JP6563614B1 - アシル化glp−1/glp−2二重アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
R1-X*-U-R2
(式中:
R1は、水素(Hy)、C1〜4アルキル(例えば、メチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり、
R2は、NH2又はOHであり、
X*は、式I:
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33(I)
のペプチドであり、
式中:
X2は、Aib又はGであり、
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X8は、S、E、又はDであり、
X10は、L、M、V、又はΨであり、
X11は、A、N、又はSであり、
X15は、D又はEであり、
X16は、G、E、A、又はΨであり、
X17は、Q、E、K、L、又はΨであり、
X19は、A、V、又はSであり、
X20は、R、K、又はΨであり、
X21は、D、L、又はEであり、
X24は、A、N、又はSであり、
X27は、I、Q、K、H、又はYであり、
X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり、
X29は、H、Y、K、又はQであり、
X33は、D又はEであり、
Uは、存在しないか、又はK、k、E、A、T、I、L、及びΨからそれぞれ独立して選択される1〜15個の残基の配列であり、
この分子は、Ψを1つのみ含有し、ここでΨは、側鎖が式Z1-又はZ1-Z2-を有する置換基に結合した、K、k、R、Orn、Dap、又はDabの残基であり、式中、
Z1-は、CH3-(CH2)10〜22-(CO)-又はHOOC-(CH2)10〜22-(CO)-であり、
-Z2-は、-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-、-ZS2ZS3ZS2-から選択され、式中、
ZS1は、isoGlu、β-Ala、isoLys、又は4-アミノブタノイルであり、
ZS2は、-(Peg3)m-であり、ここでmは、1、2、又は3であり、
-ZS3-は、A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F、及びGからなる群から独立して選択される1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列であり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである)
によって示されるGLP-1/GLP-2二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が提供される。
X2は、Aib又はGであり、
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X8は、Sであり、
X10は、L又はΨであり、
X11は、A又はSであり、
X15は、D又はEであり、
X16は、G、E、A、又はΨであり、
X17は、Q、E、K、L、又はΨであり、
X19は、A又はSであり、
X20は、R又はΨであり、
X21は、D、L、又はEであり、
X24は、Aであり、
X27は、I、Q、K、又はYであり、
X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり、
X29は、H、Y、又はQであり、
X33は、D又はEである。
IQH、
IEH、
IAH、
IHH、
IYH、
ILH、
IKH、
IRH、
ISH、
QQH、
YQH、
KQH、
IQQ、
IQY、
IQT、及び
IAY
から選択される配列を有する。
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(II)
のペプチドであり、
式中:
X2は、Aib又はGであり、
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X16は、G又はΨであり、
X17は、Q、E、K、L、又はΨであり、
X21は、D又はLであり、
X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はSであり、
X29は、H、Y、又はQである。
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(III)
のペプチドであってよく、
式中:
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X10は、L又はΨであり、
X16は、G、E、A、又はΨであり、
X17は、Q、E、K、L、又はΨであり、
X20は、R又はΨであり、
X21は、D又はLであり、
X28は、E、A、又はQであり、
X29は、H、Y、又はQであり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである。
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(IV)
のペプチドであってよく、式中:
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X16は、G又はΨであり、
X17は、E、K、L、又はΨであり、
X21は、D又はLであり、
X28は、E又はAであり、
X29は、H、Y、又はQであり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである。
X21はDであり、X28はEであり、
X21はDであり、X28はAであり、
X21はLであり、X28はEであり、
X21はLであり、X28はAである。
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD(V)
(式中
X5は、T又はSであり、
X7は、T又はSであり、
X28は、Q、E、A、H、Y、L、K、R、又はS、例えば、Q、E、A、H、Y、又はLであり、
X29は、H、Y、又はQであり、
X5及びX7の少なくとも1つはTである)
のペプチドであってよい。
X5はSであり、X7はTであり、
X5はTであり、X7はSであり、
X5はTであり、X7はTである。
13-カルボキシトリデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)12-(CO)-、
15-カルボキシペンタデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)14-(CO)-、
17-カルボキシヘプタデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)16-(CO)-、
19-カルボキシノナデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)18-(CO)-、又は
21-カルボキシヘンエイコサノイル、すなわち、HOOC-(CH2)20-(CO)-
である。
-ZS1-は、isoGlu、β-Ala、isoLys、又は4-アミノブタノイルであり、
-ZS2-は、存在する場合、-(Peg3)m-であり、ここでmは、1、2、又は3であり、
-ZS3-は、ペプチド配列KEKなどの、A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F、及びGからなる群から独立して選択される1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である。
isoGlu(Peg3)0〜3、
β-Ala(Peg3)0〜3、
isoLys(Peg3)0〜3、又は
4-アミノブタノイル(Peg3)0〜3
である。
isoGlu-KEK-(Peg3)0〜3
である。
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-、
[ヘキサデカノイル]-βAla-、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-、又は
オクタデカノイル-
である。
K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3)、
K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)、
K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)、
K([ヘキサデカノイル]-βAla-、
K([ヘキサデカノイル]-isoGlu)、又は
K(オクタデカノイル)
であってよい。
別段の指定がない限り、本書面による説明に使用される特定の用語について以下の定義が定められる。
A(Ala)、G(Gly)、L(Leu)、I(Ile)、V(Val)、F(Phe)、W(Trp)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、N(Asn)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(Lys)、R(Arg)、H(His)、M(Met)、C(Cys)、及びP(Pro);
を、サルコシン(Sar)、ノルロイシン(Nle)、α-アミノイソ酪酸(Aib)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dap)、2,4-ジアミノブタン酸(Dab)、及び2,5-ジアミノペンタン酸(オルニチン;Orn)などの、他のα-アミノ酸に対する一般的に受け入れられている3文字コードと同様に使用する。本明細書中の一般式又は配列に使用される場合、特に、式又は配列の残りが、1文字コードを使用して示される場合、このような他のα-アミノ酸は、角括弧「[ ]」(例えば、「[Aib]」)中に示されてよい。別段の指定がない限り、本発明のペプチド中のアミノ酸残基はL-立体配置である。しかし、D-立体配置のアミノ酸を組み入れてよい。本文脈中、小文字で記載されたアミノ酸コードは、前記アミノ酸のD-立体配置を示す、例えば、「k」は、リジン(K)のD-立体配置を示す。
本発明によると、二重アゴニストは、少なくとも1種のGLP-1及び少なくとも1種のGLP-2の生物学的活性を有する。例示的なGLP-1の生理活性は、腸管輸送速度の低下、胃内容排出速度の低下、食欲の低下、摂食の減少、体重の減少、並びにグルコース管理及び耐糖能の改善を含む。例示的なGLP-2の生理活性は、腸管質量(例えば、小腸又は結腸)の増加をもたらすこと、腸管の回復、及び腸管バリア機能の改善(すなわち、腸管の透過性の抑制)を含む。これらのパラメーターは、試験動物を二重アゴニストで処理した後、腸管又はその一部の質量及び透過性を判定するin vivoアッセイにおいて測定され得る。
いくつかの実施形態において、二重アゴニストは、例えば、以下の実施例に記載されるGLP-1受容体の効力アッセイを使用して測定した場合、GLP-1受容体(例えば、ヒトGLP-1受容体)におけるEC50が、2.0nM未満、1.5nM未満、1.0nM未満、0.9nM未満、0.8nM未満、0.7nM未満、0.6nM未満、0.5nM未満、0.4nM未満、0.3nM未満、0.2nM未満、0.1nM未満、0.09nM未満、0.08nM未満、0.07nM未満、0.06nM未満、0.05nM未満、0.04nM未満である。
[EC50(参照アゴニスト)]/[EC50(二重アゴニスト)]
と定義されてよい。
0.001と10の間、0.001と5の間、0.001と1の間、0.001と0.5の間、0.001と0.1の間、0.001と0.05の間、若しくは0.001と0.01の間、
0.01と10の間、0.01と5の間、0.01と1の間、0.01と0.5の間、0.01と0.1の間、若しくは0.01と0.05の間、
0.05と10の間、0.05と5の間、0.05と1の間、0.05と0.5の間、若しくは0.05と0.1の間、
0.1と10の間、0.1と5の間、0.1と1の間、若しくは0.1と0.5の間、
0.5と10の間、0.5と5の間、若しくは0.5と1の間、
1と10の間、若しくは1と5の間、
又は5と10の間
である。
いくつかの実施形態において、二重アゴニストは、例えば、以下の実施例に記載されるGLP-1受容体の効力アッセイを使用して測定した場合、GLP-2受容体(例えば、ヒトGLP-2受容体)におけるEC50が、2.0nM未満、1.5nM未満、1.0nM未満、0.9nM未満、0.8nM未満、0.7nM未満、0.6nM未満、0.5nM未満、0.4nM未満、0.3nM未満、0.2nM未満、0.1nM未満、0.09nM未満、0.08nM未満、0.07nM未満、0.06nM未満、0.05nM未満、0.04nM未満、0.03nM未満、0.02nM未満、又は0.01nM未満である。
[EC50(参照アゴニスト)]/[EC50(二重アゴニスト)]
と定義されてよい。
0.001と10の間、0.001と5の間、0.001と1の間、0.001と0.5の間、0.001と0.1の間、0.001と0.05の間、若しくは0.001と0.01の間、
0.01と10の間、0.01と5の間、0.01と1の間、0.01と0.5の間、0.01と0.1の間、若しくは0.01と0.05の間、
0.05と10の間、0.05と5の間、0.05と1の間、0.05と0.5の間、若しくは0.05と0.1の間、
0.1と10の間、0.1と5の間、0.1と1の間、若しくは0.1と0.5の間、
0.5と10の間、0.5と5の間、若しくは0.5と1の間、
1と10の間、若しくは1と5の間、
又は5と10の間
である。
本発明の二重アゴニストは、側鎖が置換基Z1-又はZ1-Z2-に結合したLys、Arg、Orn、Dap、又はDabの残基を含むΨ残基を含有し、式中、Z1は、CH3-(CH2)10〜22-(CO)-又はHOOC-(CH2)10〜22-(CO)-部分を示し、Z2は、存在する場合、スペーサーを示す。
ZS1は、isoGlu、β-Ala、isoLys、又は4-アミノブタノイルであり、
ZS2は、-(Peg3)m-であり、ここでmは、1、2、又は3であり、
ZS3-は、A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F、及びGからなる群から選択される1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である。
このため、その官能基によって媒介される相互作用(例えば、分子内及び分子間相互作用)に関与するための、問題のアミノ酸(Lys、Arg、Orn、Dab、Dap)側鎖の通常の能力は、置換基の存在によって低下又は完全に打ち消されることがある。したがって、二重アゴニストの全般的な性質は、置換基に結合した実際のアミノ酸における変化に比較的影響を受け難いことがある。よって、Lys、Arg、Orn、Dab、又はDap残基のいずれかは、Ψが許容されている任意の位置に存在することがあると考えられている。しかし、特定の実施形態において、置換基が結合しているアミノ酸が、Lys又はOrnであることは有利であり得る。
例えば、Z1は:
13-カルボキシトリデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)12-(CO)-、
15-カルボキシペンタデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)14-(CO)-、
17-カルボキシヘプタデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)16-(CO)-、
19-カルボキシノナデカノイル、すなわち、HOOC-(CH2)18-(CO)-、又は
21-カルボキシヘンエイコサノイル、すなわち、HOOC-(CH2)20-(CO)-
であってよい。
-ZS1は、isoGlu、β-Ala、isoLys、又は4-アミノブタノイルであり、
-ZS2は、-(Peg3)m-であり、ここでmは、1、2、又は3であり、
-ZS3-は、A(Ala)、L(Leu)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(L-Lys)、k(D-Lys)、R(Arg)、H(His)、F(Phe)、及びG(Gly)からなる群から独立して選択される1〜6個のアミノ酸単位のペプチド配列である。
isoGlu(Peg3)0〜3、
β-Ala(Peg3)0〜3、
isoLys(Peg3)0〜3、及び
4-アミノブタノイル(Peg3)0〜3
から選択される。
isoGlu(Peg3)0〜3;
β-Ala(Peg3)0〜3;
isoLys(Peg3)0〜3;
4-アミノブタノイル(Peg3)0〜3;
isoGlu(KEK)(Peg3)0〜3;
β-Ala(KEK)(Peg3)0〜3;
isoLys(KEK)(Peg3)0〜3;
4-アミノブタノイル(KEK)(Peg3)0〜3;
KEK(isoGlu);
KEK(β-Ala);
KEK(isoLys);
KEK(4-アミノブタノイル);
isoGlu(KEK);
β-Ala(KEK);
isoLys(KEK);
4-アミノブタノイル(KEK);
KEK(isoGlu)(Peg3)0〜3;
KEK(β-Ala)(Prg3)0〜3;
KEK(isoLys)(Peg3)0〜3;及び
KEK(4-アミノブタノイル)(Peg3)0〜3;
からなる群から選択されてよい。
[ドデカノイル]-isoGlu、[テトラデカノイル]-isoGlu、[ヘキサデカノイル]-isoGlu、[オクタデカノイル]-isoGlu、[エイコサノイル]-isoGlu、
[ヘキサデカノイル]-βAla、[オクタデカノイル]-βAla、[エイコサノイル]-βAla、[テトラデカノイル]-βAla、[ドデカノイル]-βAla、
[ドデカノイル]-isoGlu-Peg3、[テトラデカノイル]-isoGlu-Peg3、[ヘキサデカノイル]-isoGlu-Peg3、[オクタデカノイル]-isoGlu-Peg3、[エイコサノイル]-isoGlu-Peg3、
[ドデカノイル]-βAla-Peg3、[テトラデカノイル]-βAla-Peg3、[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3、[オクタデカノイル]-βAla-Peg3、[エイコサノイル]-βAla-Peg3、
[ドデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[ドデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-βAla-Peg3-Peg3、
[ドデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[ドデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[ドデカノイル]-isoLys、[テトラデカノイル]-isoLys、[ヘキサデカノイル]-isoLys、[オクタデカノイル]-isoLys、[エイコサノイル]-isoLys、
[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、[オクタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、[エイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]、[テトラデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、[ドデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、
[ドデカノイル]-isoLys-Peg3、[テトラデカノイル]-isoLys-Peg3、[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3、[オクタデカノイル]-isoLys-Peg3、[エイコサノイル]-isoLys-Peg3、
[ドデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[テトラデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、
[オクタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[エイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、
[ドデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、
[ドデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、
[ドデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[ドデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[テトラデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[オクタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[エイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoGlu、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoGlu、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-βAla、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-βAla、[13-カルボキシ-トリデカノイル]-βAla、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoGlu-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoGlu-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-βAla-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-βAla-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-βAla-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-βAla-Peg3-Peg3、
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[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoLys、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoLys、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoLys、
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[13-カルボキシ-トリデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、
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[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
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が含まれる。
[ドデカノイル]-isoLys、[テトラデカノイル]-isoLys、[ヘキサデカノイル]-isoLys、[オクタデカノイル]-isoLys、[エイコサノイル]-isoLys、
[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、[オクタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、[エイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]、[テトラデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、[ドデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、
[ヘキサデカノイル]-KEK、[オクタデカノイル]-KEK、[エイコサノイル]-KEK、[テトラデカノイル]-KEK、[ドデカノイル]-KEK、
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ドデカノイル]-isoLys-Peg3、[テトラデカノイル]-isoLys-Peg3、[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3、[オクタデカノイル]-isoLys-Peg3、[エイコサノイル]-isoLys-Peg3、
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[13-カルボキシ-トリデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoLys-KEK-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-βAla-KEK-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-βAla-KEK-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-KEK-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-KEK-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-βAla-KEK-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-isoGlu-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-βAla-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-βAla-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-βAla-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-βAla-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-βAla-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-isoLys-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-カルボキシ-トリデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-カルボキシ-ヘンエイコサノイル]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3
が含まれる。
[ヘキサデカノイル]、[オクタデカノイル]、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]、[19-カルボキシ-ノナデカノイル]、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu、[オクタデカノイル]-isoGlu、
[ヘキサデカノイル]-βAla、[オクタデカノイル]-βAla、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoLys、
[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、
[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-Peg3-Peg3-Peg3
が含まれる。
[ヘキサデカノイル]-isoGlu、
[ヘキサデカノイル]-βAla、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoLys、
[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3
が含まれる。
[ヘキサデカノイル]-KEK、[オクタデカノイル]-KEK、
[ヘキサデカノイル]-βAla-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-KEK-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoLys-KEK
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoLys-KEK、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-βAla-KEK
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-βAla-KEK、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3、
[ヘキサデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-[4-アミノブタノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3
が含まれる。
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3
固相又は液相のペプチド合成法を用いて本発明の二重アゴニストを合成することが好ましい。この文脈において、WO98/11125、及び他の多くのものの中のFields, G.B.他、2002、「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」In:Synthetic Peptides(第2版)、並びに本明細書中の実施例を参照してよい。
(a)固相又は液相のペプチド合成法を用いて二重アゴニストを合成し、こうして得られた合成二重アゴニストを回収すること、又は
(b)前駆体ペプチドをコードする核酸構築物から前駆体ペプチド配列を発現させ、発現産物を回収し、前駆体ペプチドを修飾して本発明の化合物を得ること
を含む方法を含む、多くの方法で合成又は製造され得る。
本発明の態様は、本発明に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を担体と共に含む組成物に関する。本発明の一実施形態において、組成物は医薬組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。本発明は、本発明に記載の二重アゴニスト又はその塩若しくは溶媒和物を担体、賦形剤、又はビヒクルと共に含む医薬組成物にも関する。したがって、本発明の二重アゴニスト又はその塩若しくは溶媒和物、特に薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、保存又は投与用に調製され、本発明の二重アゴニスト又はその塩若しくは溶媒和物を治療上有効な量で含む組成物又は医薬組成物として製剤化されてよい。
広い態様では、本発明は、医薬として使用するための本発明の二重アゴニストを提供する。
一般的なペプチド合成
略記及び供給業者の一覧表を以下の表に提供する。
CEM Libertyペプチド合成装置又はSymphony X合成装置などのペプチド合成装置で、N-α-アミノ保護基として9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)及び側鎖官能基の適当で一般的な保護基を使用する固相ペプチド合成手順に従って、ペプチドをバッチ式で合成した。
CEM Libertyペプチド合成装置
Fmoc-保護アミノ酸の溶液(4当量)を、カップリング試薬溶液(4当量)及び塩基の溶液(8当量)と一緒に樹脂に加えた。混合物を、マイクロ波装置によって70〜75℃に加熱し、5分間カップリングさせ、又は加熱せずに60分間カップリングさせた。カップリング中、混合物を通して窒素をバブリングした。
以下の順序で、カップリング溶液を反応槽に移した:アミノ酸(4当量)、HATU(4当量)、及びDIPEA(8当量)。特に明記しない限り、カップリング時間は、室温(RT)で10分間であった。樹脂をDMF(5×0.5分間)で洗浄した。反復的なカップリングの場合、全ての場合において、カップリング時間は、RTで45分間であった。
CEM Libertyペプチド合成装置
DMF又は他の適当な溶媒中のピペリジンを使用し、Fmoc基を脱保護した。脱保護溶液を反応槽に加え、混合物を30秒間加熱し、およそ40℃とした。反応槽を排液し、新たな脱保護溶液を加え、続いて3分間70〜75℃に加熱した。反応槽を排液した後、樹脂をDMF又は他の適当な溶媒で洗浄した。
Fmoc脱保護を、DMF中の40%ピペリジンを使用して2.5分間行い、同じ条件を使用して繰り返し行った。樹脂をDMF(5×0.5分間)で洗浄した。
Fmoc方法論に従って、直交側鎖保護基を有する適当な三官能性アミノ酸を、アシル化の位置に挿入する。次に、成長するペプチド鎖のN-末端を、最後のカップリングにおいて、Boc2Oを使用し、又は代わりにN-α-Boc-保護アミノ酸を使用してBoc保護する。ペプチドが樹脂にまだ付着している間に、適当な脱保護試薬を使用して、直交側鎖保護基を選択的に切断した。次に、親油性部分を、適当なカップリング計画に従って、遊離の側鎖官能基と直接カップリングし、又は代わりに、リンカーを介して2つの間をカップリングする。
乾燥したペプチド樹脂を、TFA及び適当な捕捉剤でおよそ2時間処理した。濾液の体積を減少させ、ジエチルエーテルを加えた後に粗ペプチドを析出させた。粗ペプチド析出物を、ジエチルエーテルで数回洗浄し、最終的に乾させた。
粗ペプチドを、二成分勾配を用いる331/332ポンプの組合せを有し、5×25cm Gemini NX 5u C18 110Aカラムなどのカラム及びフラクションコレクターを装備したGilson GX-281などの従来のHPLC装置を使用し、流量20〜40mL/分で適当な勾配の緩衝液A(0.1%ギ酸、水溶液)又はA(0.1%TFA、水溶液)及び緩衝液B(0.1%ギ酸、90%MeCN、水溶液)又はB(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)を使用する分取逆相HPLCによって精製した。画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、選択した画分をプールして凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSによって特徴付けた。
最終純度を、自動サンプラー、脱気装置、20μlフローセル及びChromeleonソフトウエアを装備した分析用HPLC(Agilent 1100/1200シリーズ)によって定量した。Kinetex 2.6μm XB-C18 100A 100×4.6mmカラムなどの分析用カラムを使用して、流量1.2ml/分、40℃で、HPLCを操作した。化合物を検出し、215nmで数値化した。緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)。
最終MS分析を、従来の質量分光法、例えば、ロック質量校正及びMassLynxソフトウエアを有するエレクトロスプレー検出器を装備したWaters Xevo G2 Tofで決定した。直接注入及びクロマトグラムで指定される15V(1TOF)、30V(2TOF)、又は45V(3TOF)のコーン電圧を使用し、ポジティブモードで操作した。典型的な解像度15,000〜20,000での正確度は5ppmであった。
本発明のペプチドは、GLP-1及びGLP-2アゴニストの両方として機能し、そのため、それぞれGLP-1受容体及びGLP-2受容体を活性化する。GLP-1及びGLP-2の受容体の活性を測定するためのある有用なin vitroアッセイは、多くの生物学的過程及び細胞機能を制御するための最も遍在的な機構の1つにおいて不可欠なセカンドメッセンジャーである、cAMP、すなわち3'-5'-環状アデノシン一リン酸の定量化である。1つの例は、Perkin Elmer社のcAMP AlphaScreen(登録商標)アッセイであり、GLP-1R又はGLP-2Rを安定して発現するHEK293細胞において、GLP-1及びGLP-2の受容体の活性化におけるcAMP反応を定量するために使用されるアッセイである。cAMPの細胞内レベルの上昇を引き起こす試験化合物は、これらのアッセイで試験することができ、その反応を陽性及び陰性対照(ビヒクル)に対して正規化し、EC50及び最大反応を、曲線適合のための4-パラメーターロジスティック(4PL)非線形モデルを使用した濃度反応曲線から算出する。
化合物の合成
合成された化合物
表1の以下の化合物を、上記の技術を使用して合成した。
H-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH
配列に従って保護された適当なFmoc-アミノ酸を、カップリング試薬としてHATUを使用し、上述の通りカップリングした。全てのカップリングは、R.Tで行われた。合成を促進するため、シュードプロリンを使用した:6位と7位にFmoc-Phe-Ser(psi Me,Mepro)-OH。16位のアシル化は、上述の側鎖アシル化手順によって得られた。Fmoc-アミノ酸に対し、上述の標準的手順によって、シュードプロリンをカップリングした。
上述の手順によって、Fmoc脱保護を行った。
ペプチド-樹脂を、EtOH(3×10ml)及びEt2O(3×10ml)で洗浄し、恒量まで室温(r.t.)で乾燥した。ペプチドを、TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5;40ml、2時間;r.t.)で処理し、樹脂から切断した。濾液の体積を減少させ、ジエチルエーテルを加えた後に粗ペプチドを析出させた。粗ペプチド析出物を、ジエチルエーテルで数回洗浄し、最終的に、室温で恒量まで乾燥させて粗ペプチド生成物(純度約40%)1100mgを得た。
粗ペプチドを、二成分勾配を用いる331/332ポンプの組合せを有し、5×25cm Gemini NX 5u C18 110Aカラム及びフラクションコレクターを装備したGilson GX-281を使用し、35ml/分で緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)の勾配及び勾配が25%B〜60%Bの緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)にて47分間作動させる分取逆相HPLCによって精製した。画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、妥当な画分をプールして凍結乾燥し、上述の通りHPLC及びMSによって特徴付けられる、純度91%の生成物105.7mgを得た。算出したモノアイソトピックMW=4164.21は4164.23であった。
H-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH
配列に従って保護された適当なFmoc-アミノ酸を、カップリング試薬としてHATUを使用し、上述の通りカップリングした。全てのカップリングは、R.Tで行われた。合成を促進するため、シュードプロリンを使用した:6位と7位にFmoc-Phe-Ser(psi Me,Mepro)-OH。16位のアシル化は、上述の側鎖アシル化手順によって得られた。Fmoc-アミノ酸に対し、上述の標準的手順によって、シュードプロリンをカップリングした。
上述の手順によって、Fmoc脱保護を行った。
ペプチド-樹脂を、EtOH(3×10ml)及びEt2O(3×10ml)で洗浄し、恒量まで室温(r.t.)で乾燥した。ペプチドを、TFA/TIS/H2O(95/2.5/2.5;40ml、2時間;r.t.)で処理し、樹脂から切断した。濾液の体積を減少させ、ジエチルエーテルを加えた後に粗ペプチドを析出させた。粗ペプチド析出物を、ジエチルエーテルで数回洗浄し、最終的に、室温で恒量まで乾燥させて粗ペプチド生成物(純度約35%)900mgを得た。
粗ペプチドを、二成分勾配を用いる331/332ポンプの組合せを有し、5×25cm Gemini NX 5u C18 110Aカラム及びフラクションコレクターを装備したGilson GX-281を使用し、35ml/分で緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)の勾配及び勾配が30%B〜65%Bの緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)にて47分間作動させる分取逆相HPLCによって精製した。画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、妥当な画分をプールして凍結乾燥し、上述の通りHPLC及びMSによって特徴付けられる、純度91%の生成物100.7mgを得た。算出したモノアイソトピックMW=4165.23は4165.26であった。
GLP-1R及びGLP-2R EC50測定
ヒトGLP-1受容体を発現する細胞株の生成
ヒトグルカゴン様ペプチド1受容体(GLP-1R)をコードするcDNA(一次受入番号P43220)を、cDNA BC112126(MGC:138331/IMAGE:8327594)からクローン化した。GLP-1-RをコードするDNAを、サブクローニングのための末端制限部位をコードするプライマーを使用し、PCRによって増幅させた。5'-末端プライマーは、効率的な翻訳を確実にするため、隣接するKozakコンセンサス配列をさらにコードした。DNA塩基配列決定によって、GLP-1-RをコードするDNAの忠実度を確認した。GLP-1-RをコードするPCR生成物を、ネオマイシン(G418)耐性マーカーを含有する哺乳動物発現ベクターにサブクローン化した。標準的なリン酸カルシウムトランスフェクション法によって、GLP-1-Rをコードする哺乳動物発現ベクターを、HEK293細胞に形質移入した。トランスフェクションの48時間後、細胞を、限界希釈クローニングのために播種し、培地中1mg/mlのG418で選択した。G418選択下で3週間、クローンを採取し、下記の通り、機能的GLP-1受容体の効力アッセイで試験した。化合物プロファイリングに使用するため、1つのクローンを選択した。
hGLP2-Rを、Image clone:5363415(11924-I17)としてMRC-geneservice社(Babraham、Cambridge)から購入した。哺乳動物発現ベクターへのサブクローニングのため、サブクローニング用のプライマーを、DNA-Technology社(Risskov、Denmark)から得た。PCR反応に使用される5'及び3'プライマーは、クローニングのための末端制限部位を含み、ORFによってコードされた生成物の配列を変えることなく、5'プライマーの配列関係を、Kozakコンセンサスに改変する。合計体積50μlで、鋳型としてImage clone 5363415(11924-I17)を使用して、上述のプライマー及びPolymerase Herculase II Fusionと共に、標準的なPCR反応を生じさせた。生成されたPCR生成物を、GFX PCR及びGel band purification kitを使用して精製し、制限酵素で消化し、またRapid DNA Ligation Kitを使用して哺乳動物発現ベクターにクローン化した。ライゲーション反応物を、XL10 Gold Ultracompetent cellsに形質転換し、Endofree Plasmid maxi kitを使用して、DNA生成のためのコロニーを選択した。続く配列分析を、MWG Eurofins(Germany)によって実施した。クローンが、hGLP-2(1-33)受容体、スプライス変異体rs17681684であることを確認した。
Perkin Elmer社のcAMP AlphaScreen(登録商標)アッセイを使用して、それぞれGLP-1及びGLP-2の受容体の活性化に対するcAMP反応を定量した。GLP1受容体活性化の参照化合物としてエキセンディン-4及びGLP2受容体活性化の参照化合物としてテデュグルチドを使用した。cAMPの細胞内レベルの上昇を引き起こす試験化合物からのデータを、陽性及び陰性対照(ビヒクル)に対して正規化し、その濃度反応曲線からEC50及び最大反応を算出した。結果は、表2に記載する。
溶解度評価
試験ペプチドの原液(2mg/ml、ペプチドの秤取量から決定)を、HClでpH2.5に調整した脱イオン水に加えて調製し、一定量を、それぞれ100mM酢酸緩衝液(pH4.0及びpH5.0)、100mMヒスチジン緩衝液(pH6.0及びpH7.0)、及び100mMリン酸緩衝液(pH6.0、pH7.0、及びpH7.5)で1:1に希釈し、また標準的な平底、非滅菌96ウェルUVマイクロプレートに播種した。280及び325nmにおけるサンプル(単独サンプル、n=1)の吸光度を、室温(通常25℃)に予熱した、吸光度に基づくプレートリーダーで測定した。ペプチド溶解度が1mg/ml以上の濁度吸光度(turbidity absorbance)の基準は、(プレート中の8つの緩衝液サンプルの標準偏差の5〜6倍である)吸光度単位が0.025以下である325nmにおける吸光度であった。本発明のペプチドの溶解度データは、以下の表3に示す。
化学的安定性
各試験ペプチドのサンプルを、MilliQ(商標)水に溶解し、溶液のpHを、HCl又はNaOHのいずれかを使用してpH6、7、7.5、又は9に調整した。最終的なペプチド濃度は0.2mg/mlであった。サンプルを、ガラスバイアルに移して40℃でインキュベートした。サンプルを、アセトニトリル/TFA/水の溶離系を使用した勾配溶離を用い、C18カラムでRP-HPLCによって分析した。インキュベーション時間T=t後の主ピークの面積百分率(面積-%)(時間T=0との比較)を、220nmでUV分光法によって測定した。
純度(面積-%)=(主ピークの面積/全ピークの合計面積)×100。
時間t(T=t)で正規化した面積-%=[面積-%(T=t)/面積-%(T=0)]×100。
正常なマウスにおける空腹時グルコース及び腸管質量に対する効果
固形飼料を与えた正常なC57BL/6J雄マウスを使用した。マウスを、標準的な飼育条件である、照明、温度、及び湿度を制御した室内(6時〜18時に点灯する、12:12時間の明暗周期、20〜22℃、相対湿度50〜80%)で飼育した。各投与群を6匹の動物で構成した。マウスに、100nmol/kgの試験化合物又はビヒクルを、1日1回、皮下投与にて4日間投与した。
Claims (4)
- 式:
R1-X* -R2
(式中:
R1は、水素(Hy)、C1〜4アルキル(例えば、メチル)、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり、
R2は、NH2又はOHであり、
X*は、ペプチドH[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITDであり、
Ψは、側鎖が式Z 1 -Z 2 -の置換基に結合したL又はDリジン残基であり、
Z 1 -Z 2 -は、[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGluである)
によって示される二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - X * が、配列:
H[Aib]EGSFTSELATILD[K * ]QAARDFIAWLIQHKITD
を有し、式中、K * は、側鎖が置換基Z 1-Z2-に結合したLリジン残基を示す、請求項1に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH
である、請求項2に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の二重アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物。
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