RU2753193C2 - Ацилированные двойные агонисты glp-1/glp-2 - Google Patents
Ацилированные двойные агонисты glp-1/glp-2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2753193C2 RU2753193C2 RU2019121253A RU2019121253A RU2753193C2 RU 2753193 C2 RU2753193 C2 RU 2753193C2 RU 2019121253 A RU2019121253 A RU 2019121253A RU 2019121253 A RU2019121253 A RU 2019121253A RU 2753193 C2 RU2753193 C2 RU 2753193C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peg3
- aib
- carboxy
- isoglu
- heptadecanoyl
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 266
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims abstract description 234
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 230
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims abstract description 230
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 267
- -1 4-aminobutanoyl Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 130
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 94
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 76
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 62
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 58
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 claims description 55
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 48
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 32
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 101100353123 Rattus norvegicus Ppp1r15a gene Proteins 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 26
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 19
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 19
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims description 10
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 7
- 206010044697 tropical sprue Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 claims description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 claims description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 claims description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 claims description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 claims description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 claims description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 claims description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 claims description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 claims description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 claims description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 claims 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract description 458
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 abstract description 228
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 32
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 26
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 9
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 482
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 190
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 190
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 190
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 168
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 157
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 153
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 128
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 118
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 117
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 110
- LDFWDDVELNOGII-MXAVVETBSA-N His-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LDFWDDVELNOGII-MXAVVETBSA-N 0.000 description 107
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 101
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 87
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 87
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 76
- NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N Lys-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N 0.000 description 54
- PCJOFZYFFMBZKC-PCBIJLKTSA-N Asp-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PCJOFZYFFMBZKC-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 50
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 50
- YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N)=CNC2=C1 YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 49
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 48
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 47
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 39
- IXEFKXAGHRQFAF-HVTMNAMFSA-N Ile-Glu-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IXEFKXAGHRQFAF-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 39
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 36
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 22
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 22
- 102100032879 Glucagon-like peptide 2 receptor Human genes 0.000 description 20
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 19
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 19
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 17
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 17
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 16
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 15
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 15
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 14
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 12
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 12
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N teduglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N 0.000 description 12
- 229960002444 teduglutide Drugs 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 12
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 10
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 10
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 10
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 10
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 10
- 108010073046 teduglutide Proteins 0.000 description 10
- YPWHUFAAMNHMGS-QSFUFRPTSA-N Ile-Ala-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YPWHUFAAMNHMGS-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 9
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 6
- 206010059017 Intestinal mass Diseases 0.000 description 6
- GYKDRHDMGQUZPU-MGHWNKPDSA-N Tyr-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N GYKDRHDMGQUZPU-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 6
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 208000012347 Parenteral nutrition associated liver disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 101500028771 Homo sapiens Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001015549 Homo sapiens Glucagon-like peptide 2 receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 4
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 3
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N Gln-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 101500028773 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 3
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N Leu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 3
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 3
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical compound NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000642823 Solanum tuberosum Granule-bound starch synthase 2, chloroplastic/amyloplastic Proteins 0.000 description 3
- WKCFCVBOFKEVKY-HSCHXYMDSA-N Trp-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WKCFCVBOFKEVKY-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 3
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 2
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N Ile-Gln-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HDNOQCZWJGGHSS-VEVYYDQMSA-N Met-Asn-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HDNOQCZWJGGHSS-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- 101150058759 Plppr1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108091036333 Rapid DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047697 Volvulus Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005549 barrier dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N diethyl(propyl)amine Chemical group CCCN(CC)CC PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007647 intestinal volvulus Diseases 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010026820 marasmus Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical class C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical group CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкрентно к с соединениям, обладающим двойной агонистической активностью как в отношении рецепторов GLP-1 (глюкагоноподобный пептид 1), так и в отношении GLP-2 (глюкагоноподобный пептид 2). Ацилированные агонисты GLP-1/GLP-2 по настоящему изобретению могут применяться в медицине, в частности в профилактике или лечении повреждения и дисфункции кишечника, регуляции массы тела и профилактике или лечении метаболической дисфункции у человека. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ацилированным соединениям, обладающим агонистической активностью в отношении рецепторов GLP-1 (глюкагоноподобного пептида 1) и GLP-2 (глюкагоноподобного пептида 2). Соединения находят применение, среди прочего, в профилактике или лечении повреждения и дисфункции кишечника, регуляции массы тела и профилактике или лечении метаболической дисфункции.
Уровень техники
Ткань кишечника человека отвечает за выработку как глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1 (7-36)), так и глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2 (1-33)), поскольку они продуцируются одними и теми же клетками. GLP-2 человека представляет собой 33-аминокислотный пептид со следующей последовательностью: Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH (SEQ ID NO 1). Он образуется в результате специфического посттрансляционного процессинга проглюкагона в энтероэндокринных L-клетках кишечника и в определенных областях ствола мозга. GLP-2 связывается с одним сопряженным с G-белковым рецептором, относящимся к семейству глюкагон-секретиновых рецепторов класса II. GLP-2 секретируется совместно с GLP-1, оксинтомодулином и глицинтином в ответ на прием питательных веществ. GLP-1 человека продуцируется в виде 30-аминокислотного пептида со следующей последовательностью: Hy-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2 (SEQ ID NO 2).
Было опубликовано, что GLP-2 индуцирует значительный рост эпителия слизистой оболочки тонкого кишечника за счет стимуляции пролиферации стволовых клеток в криптах и ингибирования апоптоза в ворсинках ((Drucker et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7911-7916). GLP-2 также оказывает ростовые эффекты на клетки толстого кишечника. Кроме того, GLP-2 ингибирует опорожнение желудка и секрецию желудочной кислоты (Wojdemann et al., 1999, J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 2513-2517), усиливает барьерную функцию кишечника (Benjamin et al., 2000, Gut 47: 112-119), стимулирует транспорт гексозы в кишечнике путем повышения количества переносчиков глюкозы (Cheeseman, 1997, Am. J. Physiol. R1965-71) и увеличивает кишечный кровоток (Guan et al., 2003, Gastroenterology, 125: 136-147).
GLP-1 был описан как физиологический инкретиновый гормон и, поэтому в основном опубликовано, что он увеличивает инсулиновый ответ после перорального приема глюкозы или жира. Однако в общем известно, что GLP-1 снижает концентрацию глюкагона, оказывает благоприятное влияние на ингибирование быстрых движений кишечника (Tolessa et al., 1998, Dig. Dis. Sci. 43 (10): 2284-90) и замедляет опорожнение желудка.
В WO 2013/164484 раскрыты аналоги GLP-2, которые содержат одну или несколько замен по сравнению с h[Gly2]GLP-2, и которые могут иметь измененную активность GLP-1, и раскрыто их медицинское применение.
В WO 2016/066818 описаны пептиды, обладающие двойной агонистической активностью в отношении рецепторов GLP-1 и GLP-2, и предлагается их медицинское применение. Однако остается потребность в дополнительных соединениях, которые объединяют эффективную агонистическую активность обоих рецепторов с приемлемым уровнем стабильности.
Сущность изобретения
В широком смысле настоящее изобретение относится к соединениям, которые обладают агонистической активностью в отношении рецепторов GLP-1 (глюкагоноподобного пептида 1) и GLP-2 (глюкагоноподобного пептида 2), например, оцениваемую in vitro в анализе силы действия. Такие соединения упоминаются в данном описании как «двойные агонисты GLP-1/GLP-2» или просто «двойные агонисты». Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают активностью как GLP-1 (7-36), так и GLP-2 (1-33).
В первом аспекте предложен двойной агонист GLP-1/GLP-2, представленный формулой:
R1-X*-U-R2
в которой:
R1 представляет собой водород (Hy), C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Х* представляет собой пептид по формуле I:
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I)
в которой:
X2 представляет собой Aib или G
X5 представляет собой T или S;
X7 представляет собой T или S;
X8 представляет собой S, E или D;
X10 представляет собой L, M, V или Ψ;
X11 представляет собой A, N или S;
X15 представляет собой D или E;
X16 представляет собой G, E, A или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
X19 представляет собой A, V или S;
X20 представляет собой R, K или Ψ;
X21 представляет собой D, L или E;
X24 представляет собой A, N или S;
X27 представляет собой I, Q, K, H или Y;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S;
X29 представляет собой H, Y, K или Q;
X33 представляет собой D или E;
U отсутствует или представляет собой последовательность из 1-15 остатков, каждый из которых независимо выбран из K, k, E, A, T, I, L и Ψ;
молекула содержит один и только один Ψ, где Ψ представляет собой остаток K, k, R, Orn, Dap или Dab, в котором боковая цепь конъюгирована с заместителем, имеющим формулу Z1- or Z1 Z2-, в которой
Z1- представляет собой CH3-(CH2)10-22-(CO)- или HOOC-(CH2)10-22-(CO)-; и
-Z2- выбирают из -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1-, -ZS2ZS3ZS2-, где
ZS1 представляет собой isoGlu, β-Ala, isoLys или 4-аминобутаноил;
ZS2 представляет собой - (Peg3)m-, где m равно 1, 2 или 3; и
-ZS3 представляет собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислот, независимо выбранных из группы, состоящей из A, L, S, Т, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F и G;
и где по меньшей мере один из Х5 и Х7 представляет собой Т;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Положения различных аминокислот в пептиде X* из формулы, представленной в данном документе, пронумерованы в соответствии с их линейным положением с N- до C-конца в аминокислотной цепи.
В контексте настоящего описания β-Ala и 3-аминопропаноил используются взаимозаменяемо.
Двойные агонисты, имеющие аспарагиновую кислоту (Asp, D) в положении 3 и глицин (Gly) в положении 4, могут являться очень сильными агонистами рецепторов GLP-1 и GLP-2. Однако эта комбинация замен приводит к получению соединений, которые являются нестабильными и могут не подходить для длительного хранения в водном растворе. Без какого-либо теоретического обоснования считается, что Asp в положении 3 может изомеризоваться в изо-Asp через циклическое промежуточное соединение, образованное между функциональной группой карбоновой кислоты в его боковой цепи и каркасным атомом азота остатка в положении 4.
К настоящему времени стало известно, что молекулы, имеющие в положении 3 глутаминовую кислоту (Glu, E) вместо Asp, гораздо менее восприимчивы к таким реакциям и, следовательно, могут являться значительно более стабильными при хранении в водном растворе. Однако замена Asp на Glu в положении 3 в молекулах, имеющих липофильный заместитель в средней части пептида (например, в положениях 16 и 17 или рядом с ними), имеет тенденцию снижать эффективность в отношении одного или обоих рецепторов GLP-2 и GLP-1, даже если Glu присутствует в положении 3 нативной молекулы GLP-1. Одновременное включение остатка Thr в одно или оба положения 5 и 7, по-видимому, компенсирует часть или всю потерянную эффективность. Считается, что дальнейшее повышение эффективности также обеспечивается включением His (H), Tyr (Y), Lys (K) или Gln (Q) в положении 29 вместо присутствующих остатков Gly (G) и Thr (T) у дикого типа GLP-1 и 2 человека, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления формулы I:
X2 представляет собой Aib или G
X5 представляет собой T или S;
X7 представляет собой T или S;
X8 представляет собой S;
X10 представляет собой L или Ψ;
X11 представляет собой A или S;
X15 представляет собой D или E;
X16 представляет собой G, E, A или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
X19 представляет собой A или S;
X20 представляет собой R или Ψ;
X21 представляет собой D, L или E;
X24 представляет собой A;
X27 представляет собой I, Q, K, или Y;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S;
X29 представляет собой H, Y или Q; и
X33 представляет собой D или E.
Когда Ψ не находится в положении X16 или X17, может быть желательно, чтобы X16 представлял собой E, а X17 представлял собой Q.
В некоторых вариантах осуществления X11 представляет собой A, и X15 представляет собой D. В других вариантах осуществления X11 представляет собой S, и X15 представляет собой E. В дополнительных вариантах осуществления X11 представляет собой A, и X15 представляет собой E.
В некоторых вариантах осуществления X27 представляет собой I.
В некоторых вариантах осуществления X29 представляет собой H. В некоторых из этих вариантов осуществления X28 представляет собой A, и X29 представляет собой H; или X28 представляет собой E, и X29 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления X29 представляет собой Q, и, необязательно, X27 представляет собой Q.
В некоторых вариантах осуществления остатки в положениях X27-X29 имеют последовательность, выбранную из:
IQH;
IEH
IAH;
IHH;
IYH;
ILH;
IKH;
IRH;
ISH;
QQH;
YQH;
KQH;
IQQ;
IQY;
IQT; и
IAY.
В некоторых вариантах осуществления Х* представляет собой пептид по формуле II:
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (II)
в которой:
X2 представляет собой Aib или G
X5 представляет собой T или S;
X7 представляет собой T или S;
X16 представляет собой G или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
X21 представляет собой D или L;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S;
X29 представляет собой H, Y или Q;
В некоторых вариантах осуществления формулы I или формулы II, X16 представляет собой Ψ, и X17 представляет собой Q, E, K или L. Например, X17 может представлять собой Q, или X17 может быть выбран из E, K и L. В других вариантах осуществления X16 представляет собой G, и X17 представляет собой Ψ.
Может быть желательно, чтобы Х21 представлял собой D.
X28 может быть выбран из Q, E и A, например, это может быть Q или E. В некоторых комбинациях остатков Q может быть предпочтительным. При других комбинациях, E может быть предпочтительным, включая, но не ограничиваясь этим, когда X16 представляет собой G, и X17 представляет собой Ψ. В альтернативном варианте X28 может быть выбран из A, H, Y, L, K, R и S.
Х* может представлять собой пептид по формуле III
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (III)
в которой:
X5 представляет собой T или S;
X7 представляет собой T или S;
X10 представляет собой L или Ψ;
X16 представляет собой G, E, A или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
X20 представляет собой R или Ψ;
X21 представляет собой D или L;
X28 представляет собой E, A или Q;
X29 представляет собой H, Y или Q;
и по меньшей мере один из X5 и X7 представляет собой T.
Х* может представлять собой пептид по формуле IV:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (IV)
в которой:
X5 представляет собой T или S;
X7 представляет собой T или S;
X16 представляет собой G или Ψ;
X17 представляет собой E, K, L или Ψ;
X21 представляет собой D или L;
X28 представляет собой E или A;
X29 представляет собой H, Y или Q;
и по меньшей мере один из X5 и X7 представляет собой T.
В некоторых вариантах осуществления любой из формул I-IV X16 представляет собой Ψ, и X17 представляет собой E, K или L.
В других вариантах осуществления формулы I-IV X16 представляет собой G, и X17 представляет собой Ψ.
В любом случае также могут быть включены следующие комбинации остатков:
X21 представляет собой D, и X28 представляет собой E;
X21 представляет собой D, и X28 представляет собой A;
X21 представляет собой L, и X28 представляет собой E;
X21 представляет собой L, и X28 представляет собой A.
Х* может представлять собой пептид по формуле IV:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (V)
в которой:
X5 представляет собой T или S;
X7 представляет собой T или S;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, например, Q, E, A, H, Y или L;
X29 представляет собой H, Y или Q;
и по меньшей мере один из X5 и X7 представляет собой T.
В некоторых вариантах осуществления формулы III X28 представляет собой Q или E. В некоторых вариантах осуществления формулы III X28 представляет собой Q. В других вариантах осуществления X28 представляет собой A, H, Y, L, K, R или S, например, A, H, Y или L.
В любой из формул или вариантов осуществления, описанных выше, двойной агонист содержит одну из следующих комбинаций остатков:
Х5 представляет собой S, и Х7 представляет собой Т;
Х5 представляет собой Т, и Х7 представляет собой S;
Х5 представляет собой Т, а Х7 представляет собой Т.
Может быть предпочтительным, чтобы Х5 представлял собой S, и Х7 представлял собой Т, или Х5 представлял собой Т, а Х7 представлял собой Т.
В любой из формул или вариантов осуществления, описанных выше, может быть желательно, чтобы Х29 представлял собой Н.
В некоторых вариантах осуществления Ψ представляет собой остаток Lys, боковая цепь которого конъюгирована с заместителем Z1- или Z1-Z2-.
В некоторых вариантах осуществления Z1-, один или в сочетании с -Z2-, представляет собой додеканоил, тетрадеканоил, гексадеканоил, октадеканоил или эйкозаноил.
В некоторых вариантах осуществления Z1-, один или в сочетании с -Z2-, представляет собой:
13-карбокситридеканоил, то есть HOOC-(CH2)12-(CO)-;
15-карбоксипентадеканоил, то есть HOOC-(CH2)14-(CO)-;
17-карбоксигептадеканоил, то есть HOOC-(CH2)16-(CO)-;
19-карбоксинонадеканоил, то есть HOOC-(CH2)18-(CO)-; или
21-карбоксигенейкозаноил, то есть HOOC-(CH2)20-(CO)-.
В некоторых вариантах Z2 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления Z2 содержит ZS1 отдельно или в комбинации с ZS2 и/или ZS3.
В таких вариантах осуществления:
-ZS1- представляет собой isoGlu, β-Ala, isoLys или 4-аминобутаноил;
-ZS2-, если присутствует, представляет собой -(Peg3)m-, где m равно 1, 2 или 3; и
-ZS3- представляет собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных единиц, независимо выбранную из группы, состоящей из A, L, S, Т, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F и G, таких как пептидная последовательность KEK.
Z2 может иметь формулу -ZS1-ZS3-ZS2-, где ZS1 связан с Z1, а ZS2 связан с боковой цепью аминокислотного компонента Ψ.
Таким образом, в некоторых вариантах -Z2- представляет собой:
isoGlu(Peg 3)0-3;
β-Ala(Peg 3)0-3;
isoLys(Peg3)0-3; или
4-аминобутаноил(Peg3)0-3.
В других вариантах осуществления -Z2- представляет собой
isoGlu-KEK-(Peg3)0-3.
Конкретные примеры заместителя Z1-Z2- приведены ниже. В некоторых вариантах осуществления Z1-Z2- представляет собой [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu. Например, Ψ может представлять собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu). В некоторых вариантах осуществления Z1-Z2 - представляет собой:
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-;
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-;
[гексадеканоил]-βAla-;
[гексадеканоил]-isoGlu-; или
октадеканоил-.
Например, Ψ может представлять собой:
K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3);
K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3);
K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu);
K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK);
K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3);
K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3);
K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3);
K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3);
K([гексадеканоил]-βAla-;
K([гексадеканоил]-isoGlu); или
K(октадеканоил).
Если присутствует, то U представляет собой пептидную последовательность из 1-15 остатков, каждый из которых независимо выбран из K (т.е. L-лизина), k (т.е. D-лизина) E (Glu), A (Ala), T (Thr), I (Ile), L (Leu) и Ψ. Например, U может состоять из 1-10 аминокислот в длину, состоять из 1-7 аминокислот в длину, состоять из 3-7 аминокислот в длину, состоять из 1-6 аминокислот в длину или состоять из 3-6 аминокислот в длину.
Как правило, U включает по меньшей мере одну заряженную аминокислоту (K, k или E) и, предпочтительно, две или несколько заряженных аминокислот. В некоторых вариантах осуществления U включает по меньшей мере 2 положительно заряженные аминокислоты (K или k) или по меньшей мере 1 положительно заряженную аминокислоту (K или k), и по меньшей мере одну отрицательно заряженную аминокислоту (E). В некоторых вариантах осуществления все аминокислотные остатки U являются заряженными (за исключением Ψ, если присутствует). Например, U может представлять собой цепочку из чередующихся положительно и отрицательно заряженных аминокислот.
В некоторых вариантах осуществления U содержит остатки, выбранные только из K, k, E и Ψ.
В некоторых вариантах осуществления U содержит остатки, выбранные только из K, k и Ψ.
Когда U содержит только остатки лизина (будь то K или k), все остатки могут иметь L-конфигурацию, или все могут иметь D-конфигурацию. Примеры включают K1-15, K1-10 и K1-7, например, K3, K4, K5, K6 и K7, в частности, K5 и K6. Дополнительные примеры включают в себя k1-15, k1-10 и k1-7, например, k3, k4, k5, k6 и k7, в частности, k5 и k6.
Дополнительные примеры пептидных последовательностей U включают KEK, EKEKEK, EkEkEk, AKAAEK, AKEKEK и ATILEK.
В любом случае, один из этих остатков может быть заменен на Ψ. Когда последовательность U содержит остаток Ψ, может быть желательно, чтобы С-концевой остаток U являлся Ψ. Таким образом, дополнительные примеры последовательностей U включают K1-14-Ψ, K1-9-Ψ и K1-6-Ψ, например, K2-Ψ, K3-Ψ, K4-Ψ, K5-Ψ и K6-Ψ, в частности, K4-Ψ и K5-Ψ. Дополнительные примеры включают в себя k1-14-Ψ, k1-9-Ψ и k1-6-Ψ, например, k2-Ψ, k3-Ψ, k4-Ψ, k5-Ψ и k6-Ψ, в частности, k4-Ψ и k5-Ψ. Другие дополнительные примеры включают KEΨ, EKEKEΨ, EkEkEΨ AKAAEΨ, AKEKEΨ и ATILEΨ.
В некоторых вариантах осуществления U отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Hy, и/или R2 представляет собой OH.
Пептид X* или пептид X*-U может иметь последовательность:
H[Aib]EGTFSSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARLFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIHHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIYHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLILHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIKHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIRHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLISHKITD |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLQQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLYQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLKQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQQKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQYKITD; |
H[Aib]EGTFSSELSTILEΨQASREFIAWLIAYKITE; |
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkΨ; |
H[Aib]EGSFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILEGΨAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDAΨAARDFIAWLIEHKITD; или |
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAAΨDFIAWLIEHKITD. |
Пептид X* или пептид X*-U может иметь последовательность:
H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]EAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]EAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]EAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDG[K*]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDG[K*]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDG[K*]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]LAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]LAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]EAARLFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]QAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIHHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIYHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLILHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIKHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIRHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLISHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLQQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLYQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLKQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQQKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQYKITD; |
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K*]QASREFIAWLIAYKITE; |
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k*]; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k*]; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkk[k*]; |
H[Aib]EGSFTSE[K*]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K*]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K*]DFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K*]DFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSE[K*]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K*]AARDFIAWLIEHKITD; или |
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K*]DFIAWLIEHKITD; |
где K* или k* обозначает остаток L- или D-лизина, соответственно, где боковая цепь конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2-.
Например, пептид X* или пептид X*-U может иметь последовательность:
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([гексадеканоил]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K(октадеканоил)]QAARDFIAWLIQYKITD; |
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(гексадеканоил-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE; |
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD; |
H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD; |
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD; or |
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD. |
Двойной агонист может представлять собой:
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 1); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 2); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 3); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 4); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 5); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 6); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 7); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 8); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 9); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 10); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 11); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 12); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (соединение 13); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (соединение 14); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (соединение 15); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH (соединение 16); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 17); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 18); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 19); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 20); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (соединение 21); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (соединение 22); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (соединение 23); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 24); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 25); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH (соединение 26); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD-OH (соединение 27); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH (соединение 28); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD-OH (соединение 29); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH (соединение 30); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-OH (соединение 31). |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([гексадеканоил]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH (соединение 32); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH (соединение 33); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH (соединение 34); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH (соединение 35); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(октадеканоил)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH (соединение 36); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(гексадеканоил-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH (соединение 37); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]-[NH2] (соединение 38); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]-[NH2] (соединение 39); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]-[NH2] (соединение 40); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 41); |
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 42); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 43); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 44); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (соединение 45); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (соединение 46). |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 47); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 48); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 49); |
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 50); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 51); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (соединение 52); |
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 53); |
Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 54); |
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 55); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 56); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 57); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (соединение 58); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 59); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 60); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 61); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 62); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (соединение 63); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (соединение 64); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (соединение 65); |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (соединение 66); |
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (соединение 67); or |
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (соединение 68). |
Двойной агонист может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата, такого как фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
Изобретение также относится к композиции, содержащей двойной агонист по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с носителем, вспомогательным веществом или средством доставки. Носитель может представлять собой фармацевтически приемлемый носитель. Композиция может представлять собой фармацевтическую композицию. Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде жидкости, подходящей для введения путем инъекции или инфузии. Она может быть составлена для достижения медленного высвобождения двойного агониста.
Настоящее изобретение также относится к двойному агонисту по изобретению для применения в терапии. В еще одном аспекте предложен двойной агонист по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства. Также предложен двойной агонист по изобретению для применения в способе медицинского лечения.
Изобретение также относится к двойному агонисту по изобретению для применения в способе увеличения массы кишечника, улучшения кишечной функции (особенно кишечной барьерной функции), увеличения кишечного кровотока или восстановления повреждения или дисфункции кишечника, например, повреждения кишечного эпителия.
Изобретение также относится к двойному агонисту по изобретению для применения в способе профилактики или лечения мальабсорбции, язв (например, пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, язв, вызванных лекарственными средствами, и язв, связанных с инфекциями или другими патогенами), синдрома короткого кишечника, синдрома слепой кишечной петли, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдрома раздраженного кишечника (СРК), поушита, нетропической спру (например, вызванной глютен-индуцированной энтеропатией или целиакией), тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, мукозита, вызванного химиотерапией или лучевой терапией, диареи, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифического воспаления, метаболической эндотоксемии, некротизирующего энтероколита, первичного билиарного цирроза печени, гепатита, ожирения печени (включая атрофию кишечника, связанную с парентеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит)) или желудочно-кишечных побочных эффектов при воспалительных заболеваниях, таких как панкреатит или болезнь трансплантат против хозяина (GVHD).
Изобретение также относится к двойному агонисту по изобретению для применения в способе уменьшения или ингибирования увеличения веса, уменьшения опорожнения желудка или кишечного транзита, уменьшения потребления пищи, снижения аппетита или содействия снижению веса.
Изобретение также относится к двойному агонисту по изобретению для применения в способе профилактики или лечения ожирения, патологического ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии (например, повышенных уровней LDL) или пониженного соотношения HDL/LDL), диабета (например, диабета 2 типа, гестационного диабета), предиабета, метаболического синдрома или гипертонии.
Изобретение также относится к способу увеличения массы кишечника, улучшения кишечной функции (особенно кишечной барьерной функции), увеличения кишечного кровотока или восстановления повреждения или дисфункции кишечника у нуждающегося в этом субъекта, способ, включающий введение субъекту двойного агониста по изобретению.
Изобретение также относится к способу профилактики или лечения мальабсорбции, язв (например, пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, язв, вызванных лекарственными средствами, и язв, связанных с инфекциями или другими патогенами), синдрома короткого кишечника, синдрома слепой кишечной петли, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдрома раздраженного кишечника (СРК), поушита, нетропической спру (например, вызванной глютен-индуцированной энтеропатией или целиакией), тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, мукозита, вызванного химиотерапией или лучевой терапией, диареи, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифического воспаления, метаболической эндотоксемии, некротизирующего энтероколита, первичного билиарного цирроза печени, гепатита, ожирения печени (включая атрофию кишечника, связанную с парэнтеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит)) или желудочно-кишечных побочных эффектов при воспалительных заболеваниях, таких как панкреатит или болезнь трансплантат против хозяина (GVHD) у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту двойного агониста по изобретению.
Изобретение также относится к способу уменьшения или ингибирования увеличения веса, уменьшения опорожнения желудка или кишечного транзита, уменьшения потребления пищи, снижения аппетита или содействия снижению веса у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту двойного агониста по изобретению.
Изобретение также относится к способу профилактики или лечения ожирения, патологического ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии (например, повышенных уровней LDL) или пониженного соотношения HDL/LDL), диабета (например, диабета 2 типа, гестационного диабета), предиабета, метаболического синдрома или гипертонии у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту двойного агониста по изобретению.
Изобретение также относится к применению двойного агониста по изобретению в изготовлении лекарственного средства для увеличения массы кишечника, улучшения кишечной функции (особенно кишечной барьерной функции), увеличения кишечного кровотока или восстановления повреждения или дисфункции кишечника, например, повреждения кишечного эпителия.
Изобретение также относится к применению двойного агониста по изобретению в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения мальабсорбции, язв (например, пептической язвы, синдрома Золлингера-Эллисона, язв, вызванных лекарственными средствами, и язв, связанных с инфекциями или другими патогенами), синдрома короткого кишечника, синдрома слепой кишечной петли, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдрома раздраженного кишечника (СРК), поушита, нетропической спру (например, вызванной глютен-индуцированной энтеропатией или целиакией), тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, мукозита, вызванного химиотерапией или лучевой терапией, диареи, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифического воспаления, метаболической эндотоксемии, некротизирующего энтероколита, первичного билиарного цирроза печени, гепатита, ожирения печени (включая атрофию кишечника, связанную с парэнтеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит)) или желудочно-кишечных побочных эффектов при воспалительных заболеваниях, таких как панкреатит или болезнь трансплантат против хозяина (GVHD).
Изобретение также относится к применению двойного агониста по изобретению в изготовлении лекарственного средства для уменьшения или ингибирования увеличения веса, уменьшения опорожнения желудка или кишечного транзита, уменьшения потребления пищи, снижения аппетита или содействия снижению веса.
Изобретение также относится к применению двойного агониста по изобретению в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения, патологического ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии (например, повышенных уровней LDL) или пониженного соотношения HDL/LDL), диабета (например, диабета 2 типа, гестационного диабета), предиабета, метаболического синдрома или гипертонии.
В дополнительном аспекте изобретение относится к терапевтическому набору, содержащему двойной агонист или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по изобретению.
Подробное описание изобретения
Если в данном документе не указано иное, то научные и технические термины, используемые в данной заявке, должны иметь значения, которые обычно понятны специалистам в данной области техники. В общем, номенклатура и методики, относящиеся к химии, молекулярной биологии, клеточной биологии и биологии рака, иммунологии, микробиологии, фармакологии и химии белка и нуклеиновых кислот, описанные в настоящем документе, хорошо известны специалистам и широко применяются в данной области техники.
Все публикации и патенты, указанные в настоящей заявке, полностью включены в данное описание в виде ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и индивидуально указаны как включенные в виде ссылки. В случае конфликта преимущество будет иметь настоящее описание изобретения, в том числе определения.
Все патенты, опубликованные патентные заявки и непатентные публикации, указанные в этой заявке, прямо включены в настоящий документ путем ссылки. В случае конфликта настоящее описание, включая его конкретные определения, будет иметь преимущественную силу.
Каждый вариант осуществления изобретения, описанный в настоящем документе, может быть осуществлен отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими вариантами осуществления изобретения.
Определения
Если не указано иное, для конкретных терминов, которые используются в настоящем письменном описании, приведены следующие определения.
В данном описании слово «содержать» и его грамматические варианты, такие как «содержит» или «содержащий», будут пониматься как подразумевающие включение указанного целого числа или компонента, или группы целых чисел или компонентов, но не исключение любого другого целого числа или компонента, или группы целых чисел или компонентов.
Форма единственного числа также подразумевает множественное число, если контекстом в явном виде не подразумевается иное.
Термин «включая» используется для обозначения «включая, но не ограничиваясь». «Включая» и «включая, но не ограничиваясь» могут использоваться взаимозаменяемо.
Термины «пациент», «субъект» и «индивидуум» могут использоваться взаимозаменяемо и относиться либо к человеку, либо к животному. Эти термины включают млекопитающих, таких как люди, приматы, домашние животные (например, коровы и свиньи), домашние животные (например, собаки и кошки) и грызуны (например, мыши и крысы).
Термин «сольват» в контексте настоящего изобретения относится к комплексу определенной стехиометрии, образованному растворенным веществом (в частности, пептидом или его фармацевтически приемлемой солью по изобретению) и растворителем. Растворителем в данном случае может являться, например, вода, этанол или другие фармацевтически приемлемые, как правило, низкомолекулярные органические вещества, такие как, но не ограниченные этим, уксусная кислота или молочная кислота. Когда рассматриваемым растворителем является вода, такой сольват обычно называют гидратом.
Термин «агонист», используемый в контексте изобретения, относится к веществу (лиганду), которое активирует данный тип рецептора.
В настоящем описании и формуле изобретения используются обычные трехбуквенные и однобуквенные коды для природных аминокислот, т.е.
A (Ala), G (Gly), L (Leu), I (Ile), V (Val), F (Phe), W (Trp), S (Ser), T (Thr), Y (Tyr), N (Asn), Q (Gln), D (Asp), E (Glu), K (Lys), R (Arg), H (His), M (Met), C (Cys) и P (Pro);
а также общепринятые трехбуквенные коды для других α-аминокислот, таких как саркозин (Sar), норлейцин (Nle), α-аминоизомасляная кислота (Aib), 2,3-диаминопропановая кислота (Dap), 2,4-диаминобутановая кислота (Dab) и 2,5-диаминопентановая кислота (орнитин; Orn). Такие другие α-аминокислоты могут быть указаны в квадратных скобках «[]» (например, «[Aib]») при использовании в общей формуле или последовательности в настоящем описании, особенно когда остальная часть формулы или последовательности приведена с использованием однобуквенного кода. Если не указано иное, аминокислотные остатки в пептидах по изобретению имеют L-конфигурацию. Однако аминокислоты D-конфигурации могут быть включены. В данном контексте обозначение аминокислоты, написанное строчной буквой, представляет D-конфигурацию указанной аминокислоты, например, «k» представляет собой D-конфигурацию лизина (K).
Среди последовательностей, раскрытых в данном документе, есть последовательности, включающие фрагмент «Hy-» на аминоконце (N-конце) последовательности и либо фрагмент «-OH», либо фрагмент «-NH2» на карбоксильном конце (C-конце) последовательности. В таких случаях, и если не указано иное, «Hy-» фрагмент на N-конце рассматриваемой последовательности указывает атом водорода [т.е. R1=водород=Hy в общих формулах, соответствуя наличию свободной первичной или вторичной аминогруппы на N-конце], тогда как фрагмент «-ОН» или «-NH2» на С-конце последовательности указывает гидроксильную группу [например, R2=OH в общих формулах, соответствуя присутствию карбоксильной (COOH) группы на С-конце] или аминогруппы [например, R2=[NH2] в общих формулах, соответствуя наличию амидной (CONH2) группы на С-конце], соответственно. В каждой последовательности по изобретению С-концевой фрагмент -ОН может быть заменен на С-концевой фрагмент -NH2, и наоборот.
«Процент (%) идентичности аминокислотных последовательностей» по отношению к полипептидным последовательностям GLP-2 определяется как процент аминокислотных остатков в последовательности-кандидате, которые идентичны аминокислотным остаткам в последовательности GLP-2 дикого типа (человека) после выравнивания последовательностей и введения разрывов при необходимости для достижения максимальной процентной идентичности последовательности, и без учета каких-либо консервативных замен как части идентичности последовательности. Выравнивание последовательностей может быть выполнено специалистом с использованием методик, хорошо известных в данной области техники, например с использованием общедоступного программного обеспечения, такого как BLAST, BLAST2 или программного обеспечения Align. Например, см. Altschul et al., Methods in Enzymology 266: 460-480 (1996) или Pearson et al., Genomics 46: 24-36, 1997.
Процент идентичности последовательностей, используемый в данном документе в контексте настоящего изобретения, может быть определен с использованием этих программ с их настройками по умолчанию. В более общем смысле, квалифицированный специалист может легко определить соответствующие параметры для проведения выравнивания, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей.
Соединения двойных агонистов
В соответствии с настоящим изобретением двойной агонист обладает по меньшей мере одной биологической активностью GLP-1 и по меньшей мере одной биологической активностью GLP-2. Типичная физиологическая активность GLP-1 включает снижение скорости кишечного транзита, снижение скорости опорожнения желудка, снижение аппетита, потребления пищи или массы тела, а также улучшение контроля глюкозы и толерантности к глюкозе. Типичная физиологическая активность GLP-2 включает увеличение массы кишечника (например, тонкого или толстого кишечника), восстановление кишечника и улучшение барьерной функции кишечника (то есть снижение проницаемости кишечника). Эти параметры могут быть оценены в анализах in vivo, в которых масса и проницаемость кишечника или его части определяются после того, как тестируемое животное получило двойной агонист.
Двойные агонисты обладают агонистической активностью в отношении рецепторов GLP-1 и GLP-2, например рецепторов GLP-1 и GLP-2 человека. Величины EC50 для активности агониста рецептора in vitro можно использовать в качестве численной меры активности агониста для данного рецептора. Величина EC50 представляет собой концентрацию (например, моль/л) соединения, необходимую для достижения половины максимальной активности этого соединения в конкретном анализе. Можно считать, что соединение, имеющее величину EC50 для конкретного рецептора ниже величины EC50 эталонного соединения в том же анализе, обладает более высокой активностью в отношении этого рецептора, чем эталонное соединение.
Активность GLP-1
В некоторых вариантах осуществления двойной агонист имеет EC50 в отношении рецептора GLP-1 (например, рецептора GLP-1 человека), которая составляет менее 2,0 нМ, менее 1,5 нМ, менее 1,0 нМ, менее 0,9 нМ, менее 0,8 нМ, менее 0,7 нМ, менее 0,6 нМ, менее 0,5 нМ, менее 0,4 нМ, менее 0,3 нМ, менее 0,2 нМ, менее 0,1 нМ, менее 0,09 нМ, менее 0,08 нМ, менее 0,07 нМ, менее 0,06 нМ, менее 0,05 нМ, менее 0,04 нМ, например, при оценке с использованием анализа активности рецептора GLP-1, описанного в примерах ниже.
В некоторых вариантах осуществления двойной агонист имеет EC50 в отношении рецептора GLP-1, которая составляет от 0,005 до 2,5 нМ, от 0,01 до 2,5 нМ, от 0,025 до 2,5 нМ, от 0,005 до 2,0 нМ, от 0,01 до 2,0 нМ, от 0,025 до 2,0 нМ, от 0,005 до 1,5 нМ, от 0,01 до 1,5 нМ, от 0,025 до 1,5 нМ, от 0,005 до 1,0 нМ, от 0,01 до 1,0 нМ, от 0,025 до 1,0 нМ, от 0,005 до 0,5 нМ, от 0,01 до 0,5 нМ, от 0,025 до 0,5 нМ, от 0,005 до 0,25 нМ, от 0,01 до 0,25 нМ, от 0,025 до 0,25 нМ, например, при оценке с использованием анализа активности рецептора GLP-1, описанного в примерах ниже.
Альтернативное измерение активности агониста GLP-1 может быть осуществлено путем сравнения активности двойного агониста с активностью известного (или эталонного) агониста GLP-1 при измерении в одном и том же анализе. Таким образом, относительная активность в отношении рецептора GLP-1 может быть определена как:
[EC50(эталонный агонист)]/[EC50(двойной агонист)].
Таким образом, значение 1 указывает на то, что двойной агонист и эталонный агонист имеют одинаковую активность, значение >1 указывает, что двойной агонист обладает более высокой эффективностью (то есть меньшей EC50), чем эталонный агонист, а значение <1 указывает на то, что двойной агонист имеет более низкую активность (т.е. более высокую EC50), чем эталонный агонист.
Эталонным агонистом GLP-1 может являться, например, GLP-1 (7-37) человека, лираглутид (NN2211; Victoza) или эксендин-4, но предпочтительно, чтобы им являлся лираглутид.
Как правило, относительная активность будет иметь значения между 0,001 и 100, например,
от 0,001 до 10, от 0,001 до 5, от 0,001 до 1, от 0,001 до 0,5, от 0,001 до 0,1, от 0,001 до 0,05 или от 0,001 до 0,01;
от 0,01 до 10, от 0,01 до 5, от 0,01 до 1, от 0,01 до 0,5, от 0,01 до 0,1 или от 0,01 до 0,05;
от 0,05 до 10, от 0,05 до 5, от 0,05 до 1, от 0,05 до 0,5 или от 0,05 до 0,1;
от 0,1 до 10, от 0,1 до 5, от 0,1 до 1 или от 0,1 до 0,5;
от 0,5 до 10, от 0,5 до 5 или от 0,5 до 1;
от 1 до 10 или от 1 до 5;
или от 5 до 10.
Двойные агонисты, описанные в приведенных ниже примерах, имеют немного более низкую активность GLP-1, чем лираглутид, и поэтому могут, например, иметь относительную активность от 0,01 до 1, от 0,01 до 0,5 или от 0,01 до 0,1.
Напротив, двойные агонисты по изобретению обладают более высокой активностью в отношении рецептора GLP-1 (например, рецептора GLP-1 человека), чем человеческий GLP-2 дикого типа (hGLP-2 (1-33)) или [Gly2]-hGLP-2 (1-33) (т.е. GLP-2 человека, имеющий глицин в положении 2, также известный как тедуглутид). Таким образом, относительная активность двойных агонистов в отношении рецептора GLP-1 по сравнению с hGLP-2 (1-33) или тедуглутидом является выше 1, обычно, выше 5 или выше 10, и может подниматься до 100, до 500 или даже выше.
Активность GLP-2
В некоторых вариантах осуществления двойной агонист имеет EC50 в отношении рецептора GLP-2 (например, рецептора GLP-2 человека), которая составляет менее 2,0 нМ, менее 1,5 нМ, менее 1,0 нМ, менее 0,9 нМ, менее 0,8 нМ, менее 0,7 нМ, менее 0,6 нМ, менее 0,5 нМ, менее 0,4 нМ, менее 0,3 нМ, менее 0,2 нМ, менее 0,1 нМ, менее 0,09 нМ, менее 0,08 нМ, менее 0,07 нМ, менее 0,06 нМ, менее 0,05 нМ, менее 0,04 нМ, менее 0,03 нМ, менее 0,02 нМ или менее 0,01 нМ, например, при оценке с использованием анализа активности рецептора GLP-1, описанного в примерах ниже.
В некоторых вариантах осуществления двойной агонист имеет EC50 в отношении рецептора GLP-2, которая составляет от 0,005 до 2,0 нМ, от 0,01 до 2,0 нМ, от 0,025 до 2,0 нМ, от 0,005 до 1,5 нМ, от 0,01 до 1,5 нМ, от 0,025 до 1,5 нМ, от 0,005 до 1,0 нМ, от 0,01 до 1,0 нМ, от 0,025 до 1,0 нМ, от 0,005 до 0,5 нМ, от 0,01 до 0,5 нМ, от 0,025 до 0,5 нМ, от 0,005 до 0,25 нМ, от 0,01 до 0,25 нМ, от 0,025 до 0,25 нМ, например, при оценке с использованием анализа активности рецептора GLP-2, описанного в примерах менее.
Альтернативное измерение активности агониста GLP-2 может быть осуществлено путем сравнения активности двойного агониста с активностью известного (или эталонного) агониста GLP-2 при измерении в одном и том же анализе. Таким образом, относительная активность в отношении рецептора GLP-2 может быть определена как:
[EC50(эталонный агонист)]/[EC50(двойной агонист)].
Таким образом, значение 1 указывает на то, что двойной агонист и эталонный агонист имеют одинаковую активность, значение >1 указывает, что двойной агонист обладает более высокой эффективностью (то есть меньшей EC50), чем эталонный агонист, а значение <1 указывает на то, что двойной агонист имеет более низкую активность (т.е. более высокую EC50), чем эталонный агонист.
Эталонным агонистом GLP-2 может являться, например, GLP-2 (1-33) человека или тедуглутид ([Gly2]-hGLP-2 (1-33)), но предпочтительно, чтобы им являлся тедуглутид. Как правило, относительная активность будет находиться между 0,001 и 100, например,
от 0,001 до 10, от 0,001 до 5, от 0,001 до 1, от 0,001 до 0,5, от 0,001 до 0,1, от 0,001 до 0,05 или от 0,001 до 0,01;
от 0,01 до 10, от 0,01 до 5, от 0,01 до 1, от 0,01 до 0,5, от 0,01 до 0,1 или от 0,01 до 0,05;
от 0,05 до 10, от 0,05 до 5, от 0,05 до 1, от 0,05 до 0,5 или от 0,05 до 0,1;
от 0,1 до 10, от 0,1 до 5, от 0,1 до 1 или от 0,1 до 0,5;
от 0,5 до 10, от 0,5 до 5 или от 0,5 до 1;
от 1 до 10 или от 1 до 5;
или от 5 до 10.
Двойные агонисты, описанные в приведенных ниже примерах, имеют немного более низкую активность GLP-2, чем тедуглутид, и поэтому могут, например, иметь относительную активность от 0,01 до 1, от 0,01 до 0,5 или от 0,01 до 0,1.
Напротив, двойные агонисты по настоящему изобретению обладают более высокой эффективностью в отношении рецептора GLP-2 (например, рецептора GLP-2 человека), чем GLP-1 человека (7-37), лираглутид (NN2211; Victoza) или эксендин-4. Таким образом, относительная активность двойных агонистов рецептора GLP-2 по сравнению с GLP-1 (7-37) человека, лираглутидом (NN2211; Victoza) или эксендином-4 является выше 1, обычно выше 5 или выше 10, и может повышаться до 100, до 500 или даже выше (если эталонный агонист GLP-1 даже проявляет детектируемую активность в отношении рецептора GLP-2).
Понятно, что абсолютные величины силы действия двойных агонистов в отношении каждого рецептора гораздо менее важны, чем баланс между силой действия агонистов GLP-1 и GLP-2. Таким образом, вполне приемлемо, чтобы абсолютная GLP-1- или GLP-2-сила действия была ниже, чем у известных агонистов этих рецепторов, при условии, что двойное агонистическое соединение проявляет приемлемую относительную силу действия в отношении обоих рецепторов. Любой очевидный дефицит абсолютной силы действия может быть компенсирован повышенной дозой при необходимости.
Заместители
Двойной агонист по настоящему изобретению содержит остаток Ψ, который содержит остаток Lys, Arg, Orn, Dap или Dab, где боковая цепь конъюгирована с заместителем Z1- или Z1-Z2-, где Z1 представляет собой группу CH3-(CH2)10-22-(CO)- или HOOC-(CH2)10-22-(CO)-, и Z2, если присутствует, представляет собой спейсер.
Спейсер -Z2- выбирают из -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1-, -ZS2ZS3ZS2-, где
ZS1 представляет собой isoGlu, β-Ala, isoLys или 4-аминобутаноил;
ZS2 представляет собой - (Peg3)m-, где m равно 1, 2 или 3; и
-ZS3 представляет собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из A, L, S, Т, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F и G.
В некоторых вариантах осуществления Z2 представляет собой спейсер, имеющий формулу -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1 или ZS2, где -ZS1- представляет собой isoGlu, -Ala, isoLys или 4-аминобутаноил; а -ZS2- представляет собой -(Peg3)m-, где m равно 1, 2 или 3.
Не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы полагают, что углеводородная цепь Z1 связывает альбумин в кровотоке, защищая таким образом двойные агонисты по настоящему изобретению от ферментативного расщепления, что может увеличить время жизни двойных агонистов.
Заместитель также может модулировать активность двойных агонистов в отношении рецептора GLP-2 и/или рецептора GLP-1.
Заместитель Z1- или Z1-Z2- конъюгирован с функциональной группой на дистальном конце боковой цепи от альфа-углерода соответствующего аминокислотного остатка. Поэтому обычная способность боковой цепи рассматриваемой аминокислоты (Lys, Arg, Orn, Dab, Dap) участвовать во взаимодействиях, опосредованных этой функциональной группой (например, внутри- и межмолекулярных взаимодействиях), может быть снижена или полностью устранена в результате присутствия заместителя. Таким образом, общие свойства двойного агониста могут быть относительно нечувствительными к изменению фактической аминокислоты, конъюгированной с заместителем. Следовательно, считается, что любой из остатков Lys, Arg, Orn, Dab или Dap может присутствовать в любом положении, где допускается Ψ. Однако в определенных вариантах осуществления может быть выгодным, чтобы аминокислота, с которой конъюгирован заместитель, представляла собой Lys или Orn.
Фрагмент Z1 может быть ковалентно связан с функциональной группой в боковой цепи аминокислоты или, в альтернативном варианте, может быть конъюгирован с функциональной группой боковой цепи аминокислоты через спейсер Z2.
Термин «конъюгированный» используется в данном документе для описания ковалентного присоединения одного идентифицируемого химического фрагмента к другому и структурных связей между такими фрагментами. Не следует понимать, что подразумевается какой-либо конкретный метод синтеза.
Связи между Z1, ZS1, ZS2, ZS3 и аминокислотной боковой цепью, с которой связан заместитель (в совокупности обозначаемый в настоящем описании как Ψ), являются пептидными. Другими словами, звенья могут быть объединены путем реакции амидной конденсации.
Z1 содержит углеводородную цепь, имеющую от 10 до 24 атомов углерода (С), например от 10 до 22 атомов С, например от 10 до 20 атомов С. Предпочтительно, чтобы он имел, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 11 атомов углерода, и, предпочтительно, чтобы он имел 20 атомов углерода или меньше, например, 18 атомов углерода или меньше. Например, углеводородная цепь может содержать 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Например, она может содержать 18 или 20 атомов углерода.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Z1 представляет собой группу, выбранную из додеканоила, тетрадеканоила, гексадеканоила, октадеканоила и эйкозаноила, предпочтительно, гексадеканоила, октадеканоила или эйкозаноила, более предпочтительно, октадеканоила или эйкозаноила.
Альтернативные группы Z1 получают из длинноцепочечных насыщенных α,ω-дикарбоновых кислот с формулой HOOC- (CH2)12 22-COOH, предпочтительно, из длинноцепочечных насыщенных α,ω-дикарбоновых кислот, имеющих четное число атомов углерода в алифатической цепи. Например, Z1 может представлять собой:
13-карбокситридеканоил, то есть HOOC- (CH2)12- (CO)-;
15-карбоксипентадеканоил, то есть HOOC- (CH2)14- (CO)-;
17-карбоксигептадеканоил, то есть HOOC- (CH2)16- (CO)-;
19-карбоксинонадеканоил, то есть HOOC- (CH2)18- (CO)- или
21-карбоксигенейкозаноил, то есть HOOC- (CH2)20- (CO)-.
Как указано выше, Z1 может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты с помощью спейсера Z2. Если спейсер присутствует, то он присоединен к Z1 и боковой цепи аминокислоты.
Спейсер -Z2- имеет -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1-, -ZS2ZS3ZS2-; где
-ZS1 представляет собой isoGlu, β-Ala, isoLys или 4-аминобутаноил;
-ZS2 представляет собой - (Peg3)m-, где m равно 1, 2 или 3; и
-ZS3 представляет собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислот, независимо выбранных из группы, состоящей из A (Ala), L (Leu), S (Ser), T (Thr), Y (Tyr), Q (Gln), D (Asp), E (Glu), K (L-Lys), k (D-Lys), R (Arg), H (His), F (Phe) and G (Gly).
Термины «isoGlu» и «isoLys» означают остатки аминокислот, которые участвуют в связях через свои боковые карбоксильные или аминные функциональные группы. Таким образом, isoGlu участвует в связях через свою альфа-аминогруппу и боковую карбоксильную группу, тогда как isoLys участвует через свою карбоксильную и боковую аминогруппу. В контексте настоящего описания термины «γ-Glu» и «isoGlu» используются взаимозаменяемо.
Термин Peg3 используется для обозначения 8-амино-3,6-диоксаоктаноильной группы.
ZS3 может составлять, например, от 3 до 6 аминокислот в длину, то есть 3, 4, 5 или 6 аминокислот.
В некоторых вариантах осуществления аминокислоты ZS3 независимо выбраны из K, k, E, A, T, I и L, например, из K, k, E и A, например, из К, k и Е.
Как правило, ZS3 включает по меньшей мере одну заряженную аминокислоту (K, k, R или E, например, K, k или E) и, предпочтительно, две или несколько заряженных аминокислот. В некоторых вариантах осуществления он включает по меньшей мере 2 положительно заряженные аминокислоты (K, k или R, в частности, K или k) или по меньшей мере 1 положительно заряженную аминокислоту (K, k или R, в частности, K или k) и по меньшей мере одну отрицательно заряженную аминокислоту (E). В некоторых вариантах осуществления все аминокислотные остатки ZS3 являются заряженными. Например, ZS3 может представлять собой цепочку из чередующихся положительно и отрицательно заряженных аминокислот.
Примеры фрагментов ZS3 включают в себя KEK, EKEKEK, kkkkkk, EkEkEk, AKAAEK, AKEKEK и ATILEK.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, авторы полагают, что включение ZS3 в линкер между цепью жирной кислоты и пептидным остовом может увеличить время полужизни двойного агониста за счет повышения его сродства к сывороточному альбумину.
В некоторых вариантах -Z2- представляет собой -ZS1- или -ZS1-ZS2-, другими словами, -Z2- выбирают из:
isoGlu(Peg3)0-3;
β-Ala(Peg3)0-3;
isoLys(Peg3)0-3; и
4-аминобутаноил(Peg3)0-3.
Таким образом, некоторые примеры заместителей Z1- включают [додеканоил], [тетрадеканоил], [гексадеканоил], [октадеканоил], [эйкозаноил], [13-карбокситридеканоил], [15-карбоксипентадеканоил], [17-карбоксигептадеканоил], [19-карбокси-нонадеканоил], [21-карбокси-генейкозаноил].
В более широком смысле -Z2- может представлять собой -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS3-ZS1-, -ZS1-ZS3-, -ZS1-ZS3-ZS2-, -ZS3-ZS2-ZS1- или ZS3-. Таким образом, -Z2- может быть выбран из группы, состоящей из:
isoGlu(Peg3)0-3;
β-Ala(Peg3)0-3;
isoLys(Peg3)0-3; и
4-аминобутаноил(Peg3)0-3;
isoGlu(KEK)(Peg3)0-3;
β-Ala(KEK)(Peg3)0-3;
isoLys(KEK)(Peg3)0-3;
4-аминобутаноил(KEK)(Peg3)0-3;
KEK(isoGlu);
KEK(β-Ala);
KEK(isoLys);
KEK(4-аминобутаноил);
isoGlu(KEK);
β-Ala(KEK);
isoLys(KEK);
4-аминобутаноил(KEK);
KEK(isoGlu)(Peg3)0-3;
KEK(β-Ala)(Prg3)0-3;
KEK(isoLys)(Peg3)0-3; и
KEK(4-аминобутаноил)(Peg3)0-3;
Некоторые примеры заместителей Z1-Z2- включают:
[додеканоил]-isoGlu, [тетрадеканоил]-isoGlu, [гексадеканоил]-isoGlu, [октадеканоил]-isoGlu, [эйкозаноил]-isoGlu,
[гексадеканоил]-βAla, [октадеканоил]-βAla, [эйкозаноил]-βAla, [тетрадеканоил]-βAla, [додеканоил]-βAla,
[додеканоил]-isoGlu-Peg3, [тетрадеканоил]-isoGlu-Peg3, [гексадеканоил]-isoGlu-Peg3, [октадеканоил]-isoGlu-Peg3, [эйкозаноил]-isoGlu-Peg3,
[додеканоил]- βAla-Peg3, [тетрадеканоил]- βAla-Peg3, [гексадеканоил]- βAla-Peg3, [октадеканоил]- βAla-Peg3, [эйкозаноил]- βAla-Peg3,
[додеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[додеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [октадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]- βAla-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoLys, [тетрадеканоил]-isoLys, [гексадеканоил]-isoLys, [октадеканоил]-isoLys, [эйкозаноил]-isoLys,
[гексадеканоил]-[4-аминобутаноил], [октадеканоил]-[4-аминобутаноил], [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил], [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил], [додеканоил]-[4-аминобутаноил],
[додеканоил]-isoLys-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [тетрадеканоил]- [4-аминобутаноил]-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[додеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu,
[17-карбокси-гептадеканоил]-βAla, [19-карбокси-нонадеканоил]-βAla, [21-карбокси-генейкозаноил]-βAla, [15-карбокси-пентадеканоил]-βAla, [13-карбокси-тридеканоил]-βAla,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]- βAla-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- βAla-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил], [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил], [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил], [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил], [13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил],
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- [4-аминобутаноил]-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3 and [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3.
Дополнительные примеры заместителей Z1-Z2- включают:
[додеканоил]-isoLys, [тетрадеканоил]-isoLys, [гексадеканоил]-isoLys, [октадеканоил]-isoLys, [эйкозаноил]-isoLys,
[гексадеканоил]-[4-аминобутаноил], [октадеканоил]-[4-аминобутаноил], [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил], [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил], [додеканоил]-[4-аминобутаноил],
[гексадеканоил]-KEK, [октадеканоил]-KEK, [эйкозаноил]-KEK, [тетрадеканоил]-KEK, [додеканоил]-KEK,
[додеканоил]-Peg3, [тетрадеканоил]-Peg3, [гексадеканоил]-Peg3,
[октадеканоил]-Peg3, [эйкозаноил]-Peg3,
[додеканоил]-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-Peg3-
Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-
Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
додеканоил]-isoLys-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [тетрадеканоил]- [4-аминобутаноил]-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[додеканоил]-KEK-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-Peg3, [октадеканоил]-KEK-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-Peg3,
[додеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK -Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [тетрадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [гексадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [октадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [эйкозаноил]-isoGlu-KEK-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3,
[додеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-KEK-Peg3,
[додеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [тетрадеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [гексадеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [октадеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [эйкозаноил]-βAla-KEK-Peg3,
[додеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [октадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-isoGlu-Peg3,
[додеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [октадеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-βAla-Peg3,
[додеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [октадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[додеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [октадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-isoLys-Peg3,
[додеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[додеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [тетрадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [гексадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [октадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [эйкозаноил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu, [21-карбокси-hen21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu,
[17-карбокси-гептадеканоил]-βAla, [19-карбокси-нонадеканоил]-βAla, [21-карбокси-генейкозаноил]-βAla, [15-карбокси-пентадеканоил]-βAla, [13-карбокси-тридеканоил]-βAla,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил], [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил], [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил], [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил], [13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил],
[17-карбокси-гептадеканоил]-KEK, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK, [13-карбокси-тридеканоил]-KEK,
[13-карбокси-тридеканоил]-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]- βAla-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- βAla-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- [4-аминобутаноил]-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK -Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK -Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-KEK-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-KEK-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-βAla-KEK-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-βAla-KEK-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-isoGlu-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-βAla-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-βAla-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-isoLys-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-βAla-KEK-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]- βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[13-карбокси-тридеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [15-карбокси-пентадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3, [21-карбокси-генейкозаноил]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3.
Некоторые предпочтительные заместители Z1- и Z1-Z2- включают:
[гексадеканоил], [октадеканоил], [17-карбокси-гептадеканоил], [19-карбокси-нонадеканоил],
[гексадеканоил]-isoGlu, [октадеканоил]-isoGlu,
[гексадеканоил]-βAla, [октадеканоил]-βAla,
[гексадеканоил]-isoGlu-Peg3,
[гексадеканоил]-βAla-Peg3,
[гексадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-βAla-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-isoLys,
[гексадеканоил]-[4-аминобутаноил],
[гексадеканоил]-isoLys-Peg3,
[гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[гексадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu,
[17-карбокси-гептадеканоил]-βAla,
[19-карбокси-нонадеканоил]-βAla,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-βAla-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-βAla-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-βAla-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-βAla-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил],
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил],
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]- [4-аминобутаноил]-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-Peg3-Peg3-Peg3.
Более предпочтительные заместители Z1-Z2- включают:
[гексадеканоил]-isoGlu,
[гексадеканоил]-βAla,
[гексадеканоил]-isoGlu-Peg3,
[гексадеканоил]-βAla-Peg3,
[гексадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-isoLys,
[гексадеканоил]-isoLys-Peg3,
[гексадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3.
Еще более предпочтительные заместители Z1-Z2- включают:
[гексадеканоил]-KEK, [октадеканоил]-KEK,
[гексадеканоил]-βAla-Peg3,
[гексадеканоил]-KEK-Peg3,
[гексадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-KEK,
[19-карбокси-нонадеканоил]-KEK,
[17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-KEK
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-KEK,
[17-карбокси-гептадеканоил]-βAla-KEK
[19-карбокси-нонадеканоил]-βAla-KEK, [17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK,
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3,
[гексадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3,
[гексадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK,
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-[4-аминобутаноил]-KEK-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-KEK-Peg3-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3,
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3,
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3.
Примеры Ψ, содержащего различные заместители (жирные кислоты, жирные кислоты), конъюгированные с боковой цепью аминокислоты, необязательно спейсером, проиллюстрированы ниже:
Кроме того, заместитель [гексадеканоил]-isoGlu, конъюгированный с боковой цепью остатка лизина, проиллюстрирован ниже:
Таким образом, боковая цепь остатка Lys ковалентно связана с карбоксильной группой боковой цепи спейсера isoGlu-Z2-(-ZS1-) через амидную связь. Гексадеканоильная группа (Z1) ковалентно присоединена к аминогруппе спейсера isoGlu через амидную связь.
Заместитель [гексадеканоил]-[4-аминобутаноил]-, конъюгированный с боковой цепью остатка лизина, проиллюстрирован ниже:
Заместитель [(гексадеканоил)-isoLys]-, конъюгированный с боковой цепью остатка лизина, показан ниже:
Заместитель [(гексадеканоил)-β-Ala], конъюгированный с боковой цепью остатка лизина, показан ниже:
Некоторые дополнительные конкретные примеры комбинаций -Z2-Z1 проиллюстрированы ниже. В каждом случае --- указывает точку присоединения к боковой цепи аминокислотного компонента Ψ:
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoLys-Peg3
[17-карбокси-гептадеканоил]-β-Ala-Peg3
4-[17-карбокси-гептадеканоил]-аминобутаноил-Peg3
[17-карбокси-гептадеканоил]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3
Специалист в данной области техники будет хорошо осведомлен о подходящих способах получения заместителей, используемых в контексте изобретения, и конъюгации их с боковой цепью соответствующей аминокислоты в пептиде-двойном агонисте. Примеры подходящих химических реакций см. в WO 98/08871, WO 00/55184, WO 00/55119, Madsen et al., J. Med. Chem. 50:6126-32 (2007), and Knudsen et al., J. Med Chem. 43:1664-1669 (2000), включенных в настоящий документ посредством ссылки.
Синтез двойных агонистов
Предпочтительно синтезировать двойные агонисты по изобретению с помощью методики твердофазного или жидкофазного пептидного синтеза. В этом контексте можно сослаться на WO 98/11125 и, среди многих других, на Fields, G.B. et al., 2002, ʺPrinciples and practice of solid-phase peptide synthesisʺ. In: Synthetic Peptides (2nd Edition), и приведенные в настоящем документе примеры.
Согласно настоящему изобретению, двойной агонист по изобретению может быть синтезирован или получен различными способами, включая, например, способ, который включает в себя:
(а) синтез двойного агониста с помощью методики твердофазного или жидкофазного пептидного синтеза и выделение полученного таким образом синтезированного двойного агониста; или
(b) экспрессию пептидной последовательности-предшественника с конструкции нуклеиновой кислоты, которая кодирует пептид-предшественник, выделение продукта экспрессии и модификацию пептида-предшественника с получением соединения по изобретению.
Пептид-предшественник может быть модифицирован введением одной или нескольких непротеиногенных аминокислот, например, Aib, Orn, Dap или Dab, введением липофильного заместителя Z1 или Z1-Z2- по остатку Ψ, введением соответствующих концевых групп R1 и R2 и т.п.
Экспрессия обычно осуществляется с нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид-предшественник, что может быть осуществлено в клетке или в бесклеточной системе экспрессии, содержащих такую нуклеиновую кислоту.
Предпочтительно синтезировать аналоги по изобретению с помощью твердофазного или жидкофазного пептидного синтеза. В этом контексте дана ссылка на WO 98/11125 и, среди многих других, на Fields, GB et al., 2002, ʺPrinciples and practice of solid-phase peptide synthesisʺ. In: Synthetic Peptides (2nd Edition), и приведенные здесь примеры.
Для рекомбинантной экспрессии фрагменты нуклеиновой кислоты, кодирующие пептид-предшественник, обычно будут вставлены в подходящие векторы, чтобы векторы для клонирования или экспрессии. Векторы могут, в зависимости от цели и типа применения, иметь форму плазмид, фагов, космид, мини-хромосом или вируса, но также чистая ДНК, которая только временно экспрессируется в определенных клетках, представляет собой важный вектор. Предпочтительные клонирующие и экспрессирующие векторы (плазмидные векторы) способны к автономной репликации, тем самым обеспечивая высокое число копий для экспрессии на высоком уровне или репликации на высоком уровне для последующего клонирования.
В общем, экспрессирующий вектор содержит следующие элементы в 5'→3'направлении и связанные функционально: промотор для управления экспрессией фрагмента нуклеиновой кислоты, необязательно, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая лидерный пептид, обеспечивающий секрецию (во внеклеточное пространство или, где это применимо, в периплазму), фрагмент нуклеиновой кислоты, кодирующий пептид-предшественник, и, необязательно, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая терминатор. Векторы могут содержать дополнительные элементы, такие как селективные маркеры и точки инициации репликации. При работе с экспрессирующими векторами в штаммах-продуцентах или клеточных линиях может быть предпочтительным, чтобы вектор был способен интегрироваться в геном клетки-хозяина. Специалист в данной области хорошо знаком с подходящими векторами и способен использовать их в соответствии с их конкретными признаками.
Векторы по изобретению используются для трансформации клеток-хозяев для продукции пептида-предшественника. Такими трансформированными клетками могут быть культивируемые клетки или клеточные линии, используемые для размножения нуклеотидных фрагментов и векторов и/или используемые для рекомбинантной продукции пептидов-предшественников.
Предпочтительными трансформированными клетками являются микроорганизмы, такие как бактерии [такие как виды Escherichia (например, E.coli), Bacillus (например, Bacillus subtilis), Salmonella или Mycobacterium (предпочтительно непатогенные, например, M. bovis BCG), дрожжи (например, Saccharomyces cerevisiae и Pichia pastoris) и простейшие. В альтернативном варианте трансформированные клетки могут быть получены из многоклеточного организма, то есть это могут быть клетки грибов, клетки насекомых, клетки водорослей, клетки растений или клетки животных, такие как клетки млекопитающих. Для клонирования и/или оптимизированной экспрессии предпочтительно, чтобы трансформированная клетка была способна реплицировать фрагмент нуклеиновой кислоты по изобретению. Клетки, экспрессирующие нуклеотидный фрагмент, можно использовать для получения пептидов по изобретению в малом или крупном масштабе.
При получении пептида-предшественника с помощью трансформированных клеток удобно, хотя вовсе и не обязательно, секретировать продукт экспрессии в культуральную среду.
Фармацевтические композиции и введение
Аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей двойной агонист по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с носителем. В одном варианте осуществления изобретения композиция представляет собой фармацевтическую композицию, а носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей двойной агонист по изобретению или его соль или сольват вместе с носителем, вспомогательным веществом или средством доставки. Соответственно, двойной агонист по настоящему изобретению или его соли или сольваты, особенно их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, могут быть представлены в виде композиций или фармацевтических композиций, приготовленных для хранения или введения и содержащих терапевтически эффективное количество двойного агониста по настоящему изобретению, или его соли или сольвата.
Подходящие соли, образованные с основаниями, включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия или магния; соли аммиака и соли органических аминов, такие как соли морфолина, тиоморфолина, пиперидина, пирролидина, низших моно-, ди- или триалкиламинов (например, этил-трет-бутил, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламин) или низших моно-, ди- или три-(гидроксиалкил)аминов (например, моно-, ди- или триэтаноламин). Также могут образовываться внутренние соли. Аналогичным образом, когда соединение по настоящему изобретению содержит основную часть, соли могут быть образованы с использованием органических или неорганических кислот. Например, соли могут быть образованы из следующих кислот: муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая, щавелевая, молочная, лимонная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, фталевая, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, бензойная, углекислая, мочевая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, п-толуолсульфоновая (то есть 4-метилбензолсульфоновая), камфорсульфоновая, 2-аминоэтансульфоновая, трифторметансульфоновая (последняя известна также как трифлатная кислота), а также другие известные фармацевтически приемлемые кислоты. Соли присоединения аминокислот также могут быть образованы с аминокислотами, такими как лизин, глицин или фенилаланин.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой композицию, в которой двойной агонист находится в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Как будет очевидно для специалиста в области медицины, «терапевтически эффективное количество» соединения двойного агониста или его фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет варьировать в зависимости, среди прочего, от возраста, веса и/или пола субъекта (пациента), подлежащего лечению. Другие факторы, которые могут приниматься во внимание, включают физические характеристики конкретного пациента, подлежащего лечению, диету пациента, природу любого принимаемого одновременно лекарственного средства, конкретное используемое(ые) соединение(я), конкретный способ введения, желаемый(ые) фармакологический(ие) эффект(ы) и конкретные терапевтические показания. Поскольку эти факторы и их взаимосвязь при определении этого количества хорошо известны в медицине, определение терапевтически эффективных уровней дозировки, количества, необходимого для достижения желаемого результата лечения и/или предотвращения, и/или лечения мальабсорбции и/или неспецифического воспаления, описанных в настоящем документе, а также других медицинских показаний, раскрытых в настоящем документе, входит в пределы компетенции специалиста в данной области.
Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, которое уменьшает симптомы данного состояния или патологии и, предпочтительно, нормализует физиологические реакции у индивидуума с этим состоянием или патологией. Уменьшение симптомов или нормализация физиологических реакций могут быть определены с использованием рутинных методов в данной области и могут варьироваться в зависимости от конкретного состояния или патологии. В одном аспекте терапевтически эффективное количество одного или нескольких двойных агонистов или их фармацевтических композиций представляет собой количество, которое восстанавливает измеряемый физиологический параметр по существу до того же значения (предпочтительно в пределах 30%, более предпочтительно, в пределах 20% и, еще более предпочтительно, в пределах 10% от значения) параметра у индивидуума без рассматриваемого состояния или патологии.
В одном варианте осуществления изобретения введение соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению начинают при более низких уровнях дозировок, причем уровни дозировок увеличивают до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект предотвращения/лечения соответствующих медицинских показаний. Это будет определять терапевтически эффективное количество. Для двойных агонистов по настоящему изобретению, по отдельности или как части фармацевтической композиции, такие дозы двойного агониста для человека могут составлять от примерно 0,01 пмоль/кг до 500 мкмоль/кг массы тела, от примерно 0,01 пмоль/кг до 300 мкмоль/кг массы тела, от 0,01 пмоль/кг до 100 мкмоль/кг массы тела, от 0,1 пмоль/кг до 50 мкмоль/кг массы тела, от 1 пмоль/кг до 10 мкмоль/кг массы тела, от 5 пмоль/кг до 5 мкмоль/кг массы тела, от 10 пмоль/кг до 1 мкмоль/кг массы тела, от 50 пмоль/кг до 0,1 мкмоль/кг массы тела, от 100 пмоль/кг до 0,01 мкмоль/кг массы тела, от 0,001 мкмоль/кг до 0,5 мкмоль/кг массы тела, от 0,05 мкмоль/кг до 0,1 мкмоль/кг массы тела.
Терапевтическая дозировка и схема лечения, наиболее подходящие для лечения пациента, конечно, будут варьировать в зависимости от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и в зависимости от веса пациента и других параметров. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, авторы ожидают, что дозы в диапазоне мкг/кг и более короткое или более продолжительное время или частота лечения могут привести к терапевтически эффективным результатам, таким как статистически значимое увеличение, особенно в отношении массы тонкого кишечника. В некоторых случаях терапевтический режим может включать введение поддерживающих доз, подходящих для предотвращения регрессии ткани, которая происходит после прекращения первоначального лечения. Размеры дозировки и схема введения, наиболее подходящие для применения у человека, могут основываться на результатах, полученных в настоящем изобретении, и могут быть подтверждены в правильно спланированных клинических испытаниях.
Эффективную дозировку и протокол лечения можно определить обычными способами, начиная с низкой дозы у лабораторных животных, а затем увеличивая дозировку при мониторинге эффектов, а также систематически изменяя режим дозирования. При определении оптимальной дозы для данного субъекта клиницист может учитывать множество факторов. Специалисту в данной области известны эти факторы.
Медицинские показания
В широком аспекте настоящее изобретение относится к двойному агонисту по изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к двойному агонисту по изобретению для применения в терапии.
Двойные агонисты, описанные в настоящей спецификации, обладают биологической активностью как GLP-1, так и GLP-2.
GLP-2 индуцирует значительный рост эпителия слизистой оболочки тонкого кишечника посредством стимуляции пролиферации стволовых клеток в криптах и ингибирования апоптоза на ворсинках (Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1996, 93: 7911-6). GLP-2 также оказывает влияние на рост толстой кишки. GLP-2 также ингибирует опорожнение желудка и секрецию желудочной кислоты (Wojdemann et al. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84: 2513-7), усиливает барьерную функцию кишечника (Benjamin et al.Gut. 2000, 47: 112-9), стимулирует транспорт гексозы в кишечнике посредством повышения синтеза переносчиков глюкозы (Cheeseman, Am J Physiol. 1997, R1965-71) и увеличивает кишечный кровоток (Guan et al. Gastroenterology. 2003, 125, 136-47).
Полезные эффекты GLP-2 в тонком кишечнике обусловили значительный интерес к применению GLP-2 для лечения кишечных заболеваний или травм (Sinclair and Drucker, Physiology 2005: 357-65). Кроме того, было показано, что GLP-2 предотвращает или уменьшает повреждение эпителия слизистой оболочки во многих доклинических моделях повреждения кишечника, включая энтерит, вызванный химиотерапией, ишемически-реперфузионное повреждение, декстрансульфат-индуцированный колит и генетические модели воспалительного заболевания кишечника (Sinclair and Drucker Physiology 2005: 357-65). Аналог GLP-2, тедуглутид (Gly2-hGLP-2), одобрен для лечения синдрома короткой кишки под торговыми названиями Gattex и Revestive.
GLP-1 представляет собой пептидный гормон, известный своей важной ролью в гомеостазе глюкозы. При секреции из желудочно-кишечного тракта в ответ на прием питательных веществ GLP-1 усиливает стимулированную глюкозой секрецию инсулина из β-клеток (Kim and Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512). Кроме того, было показано, что GLP-1 или его аналоги усиливают секрецию соматостатина и подавляют секрецию глюкагона (Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439).
Помимо основного действия GLP-1 на стимулированную глюкозой секрецию инсулина, GLP-1 также известен как ключевой регулятор аппетита, потребления пищи и массы тела. Кроме того, GLP-1 может ингибировать опорожнение желудка и моторику желудочно-кишечного тракта как у грызунов, так и у людей, скорее всего, через рецепторы GLP-1, присутствующие в желудочно-кишечном тракте (Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439; Hellström et al., 2008, Neurogastroenterol Motil. Jun; 20 (6): 649-659). Кроме того, GLP-1, по-видимому, обладает инсулиноподобными эффектами в основных экстрапанкреатических тканях, участвуя в гомеостазе глюкозы и липидном обмене в тканях, таких как мышцы, печень и жировые ткани (Kim and Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512).
Таким образом, соединения двойных агонистов по настоящему изобретению могут быть использованы для увеличения массы кишечника, улучшения кишечной функции (особенно кишечной барьерной функции), увеличения кишечного кровотока или восстановления повреждения или дисфункции кишечника (структурной или функциональной), например, повреждения кишечного эпителия. Они также могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, которые могут быть облегчены благодаря этому действию, и для снижения смертности, связанной с повреждением желудочно-кишечного тракта.
Поэтому, двойные агонисты находят применение при многих желудочно-кишечных заболеваниях. Термин «желудочно-кишечный» используется в настоящем документе для включения всего желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, тонкий кишечник (двенадцатиперстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку) и толстый кишечник (слепую кишку, толстую кишку, прямую кишку), но, в особенности, тонкий и толстый кишечник.
Таким образом, заболевания, при которых двойные агонисты могут быть полезными, включают мальабсорбцию, язвы (которые могут иметь любую этиологию, например пептическую язву, синдром Золлингера-Эллисона, язвы, вызванных лекарственными средствами, и язвы, связанных с инфекциями или другими патогенами), синдром короткого кишечника, синдром слепой кишечной петли, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдром раздраженного кишечника (СРК), поушит, нетропическую спру (например, вызванной глютен-индуцированной энтеропатией или целиакией), тропическую спру, гипогаммаглобулинемическую спру, и мукозит или диарею, вызванные химиотерапией или лучевой терапией.
Двойные агонисты могут также найти применение при определенных заболеваниях, которые не затрагивают главным образом желудочно-кишечную ткань, но могут быть вызваны или усугублены факторами, возникающими из-за дисфункции кишечника. Например, нарушение барьерной функции кишечника (которую можно назвать «утечкой» кишечника или кишки) может привести к переносу веществ из просвета кишечника непосредственно в кровоток и, таким образом, в почки, легкие и/или печень. Эти вещества могут включать пищевые молекулы, такие как жиры, которые способствуют гепатиту и/или заболеваниям печени, включая атрофию кишечника, связанную с парентеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит). Вещества, попадающие в кровоток, могут также включать патогены, такие как бактерии, и токсины, такие как бактериальный липополисахарид (LPS), которые могут способствовать системному воспалению (например, сосудистому воспалению). Такое воспаление часто называют «неспецифическим воспалением» и является фактором, способствующим патогенезу метаболической эндотоксемии (состояния, наблюдаемого как при диабете, так и при ожирении, которое обсуждается ниже), первичном билиарном циррозе и гепатите. Попадание патогенных микроорганизмов в кровоток также может привести к таким состояниям, как некротический энтероколит.
Неспецифическое воспаление не имеет обычных симптомов острого воспаления, таких как боль, лихорадка и покраснение, но может быть выявлено по наличию маркеров воспаления в крови, таких как С-реактивный белок и провоспалительные цитокины, включая TNF-альфа (фактор некроза опухолей-альфа).
Двойные агонисты могут также найти применение при заболеваниях, которые в первую очередь влияют на другие ткани, но имеют желудочно-кишечные побочные эффекты. Например, воспалительные заболевания, такие как панкреатит, приводят к повышенным уровням циркулирующих медиаторов воспаления, которые могут, в свою очередь, вызывать повреждение кишечника или дисфункцию кишечника, такую как нарушение барьерной функции. В некоторых случаях это может привести к более серьезным системным воспалительным состояниям, таким как сепсис, или к хирургическим процедурам или механическим травмам (заворот), когда кровоснабжение кишечника прерывается, что в конечном итоге приводит к ишемически-реперфузионным повреждениям.
Аналогичным образом, заболевание «трансплантат против хозяина (GVHD)» может привести к значительному повреждению тканей желудочно-кишечного тракта, что приведет к нарушению барьерной функции и другим побочным эффектам, таким как диарея. Таким образом, описанные двойные агонисты могут быть полезны для профилактики или лечения кишечной дисфункции или повреждения, вызванного GVHD или связанного с ним, а также для профилактики или лечения побочных эффектов, таких как диарея, вызванная или связанная с GVHD.
Соединения двойных агонистов, описанные в настоящем документе, также подходят, среди прочего, для уменьшения или ингибирования увеличения веса, уменьшения скорости опорожнения желудка или кишечного транзита, уменьшения потребления пищи, снижения аппетита или содействия потере веса. Влияние на массу тела может быть опосредовано частично или полностью за счет снижения потребления пищи, аппетита или кишечного транзита.
Таким образом, двойные агонисты по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики или лечения ожирения, патологического ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря и вызванного ожирением апноэ во сне.
Независимо от их влияния на массу тела, двойные агонисты по изобретению могут оказывать благоприятное влияние на толерантность к глюкозе и/или контроль глюкозы. Их также можно использовать для модуляции (например, улучшения) уровней циркулирующего холестерина, способных снижать уровни циркулирующего триглицерида или LDL и увеличивать соотношение HDL/LDL.
Таким образом, они могут использоваться для профилактики или лечения недостаточного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе или дислипидемии (например, повышенных уровней LDL или снижения соотношения HDL/LDL) и связанных с ними заболеваний, включая диабет (например, диабет 2 типа, гестационный диабет), предиабет, метаболический синдром и гипертонию.
Многие из этих заболеваний также связаны с ожирением или избыточным весом. Поэтому воздействие двойных агонистов на эти состояния может следовать из их влияния на массу тела, полностью или частично, или может быть независимым от них.
Воздействие на массу тела может быть терапевтическим или косметическим.
Двойная агонистическая активность соединений, описанных в настоящем документе, может быть особенно полезной при многих описанных заболеваниях, поскольку эти две активности могут дополнять друг друга.
Например, мальабсорбция представляет собой состояние, возникающее в результате нарушения поглощения воды и/или пищевых питательных веществ, таких как аминокислоты, сахара, жиры, витамины или минералы, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), что приводит к недоеданию и/или обезвоживанию. Нарушение всасывания может быть результатом физического (например, травматического) или химического повреждения кишечного тракта. Двойные агонисты, описанные в данной спецификации, могут быть способны улучшить барьерную функцию кишечника, уменьшить опорожнение желудка и увеличить всасывание в кишечнике при одновременной нормализации времени прохождения через кишечник. Это не только поможет пациентам повысить усвоение питательных веществ и жидкости, но и облегчит социальные проблемы пациентов, связанные с стимулированной приемом пищи кишечной перистальтикой.
Кроме того, кишечная функция и метаболические нарушения могут быть тесно взаимосвязаны, причем каждое из них способствует развитию или симптомам другого.
Как указано выше, ожирение связано с неспецифическим воспалением (иногда указываемым как «воспаление, связанное с ожирением»). Также общепризнанно, что ожирение (наряду с другими синдромами) вызывает повышенную проницаемость сосудов, которая позволяет патогенам и токсинам, таким как LPS, проникать в клеточную стенку кишечного тракта и тем самым инициировать воспаление. Изменения, возникающие в результате воспалительного ответа, по существу являются одинаковыми, независимо от причины и независимо от того, где возникает повреждение. Воспалительный ответ может быть острым (кратковременным) или хроническим (продолжительным).
Например, было продемонстрировано, что мыши с ожирением (мыши ob/ob и db/db) имеют нарушенную барьерную функцию слизистой оболочки и демонстрируют повышенное неспецифическое воспаление (Brun et al., 2007, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 292: G518-G525, Epub 5 Oct 2006). Эти наблюдения были далее подтверждены на мышах C57BL6/J, которые содержались на диете с высоким содержанием жира (Cani et al., 2008, Diabetes, vol. 57, 1470-1481), и на мышах без диабета с ожирением (Hadjiyanni et al., 2009, Endocrinology, 150 (2): 592-599).
Cani и коллеги (Gut; 2009, 58: 1091-1103) опубликовали, что у мышей ob/ob модуляция кишечной микробиоты приводила к снижению дисфункции кишечного барьера и уменьшению системного воспаления по GLP-2-зависимому пути. Кроме того, повышенная проницаемость кишечника, наблюдаемая у пациентов с ожирением и диабетом, вероятно, будет играть более важную роль в прогрессировании заболевания, чем предполагалось ранее. Повышенная проницаемость кишечника приводит к увеличению транспорта бактериального липополисахарида (LPS) через кишечный барьер. Это увеличение LPS активирует иммунные клетки, такие как циркулирующие макрофаги и макрофаги, находящиеся в органах тела, вызывая неспецифическое хроническое воспаление, которое может участвовать в патогенезе многих заболеваний. Это явление называется метаболической эндотоксемией (МЭ).
Воспалительный процесс также может играть роль в возникновении метаболической дисфункции у людей с ожирением, такой как резистентность к инсулину и другие метаболические нарушения.
Таким образом, соединения двойных агонистов по изобретению могут быть особенно полезны для профилактики или лечения неспецифического воспаления, особенно, у людей с ожирением или с избыточным весом, оказывая полезные эффекты через GLP-1-агонистический компонент их активности и/или GLP-2-компонент их активности.
Терапевтическую эффективность лечения двойным агонистом по настоящему изобретению можно контролировать с помощью кишечной биопсии для изучения морфологии ворсинок, биохимической оценки всасывания питательных веществ, неинвазивного определения кишечной проницаемости, по увеличению массы тела пациента или по ослаблению симптомов, связанные с этими заболеваниями.
В дополнительном аспекте предложен терапевтический набор, содержащий двойной агонист по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Следующие ниже примеры приведены для иллюстрации предпочтительных аспектов изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры
Следующие примеры приведены для иллюстрации предпочтительных аспектов изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Общий пептидный синтез
Список сокращений и поставщиков приведен в таблице ниже.
Список сокращений и поставщиков | |||
Сокращения | Название | Компания/ поставщик | |
Смолы | |||
TentaGel™ PHB AA(Proct)-Fmoc | Rapp Polymere | ||
TentaGel™ SRAM | Rapp Polymere | ||
Аминокислоты | |||
псевдопролины (например, QT, AT, FS) | Jupiter Bioscience Ltd. | ||
Fmoc-L-AA-OH | Senn Chemicals AG | ||
Сшивающие реагенты | |||
COMU | (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)-диметиламино-морфолино-карбения гексафторфосфат | Watson International Ltd. | |
DIC | Диизопропил-карбодиимид | Fluka/Sigma Aldrich Co. | |
HATU | N-оксид N - [(диметиламино) -1H-1,2,3-триазол [4,5-b] пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата | ChemPep Inc. | |
HOBt | Гидроксибензо-триазол | Sigma-Aldrich Co. | |
Растворители | |||
Boc2O | Ди-трет-бутил пирокарбонат | Advanced ChemTech | |
DCM | Дихлорметан | Prolabo (VWR) | |
DIPEA | Диизопропил-этиламин | Fluka/Sigma Aldrich Co. | |
DMF | N,N-диметилформамид | Taminco | |
DODT | 3,6-диокса-1,8-октандитиол | Sigma-Aldrich Co. | |
Et2O | Диэтиловый эфир | Prolabo (VWR) | |
EtOH | Этиловый спирт | CCS Healthcare AB | |
Муравьиная кислота (ВЭЖХ) | Sigma-Aldrich Co. | ||
H2O | Вода, вода Milli-Q | Millipore | |
MeCN | Ацетонитрил (ВЭЖХ) | Sigma-Aldrich Co. | |
NMP | N-метилпирролидон | Sigma-Aldrich Co. | |
Пиперидин | Jubliant Life Sciences Ltd. | ||
TFA | Трифторуксусная кислота (ВЭЖХ) | Chemicals Raw Materials Ltd. | |
TIS | Триизопропилсилан | Sigma-Aldrich Co. | |
MeOH | Метанол | Sigma-Aldrich Co. |
Приборы и стратегия синтеза
Пептиды синтезировали партиями на пептидном синтезаторе, таком как пептидный синтезатор CEM Liberty или синтезатор Symphony X, в соответствии с процедурами твердофазного пептидного синтеза, используя 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) в качестве N-α-аминозащитной группы и подходящие стандартные защитные группы для функциональных групп боковых цепей.
В качестве смол на основе полимерного носителя использовали, например, TentaGel™. Синтезатор загружали смолой, которую перед использованием оставляли набухать в ДМФА.
Реакция связывания
Пептидный синтезатор CEM Liberty
Раствор защищенной Fmoc аминокислоты (4 экв.) добавляли к смоле вместе с раствором реагента для связывания (4 экв.) и раствором основания (8 экв.). Смесь либо нагревали с помощью микроволновой печи до 70-75°С, и реакцию связывания проводили в течение 5 минут, либо реакцию связывания проводили без нагревания в течение 60 минут. Во время реакции связывания через смесь барботировали азот.
Синтезатор Symphony X
Растворы для реакции связывания переносили в реакционные сосуды в следующем порядке: аминокислота (4 экв.), HATU (4 экв.) И DIPEA (8 экв.). Время связывания составляло 10 минут при комнатной температуре (RT), если не указано иное. Смолу промывали ДМФА (5×0,5 мин). В случае повторных реакций связывания время связывания во всех случаях составляло 45 мин при комнатной температуре.
Снятие защиты
Пептидный синтезатор CEM Liberty
Fmoc-защитную группу снимали с использованием пиперидина в ДМФА или других подходящих растворителях. Раствор для снятия защиты добавляли в реакционный сосуд и смесь нагревали в течение 30 с, достигая около 40°С. Жидкость удаляли из реакционной смеси, добавляли свежий раствор для снятия защиты и затем нагревали до 70-75°С в течение 3 минут. После удаления жидкости из реакционного сосуда смолу промывали ДМФА или другими подходящими растворителями.
Синтезатор Symphony X
Удаление Fmoc-защиты проводили в течение 2,5 минут, используя 40%-й пиперидин в ДМФА, и повторяли, используя те же условия. Смолу промывали ДМФА (5×0,5 мин).
Ацилирование боковой цепи
Подходящая трифункциональная аминокислота с ортогональной защитной группой боковой цепи в соответствии с методологией Fmoc вводится в положении ацилирования. Затем N-конец растущей пептидной цепи защищают Boc-группой с использованием Boc2O или, в альтернативном варианте, с использованием N-β-Boc-защищенной аминокислоты в последней реакции связывания. Пока пептид все еще прикреплен к смоле, ортогональная защитная группа боковой цепи селективно отщепляется с использованием подходящего реагента для снятия защиты. Затем липофильный фрагмент присоединяют непосредственно к свободной функциональной группе боковой цепи или, в альтернативном варианте, через промежуточный линкер в соответствии с подходящими протоколами связывания.
Снятие пептида со смолы
Высушенную пептидную смолу обрабатывали TFA и подходящими поглотителями в течение приблизительно 2 часов. Объем фильтрата уменьшали, и неочищенный пептид осаждали после добавления диэтилового эфира. Осадок неочищенного пептида несколько раз промывали диэтиловым эфиром и после этого высушивали.
ВЭЖХ-очистка неочищенного пептида
Неочищенный пептид очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием обычного устройства для ВЭЖХ, такого как Gilson GX-281 с комбинацией насосов 331/332 для бинарного градиента, оборудованного колонкой, такой как 5×25 см колонка Gemini NX 5u C18 110A, и коллектором фракций, с использованием скорости потока 20-40 мл/мин с подходящим градиентом буфера A (0,1% муравьиная кислота, водн.) или A (0,1% ТФУ, водн.) и буфера B (0,1% муравьиной кислоты, 90% MeCN, водн.) или B (0,1% ТФУ, 90% MeCN, водн.). Фракции анализировали с помощью аналитической ВЭЖХ и МС, и отобранные фракции объединяли и лиофилизировали. Конечный продукт характеризовали с помощью ВЭЖХ и МС.
Аналитическая ВЭЖХ
Конечную чистоту определяли аналитической ВЭЖХ (на хроматографе серии Agilent 1100/1200), снабженном автоматическим пробоотборником, дегазатором, проточной ячейкой на 20 мкл и программным обеспечением Chromeleon. ВЭЖХ проводили при скорости потока 1,2 мл/мин при 40°С, используя аналитическую колонку, такую как колонка Kinetex 2,6 мкм XB-C18 100A 100×4,6 мм. Соединение было обнаружено и количественно определено при 215 нм. Использовали буферы: A (0,1% ТФУ, водн.) и буфер B (0,1% ТФУ, 90% MeCN, водн.).
Масс-спектроскопия
Финальный МС-анализ осуществляли с помощью обычной масс-спектроскопии, например, с использованием Waters Xevo G2 Tof, оборудованного электрораспылительным детектором с калибровкой фиксированной массы и программным обеспечением MassLynx. Масс-спектрометрический анализ проводили в положительном режиме с использованием прямого впрыска и напряжения на конусе 15 В (1 TOF), 30 В (2 TOF) или 45 В (3 TOF), как указано на хроматограмме. Точность составляла 5 частей на миллион (ppm) с типичным разрешением 15000-20000.
Анализы эффективности действия на рецепторы GLP-1 и GLP-2
Пептиды по настоящему изобретению действуют как агонисты обоих GLP-1 и GLP-2 и, таким образом, активируют рецептор GLP-1 и рецептор GLP-2, соответственно. Одним подходящим анализом in vitro измерения активности рецепторов GLP-1 и GLP-2 является количественное определение цАМФ, то есть 3'-5'-циклического аденозинмонофосфата, который является вторичным мессенджером, необходимым во многих биологических процессах, и одним из наиболее распространенных механизмов регуляции клеточных функций. Примером является анализ цАМФ AlphaScreen® от Perkin Elmer, который был использован для количественной оценки цАМФ-ответа на активацию рецепторов GLP-1 и GLP-2 в клетках HEK293, стабильно экспрессирующих GLP-1 R или GLP-2 R. Тестируемые соединения, вызывающие увеличение внутриклеточного уровня цАМФ, могут быть проанализированы этим методом, а ответ нормализуется по отношению к положительному и отрицательному контролю (носителю) для расчета ЕС50 и максимального ответа из кривой концентрационной зависимости с использованием 4-параметрической логистической нелинейной модели (4PL) для подгонки кривой.
Пример 1: Синтез соединений
Синтезированные соединения
Следующие соединения из таблицы 1 были синтезированы с использованием вышеуказанных методик.
Таблица 1: синтезированные соединения
1 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH |
2 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH |
3 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH |
4 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH |
5 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH |
6 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH |
7 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH |
8 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH |
9 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH |
10 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH |
11 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH |
12 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH |
13 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH |
14 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH |
15 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH |
16 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH |
17 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
18 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
19 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
20 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
21 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH |
22 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH |
23 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH |
24 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
25 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
26 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH |
27 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD-OH |
28 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH |
29 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD-OH |
30 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH |
31 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-OH |
32 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([гексадеканоил]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH |
33 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH |
34 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH |
35 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH |
36 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(октадеканоил)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH |
37 | Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(гексадеканоил-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH |
38 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]-[NH2] |
39 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]-[NH2] |
40 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]-[NH2] |
41 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
42 | Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH |
43 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH |
44 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH |
45 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH |
46 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH |
47 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
48 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
49 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
50 | Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
51 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
52 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
53 | Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH |
54 | Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH |
55 | Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH |
56 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
57 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
58 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH |
59 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH |
60 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH |
61 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH |
62 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH |
63 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH |
64 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH |
65 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH |
66 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH |
67 | Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH |
68 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH |
Также были синтезированы следующие эталонные соединения A и B:
Hy-H[Aib]DGSFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
Hy-H[Aib]EGSFSSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
Только для иллюстративных целей ниже подробно описан синтез двух выбранных соединений.
Синтез соединения 17
Н-Н[Aib]EGTFSSELATILD[К([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-ОН
Твердофазный пептидный синтез проводили на синтезаторе Symphony X с использованием стандартной Fmoc-химии. TentaGel S PHB Asp (tBu) Fmoc (1,15 г; 0,23 ммоль/г) перед использованием оставляли набухать в ДМФА (10 мл), и Fmoc-защитные группы снимали в соответствии с процедурой, описанной выше.
Реакция связывания
Подходящие защищенные Fmoc-аминокислоты в соответствии с последовательностью связывали, как описано выше, используя HATU в качестве реагента для связывания. Все реакции связывания проводили при RT. Чтобы облегчить синтез, использовали псевдопролин в положении 6 и 7 Fmoc-Phe-Ser(psi Me, Mepro)-OH. Ацилирование в положении 16 осуществляли в соответствии с процедурой ацилирования боковой цепи, описанной выше. Псевдопролин присоединяли в соответствии со стандартной процедурой, описанной выше для Fmoc-аминокислот.
Снятие защиты
Снятие Fmoc-защиты проводили в соответствии с процедурой, описанной выше.
Отщепление пептида от твердой подложки
Смолу с пептидом промывали EtOH (3×10 мл) и Et2O (3×10 мл) и сушили до постоянного веса при комнатной температуре (RT). Пептид отщепляли от смолы обработкой ТФУ/TIS/H2O (95/2,5/2,5; 40 мл, 2 часа; RT). Объем фильтрата уменьшали, и неочищенный пептид осаждали после добавления диэтилового эфира. Осадок неочищенного пептида несколько раз промывали диэтиловым эфиром и, наконец, сушили до постоянного веса при комнатной температуре, получая 1100 мг неочищенного пептидного продукта (с чистотой ~ 40%).
ВЭЖХ-очистка неочищенного пептида
Неочищенный пептид очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Gilson GX-281 с комбинацией насосов 331/332 для бинарного градиента, снабженного колонкой 5×25 см Gemini NX 5u C18 110A и коллектором фракций, и очистку проводили со скоростью 35 мл/мин с градиентом буфера A (0,1% ТФУ, водн.) и буфера B (0,1% ТФУ, 90% MeCN, водн.) с градиентом от 25% B до 60% B за 47 мин. Фракции анализировали с помощью аналитической ВЭЖХ и МС, и соответствующие фракции объединяли и лиофилизировали, получая 105,7 мг соединения с чистотой 91% согласно ВЭЖХ и МС-анализу, как описано выше. Расчетная моноизотопная молекулярная масса составляла 4164,21, найденная - 4164,23.
Синтез соединения 4
Н-Н[Aib]EGTFSSELATILD[К([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-ОН
Твердофазный пептидный синтез проводили на синтезаторе Symphony X с использованием стандартной Fmoc-химии. TentaGel S PHB Asp (tBu) Fmoc (1,20 г; 0,23 ммоль/г) перед использованием оставляли набухать в ДМФА (10 мл), и Fmoc-защитные группы снимали в соответствии с процедурой, описанной выше.
Реакция связывания
Подходящие защищенные Fmoc-аминокислоты в соответствии с последовательностью связывали, как описано выше, используя HATU в качестве реагента для связывания. Все реакции связывания проводили при RT. Чтобы облегчить синтез, использовали псевдопролин в положении 6 и 7 Fmoc-Phe-Ser(psi Me, Mepro)-OH. Ацилирование в положении 16 осуществляли в соответствии с процедурой ацилирования боковой цепи, описанной выше. Псевдопролин присоединяли в соответствии со стандартной процедурой, описанной выше для Fmoc-аминокислот.
Снятие защиты
Снятие Fmoc-защиты проводили в соответствии с процедурой, описанной выше.
Отщепление пептида от твердой подложки
Смолу с пептидом промывали EtOH (3×10 мл) и Et2O (3×10 мл) и сушили до постоянного веса при комнатной температуре (RT). Пептид отщепляли от смолы обработкой ТФУ/TIS/H2O (95/2,5/2,5; 40 мл, 2 часа; RT). Объем фильтрата уменьшали, и неочищенный пептид осаждали после добавления диэтилового эфира. Осадок неочищенного пептида несколько раз промывали диэтиловым эфиром и, наконец, сушили до постоянного веса при комнатной температуре, получая 900 мг неочищенного пептидного продукта (с чистотой ~ 35%).
ВЭЖХ-очистка неочищенного пептида
Неочищенный пептид очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием Gilson GX-281 с комбинацией насосов 331/332 для бинарного градиента, снабженного колонкой 5×25 см Gemini NX 5u C18 110A и коллектором фракций, и очистку проводили со скоростью 35 мл/мин с градиентом буфера A (0,1% ТФУ, водн.) и буфера B (0,1% ТФУ, 90% MeCN, водн.) с градиентом от 30% B до 65% B за 47 мин. Фракции анализировали с помощью аналитической ВЭЖХ и МС, и соответствующие фракции объединяли и лиофилизировали, получая 100,7 мг соединения с чистотой 91% согласно ВЭЖХ и МС-анализу, как описано выше. Расчетная моноизотопная молекулярная масса составляла 4165,23, найденная - 4165,26.
Пример 2: измерения EC
50
в отношении GLP-1R и GLP-2R
Создание клеточной линии, экспрессирующей рецепторы GLP-1 человека
кДНК, кодирующая рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R) человека (первичный номер доступа P43220), была клонирована из кДНК BC112126 (MGC: 138331/IMAGE: 8327594). ДНК, кодирующая GLP-1-R, была амплифицирована с помощью ПЦР с использованием праймеров, кодирующих терминальные сайты рестрикции для субклонирования. 5'-концевые праймеры дополнительно кодировали консенсусную последовательность, близкую к последовательности Козака, чтобы обеспечить эффективную трансляцию. Правильность ДНК, кодирующей GLP-1-R, была подтверждена ДНК-секвенированием. Продукты ПЦР, кодирующие GLP-1-R, субклонировали в вектор для экспрессии в клетках млекопитающих, содержащий маркер устойчивости к неомицину (G418). Кодирующими GLP-1-R векторами для экспрессии в клетках млекопитающих трансфицировали клетки HEK293 стандартным методом трансфекции с использованием фосфата кальция. Через 48 часов после трансфекции клетки высевали для клонирования методом лимитированных разведений и отбирали на 1 мг/мл G418 в культуральной среде. После 3 недель отбора на G418 клоны отбирали и тестировали в функциональном анализе активности рецептора GLP-1, как описано ниже. Один клон был выбран для использования в профилировании соединений.
Создание клеточной линии, экспрессирующей рецепторы GLP-2 человека
hGLP2-R был приобретен у MRC-geneservice, Babraham, Cambridge в качестве Image-клона: 5363415 (11924-I17). Для субклонирования в вектор для экспрессии в клетках млекопитающих праймеры для субклонирования были получены от DNA-Technology, Risskov, Denmark. 5'- и 3'-праймеры, используемые для реакции ПЦР, включают концевые сайты рестрикции для клонирования, и последовательность 5'-праймера меняют, чтобы ввести консенсусную последовательность Козака без изменения последовательности продукта, кодируемой открытой рамкой считывания (ORF). Стандартную реакцию ПЦР проводили с использованием Image clone 5363415 (11924-I17) в качестве матрицы с указанными выше праймерами и Polymerase Herculase II Fusion в общем объеме 50 мкл. Полученный продукт ПЦР очищали с использованием набора GFX™ PCR DNA and Gel Band Purification Kit, расщепляли рестрикционными ферментами и клонировали в вектор дл экспрессии в клетках млекопитающих с использованием набора для быстрого лигирования ДНК. Лигазную реакцию трансформировали в ультракомпетентные клетки XL10 Gold, и отбирали колонии для получения ДНК с использованием набора Endofree Plasmid maxi. Последующий анализ последовательности проводился компанией MWG Eurofins, Германия. Было подтверждено, что клон является рецептором hGLP-2 (1-33), вариант сплайсинга rs17681684.
Клетки HEK293 трансфицировали с использованием реагента Lipofectamine PLUS. За день до трансфекции клетки НЕК293 высевали в два флакона Т75 с плотностью 2×106 клеток/флакон Т75 в среде для культивирования клеток без антибиотиков. В день трансфекции клетки промывали 1×DPBS и среду заменяли на Optimem до объема 5 мл/флакон T75, после чего осторожно и по каплям комплексы липофектамина с плазмидой добавляли к клеткам в флаконах T75, и среду заменяли на ростовую среду через 3 часа, и повторно на ростовую среду с добавлением 500 мкг/мл G418 через 24 часа. После 4 недель отбора на G418 клоны отбирали и тестировали в функциональном анализе активности рецептора GLP-2, как описано ниже. Один клон был выбран для использования в профилировании соединений.
Анализы активности рецепторов GLP-1R и GLP-2
Анализ сАМР AlphaScreen® от Perkin Elmer использовали для количественной оценки цАМФ-ответа на активацию рецепторов GLP1 и GLP2, соответственно. Эксендин-4 использовали в качестве контрольного соединения для активации рецептора GLP1, а тедуглутид в качестве контрольного соединения для активации рецептора GLP2. Данные по тестируемым соединениям, вызывающим повышение внутриклеточного уровня цАМФ, были нормализованы относительно положительного и отрицательного контроля (носитель) для расчета ЕС50 и максимального ответа из кривой концентрационной зависимости. Результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2: измерения EC50
Соединение | EC 50 GLP-1 (нМ) | EC 50 GLP-2 (нМ) |
Тедуглутид | 39 | 0,027 |
Лираглутид | 0,029 | н/а |
A | 0,490 | 0,083 |
B | 3,900 | 0,280 |
1 | 0,630 | 0,350 |
2 | 0,130 | 0,250 |
3 | 0,042 | 0,330 |
4 | 0,660 | 0,087 |
5 | 0,170 | 0,063 |
6 | 0,058 | 0,120 |
7 | 0,920 | 0,019 |
8 | 0,220 | 0,039 |
9 | 0,056 | 0,056 |
10 | 1,800 | 0,087 |
11 | 0,320 | 0,085 |
12 | 0,140 | 0,110 |
13 | 2,200 | 0,099 |
14 | 0,570 | 0,086 |
15 | 0,250 | 0,160 |
16 | 0,073 | 0,680 |
17 | 0,900 | 0,330 |
18 | 0,190 | 0,210 |
19 | 0,066 | 0,230 |
20 | 0,550 | 0,370 |
21 | 1,800 | 0,270 |
22 | 0,230 | 0,200 |
23 | 0,130 | 0,240 |
24 | 0,210 | 0,170 |
25 | 0,094 | 0,330 |
26 | 0,290 | 0,590 |
27 | 0,450 | 1,100 |
28 | 0,360 | 0,510 |
29 | 0,310 | 0,290 |
30 | 0,310 | 0,380 |
31 | 0,270 | 0,240 |
32 | 0,380 | 0,460 |
33 | 0,850 | 0,072 |
34 | 0,280 | 0,130 |
35 | 0,099 | 0,300 |
36 | 0,320 | 3,200 |
38 | 0,250 | 0,890 |
39 | 0,044 | 0,980 |
40 | 0,074 | 0,500 |
41 | 0,048 | 0,620 |
42 | 0,067 | 0,330 |
43 | 0,096 | 0,150 |
44 | 0,063 | 0,140 |
45 | 1,400 | 0,360 |
46 | 0,260 | 0,380 |
47 | 0,440 | 0,048 |
48 | 0,470 | 0,054 |
49 | 0,270 | 0,044 |
50 | 0,310 | 0,056 |
51 | 0,020 | 0,180 |
52 | 0,020 | 0,075 |
53 | 0,076 | 0,240 |
54 | 0,034 | 0,990 |
55 | 0,110 | 0,780 |
56 | 0,033 | 0,076 |
57 | 0,093 | 0,083 |
58 | 0,089 | 0,090 |
59 | 0,088 | 0,110 |
60 | 0,097 | 0,074 |
61 | 0,130 | 0,200 |
62 | 0,270 | 0,150 |
63 | 0,310 | 0,170 |
64 | 0,490 | 0,200 |
65 | 0,130 | 0,350 |
66 | 0,650 | 0,180 |
67 | 0,160 | 0,220 |
68 | 0,084 | 0,100 |
н/а=нет детектируемой активности
Пример 3: оценка растворимости
Приготавливали исходный раствор тестируемого пептида (2 мг/мл; определяемый по взвешенному количеству пептида) в деминерализованной воде, доведенной до рН 2,5 с помощью HCl, и аликвоты разбавляли 1:1 в 100 мМ ацетатном буфере (рН 4,0 и рН 5,0), 100 мМ гистидиновом буфере (рН 6,0 и рН 7,0) и 100 мМ фосфатном буфере (рН 6,0, рН 7,0 и рН 7,5), соответственно, и вносили в стандартный нестерильный 96-луночный УФ-микропланшет с плоским дном. Поглощение образцов (одиночные образцы, n=1) при 280 и 325 нм измеряли в планшетном спектрофотометре, который предварительно был прогрет до температуры окружающей среды (обычно 25°C). Критерий поглощения мутного образца для оценки растворимости пептида ≥ 1 мг/мл представлял собой поглощение при 325 нм ≤ 0,025 AU (что в 5-6 раз превышает стандартное отклонение 8 образцов буфера в планшете). Данные по растворимости для пептидов по изобретению приведены в таблице 3 ниже.
Таблица 3: данные по растворимости.
Соед. | Ацетатный буфер, pH 4 |
Ацетатный буфер, pH 5 |
Гистидиновый буфер pH 6 |
Гистидиновый буфер pH 7 |
Фосфатный буфер pH 6 |
Фосфатный буфер pH 7 |
Фосфатный буфер pH 7.5 |
Тедуглутид | II | II | II | SS | II | II | SS |
17 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
18 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
19 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
20 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
22 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
23 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
24 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
25 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
26 | SS | II | II | SS | II | SS | SS |
27 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
28 | II | II | SS | SS | SS | SS | SS |
* SS указывает на растворимость ≥1 мг/мл
** II указывает на растворимость <1 мг/мл
Пример 4: Химическая стабильность
Образцы каждого тестируемого пептида растворяли в воде MilliQ™, и рН раствора доводили до рН 6, 7, 7,5 или 9, используя либо HCl, либо NaOH. Конечная концентрация пептида составляла 0,2 мг/мл. Образцы помещали в стеклянные флаконы и инкубировали при 40°С. Образцы анализировали с помощью ОФ-ВЭЖХ на колонке С18 с градиентным элюированием с использованием системы элюентов ацетонитрил/ТФУ/вода. Площадь в процентах (площадь в %) основного пика после времени инкубации T=t (относительно времени T=0) определяли с помощью УФ-спектроскопии при 220 нм.
Чистота была сначала определена следующим образом:
Чистота (площадь в %)=(площадь основного пика/общая площадь всех пиков) × 100.
Затем чистоту нормализовали между временными точками, устанавливая чистоту в момент времени от 0 (Т=0) до 100 для каждого значения рН для данного пептида, следующим образом:
Нормализованная площадь в % в момент времени t (T=t)=[площадь в % (T=t)/площадь в % (T=0)] × 100.
Результаты оценки химической стабильности после 14-дневной инкубации (в виде нормализированных значений чистоты) суммированы в таблице 4.
Таблица 4: данные по химической стабильности.
Соединение | Нормализированная стабильность при pH 6 | Нормализированная стабильность при pH 7 |
Тедуглутид | ||
A | C | B |
B | A | A |
18 | A | A |
19 | A | A |
22 | A | B |
23 | A | B |
24 | B | A |
25 | A | |
26 | A | |
28 | A | |
29 | A | B |
30 | A | |
31 | A | A |
2 | A | A |
5 | A | A |
11 | A | |
14 | A | |
53 | A | |
42 | A | |
55 | A | |
58 | A | |
67 | A | |
68 | A | |
32 | A | |
33 | A | |
34 | A |
Расшифровка: A - >90% нормализированной стабильности; B - >80% стабильности; С - <80% нормализированной стабильности.
Пример 5: влияние на уровень глюкозы натощак и вес кишечника у здоровых мышей
Использовали самцов мышей C57B L/6J при кормлении стандартным кормом. Мышей содержали в стандартных условиях содержания, в помещении с контролируемой освещенностью, температурой и влажностью (12:12-часовой цикл свет-темнота, с освещением, включаемым с 06:00 до 18:00; при 20-22°C и относительной влажности 50-80%). Каждая группа для введения состояла из 6 животных. Мышам вводили один раз в день по 100 нмоль/кг тестируемых соединений или носителя в течение 4 дней посредством подкожного введения.
В день 0 мышей не кормили и измеряли уровень глюкозы в крови после однократного подкожного введения пептидов. Животных умерщвляли через 24 часа после последней дозы на 3-й день и измеряли влажную массу тонкого кишечника.
Все тестируемые соединения (100 нмоль/кг) снижали уровень глюкозы в крови натощак по сравнению с группой носителя (таблица 5).
Все тестируемые соединения (100 нмоль/кг) увеличивали влажную массу тонкого кишечника по сравнению с мышами, получавшими носитель (таблица 5).
Таблица 5: влияние на уровень глюкозы натощак в крови и вес тонкого кишечника
Группа воздействия | Уровень глюкозы натощак (мМ) | Вес влажного тонкого кишечника (г) |
Носитель | 8,99 | 0,80 |
Соед. 18 | 5,26 | 1,37 |
Соед. 48 | 5,08 | 1,41 |
Соед. 50 | 5,57 | 1,43 |
Соед. 5 | 4,60 | 1,35 |
Соед. 8 | 5,28 | 1,27 |
Соед. 9 | 4,98 | 1,11 |
Соед. 52 | 4,69 | 1,09 |
--->
СПИСКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Zealand Pharma A/S
<120> АЦИЛИРОВАННЫЕ ДВОЙНЫЕ АГОНИСТЫ GLP-1/GLP-2
<130> GRF/FP7327588
<140> PCT/EP2017/082290
<141> 2017-12-11
<150> DK PA201600757
<151> 2016-12-09
<160> 189
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 33
<212> Белок
<213> Глюкагон-подобный пептид (GLP-2) человека (Homo sapiens)
<400> 1
His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 2
<211> 31
<212> Белок
<213> Глюкагон-подобный пептид (GLP-1) человека (Homo sapiens)
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 3
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-1
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (2)..(2)
<223> Xaa представляет собой Aib или G
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (5)..(5)
<223> Xaa представляет собой T или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (7)..(7)
<223> Xaa представляет собой T или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (8)..(8)
<223> Xaa представляет собой S, E или D
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой L, M, V или остаток K, k (D-lys), R, Orn,
Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (11)..(11)
<223> Xaa представляет собой A, N или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (15)..(15)
<223> Xaa представляет собой D или E
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой G, E, A или остаток K, k (D-lys), R, Orn,
Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой Q, E, K, L или остаток K, k (D-lys), R,
Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (19)..(19)
<223> Xaa представляет собой A, V или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой R, K или остаток K, k (D-lys), R, Orn,
Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (21)..(21)
<223> Xaa представляет собой D, L или E
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (24)..(24)
<223> Xaa представляет собой A, N или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (27)..(27)
<223> Xaa представляет собой I, Q, K, H или Y
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (28)..(28)
<223> Xaa представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (29)..(29)
<223> Xaa представляет собой H, Y, K или Q
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (33)..(33)
<223> Xaa представляет собой D или E
<400> 3
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Lys Ile Thr
20 25 30
Xaa
<210> 4
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (2)..(2)
<223> Xaa представляет собой Aib или G
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (5)..(5)
<223> Xaa представляет собой T или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (7)..(7)
<223> Xaa представляет собой T или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой G или остаток K, k (D-lys), R, Orn,
Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой Q, E, K, L или остаток K, k (D-lys), R,
Orn, Dap или
Dab, где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (21)..(21)
<223> Xaa представляет собой D или L
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (28)..(28)
<223> Xaa представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (29)..(29)
<223> Xaa представляет собой H, Y или Q
<400> 4
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Xaa Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 5
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (5)..(5)
<223> Xaa представляет собой T или S, причем по меньшей мере один из
Хаа в положении 5 или 7 представляет собой Т
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (7)..(7)
<223> Xaa представляет собой T или S, причем по меньшей мере один
из Хаа в положении 5 или 7 представляет собой Т
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой L или остаток K, k (D-lys), R, Orn,
Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой G, E, A или остаток K, k (D-lys), R,
Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой Q, E, K, L или остаток K, k (D-lys),
R, Orn, Dap или
Dab, где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой R или остаток K, k (D-lys), R, Orn,
Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (21)..(21)
<223> Xaa представляет собой D или L
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (28)..(28)
<223> Xaa представляет собой E, A или Q
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (29)..(29)
<223> Xaa представляет собой H, Y или Q
<400> 5
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 6
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (5)..(5)
<223> Xaa представляет собой T или S, причем по меньшей мере один
из Хаа в положении 5 или 7 представляет собой Т
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (7)..(7)
<223> Xaa представляет собой T или S, причем по меньшей мере один
из Хаа в положении 5 или 7 представляет собой Т
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой G или остаток K, k (D-lys), R, Orn,
Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой E, K, L или остаток K, k (D-lys), R,
Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (21)..(21)
<223> Xaa представляет собой D или L
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (28)..(28)
<223> Xaa представляет собой E или A
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (29)..(29)
<223> Xaa представляет собой H, Y или Q
<400> 6
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Xaa Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 7
<211> 32
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (5)..(5)
<223> Xaa представляет собой T или S, где по меньшей мере один из Хаа
в позиции 5 или 7 представляет собой T
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (7)..(7)
<223> Xaa представляет собой T или S, где по меньшей мере один из Хаа
в позиции 5 или 7 представляет собой T
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (27)..(27)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (28)..(28)
<223> Xaa представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, например,
Q, E, A, H, Y или L
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (29)..(29)
<223> Xaa представляет собой H, Y или Q
<400> 7
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gln
1 5 10 15
Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa Xaa Lys Ile Thr Asp
20 25 30
<210> 8
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (1)..(1)
<223> Xaa представляет собой isoGlu
<400> 8
Xaa Lys Glu Lys
1
<210> 9
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (2)..(2)
<223> Xaa представляет собой [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu
<400> 9
Lys Xaa Lys Glu Lys
1 5
<210> 10
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (2)..(2)
<223> Xaa представляет собой [19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
<400> 10
Lys Xaa Lys Glu Lys
1 5
<210> 11
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<400> 11
Glu Lys Glu Lys Glu Lys
1 5
<210> 12
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (2)..(2)
<223> Xaa представляет собой D-lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (4)..(4)
<223> Xaa представляет собой D-lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (6)..(6)
<223> Xaa представляет собой D-lys
<400> 12
Glu Xaa Glu Xaa Glu Xaa
1 5
<210> 13
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<400> 13
Ala Lys Ala Ala Glu Lys
1 5
<210> 14
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<400> 14
Ala Lys Glu Lys Glu Lys
1 5
<210> 15
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<400> 15
Ala Thr Ile Leu Glu Lys
1 5
<210> 16
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (6)..(6)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 16
Glu Lys Glu Lys Glu Xaa
1 5
<210> 17
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (2)..(2)
<223> Xaa представляет собой D-lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (4)..(4)
<223> Xaa представляет собой D-lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (6)..(6)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 17
Glu Xaa Glu Xaa Glu Xaa
1 5
<210> 18
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (6)..(6)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 18
Ala Lys Ala Ala Glu Xaa
1 5
<210> 19
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (6)..(6)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 19
Ala Lys Glu Lys Glu Xaa
1 5
<210> 20
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (6)..(6)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 20
Ala Thr Ile Leu Glu Xaa
1 5
<210> 21
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 21
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 22
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 22
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 23
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 23
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 24
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 24
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 25
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 25
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 26
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 26
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 27
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 27
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 28
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 28
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 29
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 29
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 30
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 30
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 31
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 31
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 32
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 32
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 33
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 33
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 34
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 34
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 35
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 35
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 36
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 36
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 37
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 37
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 38
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 38
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 39
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 39
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 40
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 40
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 41
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 41
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 42
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 42
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 43
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 43
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 44
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 44
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 45
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 45
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 46
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 46
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile His His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 47
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 47
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Tyr His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 48
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 48
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Leu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 49
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 49
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 50
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 50
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 51
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 51
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ser His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 52
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 52
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Gln Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 53
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 53
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Tyr Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 54
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 54
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Lys Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 55
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 55
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln Gln Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 56
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 56
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 57
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 57
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ser Thr Ile Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ser Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu
<210> 58
<211> 39
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(38)
<223> Xaa в позициях 34-38 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (39)..(39)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 58
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35
<210> 59
<211> 39
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(38)
<223> Xaa в позициях 34-38 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (39)..(39)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 59
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35
<210> 60
<211> 39
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(38)
<223> Xaa в позициях 34-38 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (39)..(39)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 60
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35
<210> 61
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 61
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 62
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 62
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 63
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 63
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 64
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 64
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 65
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 65
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 66
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 66
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Ala
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 67
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой остаток K, k (D-lys), R, Orn, Dap или Dab,
где боковая цепь конъюгирована с заместителем
<400> 67
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Ala
1 5 10 15
Lys Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 68
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 68
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 69
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 69
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 70
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 70
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 71
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 71
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 72
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 72
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 73
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 73
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 74
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 74
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 75
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 75
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 76
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 76
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 77
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa может представлять собой любую природную аминокислоту
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 77
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 78
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 78
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 79
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 79
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 80
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 80
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 81
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 81
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 82
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 82
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 83
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 83
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 84
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 84
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 85
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 85
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 86
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 86
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 87
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 87
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 88
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 88
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 89
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, соответственно, в котором боковая
цепь конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 89
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 90
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 90
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 91
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 91
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 92
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 92
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 93
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 93
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile His His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 94
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 94
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Tyr His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 95
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 95
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Leu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 96
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 96
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 97
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 97
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 98
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 98
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ser His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 99
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 99
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Gln Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 100
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 100
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Tyr Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 101
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 101
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Lys Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 102
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 102
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln Gln Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 103
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 103
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 104
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 104
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ser Thr Ile Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ser Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu
<210> 105
<211> 39
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(38)
<223> Xaa в позициях 34-38 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (39)..(39)
<223> Xaa указывает остаток D-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 105
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35
<210> 106
<211> 39
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(38)
<223> Xaa в позициях 34-38 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (39)..(39)
<223> Xaa указывает остаток D-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 106
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35
<210> 107
<211> 39
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(38)
<223> Xaa в позициях 34-38 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (39)..(39)
<223> Xaa указывает остаток D-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 107
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35
<210> 108
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 108
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 109
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 109
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 110
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 110
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 111
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 111
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 112
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 112
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 113
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 113
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Ala
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 114
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa указывает остаток L-лизина, в котором боковая цепь
конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2
<400> 114
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Ala
1 5 10 15
Lys Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 115
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 115
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 116
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 116
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 117
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 117
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 118
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 118
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 119
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 119
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 120
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 120
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 121
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 121
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 122
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 122
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 123
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 123
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 124
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 124
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 125
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 125
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 126
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 126
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 127
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 127
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 128
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 128
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 129
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 129
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 130
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 130
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 131
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 131
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 132
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 132
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 133
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 133
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 134
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 134
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 135
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 135
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 136
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 136
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 137
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 137
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 138
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 138
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 139
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 139
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 140
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 140
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile His His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 141
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 141
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Tyr His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 142
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 142
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Leu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 143
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 143
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 144
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 144
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 145
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 145
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ser His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 146
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([гексадеканоил]- betaAla)
<400> 146
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Gln Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 147
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]iso-Glu-Peg3)
<400> 147
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Tyr Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 148
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-Peg3-Peg3)
<400> 148
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Lys Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 149
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Lys
-Peg3-Peg3-Peg3)
<400> 149
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln Gln Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 150
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K(Octadecanoyl)
<400> 150
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 151
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K(гексадеканоил-isoGlu)
<400> 151
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ser Thr Ile Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ser Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu
<210> 152
<211> 40
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(34)
<223> Xaa может представлять собой любую природную аминокислоту
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (35)..(39)
<223> Xaa в позициях 35-39 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (40)..(40)
<223> Xaa представляет собой ([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 152
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40
<210> 153
<211> 40
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(39)
<223> Xaa в позициях 34-39 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (40)..(40)
<223> Xaa представляет собой ([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 153
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40
<210> 154
<211> 40
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (34)..(39)
<223> Xaa в позициях 34-39 представляет собой D-Lys
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (40)..(40)
<223> Xaa представляет собой ([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 154
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40
<210> 155
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu)
<400> 155
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 156
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-Peg3-Peg3)
<400> 156
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 157
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-Peg3-Peg3)
<400> 157
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 158
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-Peg3-Peg3)
<400> 158
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 159
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-Peg3-Peg3)
<400> 159
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 160
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-Peg3-Peg3)
<400> 160
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 161
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 161
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 162
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 162
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 163
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 163
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 164
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 164
His Xaa Glu Gly Thr Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 165
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK)
<400> 165
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 166
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 166
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 167
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 167
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 168
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 168
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 169
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-KEK-Peg3-Peg3)
<400> 169
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Xaa Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 170
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 170
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 171
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 171
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 172
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 172
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 173
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 173
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 174
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-KEK-Peg3-Peg3)
<400> 174
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 175
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 175
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 176
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 176
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Ala
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 177
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (17)..(17)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-KEK-Peg3-Peg3)
<400> 177
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Ala
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 178
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 178
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 179
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 179
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 180
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-KEK-Peg3-Peg3)
<400> 180
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 181
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]iso-Glu
-KEK-Peg3-Peg3)
<400> 181
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 182
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (20)..(20)
<223> Xaa представляет собой K([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu
-KEK-Peg3)
<400> 182
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Ala
1 5 10 15
Lys Ala Ala Xaa Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Glu His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 183
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (1)..(1)
<223> Xaa представляет собой betaAla
<400> 183
Xaa Lys Glu Lys
1
<210> 184
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (1)..(1)
<223> Xaa представляет собой isoLys
<400> 184
Xaa Lys Glu Lys
1
<210> 185
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (4)..(4)
<223> Xaa представляет собой isoGlu
<400> 185
Lys Glu Lys Xaa
1
<210> 186
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (4)..(4)
<223> Xaa представляет собой betaAla
<400> 186
Lys Glu Lys Xaa
1
<210> 187
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (4)..(4)
<223> Xaa представляет собой isoLys
<400> 187
Lys Glu Lys Xaa
1
<210> 188
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 188
His Xaa Asp Gly Ser Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 189
<211> 33
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Пептид-двойной агонист GLP-1/GLP-2
<220>
<221> Модифицированные остатки
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> Прочие признаки
<222> (16)..(16)
<223> Xaa представляет собой K([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu)
<400> 189
His Xaa Glu Gly Ser Phe Ser Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<---
Claims (211)
1. Двойной агонист GLP-1/GLP-2, представленный формулой
R1-X*-U-R2,
в которой R1 представляет собой водород (Hy), C1-4-алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил, предпочтительно, чтобы R1 представлял собой Hy;
R2 представляет собой NH2 или OH, предпочтительно, чтобы R2 представлял собой OH;
Х* представляет собой пептид по формуле I
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33, (I)
в которой X2 представляет собой Aib или G;
X5 представляет собой T или S;
X7 представляет собой T или S;
X8 представляет собой S, E или D;
X10 представляет собой L, M, V или Ψ;
X11 представляет собой A, N или S;
X15 представляет собой D или E;
X16 представляет собой G, E, A или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
X19 представляет собой A, V или S;
X20 представляет собой R, K или Ψ;
X21 представляет собой D, L или E;
X24 представляет собой A, N или S;
X27 представляет собой I, Q, K, H или Y;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S;
X29 представляет собой H, Y, K или Q;
X33 представляет собой D или E;
U отсутствует или представляет собой последовательность из 1-15 остатков, каждый из которых независимо выбран из K, k, E, A, T, I, L и Ψ;
молекула содержит один и только один Ψ, где Ψ представляет собой остаток K, k, R, Orn, Dap или Dab, в котором боковая цепь конъюгирована с заместителем, имеющим формулу Z1- или Z1-Z2-, в которой
Z1- представляет собой CH3-(CH2)10-22-(CO)- или HOOC-(CH2)10-22-(CO)-; и
-Z2- выбирают из -ZS1-, -ZS1-ZS2-, -ZS2-ZS1, -ZS2-, -ZS3-, -ZS1ZS3-, -ZS2ZS3-, -ZS3ZS1-, -ZS3ZS2-, -ZS1ZS2ZS3-, -ZS1ZS3ZS2-, -ZS2ZS1ZS3-, -ZS2ZS3ZS1-, -ZS3ZS1ZS2-, -ZS3ZS2ZS1-, ZS2ZS3ZS2-, где
ZS1 представляет собой isoGlu, β-Ala, isoLys или 4-аминобутаноил;
ZS2 представляет собой - (Peg3)m-, где m равно 1, 2 или 3; и
-ZS3 представляет собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислот, независимо выбранных из группы, состоящей из A, L, S, Т, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F и G;
и где по меньшей мере один из Х5 и Х7 представляет собой Т;
дополнительно, где K представляет собой L-конфигурацию лизина, а k представляет собой D-конфигурацию лизина;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где
X2 представляет собой Aib или G;
Х5 представляет собой Т или S;
X7 представляет собой T или S;
X8 представляет собой S;
X10 представляет собой это L или Ψ;
X11 представляет собой A или S;
X15 представляет собой D или E;
X16 представляет собой G, E, A или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
X19 представляет собой A или S;
X20 представляет собой R или Ψ;
X21 представляет собой D, L или E;
X24 представляет собой А;
X27 представляет собой I, Q, K или Y;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S;
X29 представляет собой H, Y или Q; и
X33 представляет собой D или E;
при этом, необязательно,
(i) X16 представляет собой E и X17 представляет собой Q; и/или
(ii) X11 представляет собой A и X15 представляет собой D;
X11 представляет собой S и X15 представляет собой E;
X11 представляет собой A и X15 представляет собой E; и/или
(iii) X27 представляет собой I; и/или
(iv) X29 представляет собой H, где необязательно X28 представляет собой A или X28 представляет собой E; и/или
(v) X29 представляет собой Q, где X27 необязательно представляет собой Q; и/или
(vi) остатки в X27-X29 имеют последовательность, выбранную из:
IQH;
IEH
IAH;
IHH;
IYH;
ILH;
ИХ;
IRH;
ISH;
QQH;
YQH;
KQH;
IQQ;
IQY;
IQT; и
IAY.
3. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где X* представляет собой пептид по формуле II
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD, (II)
в которой Х2 представляет собой Aib или G;
Х5 представляет собой Т или S;
Х7 представляет собой Т или S;
Х16 представляет собой G или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
Х21 представляет собой D или L;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; и
X29 представляет собой H, Y или Q.
4. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1 или 3, где
X16 представляет собой Ψ и X17 представляет собой Q, E, K или L или
X16 представляет собой G и X17 представляет собой Ψ
и где X21 необязательно представляет собой D.
5. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где X* представляет собой пептид формулы III
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD, (III)
где Х5 представляет собой Т или S;
X7 - T или S;
X10 представляет собой L или Ψ;
X16 представляет собой G, E, A или Ψ;
X17 представляет собой Q, E, K, L или Ψ;
X20 представляет собой R или Ψ;
X21 представляет собой D или L;
X28 представляет собой E, A или Q;
X29 представляет собой H, Y или Q;
и по меньшей мере один из X5 и X7 представляет собой T.
6. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где X* представляет собой пептид формулы IV
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD, (IV)
где Х5 представляет собой Т или S;
Х7 представляет собой Т или S;
X16 представляет собой G или Ψ;
X17 представляет собой E, K, L или Ψ;
X21 представляет собой D или L;
X28 представляет собой E или A;
X29 представляет собой H, Y или Q;
и по меньшей мере один из X5 и X7 представляет собой T.
7. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предшествующих пунктов, где
(а) X16 представляет собой Ψ и X17 представляет собой E, K или L; или
(b) X16 представляет собой G и X17 представляет собой Ψ,
при этом, необязательно,
X21 представляет собой D и X28 представляет собой E;
X21 представляет собой D и X28 представляет собой A;
X21 представляет собой L и X28 представляет собой E;
X21 представляет собой L и X28 представляет собой A.
8. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1, где X* представляет собой пептид по формуле V
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD, (V)
в которой Х5 представляет собой Т или S;
Х7 представляет собой Т или S;
X28 представляет собой Q, E, A, H, Y, L, K, R или S;
Х29 представляет собой Н, Y или Q; и
по меньшей мере один из X5 и X7 является Т.
9. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предшествующих пунктов, где
Х5 представляет собой S и Х7 представляет собой Т;
Х5 представляет собой Т и Х7 представляет собой S; или
Х5 представляет собой Т и Х7 представляет собой Т;
где, необязательно, X5 представляет собой S и X7 представляет собой T или X5 представляет собой T и X7 представляет собой T.
10. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предшествующих пунктов, где
(a) Ψ представляет собой остаток Lys, боковая цепь которого конъюгирована с заместителем Z1- или Z1-Z2-; и/или
(b) Z1- представляет собой
(i) додеканоил, тетрадеканоил, гексадеканоил, октадеканоил или эйкозаноил; или
(ii) 13-карбокситридеканоил, т.е. HOOC–(CH2)12–(CO)-;
15-карбоксипентадеканоил, т.е. HOOC–(CH2)14–(CO)-;
17-карбоксигептадеканоил, т.е. HOOC–(CH2)16–(CO)-;
19-карбоксинонадеканоил, т.е. HOOC–(CH2)18–(CO)-; или
21-карбоксигеникозаноил, т.е. HOOC–(CH2)20–(CO)-.
11. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предшествующих пунктов, где
(а) Z2 отсутствует;
(b) Z2 содержит ZS1 отдельно или в комбинации с ZS2 и/или ZS3, где, необязательно,
-ZS1- представляет собой isoGlu, β-Ala, isoLys или 4-аминобутаноил;
-ZS2-, если присутствует, представляет собой -(Peg3)m-, где m равно 1, 2 или 3; и
-ZS3- представляет собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из A, L, S, T, Y, Q, D, E, K, k, R, H, F и G, такую как пептидная последовательность КЕК;
или
(c) Z2 имеет формулу -ZS1-ZS3-ZS2-, где ZS1 связан с Z1 и ZS2 связан с боковой цепью аминокислотного компонента Ψ, где, необязательно, -Z2- представляет собой:
isoGlu(Peg3)0-3;
β-Ala(Peg3)0-3;
isoLys(Peg3)0-3;
4-аминобутаноил(Peg3)0-3; или
isoGlu-KEK-(Peg3)0-3.
12. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп.1-10, где Z1- или Z1-Z2- представляет собой:
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu;
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-;
[17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-;
[19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-;
[гексадеканоил]-βAla-;
[гексадеканоил]-isoGlu-; или
октадеканоил-
где, необязательно, Ψ представляет собой:
К([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu).
К([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-KEK-Peg3);
К([17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3);
К([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu);
К([19-карбокси-нонадеканоил]-iso-Glu-KEK);
К([19-карбокси-нонадеканоил]-iso-Glu-KEK-Peg3);
К([19-карбокси-нонадеканоил]-iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3);
К([19-карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3);
К([19-карбокси-нонадеканоил]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3);
К([гексадеканоил]-βAla-;
К([гексадеканоил]-isoGlu); или
К(октадеканоил).
13. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому одному из предшествующих пунктов, где
(a) U имеет 1-10 аминокислот в длину, 1-7 аминокислот в длину, 3-7 аминокислот в длину, 1-6 аминокислот в длину или 3-6 аминокислот в длину;
(b) U включает по меньшей мере одну заряженную аминокислоту, например две или более заряженных аминокислот;
где необязательно U включает по меньшей мере 1 положительно заряженную аминокислоту и по меньшей мере одну отрицательно заряженную аминокислоту;
(c) U представляет собой цепь чередующихся положительно и отрицательно заряженных аминокислот;
(d) U содержит остатки, выбранные только из K, k, E и Ψ, где, необязательно, U представляет собой K3, K4, K5, K6, K7, k3, k4, k5, k6 или k7;
(e) U представляет собой:
(i) KEK, EKEKEK, EkEkEk, AKAAEK, AKEKEK или ATILEK или
(ii) K1-14-Ψ, K1-9-Ψ, K1-6-Ψ, k1-14-Ψ, k1-9-Ψ, k1-6-Ψ, KEΨ, EKEKEΨ, EkEkEΨ AKAAEΨ, AKEKEΨ или ATILEΨ;
или
(f) U отсутствует.
14. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой Hy и/или R2 представляет собой ОН.
15. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому одному из предшествующих пунктов, где X* или X*-U имеет последовательность:
или
где X* или X*-U имеет последовательность:
где K* или k* обозначают остаток L- или D-лизина соответственно, в котором боковая цепь конъюгирована с заместителем Z1- или Z1Z2-, где, необязательно,
X* или X*-U имеет последовательность:
16. Двойной агонист или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.15, который представляет собой:
17. Композиция, содержащая двойной агонист по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в смеси с носителем, где, предпочтительно, композиция представляет собой фармацевтическую композицию и носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, для применения при профилактике или лечении:
(а) мальабсорбции, язв, синдрома короткого кишечника, синдрома слепой кишечной петли, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, поушита, нетропической спру, тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, мукозита, вызванного химиотерапией или лучевой терапией, диареи, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифического воспаления, метаболической эндотоксемии, некротизирующего энтероколита, первичного билиарного цирроза печени, гепатита, ожирения печени или желудочно-кишечных побочных эффектов при воспалительных заболеваниях; и/или
(b) ожирения, патологического ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии, диабета, предиабета, метаболического синдрома или гипертонии.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая двойной агонист по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем, эксципиентом или носителем для применения при профилактике или лечении:
(а) мальабсорбции, язв, синдрома короткого кишечника, синдрома слепой кишечной петли, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, поушита, нетропической спру, тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, мукозита, вызванного химиотерапией или лучевой терапией, диареи, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифического воспаления, метаболической эндотоксемии, некротизирующего энтероколита, первичного билиарного цирроза печени, гепатита, ожирения печени или желудочно-кишечных побочных эффектов при воспалительных заболеваниях; и/или
(b) ожирения, патологического ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии, диабета, предиабета, метаболического синдрома или гипертонии.
19. Двойной агонист по любому одному из пп.1-16 для применения при профилактики или лечении:
(a) мальабсорбции, язв, синдрома короткого кишечника, синдрома слепой кишечной петли, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, поушита, нетропической спру, тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, мукозита, вызванного химиотерапией или лучевой терапией, диареи, вызванной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифического воспаления, метаболической эндотоксемии, некротизирующего энтероколита, первичного билиарного цирроза печени, гепатита, ожирения печени или желудочно-кишечных побочных эффектов при воспалительных заболеваниях; и/или
(b) ожирения, патологического ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии, диабета, предиабета, метаболического синдрома или гипертонии.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201600757 | 2016-12-09 | ||
DKPA201600757 | 2016-12-09 | ||
PCT/EP2017/082290 WO2018104561A1 (en) | 2016-12-09 | 2017-12-11 | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019121253A RU2019121253A (ru) | 2021-01-12 |
RU2019121253A3 RU2019121253A3 (ru) | 2021-01-21 |
RU2753193C2 true RU2753193C2 (ru) | 2021-08-12 |
Family
ID=61005766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019121253A RU2753193C2 (ru) | 2016-12-09 | 2017-12-11 | Ацилированные двойные агонисты glp-1/glp-2 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20190142904A1 (ru) |
EP (1) | EP3551651B1 (ru) |
JP (2) | JP6563614B1 (ru) |
KR (1) | KR102502040B1 (ru) |
CN (2) | CN110088125B (ru) |
AU (1) | AU2017371516C1 (ru) |
BR (1) | BR112019010624A2 (ru) |
CA (1) | CA3043151A1 (ru) |
CL (1) | CL2019001552A1 (ru) |
CO (1) | CO2019005924A2 (ru) |
DK (1) | DK3551651T3 (ru) |
IL (1) | IL266219B2 (ru) |
MX (1) | MX2019006486A (ru) |
PE (1) | PE20191083A1 (ru) |
RU (1) | RU2753193C2 (ru) |
SG (2) | SG10201911851VA (ru) |
WO (1) | WO2018104561A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3551651T3 (da) | 2016-12-09 | 2024-05-13 | Zealand Pharma As | Acylerede glp-1/glp-2-dobbeltagonister |
CA3138715A1 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Zealand Pharma A/S | Pharmaceutical parenteral composition of dual glp1/2 agonist |
AU2020363377A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-04-21 | Kallyope, Inc. | GPR119 agonists |
EP4126004A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Zealand Pharma A/S | Agonist combination |
EP4126003A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Zealand Pharma A/S | Glp-1/glp-2 dual agonists |
EP4153589A4 (en) | 2020-05-19 | 2024-06-12 | Kallyope, Inc. | AMPK ACTIVATORS |
WO2021263039A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Kallyope, Inc. | Ampk activators |
AU2021399904A1 (en) | 2020-12-16 | 2023-06-08 | Zealand Pharma A/S | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists |
CA3200526A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Jesper Skodborg VILLADSEN | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists |
KR20230121824A (ko) | 2020-12-16 | 2023-08-21 | 질랜드 파마 에이/에스 | Glp-1/glp-2 이중 효능제의 약학적 조성물 |
EP4294424A1 (en) | 2021-02-18 | 2023-12-27 | Zealand Pharma A/S | Composition for treating short bowel syndrome |
CA3228429A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Mikkel Askjar Agersnap | Dosage regime |
WO2023111273A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Bainan Biotech Aps | Peptide dual agonists of gipr and glp2r |
WO2023132609A1 (ko) * | 2022-01-05 | 2023-07-13 | 주식회사 휴온스랩 | 지속형 지방산-펩타이드 유도체 및 이의 용도 |
CN116655772A (zh) * | 2022-02-18 | 2023-08-29 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效的glp-1/glp-2双激动剂化合物 |
WO2024061919A1 (en) | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Zealand Pharma A/S | Combination therapy |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011143335A2 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment or prophylaxis of kidney or liver dysfunction |
WO2013164484A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues |
EA020497B1 (ru) * | 2008-12-15 | 2014-11-28 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
WO2016066818A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Gubra Aps | Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity |
Family Cites Families (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2844670A (en) | 1953-12-30 | 1958-07-22 | Morris Michael Marks | Rotary cam switches |
US4288627A (en) | 1980-02-12 | 1981-09-08 | Phillips Petroleum Company | Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
EP0512042B1 (en) | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
ATE118545T1 (de) | 1990-05-09 | 1995-03-15 | Novo Nordisk As | Eine ein endoglucanase enzym enthaltende zellulasezubereitung. |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
JP2961045B2 (ja) | 1993-02-24 | 1999-10-12 | 日清製粉株式会社 | 腸管粘膜増強促進剤 |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
AU7531094A (en) | 1993-08-24 | 1995-03-21 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
EP0717635B1 (en) | 1993-09-07 | 2000-11-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for regulating gastrointestinal motility |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US6184208B1 (en) | 1994-06-29 | 2001-02-06 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
US5834428A (en) | 1995-04-14 | 1998-11-10 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
US6184201B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-02-06 | Nps Allelix Corp. | Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs |
US5789379A (en) | 1995-04-14 | 1998-08-04 | Allelix Biopharmaceutical Inc. | Glucagon-like peptide-2 analogs |
US5523449A (en) | 1995-05-17 | 1996-06-04 | Bayer Corporation | Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur |
US5912229A (en) | 1996-03-01 | 1999-06-15 | Novo Nordisk Als | Use of a pharmaceutical composition comprising an appetite-suppressing peptide |
DK0891378T3 (da) | 1996-03-01 | 2003-01-06 | Novo Nordisk As | Anvendelse af farmaceutisk formulering omfattende et appetitundertrykkende peptid |
DK1231219T3 (da) | 1996-04-12 | 2010-12-20 | Ontario Inc 1149336 | GLucagon-lignende peptid-2 analoger |
ATE316100T1 (de) | 1996-06-05 | 2006-02-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
US5994500A (en) | 1996-07-19 | 1999-11-30 | 1149336 Ontario Inc. | Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides |
ATE417622T1 (de) | 1996-08-08 | 2009-01-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Regulation gastrointestinaler beweglichkeit |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
BRPI9711437B8 (pt) | 1996-08-30 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | derivados de glp-1 |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US20020025933A1 (en) | 1996-08-30 | 2002-02-28 | Knudsen Liselotte Bjerre | GLP-2 derivatives |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
DK0929567T3 (da) | 1996-09-09 | 2005-06-27 | Zealand Pharma As | Forbedret fastfase-peptidsyntese og middel til anvendelse af en sådan syntese |
KR20000036015A (ko) | 1996-09-09 | 2000-06-26 | 스타이니스 에바 | 알파-히드록시산 링커를 함유하는 펩티드 프로드럭 |
UA65549C2 (ru) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением |
WO1998022577A1 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-28 | Maria Grazia Masucci | Fusion proteins having increased half-lives |
US5952301A (en) | 1996-12-10 | 1999-09-14 | 1149336 Ontario Inc. | Compositions and methods for enhancing intestinal function |
AU739020B2 (en) | 1997-01-07 | 2001-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake |
US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
CA2236519C (en) | 1997-05-02 | 2011-09-13 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the large intestine |
KR20010012321A (ko) | 1997-05-07 | 2001-02-15 | 막스-플랑크-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 비쎈샤프텐 에.파우. | 신규의 시스테인 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한약제 |
PT981362E (pt) | 1997-05-16 | 2004-03-31 | Ontario Inc 1149336 | Metodos de melhoramento do funcionamento do tracto gastrointestinal superior |
US6051557A (en) | 1997-05-16 | 2000-04-18 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the upper gastrointestinal tract |
US7157555B1 (en) | 1997-08-08 | 2007-01-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
PT1019077E (pt) | 1997-08-08 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Novos compostos agonistas de exendina |
US7223725B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
BR9814189A (pt) | 1997-11-14 | 2000-10-03 | Amylin Pharmaceuticals Inc | "compostos agonistas da exendina" |
US7220721B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist peptides |
MXPA00004670A (es) | 1997-11-14 | 2003-07-14 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Compuestos agonistas de exendina novedosos. |
WO1999029336A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
US6803357B1 (en) | 1998-02-02 | 2004-10-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
JP4677095B2 (ja) | 1998-02-13 | 2011-04-27 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | エキセンジンおよびglp−1の変力および利尿効果 |
US6703359B1 (en) | 1998-02-13 | 2004-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
AU2610899A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
NZ506839A (en) | 1998-03-09 | 2003-05-30 | Zealand Pharma As | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
WO1999049788A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Focus Surgery, Inc. | Ablation system |
WO1999058144A1 (en) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the large intestine |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
ES2553108T3 (es) | 1998-08-10 | 2015-12-04 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Diferenciación de células no productoras de insulina en células productoras de insulina mediante GLP-1 o exendina-4 y utilizaciones de las mismas |
DE69926007T2 (de) | 1998-10-07 | 2005-12-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
KR20070051948A (ko) | 1999-01-14 | 2007-05-18 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 글루카곤 억제용 제약학적 조성물 |
US7399489B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin analog formulations |
CN100356978C (zh) | 1999-01-14 | 2007-12-26 | 安米林药品公司 | 新型exendin激动剂制剂及其给药方法 |
US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
EP1956000B1 (en) | 1999-03-17 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Acylating agents useful for acylating peptides |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
EP1175443A1 (en) | 1999-04-30 | 2002-01-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
ATE252601T1 (de) | 1999-05-17 | 2003-11-15 | Conjuchem Inc | Lang wirkende insulinotrope peptide |
US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
US20030040478A1 (en) | 1999-12-08 | 2003-02-27 | Drucker Daniel J | Chemotherapy treatment |
US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
WO2002022151A2 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Osteometer Bio Tech A/S | Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders |
US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
MXPA02006118A (es) | 2000-10-20 | 2004-08-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de la invernacion del miocardio y cardiopatia diabetica con un peptido glp-1. |
WO2002066062A2 (en) | 2001-02-01 | 2002-08-29 | Drucker Daniel J | Enhancement of glp-2 activity |
CA2436399A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Conjuchem Inc. | Long lasting glucagon-like peptide 2 (glp-2) for the treatment of gastrointestinal diseases and disorders |
EP1542712A2 (en) | 2001-06-01 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations with protracted time action |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
EP1837031B1 (en) | 2002-06-07 | 2009-10-14 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating diabetes |
DK1525219T3 (da) | 2002-07-04 | 2009-09-07 | Zealand Pharma As | GLP-1 og fremgangsm der til behandling af diabetes |
CA2500295A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US7411039B2 (en) | 2002-10-14 | 2008-08-12 | Novo Nordisk A/S | GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof |
US7192922B2 (en) | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
EP1664109B1 (en) * | 2003-08-21 | 2009-07-22 | Novo Nordisk A/S | Purification of glucagon-like peptides |
CA2539253A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
US7623530B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-11-24 | Nokia Corporation | Indication of service flow termination by network control to policy decision function |
CA2554458A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
WO2005077072A2 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
WO2005082404A2 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Novo Nordisk A/S | Glp-2 derivatives modified by lipophilic substituents |
CN101010339B (zh) * | 2004-07-02 | 2011-11-09 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途 |
DK1809318T3 (da) | 2004-11-01 | 2013-09-08 | Nps Pharma Inc | Behandling af korttarmssyndrom-patienter med tyktarmskontinuitet |
BRPI0610091B1 (pt) | 2005-05-04 | 2021-08-03 | Zealand Pharma A/S | Análogo de peptídeo 2 tipo glucagon (glp-2), composição farmacêutica, uso de um análogo de glp-2, e, kit terapêutico |
PE20061448A1 (es) * | 2005-05-26 | 2006-12-17 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos polipeptidos como moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano |
EP1767545B1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-11-11 | Biocompatibles UK Limited | GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) fusion polypeptides with increased peptidase resistance |
WO2007095737A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound |
US7928058B2 (en) | 2006-02-22 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical composition comprising oxyntomodulin derivatives and a method for reducing body weight using the composition |
US8642727B2 (en) | 2006-11-08 | 2014-02-04 | Zealand Pharma A/S | Selective glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues |
WO2008071010A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
KR20150116465A (ko) | 2007-02-15 | 2015-10-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/glp-1 수용체 공동-항진물질 |
ATE520714T1 (de) | 2007-06-15 | 2011-09-15 | Zealand Pharma As | Glucagonanaloga |
GB2455553B (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | Nuaire Ltd | Motor mounting assembly for an axial fan |
KR20110039230A (ko) | 2008-06-17 | 2011-04-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 생리학적 pH 완충액에서 강화된 용해도 및 안정성을 나타내는 글루카곤 유사체 |
CN102282167B (zh) | 2008-12-15 | 2014-08-13 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
CA2747112A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
NZ593813A (en) | 2008-12-15 | 2013-02-22 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
NZ597981A (en) * | 2009-07-13 | 2014-02-28 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
WO2011084808A2 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Amunix Operating Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
KR20120128129A (ko) | 2010-01-20 | 2012-11-26 | 질랜드 파마 에이/에스 | 심장 병태의 치료 |
EA023925B1 (ru) | 2010-04-27 | 2016-07-29 | Зилэнд Фарма А/С | Пептидные конъюгаты агонистов рецептора glp-1 и их применение |
AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
NZ604208A (en) * | 2010-06-24 | 2014-10-31 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
EP2627770B1 (en) * | 2010-10-15 | 2017-06-28 | Cornell University | Compositions and methods for treating endocrine, gastrointestinal or autoimmune disorders |
US10471127B2 (en) | 2011-05-18 | 2019-11-12 | Mederis Diabetes, Llc | Peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
JP6359972B2 (ja) | 2011-11-03 | 2018-07-18 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Glp−1受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート |
AP2014007797A0 (en) * | 2011-12-23 | 2014-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Glucagon analogues |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
MY176022A (en) | 2013-10-17 | 2020-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Acylated glucagon analogues |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP3065767B1 (en) * | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
AU2014345570B2 (en) | 2013-11-06 | 2019-01-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds |
WO2018104559A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Glp-1/glp-2 dual agonists |
DK3551651T3 (da) | 2016-12-09 | 2024-05-13 | Zealand Pharma As | Acylerede glp-1/glp-2-dobbeltagonister |
WO2018104558A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
EP3551652B1 (en) | 2016-12-09 | 2021-01-20 | Zealand Pharma A/S | Glp-1/glp-2 dual agonists |
WO2018103868A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
-
2017
- 2017-12-11 DK DK17832211.1T patent/DK3551651T3/da active
- 2017-12-11 WO PCT/EP2017/082290 patent/WO2018104561A1/en unknown
- 2017-12-11 SG SG10201911851VA patent/SG10201911851VA/en unknown
- 2017-12-11 AU AU2017371516A patent/AU2017371516C1/en active Active
- 2017-12-11 BR BR112019010624A patent/BR112019010624A2/pt unknown
- 2017-12-11 RU RU2019121253A patent/RU2753193C2/ru active
- 2017-12-11 CA CA3043151A patent/CA3043151A1/en active Pending
- 2017-12-11 PE PE2019001207A patent/PE20191083A1/es unknown
- 2017-12-11 CN CN201780074629.2A patent/CN110088125B/zh active Active
- 2017-12-11 EP EP17832211.1A patent/EP3551651B1/en active Active
- 2017-12-11 MX MX2019006486A patent/MX2019006486A/es unknown
- 2017-12-11 KR KR1020197019574A patent/KR102502040B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-11 CN CN202311177273.9A patent/CN117384274A/zh active Pending
- 2017-12-11 JP JP2018562339A patent/JP6563614B1/ja active Active
- 2017-12-11 SG SG11201903938XA patent/SG11201903938XA/en unknown
-
2018
- 2018-11-19 US US16/195,752 patent/US20190142904A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-24 IL IL266219A patent/IL266219B2/en unknown
- 2019-06-06 CO CONC2019/0005924A patent/CO2019005924A2/es unknown
- 2019-06-06 CL CL2019001552A patent/CL2019001552A1/es unknown
- 2019-07-23 JP JP2019135379A patent/JP7009423B2/ja active Active
- 2019-08-19 US US16/544,535 patent/US10905745B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-06 US US16/841,104 patent/US11395847B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-07 US US17/834,062 patent/US20230405087A9/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA020497B1 (ru) * | 2008-12-15 | 2014-11-28 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
WO2011143335A2 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment or prophylaxis of kidney or liver dysfunction |
WO2013164484A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues |
WO2016066818A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Gubra Aps | Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DACAMBRA M.P. et al.: Structural determinants for activity of glucagon-like peptide-2, BIOCHEMISTRY, 2000, v.39, p.8888-8894. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2753193C2 (ru) | Ацилированные двойные агонисты glp-1/glp-2 | |
RU2756011C2 (ru) | Glp-1/glp-2 двойные агонисты | |
WO2018104558A1 (en) | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists | |
JP6298044B2 (ja) | グルカゴン様ペプチド−2(glp−2)類似体 | |
JP5819586B2 (ja) | 選択的グルカゴン様ペプチド−2(glp−2)類似体 | |
WO2018103868A1 (en) | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists | |
WO2018104559A1 (en) | Glp-1/glp-2 dual agonists | |
CN117979986A (zh) | 给药方案 |