2-Z1之取代基缀合的Lys、Arg、Orn或Cys残基；其中：
-Z1是脂肪链，其在所述链的一端具有极性基团并且在远离所述极性基团的链端具有与Ψ或Z2的连接-X-，
其中所述极性基团包含羧酸或羧酸生物电子等排体、膦酸或磺酸基团；
且-X-是键、-CO-、-SO-或-SO2-；
-Z2-(如果存在的话)是下式的间隔区：
其使Z1与Ψ连接；
其中：
每个Y独立地是-NH、-NR、-S或-O，其中R是烷基、保护基或者与所述间隔区Z2的其他部分形成键；
每个X独立地是键、CO-、SO-或SO2-；
前提是，当Y是-S时，与其结合的X是键；
每个V独立地是连接Y和X的二价有机部分；
且n是1至10；
并且
R2是-NH2或-OH。
为了避免疑问，在本发明的所有方面，未明确声明允许可变性的那些位置是固定的并且仅可包含指定残基。
可存在于第1至29位之可变位置中的一些处的残基组合包括：
Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Gln19，Arg20，Ala21；
Asp15，Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Ala13，Gln19，Arg20，Ala21；
Lys16，Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Ala13，Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Asp15，Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21；
Leu27，Ala28，Gln29；
Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Gln19，Arg20，Ala21；Leu27，Ala28，Gln29；
Gln19，Arg20，Ala21；Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Asp15，Gln19，Arg20，Ala21；
Glu15，Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Glu15，Gln19，Arg20，Ala21；
Aib2，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21；
Glu15，Leu27，Ala28，Gln29；
Glu15，Gln19，Arg20，Ala21；Leu27，Ala28，Gln29；
Glu15，Gln19，Arg20，Ala21，Glu24；
Aib2，Glu15，Gln19，Arg20，Ala21，Glu24；
Aib2，Ala13，Asp15，Gln19，Arg20，Ala21，Glu24；
Aib2，Ala13，Asp15，Gln19，Arg20，Ile23，Glu24；
Aib2，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Glu24；
Aib2，Ala13，Gln19，Arg20，Ala21，Glu24；
Asp15，Ile23，Gln29
Glu15，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Glu15，Gln19，Arg20，Ala21；Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Ala19，Lys20，Glu21；
Ala13，Ala19，Lys20，Glu21；
Ala19，Lys20，Glu21，Ser28；
Ala19，Lys20，Glu21，Ala29；
Ala19，Lys20，Glu21，Ser28，Ala29；
Glu15，Ala19，Lys20，Glu21；
Ala13，Asp15，Ala19，Lys20，Glu21；
Glu15，Ala19，Lys20，Glu21，Ser28；
Glu15，Ala19，Lys20，Glu21，Ala29；
Ala13，Asp15，Ala19，Lys20，Glu21，Ala29；
Glu15，Ala19，Lys20，Glu21，Ser28，Ala29；
Glu16，Ala19，Lys20，Glu21；
Ala13，Asp15，Glu24，Gln29
Glu16，Ala19，Lys20，Glu21，Ser28；
Glu16，Ala19，Lys20，Glu21，Ala29；
Glu16，Ala19，Lys20，Glu21，Ser28，Ala29；
Ala13，Asp15，Ile23；
Glu27，Ser28，Ala29；
Glu16，Glu27，Ser28，Ala29；
Ala19，Lys20，Glu21，Glu27，Ser28，Ala29；
Glu16，Ala19，Lys20，Glu21，Glu27，Ser28，Ala29；
Val27，Aib29；
Asn24，Val27，Aib29；
Ala13，Asp15，Glu27；
Asn24，Aib29；
Glu15，Glu27；
Glu15，Glu24；和
Leu10，或与Leu10组合的上述任意项。
在一些实施方案中，与以下序列相比，所述GIP类似物的第1至29位具有最多8个改变(在式I的约束之内)：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ，
例如，与该序列相比具有最多1、2、3、4、5、6或7个改变。
如果所述GIP类似物的第1至29位与该序列相比具有6个或更多改变，则其可具有Ala19、Lys20和Glu21的全部。其还可具有Ser28和Ala29中的一个或两个。
如果所述类似物不具有Ala19、Lys20和Glu21，则第1至29位与该序列相比通常具有4个或更少改变。
在另一些实施方案中，与以下序列相比，所述GIP类似物的第1至29位具有最多6个改变(在式I的约束之内)：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA或
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA，
例如，与这些序列之一相比具有最多1、2、3、4或个改变。
可以期望，这样的类似物保留Ala19、Lys20和Glu21中的一个、两个或全部。所述类似物可还具有以下一项或更多项：
Glu15和/或Glu16；
Ser28和/或Ala29；
Val27和/或Aib29；
Asn24、Val27和/或Aib29；
Asn24和/或Aib29；
Glu15和/或Glu27；
Ala13、Glu15和/或Glu16；
Ala13、Ser28和/或Ala29；
Ala13、Val27和/或Aib29；
Ala13、Asn24、Val27和/或Aib29；
Ala13、Asn24和/或Aib29；
Ala13、Glu15和/或Glu27；
Asp15和/或Glu16；
Asp15、Ser28和/或Ala29；
Asp15、Val27和/或Aib29；
Asp15、Asn24、Val27和/或Aib29；
Asp15、Asn24和/或Aib29；
Asp15和/或Glu27；
Glu15或者Glu16和/或Ile23；
Ile23、Ser28和/或Ala29；
Ile23、Val27和/或Aib29；
Ile23、Asn24、Val27和/或Aib29；
Ile23、Asn24和/或Aib29；
Glu15、Ile23和/或Glu27.
Aib2和/或Ala13；
Aib2和/或Tyr13；
Asp15和/或Glu16；
Ile23和/或Glu24；
DAla、Ser28和/或Ala29；
Asn24和/或Arg20；
Asn24和/或Ala29。
可存在于第1至29位的可变位置的具体残基组合包括：
Aib2，Tyr10，Tyr13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
D-Ala2，Tyr10，Tyr13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Glu15，Lys16，Ala19，Lys20，Glu21，Val23，Glu24，Leu27，Ser28，Ala29；
Aib2，Tyr10，Aib13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Asn24，Leu27，Ala28，Aib29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Asp15，Glu16，Ala19，Lys20，Glu21，Ile23，Glu24，Glu27，Ser28，Ala29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Asn24，Val27，Ala28，Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Leu10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Arg28，Ala29；
Aib2，Leu10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Asn24，Val27，Ala28Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Val27，Ala28，Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Glu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Glu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Leu10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Glu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
D-Ala2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Ala19，Lys20，Glu21，Val23，Glu24，Leu27，Ser28，Ala29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln2g；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Asn24，Leu27，Ala28，Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Glu16，Ala19，Lys20，Glu21，Ile23，Glu24，Glu27，Ser28，Ala29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Val23，Glu24，Leu27，Arg28，Ala29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
D-Ala2，Tyr10，Tyr13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Glu15，Lys16，Ala19，Lys20，Glu21，Ile23，Glu24，Leu27，Ser28，Ala29；
Aib2，Tyr10，Aib13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Asn24，Leu27，Ala28，Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Asn24，Val27，Ala28，Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Leu10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Leu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Tyr13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Leu27，Arg28，Ala29；
Aib2，Leu10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Asn24，Val27，Ala28Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Asp15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Val27，Ala28，Aib29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Glu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Tyr10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg20，Ala21，Ile23，Glu24，Glu27，Ala28，Gln29；
Aib2，Leu10，Ala13，Glu15，Lys16，Gln19，Arg 20，Ala21，Ile23，Glu24，Glu27，Ala28，Gln29。
式I的第1至29位残基可具有以下序列：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSA；
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVNWLLA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLEAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAAP；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAAKEFVEWLLSA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKAFVEWLLAA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQREFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQREFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQ-；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAA.
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAE；或
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAE
式I的第1至29位残基可具有以下序列：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-GSGSGG)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSA；
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLLA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLVA-Aib；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQ；or
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQ.
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA；
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([1g-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-IsoGlu)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQK；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKAFVEWLLAA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ；或
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((1g-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAA。
式I的肽骨架可具有以下序列：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVNWLLA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEΨAAKEFIEWLESA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKΨAQRAFVEWLLRA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALDKΨAQRAFVNWLVA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLVA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEA QGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLEAQK；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLEAQK；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPP；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS；或
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS
式I的肽骨架可具有以下序列：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS
HY-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-GSGSGG)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLLA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLVA-Aib-K；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQK；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQK；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-iSoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA；
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-IsoGlu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQK
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS；
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoG[u-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([1g-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS；
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS；或
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS。
式I的肽骨架可具有以下序列：
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-GSGSGG)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2
H-H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFIEWLESA-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLVA-Aib-K-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQK-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQK-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLRA-NH2；
H-Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-DAIa-EGTFTSDYSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-IsoGlu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；r
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLEAQK-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS-NH2；
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS-NH2；或
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS-NH2。
某些Y1基团(当存在时)可提供提高的体内(例如血清中)稳定性，并且因此可有助于GIP类似物的半衰期。不希望受理论的约束，认为这些基团可有助于稳定分子的三维构象和/或提供针对蛋白水解降解的抗性。
例如，Y1序列Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser和Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser与毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)分子的C端部分具有同源性并且看来有助于所述分子的稳定性但不伴随地提供显著的GLP-1激动剂活性水平。
本发明还提供了药物组合物，其包含与载体(优选可药用载体)混合的如本文中所述的GIP类似物或者其可药用盐或溶剂合物。所述GIP类似物可以是例如可药用的酸加成盐(acid addition salt)。
所述药物组合物可配制成适于通过注射或输注施用的液体，或者其配制成使得所述GIP类似物缓慢释放。
本发明还提供了治疗性药盒(therapeutic kit)，其包含如本文中所述的GIP类似物，及包含容纳如本文中所述的GIP类似物的装置。
本发明还提供了如本文中所述的GIP类似物或者其可药用盐或溶剂合物，其用于医学治疗方法，例如用于治疗和/或预防代谢疾病。
本发明还提供了如本文中所述的GIP类似物或者其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗和/预防代谢疾病的药物中的用途。
本发明还提供了在对象中预防和/或治疗代谢疾病的方法，其包括向该对象施用如本文中所述的GIP类似物或者其可药用盐或溶剂合物。
所述代谢疾病可以是糖尿病或糖尿病相关疾病，或者肥胖或肥胖相关疾病。肥胖和糖尿病之间的联系是公知的，因此这些病症未必是独立或互相排斥的。
糖尿病相关疾病包括胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、空腹血糖升高(increasedfasting glucose)、前驱糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病高血压、血脂异常，及其组合。
糖尿病相关疾病还包括动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和卒中；或血脂紊乱(blood fat disorder)、血压升高、高血压、血栓前状态、骨相关疾病、促炎状态和致动脉粥样硬化性血脂异常(atherogenic dyslipidemia)相关病症。
骨相关疾病包括但不限于骨质疏松症和提高的骨折风险。
血脂紊乱可选自高甘油三酯、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇和动脉壁中斑块积聚(plaque buildup)，或者其组合。
血栓前状态可选自血液中高纤维蛋白原水平和血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1)水平。
促炎状态可以是血液中升高的C反应蛋白水平。
肥胖相关疾病包括肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停，或者可与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化性血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态，或者其组合。
附图简述
图1：在5小时禁食的糖尿病db/db小鼠中在IPGTT中的血糖水平(A、B)和血糖曲线下的面积(AUC)(C)。小鼠s.c.注射载剂或GIP-GLP-1双重作用受体激动剂(0.5和5nmol/kg)，之后22小时i.p.注射葡萄糖(t＝0)。s.c.施用GLP-1类似物利拉鲁肽(10nmol/kg)，之后4小时i.p.注射葡萄糖。数据为平均值±SEM；n＝8。
图2：在18天的研究期期间在DIO小鼠中相对体重变化(delta A＝在每个研究日的体重-在第0天的体重)(A)和绝对体重变化(delta A＝在第18天的体重-在第0天的体重)(B)。每三天一次s.c.注射载剂或GIP-GLP-1双重作用受体激动剂(3nmol/kg)处理动物。数据为平均值±SEM；n＝7-9。
图3：在DIO小鼠中累积的食物摄取。每三天一次s.c.注射载剂或GIP-GLP-1双重作用受体激动剂(3nmol/kg)处理动物。数据为平均值±SEM；n＝4-5。
图4：在5小时禁食的DIO小鼠中在第12天，在OGTT期间的血糖水平(A)和血糖曲线下的面积(AUC)(B)。小鼠注射载剂或受试物质(3nmol/kg)，之后5小时经口管饲葡萄糖(t＝0)。数据为平均值±SEM；n＝7-9。
图5：在5小时禁食的DIO小鼠中第18天的血糖。小鼠注射载剂或GIP-GLP-1双重作用受体激动剂(3nmol/kg)，之后5小时进行血液采样。数据为平均值±SEM；n＝7-9。
发明详述
除非本文中另外定义，否则本申请中使用的科学和技术术语将具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常来说，与本文中所述化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学相关使用的命名及其技术是本领域中公知并且通常使用的那些。
定义
除非另有说明，否则为在上文书面描述中使用的具体术语提供以下定义。
在本说明书通篇，词语“包括/包含”或变化形式应理解为意指包含指定的整体(integer)(或组分)或者整体(或组分)的组，但不排除任何其他整体(或组分)或者整体(或组分)的组。
除非上下文明确地另外说明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语“包括”用于指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
术语“患者”、“对象”和“个体”可互换使用，并且指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类动物、家畜动物(例如，牛、猪)、伴侣动物(例如，犬、猫)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。
术语“溶剂合物”在本发明的背景下指溶质(在本文中，根据本发明的肽缀合物或其可药用盐)和溶剂之间形成的明确化学计量学的复合物。在这一点上，溶剂可以例如是水、乙醇或者其他可药用的、通常为小分子的有机物质，例如但不限于乙酸或乳酸。当所讨论的溶剂是水时，这样的溶剂合物通常称为水合物。
本发明上下文中使用的术语“激动剂”指激活所讨论的受体类型的物质(配体)。
本发明上下文中使用的术语“GIP-GLP 1双重受体激动剂”指激活GIP受体和GLP-1受体二者的物质(配体)。
在本说明书和权利要求书通篇，使用天然(或“蛋白质原性”)氨基酸的常规单字母和三字母代码，以及其他(非天然或“非蛋白质原性”)α-氨基酸的公认三字母代码，例如Aib(α-氨基异丁酸)、Orn(鸟氨酸)和D-Ala(D-丙氨酸)。除非明确说明，否则本发明肽中的所有氨基酸残基优选为L构型。
本文中公开的序列是这样的序列，其在该序列的氨基端(N端)引入“H-”部分并且在该序列的羧基端(C端)引入“-OH”部分或“-NH2”部分。在这样的情况下，除非另外说明，否则所讨论序列的N端的“H-”部分表示氢原子(即，R1＝H)，对应于N端的游离伯氨基或仲氨基的存在，而该序列C端的“-OH”或“-NH2”部分分别表示C端的羧基(COOH)或酰胺基(CONH2)(即，R2＝OH或NH2)。
其他R1基团在N端也是可能的，包括焦谷氨酸(pGlu；(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸)、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基和三氟乙酰基。
受体激动剂活性
如上所述，本文中所述的化合物为GIP-GLP 1双重受体激动剂。也就是说，所述化合物对GIP受体和GLP-1受体二者均具有激动剂活性。
本发明上下文中使用的术语“激动剂”指能够与特定受体结合并激活通过该受体的信号传导的物质(配体)。因此，GIP受体激动剂能够与GIP受体(称作GIP-R)结合并激活通过该受体的信号传导，例如，通过产生cAMP或者诱导Ca2+释放。因此，对GIP受体的激动剂活性可通过评估GIP受体信号传导来测量，而GIP受体的信号传导可通过例如cAMP产生或Ca2+释放来测量。
编码人GIP受体的cDNA序列具有GenBank登录号BC101673.1(GI：75516688)。所编码的氨基酸序列(包含信号肽)为：
(GenBank AAI01674.1GI：75516689)。这可在任何测定中使用以确定GIP信号传导。
类似地，所述化合物对GLP-1受体(GLP-1-R)具有激动剂活性，即，所述化合物能够与GLP-1受体结合并激活通过该受体的信号传导，例如，通过产生cAMP或者诱导Ca2+释放。因此，对GLP-1受体的激动剂活性可通过评估GLP-1受体信号传导来测量，而GLP-1受体信号传导可通过例如cAMP产生或Ca2+释放来测量。
GLP-1受体可含有具有原始登录号P43220的人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的序列。前体蛋白(包含信号肽)具有原始登录号NP_002053.3；GI：166795283并且具有以下序列：
这可在任何测定中使用以确定GIP信号传导。
本发明的化合物具有至少一种GIP和一种GLP-1生物活性，特别是在代谢疾病例如糖尿病和肥胖的治疗中。这可例如在体内测定中评估，例如如实施例中所述，其中在已对受试动物进行处理或者使其暴露于GIP类似物之后测定血糖水平或其他生物活性。特别地，本发明的化合物当施用于糖尿病对象时能够改善血糖控制(glycaemic control)。作为替代或补充，本发明的化合物当施用于超重或肥胖对象时能够降低体重。在任一情况下，效果均优于在可比较对象中根据相当给药方案给予时用等量(质量或摩尔比)野生型人GIP或GLP-1获得的效果。
体外测定中的活性也可用作化合物活性的量度。通常来说，所述化合物对GLP-1和GIP受体(分别称作GLP-1-R和GIP-R)均具有活性。可使用EC50值作为对给定受体激动剂效力的数量量度。EC50值是在特定测定中达到化合物最大活性之一半所需的该化合物的浓度的量度。因此，例如，在特定测定中EC50[GLP-1R]低于天然GIP的EC50[GLP-1R]的化合物可认为与GIP相比对GLP-1R具有更高的效力。在本发明的一些实施方案中，例如，当使用实施例2中所述的测定进行评估时，所述EC50GLP-1-R和/或EC50GIP-R低于1.0nM、低于0.9nM、低于0.8nM、低于0.7nM、低于0.6nM、低于0.5nM、低于0.4nM、低于0.3nM、低于0.2nM、低于0.1nM、低于0.09nM、低于0.08nM、低于0.07nM、低于0.06nM、低于0.05nM、低于0.04nM、低于0.03nM、低于0.02nM、低于0.01nM、低于0.009nM、低于0.008nM、低于0.007nM、低于0.006nM、低于0.005nM或低于0.004nM。在任意给定的测定中，化合物在给定测定中的EC50值可相对于人GIP的EC50进行评估。因此，对于人GIP受体，受试化合物之EC50值与野生型人GIP之EC50值的比值(EC50[受试化合物]/EC50[GIP])可小于10、小于5、小于1、小于0.1、小于0.05或小于0.01。对于GLP-1受体，受试化合物的EC50值与野生型人GIP的EC50值的比值(EC50[受试化合物]/EC50[GIP])可小于10、小于5、小于1、小于0.1、小于0.05或小于0.01。还可期望比较受试化合物和人GIP对两种受体的EC50值的比值。优选地，在相同测定中，受试化合物的EC50[GIP]/EC50[GLP-1]大于GIP的当量比值。
亲脂性基团
在所有方面，本发明的化合物均包含残基Ψ，即，选自其中侧链与取代基-Z2-Z1-缀合的Lys、Arg、Orn和Cys残基，如下面更详细描述的。
不希望受任何特定理论的约束，认为所述取代基与血流中的血浆蛋白(例如，白蛋白)结合，从而使本发明的化合物免于酶促降解和肾脏清除，从而延长所述化合物的半衰期。所述取代基也可以调节化合物的效力，例如，相对于GIP受体和/或GLP-1受体的效力。
所述取代基与侧链α-碳的远端的官能团缀合。因此，取代基的存在可降低或者完全消除Lys、Arg、Orn或Cys侧链参与由该官能团介导之相互作用(例如，分子内或分子间相互作用)的正常能力。因此，化合物的整体特性可对作为残基Ψ存在的实际氨基酸的变化相对不敏感。因而，认为在允许Ψ的任意位置可存在任意的残基Lys、Arg、Orn和Cys。然而，在某些实施方案中，可有利的是，Ψ的氨基酸组分为Lys。
Ψ是Lys、Arg、Orn或Cys残基，其中侧链与具有式Z1或-Z2-Z1的取代基缀合；
-Z1为脂肪链，其在链的一端具有极性基团并且在远离所述极性基团的链端具有与Ψ或Z2的连接-X-，
其中所述极性基团包含羧酸或羧酸生物电子等排体、膦酸或磺酸基团；
且-X-为键、-CO-、-SO-或-SO2-；
-Z2-(如果存在的话)为下式的间隔区：
其使Z1与Ψ连接；
其中：
每个Y独立地是-NH、-NR、-S或-O，其中R为烷基、保护基或者与所述间隔区Z2的其他部分形成键；
每个X独立地为键、CO-、SO-或SO2-；
前提是，当Y为-S时，与其结合的X是键；
每个V独立地是连接Y和X的二价有机部分；
并且n是1至10。
基团Z1
Z1为脂肪链，其具有与Ψ或与Z2的连接(本文中称为-X-)并且在远离与Z2的连接的链端具有极性基团。-X-可以是例如键、酰基(-CO-)、亚磺酰基(-SO-)或磺酰基(-SO2-)，连接相对于所述极性基团位于ω位，即，位于远离所述极性基团的链端。当Z1与Ψ直接结合时，即，当Z2不存在时，优选地-X-为酰基(-CO-)、亚磺酰基(-SO-)或磺酰基(-SO2-)。最优选地，-X-为酰基(-CO-)。
优选地，所述极性基团为酸性或弱酸性基团，例如羧酸或羧酸生物电子等排体、膦酸盐(phosphonate)或磺酸盐(sulfonate)。所述极性基团在水中的pKa可以是-2至12，更优选1至7，更优选3至6。某些优选的极性基团的pKa为4至5。
极性基团优选地包含羧酸或羧酸生物电子等排体。合适的羧酸生物电子等排体是本领域中已知的。优选地，生物电子等排体具有pKa类似于相应羧酸的质子。合适生物电子等排体的实例可包括但不限于：四唑、酰基磺酰胺(acylsulfomide)、酰基羟胺和方酸(squaric acid)衍生物，如下所示(---表示连接点)：
R是例如Me、CF3
所述极性基团可以是式A-B-的基团，其中A为羧酸(-COOH)或羧酸生物电子等排体、膦酸(-P(O)(OH)2)或磺酸(-SO2OH)基团，并且B为A与脂肪链之间的键或接头。在一些实施方案中，极性基团为-COOH，即，A为-COOH且B为键。
当B为接头时，其可以是亚环烷基、杂亚环烷基、C6亚芳基或C5-6杂亚芳基或C6亚芳基-O-或C5-6杂亚芳基-O-。
当B为亚苯基时，其可例如选自：1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基，优选1，4-亚苯基(以使A-B-为4-苯甲酸取代基或4-苯甲酸生物电子等排体)。当B为亚苯基-O-时，其可例如选自：1，2-亚苯基-O-、1，3-亚苯基-O-、1，4-亚苯基-O-，优选1，4-亚苯基-O-。B的每个亚苯基可任选地被选自氟、甲基、三氟甲基、氨基、羟基和C1-4烷氧基(优选甲氧基)的一个或更多个取代基取代。应理解，可选择取代基的特性(identity)和位置来巧妙地改变极性基团的pKa。合适的诱导性(inductively)或中介性(mesomerically)吸电子或供电子基团及其位置效应是本领域中已知的。在一些实施方案中，B可以是C5-6杂亚芳基，例如，亚吡啶基或亚硫代呋喃基(thiofuranylene)，并如所述可任选地被取代。
例如，在一些实施方案中，A-B-可选自：
优选地，A为-COOH。在一些优选的极性基团中，A为羧酸且B为C6亚芳基-O-。
本文中使用的脂肪链是指包含碳原子链的部分，所述碳原子主要被氢或氢样原子取代，例如烃链。这样的脂肪链通常被称为是亲脂性的，但是应理解取代可改变整个分子的亲脂特性。
脂肪链可以是脂肪族的。其可以是完全饱和的或者可包含一个或更多个双键或三键。如果存在的话，每个双键可以是E或Z构型。脂肪链在其长度上也可具有一个或更多个亚环烷基或杂亚环烷基部分，并且作为替代或补充地在其长度上可具有一个或更多个亚芳基或杂亚芳基部分。例如，所述脂肪链在其长度上可并入亚苯基或亚哌嗪基部分，例如，如下所示(其中，---表示链内的连接点)。
脂肪链可来自于脂肪酸，例如，其可来自于具有6个至12个碳原子脂族尾(aliphatic tail)的中链脂肪酸(medium-chain fatty acid，MCFA)、具有13个至21个碳原子脂族尾的长链脂肪酸(long-chain fatty acid，LCFA)，或具有22个或更多碳原子脂族尾的极长链脂肪酸(LCFA)。从其中可衍生出合适脂肪链的直链饱和脂肪酸的实例包括十三酸(十三烷酸)、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五酸(十五烷酸)、棕榈酸(十六烷酸)、十七酸(十七烷酸)和二十酸(二十烷酸)。从其中可衍生出合适的脂肪链的直链不饱和脂肪酸的实例包括肉豆蔻油酸、棕榈油酸、十六碳烯酸(sapienic acid)和油酸。
脂肪链可通过酰胺键、亚磺酰胺键、磺酰胺键或者通过酯键或通过醚键、硫醚键或胺键与Ψ或与Z2连接。
因此，脂肪链可在ω位(即远离极性基团的位置)具有与Z2或酰基(-CO-)、亚磺酰基(-SO-)或磺酰基(-SO2-)基团的键。优选地，所述脂肪链在远离极性基团的位置具有酰基(-CO-)基团，并通过酰胺或酯键与Z2连接。
在一些实施方案中，Z1为下式的基团：
A-B-Alk-X-
其中，A-B-为上文定义的极性基团，X为键、酰基(-CO-)、亚磺酰基(-SO-)或磺酰基(-SO2-)，且Alk为可任选地被一个或更多个取代基取代的脂肪链。脂肪链的长度优选为16个至28个碳原子(例如，C16-28亚烷基)，更优选地，长度为16个至26个碳原子(例如，C16-26亚烷基)，更优选地，长度为16个至22个碳原子(例如，C16-22亚烷基)，并且可以是饱和的或不饱和的。优选地，Alk是饱和的，即，优选地Alk为亚烷基。
一些实施方案中，Z1为下式的酰基：
A-B-Alk-(CO)-
或下式的磺酰基：
A-B-Alk-(SO2)-。
脂肪链上的任选取代基可独立地选自氟、C1-4烷基(优选甲基)、三氟甲基、羟甲基、氨基、羟基、C1-4烷氧基(优选甲氧基)、氧代和羧基，并且可独立地位于沿链的任意点处。在一些实施方案中，任选的取代基各自选自氟、甲基和羟基。当存在超过一个取代基时，取代基可以相同或不同。优选地，取代基的数目为0个至3个；更优选地，所述脂肪链是未经取代的。
优选地，Z1为下式的酰基：
A-B-亚烷基-(CO)-
其中A和B如上文所定义。
在一些实施方案中，Z1为：
4-羧基苯氧基壬酰基HOOC-C6H4-O-(CH2)8-(CO)-。
某些优选的Z1来自于式HOOC-(CH2)12-22-COOH的长链饱和α，ω-二羧酸，优选地，在脂族链中具有偶数个碳原子的长链饱和α，ω-二羧酸。
例如，Z1可以是但不限于：
17-羧基十七烷酰基HOOC-(CH2)16-(CO)-；
19-羧基十九烷酰基HOOC-(CH2)18-(CO)-；或
21-羧基二十一烷酰基HOOC-(CH2)20-(CO)-。
所述羧酸基团可被如本文中详述的生物电子等排体取代。
基团Z2
Z2是将Z1与Ψ的氨基酸组分的侧链连接的间隔区。在其最一般情况下，如果存在，Z2为在一端通过Y结合且在另一端通过X结合的间隔区，所述Y可以是氮、氧或硫原子，并且所述X可以是键或酰基(-CO-)、亚磺酰(-SO-)、磺酰基(-SO2-)或不存在。因此，Z2可以是下式的间隔区(---表示连接点)：
其中：
Y可以是-NH、-NR、-S或-O，其中R可以是烷基、保护基或者可与间隔区的其他部分形成键，其中剩余的化合价与Z1形成键；
X可以是键、CO-、SO-或SO2-，其中剩余的化合价与Ψ氨基酸组分的侧链形成键；
V是连接Y和X的二价有机部分；
且n可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。当n是2或更大时，每个Y、V和X均独立于每个其他的Y、V和X。
因此，Z2根据Y和X以及Z1和侧链上的对应连接基团的性质可通过酰胺、亚磺酰胺、磺酰胺或酯键或者通过氨基、醚、硫醚键在各侧链结合。当n是2或更大时，每个V也可通过所描述的键与每个相邻的V键合。优选地，键为酰胺、酯或磺酰胺，最优选酰胺。因此，在一些实施方案中，每个Y为-NH或-NR且每个X为CO-或SO2-。
在一些实施方案中，Z2为式-SA-、-SB-、-SA-SB-或-SB-SA-的间隔区，其中SA和SB如下文所定义。
在一些实施方案中，Z2选自：-SA-、-SB-或-SB-SA-，即，[侧链]-Z2Z1为[侧链]-SA-Z1、[侧链]-SB-Z1或[侧链]-SB-SA-Z1。
基团SA
SA可以是单个氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基，尤其是具有替代C末端的羧基部分之亚磺酰基或磺酰基的氨基酸衍生物残基。作为替代或补充，单个氨基酸残基可具有替代N末端的氮原子的氧原子或硫原子。
SA可包含含氮杂环，所述含氮杂环在一端的亲脂性基团内通过键、羧基、亚磺酰基或磺酰基结合，且在另一端通过环氮原子结合。例如，SA可包含哌嗪环。
合适地，SA为具有1个或2个氮原子且经-X或-L-X基团取代的5至8元杂环，其中X为键、CO-、SO-或SO2-，且其中L若存在，则其为C1-4亚烷基(-表示亲脂性基团内的连接点)。
优选地，SA为具有1个或2个(优选2个)氮原子且经-CH2CO-、-CH2SO-或-CH2SO2-基团取代的6元杂环。例如，SA可以是：
例如，SA可以是：
优选地，SA为单个氨基酸残基或哌嗪-1-基-乙酰基。更优选地，SA为单个氨基酸残基。在一些实施方案中，氨基酸可选自γ-Glu、α-Glu、α-Asp、β-Asp、Ala、Dapa(2，3-二氨基丙酸)或Dab(2，4-二氨基丁酸)。应理解，在存在超过一个羧酸或氨基部分的情况下，连接可适当地在任何部分。在残基内未结合的任何羧酸或氨基残基可以是游离的，即，存在作为游离羧酸或伯胺，或者可以是衍生化的。合适的衍生化是本领域中已知的。例如，羧酸部分可作为酯(例如作为甲酯)存在于SA氨基酸残基中。氨基部分可作为烷基化(例如，甲基化的)的胺存在，或者作为酰胺或氨基甲酸酯部分受到保护。其他的合适的氨基酸包括β-Ala(3-氨基丙酸)和Gaba(4-氨基丁酸)以及类似的ω氨基酸。
应理解，氨基酸可以是D型或L型或外消旋或对映体富集的混合物。在一些实施方案中，氨基酸为L-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸为D-氨基酸。
在一些优选实施方案中，SA具有羧酸取代基，其中γ-Glu、α-Glu、α-Asp和β-Asp及其亚磺酰基和磺酰基衍生物是优选的。因此，在一些实施方案中，氨基酸残基是：
其中，-X-为-CO-、-SO-、-SO2-，优选-CO-，且a为1或2，优选2。
在一些实施方案中，羧酸为酯，并且氨基酸残基为：
其中，-X-为-CO-、-SO-、-SO2-，优选-CO-，且a为1或2，优选2，且R为C1-4烷基或C6芳基。优选地，R为C1-4烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基。
优选的具有羧酸的SA基团为γ-Glu。
优选地，SA选自Dapa或γ-Glu。最优选地，SA为γ-Glu。
基团SB
SB可以是以下通式的接头：
其中Pu为聚合物单元，且n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。接头SB的一端为-NH、-NR、-S或-O，其中R可以是烷基、保护基或可与聚合物单元的其他部分形成键；而另一端为键或CO-、SO-或SO2-。因此，根据Y和X及Z1、SA和Lys上相应连接基团的性质，每个聚合物单元Pu可通过酰胺、亚磺酰胺、磺酰胺或酯键或通过氨基、醚或硫醚键在各侧结合。
在一些实施方案中，每个Pu可独立地为下式的单元：
其中：
Y可以是-NH、-NR、-S或-O，其中R可以是烷基、保护基或可与间隔区的其他部分形成键，剩余的化合价与Z1形成键；
X可以是键、CO-、SO-或SO2-，其中剩余的化合价与Lys形成键；
且V为连接Y和X的二价有机部分。
在一些实施方案中，V为天然或非天然氨基酸的α-碳，即V是-CHRAA-，其中RAA是氨基酸侧链；或V是任选经取代的C1-6亚烷基，或V是包含串联排列的一个或更多个乙二醇单元的链，也称为PEG链，例如-CH2CH2-(OCH2CH2)m-O-(CH2)p-，其中m为0、1、2、3、4或5，且p为1、2、3、4或5；当X为CO-时，p优选为1、3、4或5。任选的亚烷基取代基包括氟、甲基、羟基、羟甲基和氨基。
优选的Pu单元包括：
(i)单个氨基酸残基：Pu i；
(ii)二肽残基：Pu ii以及
(iii)氨基-(PEG)m-羧酸残基：Pu iii，
并且可以任何组合或顺序存在。例如，SB可包含一个或更多个任何顺序的Pu i、Pu ii和Pu iii中的每一个，或可仅包含一个或更多个Pu i、Pu ii和Pu iii单元，或一个或更多个选自Pu i和Pu ii、Pu i和Pu iii或者Pu ii和Pu iii的单元。
(i).Pu i单个氨基酸残基
每个Pu i可独立地选自任何天然或非天然氨基酸残基，并且例如可选自：Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Iys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、Asp、Ser、Thr、Dapa、Gaba、Aib、β-Ala、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基和10-氨基癸酰基。优选地，Pu i氨基酸残基选自：Gly、Ser、Ala、Thr和Cys，更优选地选自Gly和Ser。
在一些实施方案中，SB为-(Pu i)n-，其中n为1至8，更优选为5至7，最优选为6。在一些优选实施方案中，SB为-(Pui)n-，n为6，且每个Pui独立地选自Gly或Ser，优选的序列为-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-。
(ii).Pu ii二肽残基
每个Pu ii可独立地选自包含通过酰胺键结合的两个天然或非天然氨基酸残基的任何二肽残基。优选的Pu ii二肽残基包括：Gly-Gly、Gly-Ser、Ser-Gly、Gly-Ala、Ala-Gly和Ala-Ala，更优选Gly-Ser和Gly-Gly。
在一些实施方案中，SB为-(Pu ii)n-，其中n为2至4，更优选为3，且每个Pu ii独立地选自Gly-Ser和Gly-Gly。在一些优选实施方案中，SB为-(Puii)n-，n为3，且每个Puii独立地选自Gly-Ser和Gly-Gly，优选的序列为-(Gly-Ser)-(Gly-Ser)-(Gly-Gly)。
Pu i和Pu ii内具有立体中心的氨基酸可以是外消旋的、对映体富集的或对映体纯的。在一些实施方案中，所述氨基酸或每个氨基酸独立地为L-氨基酸。在一些实施方案中，所述氨基酸或每个氨基酸独立地为D-氨基酸。
(iii).Pu iii氨基-(PEG)m-羧酸残基
每个Pu iii可以独立地为以下通式的残基：
其中m为0、1、2、3、4或5，优选1、2、3或4，更优选1或2，且p为1、2、3、4或5，例如，1、3、4或5，优选1。
在一些实施方案中，m为1且p为1，即，Pu iii为8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(也称为{2-[2-氨基乙氧基]乙氧基}乙酸和H2N-PEG3-COOH)的残基。该残基在本文中称为-PEG3-。
在一些实施方案中，m为5且p为2，即，Pu iii为2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(也称为H2N-PEG6-COOH)的残基。该残基在本文中称为-PEG6-。
在一些实施方案中，m为2且p为1，即，Pu iii为11-氨基-3，6，9-三氧杂十一烷酸(也称为H2N-PEG4-COOH)的残基。该残基在本文中称为-PEG4-。
在一些实施方案中，SB为-(Pu iii)n-，其中n为1至3，更优选为2。
在一些优选实施方案中，SB选自-PEG3-PEG3-和-PEG3-PEG3-PEG3-。更优选地，SB为-PEG3-PEG3-。
优选的-Z2-Z1
应理解，上述偏好可独立地组合以产生优选的-Z1和-Z2-Z1组合
一些优选的-Z2-Z1组合如下所示(在每种情况下，---表示Ψ的氨基酸组分的侧链连接点：
(i)[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3
(ii)[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu
(iii)[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3-isoGlu
(iv)[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-GSGSGG
(v)[17-羧基-十七烷酰基]-AA-Peg3-Peg3
(vi)([19-羧基-十九烷酰基]-AA-Peg3-Peg3-Peg3)
(vii)[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3
(viii)[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
(ix)[17-羧基-十七烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3
(x)[19-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
(xi)[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3
(xii)(19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3
(xiii)(19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg6
本领域技术人员将熟知制备本发明上下文中使用的化合物的合适的技术。例如，合适的化学过程参见例如WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等(J.Med.Chem.2007，50，6126-32)和Knudsen等，2000(J.Med Chem.43，1664-1669)。
临床应用
本发明上下文中使用的GIP类似物化合物可提供针对代谢疾病的有吸引力的治疗选择，所述疾病包括肥胖、糖尿病、肥胖相关疾病和糖尿病相关疾病。糖尿病包括以因胰岛素分泌、胰岛素作用或其二者的缺陷引起的高血糖为特征的一组代谢疾病。根据致病特征将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。1型糖尿病占所有糖尿病病例的5％至10％，其由分泌胰岛素的胰岛β-细胞的自身免疫破坏所导致。糖尿病的急性症状包括：过量尿液产生，导致补偿性的口渴和提高的流体摄取、视力模糊、无法解释的体重减轻、昏睡以及能量代谢方面的改变。但是，在2型糖尿病中，症状通常不严重或可能不存在。糖尿病的慢性高血糖与多种器官(尤其是眼、肾、神经、心脏和血管)的长期损伤、功能失调和衰竭有关。
2型糖尿病占糖尿病病例的90％至95％，是一组复杂的代谢性疾病的结果。但是，症状通常不严重或可能不存在。2型糖尿病是内源性胰岛素的产生变得不足以维持低于诊断阈值的血糖水平的结果。
妊娠糖尿病是指妊娠期间鉴定的任何程度的葡萄糖不耐受。
前驱糖尿病包括空腹血糖受损和糖耐量减低，是指当血糖水平升高但是低于确定糖尿病的临床诊断水平时所发生的状态。
很大一部分患有2型糖尿病和前驱糖尿病的人处于升高的发病和死亡风险之下，这归因于另外的代谢风险因素的高患病率，包括腹部肥胖(腹部内脏器官周围过量的脂肪组织)、致动脉粥样硬化性血脂异常(血脂紊乱，包括高甘油三酯、低HDL胆固醇和/或高LDL胆固醇，其促进斑块在动脉壁上积聚)、血压升高(高血压)、血栓前状态(例如，血液中高纤维蛋白原或高纤溶酶原激活物抑制剂-1)和/或促炎状态(例如，血液中高C反应蛋白)。
反过来，肥胖使发生前驱糖尿病、2型糖尿病以及例如某些类型的癌症、阻塞性睡眠呼吸暂停和胆囊疾病的风险提高。血脂异常与心血管疾病的风险提高有关。由于血浆HDL浓度与动脉粥样硬化疾病的风险之间存在的负相关性，高密度脂蛋白(High DensityLipoprotein，HDL)具有临床意义。储存在动脉粥样硬化斑块中的大部分胆固醇来源于LDL，因此升高浓度的低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)与动脉粥样硬化密切相关。HDL/LDL比值是动脉粥样硬化以及特别是冠状动脉粥样硬化的临床风险指标。
本发明上下文中使用的化合物充当GIP-GLP1双重激动剂。所述双重激动剂可将GIP的作用(例如，对脂肪代谢和体重减轻以及血糖的作用)与GLP-1的作用(例如，对血糖水平和食物摄取的作用)组合。因此，其可用于加速消除过量的脂肪组织，引起持续的体重减轻，并改善血糖控制。GIP-GLP1双重激动剂还可用于降低心血管风险因素，例如高胆固醇，如高LDL胆固醇。
因此，本发明的GIP-GLP1双重激动剂化合物可用作药物制剂(单独或组合)以用于：防止体重增长、促进体重减轻、降低过量的体重或治疗肥胖(例如，通过对食欲、进食、食物摄取、卡路里摄取和/或能量消耗以及脂肪分解的控制)，包括病态肥胖以及相关疾病和健康状况，包括但不限于肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。本发明上下文中使用的GIP-GLP1双重激动剂化合物还可用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、前驱糖尿病、空腹血糖升高、2型糖尿病、高血压、血脂异常(或这些代谢风险因素的组合)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和卒中。这些都是可能与肥胖有关的病症。但是，本发明上下文中使用的化合物对这些病症的作用可通过对体重的作用来全面或部分地介导，或者可独立于所述作用。
因此，GIP-GLP1双重激动剂化合物可用于(单独或组合)治疗和/或预防本文中描述的任何疾病、紊乱或病症，包括胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、空腹血糖升高、前驱糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病高血压、血脂异常或其组合。在某些实施方案中，糖尿病相关疾病选自：动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和卒中；或者与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化性血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态或其组合。在某些实施方案中，血脂紊乱选自高甘油三酯、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、动脉壁中斑块积聚或其组合。在某些实施方案中，血栓前状态选自血液中高纤维蛋白原水平和血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1水平。在某些实施方案中，促炎状态是血液中升高的C反应蛋白水平。在某些实施方案中，肥胖相关疾病选自：肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱发的睡眠呼吸暂停。
GIP-GLP1双重激动剂化合物还可用于治疗和/或预防与糖尿病相关性骨质疏松症相关的任何疾病、紊乱或病症，包括提高的骨折风险。观察到的提高的骨折风险可能与受损的骨质相关，而不是与骨矿质密度相关。还未全面地理解相关机理，至少部分归因于高血糖、神经病和较高的维生素D缺乏症发病率。
本发明提供了如所述的GIP-GLP1双重激动剂化合物在制造用于本说明书中所述的任何临床应用的药物的用途。提及用于任何这样的方法中的化合物，应如此解释。
在一些实施方案中，本发明还提供了包含本发明的GIP类似物的治疗药盒，其任选地与可药用载体组合。在一些实施方案中，本发明提供了用于向对象递送GIP类似物的装置，其包含本发明的GIP类似物。
药物组合物
可将本发明的GIP-GLP1双重激动剂化合物或者其盐或溶剂合物配制成为储存或施用准备的药物组合物，其通常包含可药用载体中的治疗有效量的本发明上下文中使用的化合物或者其盐或溶剂合物。在一些实施方案中，将药物组合物配制成适于通过注射或输注施用的液体，或被配制成以使得所述GIP-GLP1双重激动剂化合物缓慢释放。
本发明化合物的治疗有效量将取决于例如施用途径、被治疗的哺乳动物的类型和所考虑的特定哺乳动物的身体特性。决定该量的这些因素及其相互关系是医学领域技术人员公知的。可对该量和施用方法进行调节以获得最佳效力，并且可取决于例如体重、饮食、并用药物的因素和医学领域技术人员公知的其他因素。可由通过本发明获得的结果来指导最适合人使用的剂量大小和给药方案，并且可在适当设计的临床试验中确认。
可通过常规手段确定有效剂量和治疗方案，在实验室动物中以低剂量开始，然后在剂量提高的同时监测效果，并且同样系统地改变给药方案。当确定用于给定对象的最优剂量时，临床医师可能考虑若干因素。这些考虑事项是技术人员已知的。术语“可药用载体”包括任何标准药用载体。用于治疗用途的可药用载体是药学领域中公知的，描述在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑.1985)中。例如，可使用微酸性或生理pH的无菌盐水和磷酸缓冲盐水。合适的pH缓冲剂可以是例如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸(其在某些实施方案中是优选的缓冲剂)、精氨酸、赖氨酸或乙酸盐，或其混合物。该术语还涵盖美国药典中列出的用于动物(包括人)的任何试剂。
术语“可药用盐”是指化合物的盐。盐包括可药用盐，例如，酸加成盐(acidaddition salt)和碱式盐(basic salt)。酸加成盐的实例包括盐酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。碱式盐的实例包括阳离子选自以下的盐：碱金属，例如钠和钾；碱土金属，例如钙；以及铵离子+N(R3)3(R4)，其中R3和R4独立地为任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基。可药用盐的另一些实例描述在“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第17版，编辑Alfonso R.Gennaro(编辑)，Mark PublishingCompany，Easton，PA，U.S.A.，1985和更新版本以及Encyclopaedia of PharmaceuticalTechnology中。
“治疗”是用于获得有益的或期望的临床结果的方法。对于本发明的目的而言，有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状、降低疾病的程度、使疾病状态稳定(即，不恶化)、延迟或减缓疾病的发展、改善或缓解疾病状态以及缓解(无论部分还是整体)(无论是可检测的或不可检测的)。“治疗”也可指与不接受治疗的预期存活期相比延长存活期。“治疗”是以防止疾病发生或改变疾病的病理状况为目的进行的介入。因此，在某些实施方案中，“治疗”是指治疗性治疗以及预防性或预先性措施。需要治疗的那些包括已经患有疾病的那些和待预防疾病的那些。进行治疗意味着与不进行治疗相比抑制或降低病理状况或症状(例如，体重增长、高血糖)之提高，并且未必意味着暗示完全终止相关病症。
本发明的药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，组合物被分成包含合适量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂以及小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者其可以是适当数量的任意这些包装形式。其可以以单一剂量的可注射形式提供，例如，注射笔(injection pen)的形式。可将组合物配制成用于任何合适的途径或施用方式。可药用载体或稀释剂包括用在适于经口、经直肠、经鼻或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和经皮)施用的制剂中使用的那些。制剂可方便地以单位剂型呈现，并且可通过制药领域中已知的任何方法来制备。皮下或经皮施用模式可特别适于本文中所述的某些化合物。
组合疗法
在某些实施方案中，本发明上下文中使用的GIP-GLP-1双重激动剂化合物可作为具有至少一种用于治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或高血压的其他药剂的组合疗法的一部分来施用。
在这样的情况下，所述至少两种活性剂可一起给予或分别给予，以及作为同一药物制剂的一部分或作为不同的制剂给予。因此，本发明上下文中使用的GIP-GLP-1双重激动剂化合物(或者其盐或溶剂合物)可与抗糖尿病剂组合使用，所述抗糖尿病剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类(sulfonylurea)、格列奈类(glinide)、DPP-IV抑制剂、格列酮类(glitazone)或胰岛素。在某些实施方案中，所述化合物或者其盐或溶剂合物与胰岛素、DPP-IV抑制剂、磺酰脲类或二甲双胍(特别是磺酰脲类或二甲双胍)组合使用以获得足够的血糖控制。在某些优选实施方案中，所述化合物或者其盐或溶剂合物与胰岛素或胰岛素类似物组合使用以获得足够的血糖控制。胰岛素类似物的实例包括但不限于
Actraphane
和
在某些实施方案中，GIP-GLP-1双重激动剂化合物或者其盐或溶剂合物还可与一种或更多种抗肥胖剂组合使用，所述抗肥胖剂包括但不限于胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑素聚集激素受体1拮抗剂。
在某些实施方案中，GIP-GLP-1双重激动剂化合物或者其盐或溶剂合物可与抗高血压剂组合使用，所述抗高血压剂包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、β-阻滞剂或钙通道阻滞剂。
在某些实施方案中，GIP-GLP-1双重激动剂化合物或者其盐可与抗血脂异常剂组合使用，所述抗血脂异常剂包括但不限于他汀类(statin)、贝特类(fibrate)、烟酸和/或胆固醇吸收抑制剂。
本发明化合物的合成
核酸分子可编码式1的氨基酸序列或其前体。所编码的氨基酸序列可被视为本发明化合物的前体。
通常来说，将提供这样的氨基酸序列作为表达构建体(expression construct)，其中进行编码的核酸与指导其表达的合适控制序列功能性连接。可在能够表达(和任选地也分泌)氨基酸前体的宿主细胞的情况下或在无细胞表达系统中提供所述表达载体。
本发明提供了生产本发明的GIP类似物的方法，所述方法包括表达GIP类似物的氨基酸前体和对所述前体进行修饰以提供GIP类似物。所述修饰可包括分子中存在于17位置处的Lys、Arg或Cys残基的化学修饰以引入亲脂性部分、N末端或C末端的修饰，和/或任何其他的氨基酸侧链的修饰(例如，以引入非天然存在的氨基酸残基)。
本发明的化合物还可通过标准肽合成方法来制造，例如，使用标准固相或液相方法逐步或通过片段组装，以及分离和纯化最终的肽化合物产物来制造，或者通过重组方法和合成方法的任意组合来制造。
可优选通过固相或液相肽合成来合成本发明的肽化合物。在本上下文中，可参考WO 98/11125或尤其是Fields，G.B.等，“Principles and Practice of Solid-PhasePeptide Synthesis”；in：Synthetic Peptides，Gregory A.Grant(编辑)，OxfordUniversity Press(第2版，2002)和本文中的合成实施例。
实施例
以下实施例证明了本发明的某些实施方案。但是，应理解，这些实施例既未声明也未旨在完全地限制于本发明的条件和范围。除非另有详细描述，否则所述实施例以标准技术来实施，这些技术是本领域技术人员公知且常规的。提供以下实施例仅为了作为例证目的，不应将其解释为以任何方式限制本发明。
公开了呈现信号转导选择性的GIP-GLP1双重激动剂化合物、用于筛选这些化合物的方法。信号转导选择性可以是例如优先通路激活或优先通路抑制，或者二者皆有。所述GIP-GLP1双重激动剂化合物可用于治疗和/或预防因体重过重导致的或以体重过重为特征的疾病或病症，包括但不限于：肥胖、病态肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、萄糖耐受不良、2型糖尿病、1型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和卒中或微血管疾病。
尽管以示例的方式描述了本发明的一些实施方案，但将明显的是，在本领域技术人员的能力范围内，可在实践中对本发明进行许多不同的修改、变化和改造，以及使用许多等同或替选的方案，而不偏离本发明的精神或超出权利要求的范围。
本文中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文，其程度如同各单独出版物、专利或专利申请均明确地并且单独地通过引用整体并入一样。
除非另有明确说明，否则本发明中使用的方法描述如下。
实施例1
酰化GIP类似物的一般合成
使用标准Fmoc化学在CEM Liberty Peptide Synthesizer上进行固相肽合成。将TentaGel S Ram树脂(1g；0.25mmol/g)于使用前在NMP(10ml)中溶胀并且使用DCM和NMP在管和反应容器之间转移。
偶联
将DMF/DCM(2∶1；0.2M；5ml)中的Fmoc-氨基酸与HATU/DMF或COMU/DMF(0.5M；2ml)和DIPEA-DMF/DCM(2∶1)(2.0M；1ml)一起添加到CEM Discover微波单元中的树脂中。在使氮气鼓泡通过混合物的同时将偶联混合物加热到75℃下并保持5分钟。然后用DMP洗涤(4×10ml)树脂。
去保护
将哌啶/DMF(20％；10ml)添加到树脂中用于初始去保护并且将混合物通过微波加热(30秒；40℃)。排空反应容器，添加第二批哌啶/NMP(20％；10ml)并且再次加热(75℃；3分钟)。然后用DMF洗涤(6×10ml)树脂。
侧链酰化
在酰化位引入Fmoc-Lys(ivDde)-OH或作为替代地另一种具有正交侧链保护基的氨基酸。然后使用Boc2O对肽骨架的N末端进行Boc保护，或者在最后的偶联中使用Boc-保护的氨基酸。在肽依然与树脂连接的时候，使用新制备的NMP中的水合肼(2％-4％)对正交侧链保护基进行选择性切割2×15分钟。未保护的赖氨酸侧链首先与Fmoc-Glu-OtBu或其他间隔物氨基酸偶接，所述氨基酸用哌啶去保护并且使用上述肽偶联方法用亲脂性部分酰化。
所使用的缩写如下：
COMU：1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉
代亚甲基)]甲铵六氟磷酸盐
ivDde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)3-甲基-丁基
Dde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-乙基
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DIPEA：二异丙基乙胺
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
HATU：N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
切割
将树脂用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)洗涤，并在室温(r.t.)下干燥至恒重。通过用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5；40ml，2h；r.t.)处理来从树脂上切下粗制肽。在减压下除去大部分TFA，使粗制肽沉淀并用乙醚洗涤三次，在室温下干燥至恒重。
粗制肽的HPLC纯化
使用配备有C-18柱(5cm；10μm)和级分收集器的PerSeptive Biosystems VISIONWorkstation来通过制备型反相HPLC将粗制肽纯化到大于90％，并用缓冲液A(0.1％TFA，水溶液)和缓冲液B(0.1％TFA、90％MeCN，水溶液)的梯度以35ml/分钟运行。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，将相关级分合并后冻干。通过HPLC和MS表征终产物。
合成的化合物示于表1中。
表1
化合物no.10的合成
使用标准Fmoc化学在CEM Liberty Peptide Synthesizer上进行固相肽合成。将TentaGel S Ram树脂(1.05g；0.25mmol/g)在使用前在DMF(10ml)中溶胀并且使用DCM和DMF在管和反应器之间转移。
偶联
将DMF/DCM(2∶1；0.2M；5ml)中的Fmoc-氨基酸与COMU/DMF(0.5M；2ml)和DIPEA-DMF/DCM(2∶1)(2.0M；1ml)一起添加到CEM Discover微波单元中的树脂中。在使氮气鼓泡通过混合物的同时将偶联混合物加热到75℃下并保持5分钟。然后用DMF洗涤(4×10ml)树脂。在从C末端计算的氨基酸编号29和30处使用Fmoc-Tyr(OtBu)-Ser(Psi Me，Me)-OH假脯氨酸。将Lys17作为Fmoc-Lys(Dde)-OH引入用于正交偶联。前9个氨基酸和氨基酸编号24(从C末端计算)是双次偶联，意味着在去保护之前所述构件(building block)偶联两次。将Boc-Tyr(tBU)-OH作为在N末端的最终构件引入。
去保护
将哌啶/DMF(20％；10ml)添加到树脂中用于初始去保护并且将混合物通过微波加热(30秒；40℃)。排空反应容器，添加第二批哌啶/DMF(20％；10ml)并且再次加热(75℃；3分钟)。然后用DMF洗涤(6×10ml)树脂。
侧链酰化
在肽依然与树脂连接的时候，使用新制备的NMP中的水合肼(2％-4％)对正交侧链保护基进行选择性切割2×15分钟。使用如上所述标准的偶联和去保护条件使未保护的赖氨酸侧链首先与Fmoc-Glu-OtBu以及两个Peg3构件偶接。最后再次使用标准偶联条件将亲油部分作为17-羧基-十七烷酸单叔丁酯并入。
切割
将树脂用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)洗涤，并在室温(r.t.)下干燥至恒重。通过用TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5；60ml，2h；r.t.)处理来从树脂上切下粗制肽。在减压下除去大部分TFA，使粗制肽沉淀并用乙醚洗涤三次，并在室温下干燥至恒重。
粗制肽的HPLC纯化
使用配备有Gemini NX 5μC-18 110A、10×250mm柱和级分收集器的PerSeptiveBiosystems VISION Workstation通过制备型反相HPLC首先从45％纯化粗制肽并用缓冲液A(0.1％TFA，水溶液)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，水溶液)的梯度以35ml/分钟运行。通过分析型HPLC和MS对级分进行分析，合并相关级分并冻干。如通过HPLC和MS表征的，产物(96mg)分析得到91％的纯度。单一同位素质量计算值＝4921.51，实测值为4921.45。
实施例2
人GIP受体(GIP R)和GLP-1受体(GLP-1R)活性测定
如本发明概述的，根据说明书使用来自Perkin-Elmer的
cAMP试剂盒，在用GIP、GLP1或这些的类似物刺激各自的受体之后，通过测量cAMP诱导来评估本发明的肽缀合物的体外效力。简单地说，将表达人GIP R或GLP-1R的HEK293细胞(通过用人GIP R或GLP-1的cDNA转染并且选择稳定克隆产生的稳定细胞系)以30,000个细胞/孔接种在包被有0.01％聚L-赖氨酸的96-孔微量滴定板上，在200μl生长培养基(DMEM，10％FCS，青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml))中培养一天。在分析当天，移除生长培养基并将细胞用150ml台氏盐(Tyrode’s Salts(9.6g/l)，10mM HEPES，pH 7.4)洗涤一次。然后将细胞在含有升高浓度的对照化合物和受试化合物的100ml测定缓冲液(台氏缓冲液中0.1％W/V碱处理的酪蛋白和100μM IBMX)中于37℃下孵育15分钟。移除测定缓冲液并将细胞在每孔80μl裂解缓冲液(0.1％w/v BSA，5mM HEPES，0.3％v/v Tween-20)中裂解。从每一个孔中转移10μl裂解的细胞到384孔平板中，并且与15μl混合珠(测定缓冲液中1单位/15μl抗cAMP受体珠，1单位/15μl供体珠和1单位/15μl生物素化的cAMP)混合。将平板混合并且在室温下黑暗孵育1小时，之后使用EnvisionTM平板阅读器(Perkin-Elmer)测量。
使用在含有0.1％(体积/体积)DMSO的KRBH缓冲液中制备的cAMP标准曲线将结果转换成cAMP浓度。将所得的cAMP曲线绘制为相对于log(受试化合物浓度)的绝对cAMP浓度(nM)，并使用曲线拟合程序XLfit进行分析。
为描述效力以及各受试化合物对受体的激动剂活性两者所计算的参数是：
EC50，导致cAMP水平之最大升高的一半的浓度，反映了受试化合物的效力。结果总结于表2、2a和3。最全面的数据汇总在表3中。
表2：与对照肽相比，化合物对GIP-R和GLP1-R的EC50平均值。
NT：未测试
＊认为化合物14的这些EC50值(hGIP-R和GLP1-R)是错误的。
表2a：化合物1至21对GIP-R和GLP1-R的EC50平均值的二次测定研究。
表3：所有化合物对GIP-R和GLP1-R的EC50平均值。
实施例3
所选择化合物在小鼠中的药代动力学
方法
单次皮下(s.c.)推注或单次静脉内(i.v.)推注给予C57BL/6J小鼠(体重约25g的雄性)每种受试肽。
在皮下施用所选择的化合物(50、100或200nmol/kg)后，在给药后长达72小时中的8个时间点抽取血样。在静脉内施用所选择的化合物(50、100或200nmol/kg)后，在给药后长达48小时内8个时间点抽取血样。通过舌下采血来抽取血样。给药载剂为含甘露糖醇的磷酸盐缓冲液(pH 7.5)。
在每一个取样时间点，从两只小鼠中抽取样品，即，每一种化合物和每种施用途径包括16只小鼠。在采血后，立即通过颈椎脱臼法使小鼠安乐死。在固相萃取(solid phaseextraction，SPE)或蛋白质沉淀后，通过液相色谱质谱(LC-MS/MS)对血浆样品进行分析。通过Phoenix WinNonlin 6.3中的非房室法(non-compartmental approach)使用平均血浆浓度计算药代动力学参数。作为ln(2)/λz确定血浆终末清除半衰期(T1/2)，其中λz是在最终阶段log浓度相对于时间曲线的对数线性回归的斜率大小。作为AUCinf(s.c.)/AUCinf(i.v)×100确定生物利用度，其中AUCinf是外推至无穷大的血浆浓度时间曲线下的面积(AUCinf＝AUClast+Clast/λz，其中Clast是最后观察到的血浆浓度)。Tmax为观察到的最大血浆浓度时的给药后时间。结果总结于表4中。
表4.在皮下和静脉内施用所选择的化合物后，小鼠中的终末消除半衰期(h)和生物利用度。
-：参数未进行计算
＊：生物利用度最高为100％
实施例4
糖尿病db/db小鼠中的IPGTT(腹膜内糖耐量测试)
使用标准饲料(Altromin 1324，Brogaarden A/S，Gentofte，Denmark)和添加柠檬酸至pH～3.6的家用水喂养雄性糖尿病db/db(BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb J)小鼠(CharlesRiver，France)。将动物以n＝4为一组圈养在光、温度和湿度受控的房间(12∶12小时的光-暗循环，光照为06.00-18.00时；23±0.5℃；50％-80％相对湿度)中。在IPGTT前使11-12周龄的小鼠禁食5小时。皮下施用(s.c)GIP-GLP-1双重作用受体激动剂(0.5和5nmol/kg)和载剂，之后22小时腹膜内(i.p)注射葡萄糖(t＝0分钟；1g/kg；5ml/kg)。皮下施用GLP-1类似物利拉鲁肽(10nmol/kg)，之后4小时腹膜内注射葡萄糖。在时间t＝0(施用葡萄糖之前)、15、30、60、120和180分钟采集尾静脉血样用于血糖测量。结果示于图1。
实施例5
GIP-GLP-1受体双重作用激动剂在饮食诱发的肥胖(DIO)C57BL/6J小鼠中对体重、
食物摄取、糖耐量、空腹血糖的亚慢性作用
使用经高脂肪饲料(60％总能量来自脂肪，D12492，Research Diet Inc.)喂养约6个月的雄性C57BL/6J小鼠(Taconic A/S，Denmark)。将动物以n＝3-4只为一组圈养在光、温度和湿度受控的房间(12：12小时的光-暗循环，光照为06.00-18.00时；20-22℃；50％-80％相对湿度)。将来自笼子的4只小鼠分成两个笼子(每个笼子2只小鼠)，之后两周启动模拟期。对所有小鼠模拟处理(每天一次s.c.注射载剂)一周以使动物适应操作和注射。然后，将小鼠根据体重分成6组(n＝7-9)。平均初始体重为45-46克。随后将动物每三天一次s.c.注射载剂(5ml/kg)(25mM磷酸盐、125mM氯化钠缓冲液，pH 7.4)或GIP-GLP-1双重作用受体激动剂(3nmol/kg)。给药的第一天是在第0天，给药的最后一天是在第18天。每日在早晨(在8.00-9.00)进行注射。在整个研究中每天测定体重。研究中每三天测定每个笼子的食物和水的摄入量(与给药一起进行)。在第12天，使动物禁食5小时，并进行口服糖耐量测试(OGTT)。在早晨向动物给药，之后5小时经口管饲葡萄糖(t＝0分钟；2g/kg；5ml/kg)。在时间t＝0(施用葡萄糖前)、15、30、60、120和180分钟采集尾静脉血样用于血糖测量。在第18天，将动物禁食5小时，并采集血样用于血糖测量。在早晨向动物给药，5小时后采血。最后一次采血后，使小鼠安乐死。结果示于图2-5中。
使用第五版的Graph Pad Prism进行统计学分析。使用单因素或双因素ANOVA对测量的参数进行比较，然后分别进行与载剂组相比的Dunnett多项比较检验或与载剂组相比的Bonferroni事后检验。p＜0.05时，认为差异是统计学显著的。与载剂组相比的统计差异：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001。
Claims (17)
1.具有通式Ib的GIP类似物，或者其可药用盐或溶剂合物：
R1- X[1-29]-X30-R2 式Ib
其中
R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基或pGlu；
X[1-29]选自：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQ; 和
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQ;
X30选自Lys和Y1；
Y1当存在时选自Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser和Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser；
Ψ是其中侧链与具有式-Z2-Z1之取代基缀合的Lys残基；其中：
-Z1是17羧基十七烷酰基 [HOOC-(CH2)16–(CO)-]或19-羧基十九烷酰基 [HOOC-(CH2)18-(CO)-]；并且
-Z2-是使Z1与所述Lys残基的侧链连接的间隔区，并且包含isoGlu、Dapa或Peg3的残基；
并且
R2是-NH2或-OH；
其中所述GIP类似物对GIP受体和GLP-1受体均具有激动剂活性。
2.根据权利要求1所述的GIP类似物，其中式1b的肽骨架具有以下序列：
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQ K;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPP;或
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS。
3.根据权利要求1所述的GIP类似物，其中-Z2-Z1是：
(i) [17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3
(ii) [17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu
(iii) [17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3-isoGlu
(iv) [17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-GSGSGG
(v) [17-羧基-十七烷酰基]-AA-Peg3-Peg3
(vi) ([19-羧基-十九烷酰基]-AA-Peg3-Peg3-Peg3)
(vii) [17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3
(viii) [17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
(ix) [17-羧基-十七烷酰基]-Dapa-Peg3-Peg3
(x) [19-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
(xi) [19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3
(xii) (19-羧基-十九烷酰基)-[(哌嗪-1-基)-乙酰基]-Peg3-Peg3
4.根据权利要求1所述的GIP类似物，其中X[1-29]具有以下序列：
5.根据权利要求1所述的GIP类似物，其中式Ib的肽骨架具有以下序列：
6.药物组合物，其包含与载体混合的根据权利要求1至5中任一项所述的GIP类似物或者其可药用盐或溶剂合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其配制成适于通过注射或输注施用的液体，或者配制成使得所述GIP类似物缓慢释放。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的GIP类似物或者其可药用盐或溶剂合物在制造用于治疗和/或预防代谢疾病之药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病或糖尿病相关疾病，或者肥胖或肥胖相关疾病。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述糖尿病相关疾病是胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、空腹血糖升高、低血糖、前驱糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病高血压、血脂异常、骨相关疾病或其组合。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述低血糖由胰岛素治疗诱发。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述糖尿病相关疾病是动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中；或者是血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态、促炎状态或致动脉粥样硬化性血脂异常相关病症。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述糖尿病相关疾病是骨质疏松症，包括提高的骨折风险。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述血脂紊乱是高甘油三酯、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、动脉壁中斑块积聚，或其组合。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述血栓前状态包括血液中高纤维蛋白原水平或血液中高纤溶酶原激活物抑制剂-1水平。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述促炎状态包括血液中升高的C反应蛋白水平。
17.权利要求9所述的用途，其中所述肥胖相关疾病是肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱发的睡眠呼吸暂停，或者可与选自以下的病症相关：致动脉粥样硬化性血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态，或者其组合。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13191843 | 2013-11-06 | ||
| EP13191843.5 | 2013-11-06 | ||
| EP14176878 | 2014-07-14 | ||
| EP14176878.8 | 2014-07-14 | ||
| PCT/EP2014/073970 WO2015067715A2 (en) | 2013-11-06 | 2014-11-06 | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105849122A CN105849122A (zh) | 2016-08-10 |
| CN105849122B true CN105849122B (zh) | 2021-04-30 |
Family
ID=51947303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480060723.9A Active CN105849122B (zh) | 2013-11-06 | 2014-11-06 | Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10093713B2 (zh) |
| EP (1) | EP3065767B1 (zh) |
| JP (2) | JP6682432B2 (zh) |
| KR (1) | KR102310389B1 (zh) |
| CN (1) | CN105849122B (zh) |
| AU (1) | AU2014345569B2 (zh) |
| BR (1) | BR112016009889B1 (zh) |
| CA (1) | CA2929459C (zh) |
| EA (1) | EA035466B9 (zh) |
| MX (1) | MX2016005556A (zh) |
| TW (1) | TWI670281B (zh) |
| WO (1) | WO2015067715A2 (zh) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
| MX356641B (es) | 2012-05-03 | 2018-06-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos. |
| NZ704043A (en) | 2012-07-23 | 2017-07-28 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| EP3065767B1 (en) * | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| MX369770B (es) * | 2013-11-06 | 2019-11-21 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip. |
| CA2965732A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
| TWI622596B (zh) * | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
| CN106928086B (zh) | 2015-12-31 | 2019-05-31 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种长链化合物的制备方法 |
| JP6563614B1 (ja) * | 2016-12-09 | 2019-08-21 | ジーランド・ファーマ・ア／エス | アシル化ｇｌｐ−１／ｇｌｐ−２二重アゴニスト |
| WO2018104558A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| JOP20180028A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركب ببتيد |
| CN111344004A (zh) * | 2017-06-19 | 2020-06-26 | 泰伦基国际有限公司 | 一种调控glp-1/glp-1r 的方法和药物 |
| CN111164128A (zh) | 2017-09-29 | 2020-05-15 | 韩美药品株式会社 | 包含作为接头的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物的蛋白复合物及其制备方法 |
| AR113486A1 (es) * | 2017-12-21 | 2020-05-06 | Lilly Co Eli | Análogos de incretina y sus usos |
| TWI810937B (zh) * | 2017-12-21 | 2023-08-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| CA3097939A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Novo Nordisk A/S | Gip derivatives and uses thereof |
| TW202332688A (zh) | 2018-07-23 | 2023-08-16 | 美商美國禮來大藥廠 | Gip/glp1共促效劑化合物 |
| EP3699187A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-26 | Universite D'angers | Peptide targeting gip and glp-2 receptors for treating bone disorders |
| JP2022535556A (ja) * | 2019-06-14 | 2022-08-09 | ジーランド・ファーマ・ア／エス | Ｇｌｐ１／２二重アゴニストの非経口医薬組成物 |
| US20230000950A1 (en) * | 2019-10-04 | 2023-01-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composition comprising glucagon and glp-1 and gip receptor dual agonist and therapeutic use of same |
| CN113383014A (zh) * | 2019-11-15 | 2021-09-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 双受体重激动剂化合物及其药物组合物 |
| US20230265151A1 (en) * | 2020-01-23 | 2023-08-24 | Eli Lilly And Company | Gip/glp1 co-agonist compounds |
| TW202216746A (zh) | 2020-06-22 | 2022-05-01 | 印度商太陽製藥工業有限公司 | 長效型ｇｌｐ－１／ｇｉｐ雙重促效劑 |
| CN116157414A (zh) | 2020-07-22 | 2023-05-23 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1和gip受体共激动剂 |
| AU2021312323A1 (en) | 2020-07-22 | 2023-02-02 | Novo Nordisk A/S | Co-agonists at GLP-1 and GIP receptors suitable for oral delivery |
| KR20220050820A (ko) * | 2020-10-16 | 2022-04-25 | 한미약품 주식회사 | Glp-1/gip 이중작용제, 이의 지속형 결합체, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| IL301109A (en) | 2020-10-17 | 2023-05-01 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Dual GLP-1/GIP agonists |
| EP4345105A1 (en) | 2021-06-01 | 2024-04-03 | Nanjing Zhine Medicine Technology Co., Ltd. | Polypeptide derivative having effect of dual targeted activation of glp-1r and gipr, preparation method therefor, and use thereof |
| CN115572326A (zh) * | 2021-06-21 | 2023-01-06 | 广东东阳光药业有限公司 | Glp-1、gcg和gip受体的三重激动剂 |
| TW202330584A (zh) | 2022-01-20 | 2023-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 前藥及其用途 |
Family Cites Families (171)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4288627A (en) | 1980-02-12 | 1981-09-08 | Phillips Petroleum Company | Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst |
| NZ202757A (en) | 1981-12-23 | 1985-11-08 | Novo Industri As | Peptides and medicaments |
| US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| CA2073856C (en) | 1990-01-24 | 2002-12-03 | Douglas I. Buckley | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| BR9106435A (pt) | 1990-05-09 | 1993-05-04 | Novo Nordisk As | Preparado de celulase,enzima demonstrando atividade de andoglucanase,enzima de endoglucanase,construcao de dna,vetor de expressao celula,processo para produzir uma enzima de endoglucanase,aditivo composicao detergente,e processo para reduzir a taxa em que os tecidos contendo celulose,se tornam asperos,prover clareamento da cor de tecidos contendo celulose colorida,prover uma variacao localizada da cor de tecidos contendo colorida,e melhorar as propriedades de drenagem de polpa |
| DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
| DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
| US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
| WO1995005848A1 (en) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
| KR100429966B1 (ko) | 1993-09-07 | 2004-05-04 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 위장 운동성 조절을 위한 제약 조성물 |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| US5523449A (en) | 1995-05-17 | 1996-06-04 | Bayer Corporation | Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur |
| ATE316100T1 (de) | 1996-06-05 | 2006-02-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
| CA2262647C (en) | 1996-08-08 | 2007-12-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for regulating gastrointestinal motility |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| DE69737479T4 (de) | 1996-08-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate |
| US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| DE69732640T2 (de) | 1996-09-09 | 2006-01-12 | Zealand Pharma A/S | Festphasen-peptidsynthese |
| JP2001505872A (ja) | 1996-09-09 | 2001-05-08 | ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ | α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| WO1998022577A1 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-28 | Maria Grazia Masucci | Fusion proteins having increased half-lives |
| ES2425559T5 (es) | 1997-01-07 | 2018-02-02 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas |
| US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
| US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
| US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
| CA2289094A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Forderung der Wissenschaften E.V., Berlin | New cysteine derivatives, processes for their production, and pharmaceuticals containing them |
| PT1019077E (pt) | 1997-08-08 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Novos compostos agonistas de exendina |
| US7157555B1 (en) | 1997-08-08 | 2007-01-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
| JP2003522721A (ja) | 1997-11-14 | 2003-07-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 新規なエキセンジンアゴニスト化合物 |
| US7220721B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist peptides |
| US7223725B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
| DK1032587T4 (da) | 1997-11-14 | 2013-04-08 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser |
| JP2001525371A (ja) | 1997-12-05 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Ｇｌｐ−１製剤 |
| US6703359B1 (en) | 1998-02-13 | 2004-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
| ATE366115T1 (de) | 1998-02-13 | 2007-07-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1 |
| ATE466028T1 (de) | 1998-02-27 | 2010-05-15 | Novo Nordisk As | N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge |
| AU3247799A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
| JP4394279B2 (ja) | 1998-03-09 | 2010-01-06 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体 |
| WO1999049788A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Focus Surgery, Inc. | Ablation system |
| SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
| CA2339326A1 (en) | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Josephine Egan | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by glp-1 or exendin-4 and uses thereof |
| WO2000020592A1 (en) | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
| US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| EP2322545A1 (en) | 1998-12-07 | 2011-05-18 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
| US7399489B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin analog formulations |
| CA2356706C (en) | 1999-01-14 | 2014-09-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
| ATE460942T1 (de) | 1999-01-14 | 2010-04-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendine zur glucagon suppression |
| US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
| EP1956000B1 (en) | 1999-03-17 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Acylating agents useful for acylating peptides |
| US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
| US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
| CA2372214A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| SI1180121T1 (en) | 1999-05-17 | 2004-04-30 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
| US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
| US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
| US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
| US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| US6894024B2 (en) | 2000-10-20 | 2005-05-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a GLP-1 peptide |
| GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| WO2003053460A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
| EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
| US20030232761A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| EP1837031B1 (en) | 2002-06-07 | 2009-10-14 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating diabetes |
| AU2003243929B2 (en) | 2002-07-04 | 2009-06-04 | Zp Holding Spv K/S | GLP-1 and methods for treating diabetes |
| KR20050083713A (ko) | 2002-10-02 | 2005-08-26 | 질랜드 파마 에이/에스 | 안정화된 엑센딘-4 화합물 |
| US7192922B2 (en) | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| CA2518776A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
| AU2004235872A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Novo Nordisk A/S | Peptides for use in treating obesity |
| US7623530B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-11-24 | Nokia Corporation | Indication of service flow termination by network control to policy decision function |
| RU2006131046A (ru) | 2004-01-30 | 2008-03-10 | Уэрейта Фармасьютикалз, Инк. (Ca) | Совместное применение агониста glp-1 и соединений гастрина |
| US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
| CA2849552A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2006051110A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinoptropic peptides |
| TWI362392B (en) * | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| JP2008539735A (ja) * | 2005-05-06 | 2008-11-20 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｐ−１）受容体アンタゴニストおよびそれらの薬理学的使用方法 |
| JP2008543816A (ja) | 2005-06-13 | 2008-12-04 | インペリアル イノベーションズ リミテッド | 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果 |
| US20090202497A1 (en) | 2005-08-23 | 2009-08-13 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
| CN101534846B (zh) | 2005-11-07 | 2014-11-05 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
| WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
| WO2007095737A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound |
| WO2007100535A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
| KR101528939B1 (ko) | 2006-07-18 | 2015-06-15 | 사노피 | 암 치료를 위한 ｅｐｈａ2에 대한 길항제 항체 |
| ITMI20061607A1 (it) | 2006-08-09 | 2008-02-10 | Maria Vincenza Carriero | Peptidi con attivita farmacologica |
| ES2554773T3 (es) | 2006-10-04 | 2015-12-23 | Case Western Reserve University | Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación |
| JP5819586B2 (ja) | 2006-11-08 | 2015-11-24 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | 選択的グルカゴン様ペプチド−２（ｇｌｐ−２）類似体 |
| WO2008071010A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| AU2008216265B2 (en) | 2007-02-15 | 2014-04-03 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
| FR2917552B1 (fr) | 2007-06-15 | 2009-08-28 | Sagem Defense Securite | Procede de regulation de la gigue de transmission au sein d'un terminal de reception |
| EP2025684A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| JP5385266B2 (ja) | 2007-06-15 | 2014-01-08 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| EP2679597A1 (en) * | 2007-09-05 | 2014-01-01 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
| AU2008326324B9 (en) | 2007-11-20 | 2012-11-15 | Ambrx, Inc. | Modified insulin polypeptides and their uses |
| GB2455553B (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | Nuaire Ltd | Motor mounting assembly for an axial fan |
| DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| BRPI0907119A2 (pt) | 2008-01-09 | 2015-07-14 | Sanofi Aventis Deutschland | Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado |
| DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| WO2009129250A2 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
| RU2010147076A (ru) | 2008-04-22 | 2012-05-27 | Кейз Вестерн Ризев Юнивесити (Us) | Аналоги инсулина специфичные к изоформам |
| TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| PE20100255A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
| CN102088989B (zh) | 2008-06-17 | 2014-11-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
| TWI474835B (zh) * | 2008-06-17 | 2015-03-01 | Univ Indiana Res & Tech Corp | 用於治療代謝病症及肥胖症之基於ｇｉｐ之混合激動劑 |
| PL219335B1 (pl) | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
| MX2011001181A (es) | 2008-07-31 | 2011-04-05 | Univ Case Western Reserve | Insulina estabilizada con halogeno. |
| CN102171244B (zh) | 2008-08-07 | 2015-05-13 | 益普生制药股份有限公司 | 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物 |
| CN102149411A (zh) | 2008-09-12 | 2011-08-10 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
| UA104605C2 (uk) | 2008-12-15 | 2014-02-25 | Зіленд Фарма А/С | Аналоги глюкагону |
| DK2370462T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-09-08 | Zealand Pharma As | Glucagon-analoger |
| ES2477880T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-07-18 | Zealand Pharma A/S | Análogos del glucagón |
| MX2011006320A (es) | 2008-12-15 | 2011-09-22 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon. |
| WO2010080609A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
| JP5789515B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-10-07 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | インスリン類似体 |
| WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
| WO2010107487A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Wu Nian | Lipid-drug conjugates for drug delivery |
| CN101519446A (zh) | 2009-03-31 | 2009-09-02 | 上海一就生物医药有限公司 | 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法 |
| AU2010260058B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-09-24 | Indiana University Research And Technology Corporation | GIP receptor-active glucagon compounds |
| DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
| US20110144006A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-16 | Igelosa Life Science Ab | Protein composition |
| DK2513140T3 (en) | 2009-12-16 | 2016-01-18 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
| US20110312881A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-12-22 | Amunix, Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
| MX342409B (es) | 2010-01-20 | 2016-09-28 | Zealand Pharma As | Tratamiento de enfermedades cardiacas. |
| CA2788304A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
| EP2552951A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| AR080592A1 (es) * | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
| EP2552952A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| AU2011247824B2 (en) | 2010-04-27 | 2014-02-13 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof |
| SG184988A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-11-29 | Zealand Pharma As | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
| UY33462A (es) * | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| WO2011160633A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| EP2637699B1 (en) | 2010-11-09 | 2018-05-16 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives with a linker |
| EP2665487A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-11-27 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
| AU2012234276A1 (en) | 2011-03-28 | 2013-08-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| WO2012138941A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Longevity Biotech, Inc. | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same |
| MX355361B (es) | 2011-04-12 | 2018-04-17 | Novo Nordisk As | Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados. |
| WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| WO2012153196A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| JP5914641B2 (ja) * | 2011-06-10 | 2016-05-11 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＢｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのアナログ、医薬組成物及びその使用 |
| JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規のグルカゴン類似体 |
| BR112014010780A2 (pt) | 2011-11-03 | 2017-04-25 | Zealand Pharma As | conjugados do peptídeo agonista do receptor glp-1-gastrina |
| PE20142113A1 (es) | 2011-12-23 | 2014-12-03 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| MX356641B (es) * | 2012-05-03 | 2018-06-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos. |
| KR20150006052A (ko) | 2012-05-03 | 2015-01-15 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤-유사 펩타이드-2 (ｇｌｐ-2) 유사체 |
| AR091476A1 (es) | 2012-06-21 | 2015-02-04 | Univ Indiana Res & Tech Corp | POLIPEPTIDOS DE FUSION DE REGION Fc DE POLIPEPTIDO DE LIGANDO RECEPTOR DE INCRETINA Y CONJUGADOS CON FUNCION EFECTORA Fc ALTERADA |
| NZ704043A (en) | 2012-07-23 | 2017-07-28 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| AU2013366691A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Sanofi | Exendin-4 derivatives |
| PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| MX369770B (es) | 2013-11-06 | 2019-11-21 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip. |
| TW201609796A (zh) * | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| CN106029088A (zh) | 2014-02-18 | 2016-10-12 | 诺和诺德股份有限公司 | 稳定的胰高血糖素类似物以及用于治疗低血糖的用途 |
| CA2965732A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
-
2014
- 2014-11-06 EP EP14802336.9A patent/EP3065767B1/en active Active
- 2014-11-06 EA EA201690660A patent/EA035466B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-11-06 KR KR1020167014987A patent/KR102310389B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-06 BR BR112016009889-7A patent/BR112016009889B1/pt active IP Right Grant
- 2014-11-06 JP JP2016527453A patent/JP6682432B2/ja active Active
- 2014-11-06 AU AU2014345569A patent/AU2014345569B2/en active Active
- 2014-11-06 WO PCT/EP2014/073970 patent/WO2015067715A2/en active Application Filing
- 2014-11-06 TW TW103138587A patent/TWI670281B/zh active
- 2014-11-06 MX MX2016005556A patent/MX2016005556A/es active IP Right Grant
- 2014-11-06 CN CN201480060723.9A patent/CN105849122B/zh active Active
- 2014-11-06 US US15/034,778 patent/US10093713B2/en active Active
- 2014-11-06 CA CA2929459A patent/CA2929459C/en active Active
-
2018
- 2018-08-27 US US16/112,926 patent/US11008375B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-22 JP JP2019211527A patent/JP2020040979A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105849122A (zh) | 2016-08-10 |
| JP2016540741A (ja) | 2016-12-28 |
| JP2020040979A (ja) | 2020-03-19 |
| CA2929459C (en) | 2022-05-03 |
| MX2016005556A (es) | 2016-07-15 |
| CA2929459A1 (en) | 2015-05-14 |
| US20160280754A1 (en) | 2016-09-29 |
| JP6682432B2 (ja) | 2020-04-15 |
| AU2014345569B2 (en) | 2020-08-13 |
| WO2015067715A3 (en) | 2015-10-15 |
| EP3065767B1 (en) | 2020-12-30 |
| KR20160079875A (ko) | 2016-07-06 |
| TW201605888A (zh) | 2016-02-16 |
| EA201690660A1 (ru) | 2017-03-31 |
| US10093713B2 (en) | 2018-10-09 |
| EA035466B1 (ru) | 2020-06-22 |
| TWI670281B (zh) | 2019-09-01 |
| KR102310389B1 (ko) | 2021-10-13 |
| US20190218270A1 (en) | 2019-07-18 |
| BR112016009889A2 (pt) | 2017-12-05 |
| EP3065767A2 (en) | 2016-09-14 |
| EA035466B9 (ru) | 2020-08-17 |
| WO2015067715A2 (en) | 2015-05-14 |
| US11008375B2 (en) | 2021-05-18 |
| BR112016009889B1 (pt) | 2023-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105849122B (zh) | Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 | |
| US11111285B2 (en) | Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds | |
| US11814417B2 (en) | GIP agonist compounds and methods | |
| CN107129538B (zh) | Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途 | |
| AU2014345569A1 (en) | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |