EA020497B1 - Аналоги глюкагона - Google Patents
Аналоги глюкагона Download PDFInfo
- Publication number
- EA020497B1 EA020497B1 EA201190054A EA201190054A EA020497B1 EA 020497 B1 EA020497 B1 EA 020497B1 EA 201190054 A EA201190054 A EA 201190054A EA 201190054 A EA201190054 A EA 201190054A EA 020497 B1 EA020497 B1 EA 020497B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- obesity
- residue
- agd
- compound according
- glucagon
- Prior art date
Links
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title abstract description 52
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 62
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 55
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 28
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 16
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 16
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 12
- 241001070947 Fagus Species 0.000 claims description 11
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 claims description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 11
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 101500028776 Homo sapiens Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims description 3
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 18
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 12
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 36
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 31
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 31
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 25
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 25
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- -1 glucagon (O1i) Chemical class 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 25
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 25
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 20
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 20
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 101710152019 Centromere-binding protein 1 Proteins 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 6
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 4
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100038408 Kinesin-like protein KIF22 Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010090205 OriP-binding protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002160 cholyl group Chemical group [H]C([H])([C@]1(C([C@@]2([H])O[H])([H])[H])[H])[C@@](O[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]1(C([H])([H])[H])[C@]1([H])[C@]2([H])[C@]2([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([C@](C([H])([H])[H])(C(C(C(=O)[*])([H])[H])([H])[H])[H])([H])[C@@]2(C([H])([H])[H])[C@](O[H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Изобретение обеспечивает вещества и способы стимуляции снижения веса или предотвращения увеличения веса, в том числе при лечении сахарного диабета, метаболического синдрома и ассоциированных заболеваний. В частности, изобретение относится к новым пептидам-аналогам глюкагона, эффективным в таких способах. Действие указанных пептидов может быть обусловлено наличием повышенной селективности в отношении к рецептору GLP-1 по сравнению с глюкагоном человека.
Description
Изобретение относится к аналогам глюкагона и их применению в медицине, например при лечении избыточного потребления пищи, ожирения и лишнего веса.
Предпосылки создания изобретения
Препроглюкагон представляет собой пептид-предшественник из 158 аминокислот, который претерпевает дифференциальный процессинг в тканях с образованием ряда структурно схожих производных от проглюкагона пептидов, в том числе глюкагона (О1и), глюкагон-подобного пептида 1 (д1исадоп-Ъке рерйбе-1, ОЬР-1), глюкагон-подобного пептида 2 (ОЬР-2), и оксинтомодулина (ОХМ). Эти молекулы вовлечены в различные физиологические процессы, включающие поддержание гомеостаза глюкозы, секрецию инсулина, опорожнение желудка и рост кишечника, а также регуляцию потребления пищи.
Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, соответствующий аминокислотам 53-81 препроглюкагона и имеющий последовательность Н15-8ег-О1п-О1у-ТЪт-РЪе-ТЪг-§ег-А5р-Туг-§ег-Ьу5-ТугЬеи-А5р-8ег-Аг§-Аг§-А1а-О1п-А5р-РЪе-Уа1-О1п-Тгр-Ьеи-Ме1-А5п-ТЪт (ЗЕО ГО N0: 1). Оксинтомодулин (ОХМ) представляет собой пептид из 37 аминокислот, включающий полноразмерную последовательность глюкагона из 29 аминокислот с дополнительным карбоксиконцевым октапептидом (аминокислоты 82-89 препроглюкагона, имеющие последовательность Ьув-Атд-Авп-Атд-Авп-Авп-Пе-АЛ (ЗЕО ГО N0: 2) и известные как промежуточный пептид 1 (ш1егуешп§ рерббе 1, 1Р-1); таким образом, полноразмерная последовательность оксинтомодулина человека представляет собой Н15-8ег-О1п-О1у-ТЪт-РЪе-ТЪг-§егА5р-Туг-§ег-Ьу5-Туг-Ьеи-А5р-8ег-Агд-Агд-А1а-О1п-А5р-РЪе-Уа1-О1п-Тгр-Ьеи-Ме1-А5п-ТЪг-Ьу5-Агд-А5пАг§-А5п-Авп-11е-А1а) (ЗЕО ГО N0: 3). Основной биологически активный фрагмент ОЬР-1 образуется в виде пептида из 30 аминокислот, амидированного по С-концу, который соответствует аминокислотам 98127 препроглюкагона.
Глюкагон способствует поддержанию уровня глюкозы в крови путем связывания с рецепторами глюкагона на поверхности гепатоцитов, в результате чего в печени посредством гликогенолиза высвобождается глюкоза, запасаемая в форме гликогена. При истощении запасов гликогена, глюкагон стимулирует в печени синтез глюкозы посредством глюконеогенеза. Глюкоза поступает в кровоток, предотвращая развитие гипогликемии.
ОХМ выбрасывается в кровь в ответ на прием пищи, пропорционально калорийности пищи. Показано, что ОХМ подавляет аппетит и потребление пищи у человека (СоЪеп е1 а1., 1оитпа1 οί Епбосгшо1оду апб Ме1аЪоЙ5т, 88, 4696-4701, 2003; АО 2003/022304). В дополнение к таким аноректическим эффектам, аналогичным действию ОЬР-1, ОХМ также, вероятно, регулирует вес тела посредством другого механизма, поскольку крысы, получавшие оксинтомодулин, демонстрировали меньшее увеличение массы тела, чем группа крыс, получающих одинаковое кормление (В1оот, Епбостто1оду 2004, 145, 2687). Лечение страдающих ожирением грызунов с помощью ОХМ также повышает их толерантность к глюкозе (Раг1е\'Пе1 е1 а1., Ат 1. РЪувю1 Епбосгшо1 Ме1аЪ. 294, Е142-7, 2008) и снижает увеличение массы тела (АО 2003/022304).
ОХМ активирует рецепторы как глюкагона, так и ОЬР-1, при этом является в два раза более эффективным по отношению к рецепторам глюкагона, чем к рецепторам ОЬР-1, но менее эффективен, чем нативный глюкагон и ОЬР-1 по отношению к их соответствующим рецепторам. Глюкагон человека также способен активировать оба рецептора, хотя и с большим предпочтением к рецептору глюкагона, чем к рецептору ОЬР-1. С другой стороны, ОЬР-1 не способен активировать рецепторы глюкагона. Механизм действия оксинтомодулина не до конца исследован. В частности, неизвестно, опосредуется ли действие этого гормона через рецепторы ОЬР-1 и глюкагона или же через один или несколько не идентифицированных рецепторов.
Известны другие пептиды, связывающиеся как с рецептором глюкагона, так и с рецептором ОЬР-1, активирующие их (Н)ог1 е1 а1., 1оитпа1 οί Вю1одюа1 СНет151гу, 269, 30121-30124,1994), способствующие снижению увеличения массы тела и уменьшению потребления пищи (АО 2006/134340, АО 2007/100535, АО 2008/101017).
Ожирение, представляющее собой глобально нарастающую проблему здоровья человека, ассоциировано с различными заболеваниями, в частности с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом 2 типа, синдромом обструктивного апноэ сна, некоторыми видами рака и остеоартритом.
Как следствие, ожирение приводит к снижению продолжительности жизни. По прогнозам 2005 г. от Всемирной организации здравоохранения во всем мире 400 млн взрослых (в возрасте старше 15 лет) страдают ожирением. В настоящее время в США ожирение считается второй после курения ведущей причиной предотвратимой смертности.
Распространение ожирения вызывает увеличение заболеваемости диабетом, и около 90% людей, страдающих диабетом 2 типа, можно рассматривать как страдающих ожирением. В мире 246 млн человек страдают диабетом, а к 2025 г., по оценкам, число больных диабетом составит 380 млн. У многих больных имеются дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе высокое содержание или аберрантные формы ЛПНП и триглицеридов и низкий уровень ЛПВП.
Люди с сахарным диабетом в 2-4 раза более склонны к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, чем люди, не страдающие диабетом, что делает его наиболее частым осложнением сахарного диабета. На
- 1 020497 сердечно-сосудистые заболевания приходится около 50% смертности среди людей, страдающих диабетом. У молодых людей, страдающих диабетом, ишемическая болезнь сердца (ИБС) развивается в 12-40 раз чаще, чем у молодых людей, не страдающих диабетом; наряду с высокой заболеваемостью и распространенностью ожирения и сахарного диабета 2 типа, процент смертности и летальности, связанный с этими нарушениями обмена веществ, подчеркивает медицинскую потребность в эффективных способах их лечения.
Таким образом, существует сильно выраженная медицинская потребность в лечении ожирения и в повышении толерантности к глюкозе.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединение, имеющее формулу Κ?-Χ-Ζ-Κ2, где К1 представляет собой Н, С1-4алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
К2 представляет собой ОН или ΝΗ2;
X представляет собой пептид, имеющий формулу I
Н|5-Зег-С1п-О1у-ТЬг-Р11е-Т11г-5ег-Аэр-Туг-Зег-1_еи-Туг-1_еи-Аз[}-Зег-Агд-Агд-А1а-1-у8Азр-РЬе-11е-61и-Тгр-1-еи-(31и-Зег-А1а (3ΕΩ ГО ΝΟ: 4) или отличается от формулы I не более чем в четырех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:
остаток в положении 2 выбран из Л1Ь, Э-8ег;
остаток в положении 16 выбран из Агд, Ηίκ, Бук, О1и, О1у, Акр;
остаток в положении 17 выбран из Бук, Беи;
остаток в положении 18 выбран из Бук, Ηίκ, А1а, 8ег, Туг; остаток в положении 20 выбран из О1и, Ηίκ, Агд, О1и, Акр; остаток в положении 21 представляет собой О1и; остаток в положении 23 выбран из Уа1, Беи;
остаток в положении 24 выбран из О1и, Беи, А1а, Бук, Агд, Акр; остаток в положении 27 выбран из Ме1. Сук, Бук, Агд, Беи; остаток в положении 28 выбран из Акп, Агд, Бук, О1и, А1а, Беи, Акр; остаток в положении 29 выбран из ТЬг, О1и, Бук;
и Ζ отсутствует или имеет пептидную последовательность из 1-20 аминокислотных единиц, выбранных из группы, включающей А1а, Беи, 8ег, ТЬг, Туг, Сук, О1и, Бук, Агд, ЭЬи, Орг и Огп;
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации X отличается от формулы I не более чем в четырех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:
остаток в положении 2 выбран из АШ Э-8ег;
остаток в положении 16 выбран из Агд, Нщ, Бук, О1и, О1у;
остаток в положении 17 выбран из Бук, Беи;
остаток в положении 18 выбран из Бук, Нщ, А1а, 8ег, Туг; остаток в положении 23 выбран из Уа1, Беи; остаток в положении 27 выбран из Ме1, Сук, Бук, Агд, Беи; остаток в положении 28 выбран из Акп, Агд, Бук, О1и, А1а, Беи; остаток в положении 29 выбран из ТЬг, О1и, Бук;
В некоторых вариантах реализации X может отличаться от формулы I не более чем в трех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:
остаток в положении 2 выбран из АШ Э-8ег;
остаток в положении 16 выбран из Агд, Нщ, Бук, О1и, О1у;
остаток в положении 17 выбран из Бук, Беи;
остаток в положении 18 выбран из Бук, Нщ, А1а, 8ег, Туг; остаток в положении 23 выбран из Уа1, Беи.
В некоторых вариантах реализации X отличается от формулы I не более чем в четырех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:
остаток в положении 2 выбран из АШ Э-8ег;
остаток в положении 23 выбран из Уа1, Беи;
остаток в положении 27 выбран из Ме1, Сук, Бук, Агд, Беи;
остаток в положении 28 выбран из Акп, Агд, Бук, О1и, А1а, Беи;
остаток в положении 29 выбран из ТЬг, О1и, Бук.
Без противоречия определениям, изложенным выше, может быть желательно, чтобы X включал одну или более из следующих комбинаций остатков:
- 2 020497
20-1-уз, 24-61и;
20-Ьуз, 24-ΘΙυ, 29-А1а;
20-Ьуз, 23-Ие, 24-С1и;
27-О1и, 28-5ег, 29-А1а;
29-А1а;
20-61п;
23- Уа1;
24- С1п;
29-ТКг;
27- Ме1, 28-Аеп, 29-ТЬг;
20-ΘΙη, 23Л/Э1, 24-С1п;
20-ΘΙιι, 24-Ьув; или
28- Агд.
Например, X может иметь последовательность
Η3ΟΘΤΡΤ30Υ3Ι_ΥΙ_03Ρ!ΚΑΟ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α (ЗЕО Ю ΝΟ: 5); НЗООТРТЗОУ31-У1_ОЗККАКОРУЕУУ1-ЕЗА (ЗЕО Ю ΝΟ: б); НЗООТРТЗОУЗкУЮЗККАКОРЮУУЬЕЗА (ЗЕО Ю ΝΟ: 7); Η30ΘΤΡΤ80Υ3Ι-ΥΙ.05ΚΚΑΚ0ΡΙΕννΐ.Ε3Τ (ЗЕО Ю N0: 8); Η30ΘΤΡΤ50Υ3Ι-ΥΙ.03ΕΪΚΑΚ0ΡΙΕνΐ/Ι.ΜΝΤ (ЗЕО Ю N0: 9); НЗОбТРТЗОУЗЬУЮЗРКАООРУОУУЬЕЗА (ЗЕО 10 N0: 10); НЗО6ТРТ80У31УЮЗККАЕ0Р1КУУ1ЕЗА (ЗЕО Ю N0: 11); или Η5ΟΘΤΡΤ50Υ5Ι-ΥΙ_03ΡΪΒΑΚ0ΡΙΕννΐ-ΕΡΪΑ (ЗЕО Ю ΝΟ: 12).
Настоящее изобретение также обеспечивает нуклеиновую кислоту (которая может представлять собой ДНК или РНК), кодирующую соединение согласно настоящему изобретению, экспрессионный вектор, содержащий такую нуклеиновую кислоту, и клетку-хозяин, содержащую такую нуклеиновую кислоту или экспрессионный вектор.
Еще в одном своем аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую пептид-аналог глюкагона, как определено в настоящем патенте, или соль или его производное, нуклеиновую кислоту, кодирующую такой пептид-аналог глюкагона, экспрессионный вектор, содержащий такую нуклеиновую кислоту, или клетку-хозяина, содержащую такую нуклеиновую кислоту или экспрессионный вектор, в смеси с носителем. В предпочтительных вариантах реализации указанная композиция представляет собой фармацевтически приемлемую композицию, а указанный носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Пептид-аналог глюкагона может представлять собой фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль аналога глюкагона.
Описанные соединения находят применение для предотвращения увеличения веса или для стимуляции снижения веса. Предупреждение означает ингибирование или уменьшение набора веса по сравнению с отсутствием лечения и не обязательно подразумевает полное прекращение увеличения веса тела. Пептиды согласно настоящему изобретению могут обусловливать снижение потребления пищи и/или увеличение расхода энергии, в результате чего наблюдается влияние на вес тела. Независимо от их влияния на вес тела соединения согласно настоящему изобретению могут оказывать благоприятное влияние на толерантность к глюкозе и уровень циркулирующего холестерина, будучи способными снижать циркулирующие ЛПНП и повышать соотношение ЛПВП/ЛПНП.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для прямой или косвенной терапии любого патологического состояния, вызванного или характеризующегося избыточной массой тела, например лечения и/или профилактики ожирения, патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением. Указанные соединения также можно применять для лечения метаболического синдрома, резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта. Действие соединений согласно настоящему изобретению при таких патологических состояниях может быть результатом их влияния или быть связано с их влиянием на массу тела, или может не зависеть от него.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединения согласно настоящему изобретению для лечения состояния, как описано выше, у индивидов, нуждающихся в таком лечении.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение согласно настоящему изобретению для применения в способе лечения, особенно для применения в способе лечения состояния, как описано вы- 3 020497 ше. Изобретение также обеспечивает применение соединения согласно настоящему изобретению с целью получения лекарственного средства для лечения состояния, как описано выше.
Как уже было упомянуто, настоящее изобретение распространяется на экспрессионные векторы, содержащие описанные выше последовательности нуклеиновых кислот, которые могут быть комбинированы с последовательностями, регулирующими их экспрессию, и клетки-хозяева, содержащие экспрессионные векторы. Предпочтительно клетки-хозяева способны экспрессировать и секретировать соединения согласно настоящему изобретению. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений, включающий культивирование указанных клеток-хозяев в условиях, подходящих для экспрессии соединения, и очистку соединения, полученного таким образом.
Настоящее изобретение также обеспечивает нуклеиновую кислоту согласно изобретению, экспрессионный вектор согласно изобретению или клетку-хозяина, способную экспрессировать и секретировать соединения согласно изобретению, для применения в способах лечения. Следует иметь в виду, что указанные нуклеиновые кислоты, экспрессионный вектор и клетки-хозяева можно применять для лечения любого из нарушений, описанных в настоящем изобретении, которые можно лечить с помощью указанных соединений. При упоминании терапевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, вариантов введения соединения согласно изобретению или любого терапевтического применения таких соединений также подразумевается эквивалентное применение нуклеиновых кислот, экспрессионного вектора или клетки-хозяина согласно изобретению, если из контекста не следует иное.
Описание графических материалов
Фиг. 1. Влияние ΖΡ2653 (5>ЕР ГО N0: 4) на толерантность к глюкозе при оральном тесте у мышей ЙЬ/ЙЬ. У мышей ИЬ/йЬ, не получавших корм в течение ночи, брали первичные образцы крови (уровень глюкозы в крови натощак) перед введением (внутрибрюшинно) наполнителей или ΖΡ2653 (5>ЕР ГО N0: 4) (45 нмоль/л). Через 15 мин мышам перорально вводили глюкозу (1 г/кг в 5 мл/кг) и измеряли уровень глюкозы в крови при (=30 мин, (=60 мин, (=120 мин и (=240 мин. Измеряли разницу по сравнению с базовым уровнем глюкозы ((=0) для каждого момента времени и определяли площадь под кривой АИС0-240мин. ΖΡ2653 (5>Ер ГО N0: 4) значительно увеличивал толерантность к глюкозе у мышей ЙЬ/ЙЬ, страдающих диабетом.
Фиг. 2. Влияние 28-дневного лечения с помощью ΖΡ2653 (5>ЕР ГО N0: 4) на увеличение массы тела у мышей с алиментарным ожирением (ИЮ). Самцов С57В1/6 мышей содержали на диете с высоким содержанием жиров (НЕЙ) и вводили им (дважды в день, подкожно) ΖΡ2653 (5>ЕР ГО N0: 4) (500 нмоль/кг) или наполнитель. Контрольной группе мышей, не страдающих ожирением, которых содержали на обычном рационе, вводили наполнитель (СН0\7) согласно схеме, указанной для группы мышей ИЮ. Массу тела измеряли ежедневно, и с учетом массы тела вводили мышам дозы пептида на протяжении всего исследования. ΖΡ2653 (5>ЕР ГО N0: 4) статистически значимо замедлял увеличение массы тела по сравнению с наполнителем ФСБ, достигая уровня, что и при содержании мышей на обычном рационе.
Фиг. 3. Влияние обработки двойным агонистом Ο1υΟΕΡ-1 мышей ИЮ в течение 4 недель (дважды в день) на концентрацию холестерина ЛПНП. ФСБ (рН 7,4) применяли в качестве наполнителя для ОХМ, эксендина-4 и ΖΡ2653 (НЕТ) ГО N0: 4). Эффект ОХМ (Р=0,002) и ΖΡ2653 (НЕТ) ГО N0: 4) (Р=0.019) является статистически значимым, по сравнению с наполнителем.
Фиг. 4. Влияние обработки двойным агонистом Ο1υΟΕΡ-1 мышей ИЮ в течение 4 недель (дважды в день) на соотношение ЛПВП/ЛПНП. ФСБ (рН 7,4) применяли в качестве наполнителя для ОХМ, эксендина-4 и ΖΡ2653 (НЕТ) ГО N0: 4). Эффект ОХМ (Р=0,004) и ΖΡ2653 (НЕТ) ГО N0: 4) (Р=0,026) является статистически значимым, по сравнению с наполнителем.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании используется стандартный однобуквенный и трехбуквенный код для обозначения природных аминокислот, а также общепринятый трехбуквенный код для других аминокислот, таких как АШ (α-аминоизомасляная кислота), 0т (орнитин), ИЬи (2,4-диаминомасляная кислота) и Ирг (2,3-диаминопропановая кислота).
Термин нативный глюкагон относится к природному глюкагону человека, имеющему последовательность Ο1у-ΤЬ^-ΡЬе-ΤЬ^-δе^-А5р-Τу^-δе^-^у5-Τу^-^еи-А5р-δе^-А^§-А^§-А1а-Ο1η-А5р-ΡЬе-Vа1-Ο1η-Τ^рЬеи-Ме(-А5п-ТЬг-0Н (5ЕО ГО N0: 1).
Термины оксинтомодулин и ОХМ относятся к природному оксинтомодулину человека, имеющему последовательность Η-Ηί3-δθΓ-01η-01γ-ΤΗΓ-ΡΗο-ΤΗΓ-δθΓ-Α3ρ-ΤγΓ-δθΓ-Εγ5-ΤγΓ-Εου-Α5ρ-δθΓ-ΑΓ§-ΑΓ§ΑΕι-01η-Α5ρ-Ρ1ιι;-να1-01η-ΤΓρ-Ει;ιι-Μα-Α5η-Τ1ΐΓ-Εγ5-ΑΓ§-Α5η-ΑΓ§-Α5η-Α5η-Ι1ι;-ΑΕι-0Η (5>ЕР ГО N0: 3).
Изобретение обеспечивает соединения, как определено выше. Во избежание неправильного толкования, в приводимых в настоящем патенте определениях, как правило, предполагается, что последовательность X отличается от формулы I только по тем положениям, для которых указано, что в них могут присутствовать отличия. Предполагается, что аминокислоты в последовательности X можно пронумеровать последовательно с 1 по 29 в общепринятом направлении от Оконца к С-концу. При упоминании положения в пределах X подразумевается соответствующее положение в пределах нативного глюкагона человека и других молекул.
- 4 020497
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более внутримолекулярный мостик в пептидной последовательности X. Каждый такой мостик образуется между боковыми цепями двух аминокислотных остатков X, которые, как правило, разделены тремя аминокислотами в линейной последовательности X (т.е. между аминокислотой А и аминокислотой А+4).
В частности, мостик может быть образован между боковыми цепями остатков пар 12 и 16, 16 и 20, 17 и 21, 20 и 24 или 24 и 28. Две боковые цепи могут быть соединены друг с другом посредством ионных взаимодействий или через ковалентные связи. Таким образом, эти пары могут включать остатки противоположно заряженных боковых цепей для формирования солевого мостика посредством ионных взаимодействий. Например, один из остатков может представлять собой С1и или Акр, тогда как другой может представлять собой Ьук или Агд. Взаимодействие пары Ьук и С1и и Акр Ьук может также реагировать на форму лактамного кольца. Кроме того, Туг и С1и или Туг и Акр способны образовывать лактоновое кольцо.
В частности, остатки в положениях 20 и 24 могут формировать внутримолекулярные мостики. Примеры подходящих пар остатков в этих положениях включают
20-Азр, 24-Ьуз;
20-61 и, 24-Ьуе;
20-Азр, 24-Агд;
20-61 и, 24-Агд;
20-Ьуз, 24-Азр;
20-Агд, 24-Азр;
20-Ьуз, 24-61и; и 20-Агд, 24-61ц.
Вне связи с какой-либо конкретной теорией считается, что такие внутримолекулярные мостики стабилизируют альфа-спиральную структуру молекулы и таким образом повышают эффективность и/или селективность в отношении рецепторов СЬР-1 и, возможно, рецептора глюкагона.
Присутствие Ьеи в положении 12 усиливает эффективность и/или селективность по отношению к рецептору СЬР-1.
Замена в положении 23 (например, на 11е) может усиливать эффективность и/или селективность в отношении рецептора СЬР-1.
Замена в положении 24 (например, на С1и) может усиливать эффективность и/или селективность в отношении рецептора СЬР-1.
Вне связи с какой-либо конкретной теорией показано, что остатки аргинина в положениях 17 и 18 нативного глюкагона обеспечивают значительную селективность по отношению к рецептору глюкагона. Ряд замен по одному или более из указанных положений может увеличивать эффективность и/или селективность по отношению рецептора СЬР-1. Ьук или Ьеи в положении 17 может увеличивать эффективность в отношении рецептора глюкагона. Ьук может быть особенно эффективным, в особенности при наличии отрицательно заряженного остатка (например, Акр) в положении 21, благодаря возможности формирования внутримолекулярного мостика. Гидрофобный остаток (например, А1а) в положении 18 может увеличивать эффективность по отношению к рецептору как СЬР-1, так и глюкагона, хотя другие замены в указанном положении (например, Ьук, Нк, 8ег или Туг) могут оказывать аналогичное действие.
Вне связи с какой-либо конкретной теорией, остатки в положениях 27, 28 и 29 нативного глюкагона, как было показано, обеспечивают значительную селективность по отношению к рецептору глюкагона. Замены по одному, двум или всем трем из этих положений в последовательности нативного глюкагона может увеличить эффективность и/или селективность по отношению к рецептору СЬР-1 без существенного снижения эффективности по отношению к рецептору глюкагона. Конкретные примеры включают С1и в положении 27, §ег в положении 28 и А1а в положении 29.
Замена природного остатка Ме! в положении 27 (например, на Ьеи, Ьук или С1и) также снижает возможность окисления, таким образом, увеличивая химическую стабильность соединений.
Замена природного остатка Акп в положении 28 (например, на Агд, Ьук, С1и, А1а, 8ег или Ьеи) также снижает вероятность дезамидирования в кислом растворе, таким образом, увеличивая химическую стабильность соединений.
Эффективность и/или селективность по отношению к рецептору СЬР-1 также может можно увеличить путем введения остатков, которые могут формировать амфипатическую спиральную структуру, потенциально без значительной потери эффективности по отношению к рецептору глюкагона. Это может быть достигнуто путем введения заряженных остатков в одно или более из положений 16, 20, 24 и 28. Таким образом, все остатки в положениях 20 и 24 могут быть заряженными, все остатки в положениях 20, 24 и 28 могут быть заряженными, или все остатки в положениях 16, 20, 24 и 28 могут быть заряженными. Например, остаток в положении 20 может представлять собой Ьук, Нк, Агд или С1и. Остаток в положении 24 может представлять собой С1и, Ьук или Агд. Остаток в положении 28 может представлять
- 5 020497 собой Лгд, Ьук или О1и. Например, соединения могут независимо содержать Ьук или О1и в положении как 20, так и 24, и могут дополнительно содержать Зет или Агд в положении 28.
Замена одного или обоих природных остатков О1и в положениях 20 и 24 также снижает возможность дезамидирования в кислом растворе, таким образом, увеличивая химическую стабильность соединений согласно настоящему изобретению.
Соединение согласно настоящему изобретению может содержать С-концевую пептидную последовательность Ζ из 1-20 аминокислот, например, для стабилизации конформации и/или вторичной структуры пептида-аналога глюкагона, и/или для обеспечения большей устойчивости к ферментативному гидролизу пептида-аналога глюкагона, например, как описано в νθ 99/46283.
Если присутствует, Ζ представляет собой пептидную последовательность из 1-20 аминокислотных остатков, например, в диапазоне из 1-15, более предпочтительно в диапазоне из 1-10, в частности, в диапазоне из 1-7 аминокислотных остатков, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотных остатков, например из 6 аминокислотных остатков. Каждый из аминокислотных остатков в пептидной последовательности Ζ может быть независимо выбран из А1а, Ьеи, Зег, Тбг, Туг, С1и, Ьук, Агд, Оби (2,4-диаминомасляной кислоты), Όρτ (2,3-диаминопропановой кислоты) и Огп (орнитина). Предпочтительно аминокислотные остатки выбраны из Зег, ТЬт, Туг, Сук, С1и, Ьук, Агд, Оби, Όρτ и Огп, более предпочтительно, только из С1и, бук, и Сук. Вышеупомянутые аминокислоты могут находиться либо в Ό-, либо в Ь-конфигурации, но предпочтительно находятся в Ь-конфигурации. Особенно предпочтительными последовательностями Ζ являются последовательности из четырех, пяти, шести или семи последовательных остатков лизина (т.е. Ьук3, Ьук4, Ьук5, Ьук6 или Ьук7), в особенности пяти или шести последовательных остатков лизина. Другие примеры последовательностей Ζ приведены в νθ 01/04156. В качестве альтернативы, остаток на С-конце последовательности Ζ может представлять собой остаток Сук. Такой остаток может способствовать модификации (например, ПЭГилированию) указанного соединения. В таких вариантах реализации длина последовательность Ζ может, например, составлять только одну аминокислоту (т.е. Ζ=Сук) или длина может составлять две, три, четыре, пять, шесть или даже более аминокислот. Другие аминокислоты, таким образом, служат спейсером между пептидом X и концевым остатком Сук.
Пептидная последовательность Ζ имеет не более 25% идентичности по последовательности с соответствующей последовательностью участка ΙΡ-1 ОХМ человека (который имеет последовательность букАгд-Акп-Агд-Акп-Акп-11е-А1а).
Процент (%) идентичности последовательности аминокислот данной пептидной или полипептидной последовательности по отношению к другой полипептидной последовательности (например, ΙΡ-1) рассчитывают как процент аминокислотных остатков в данной пептидной последовательности, которые совпадают с соответствующими аминокислотными остатками в соответствующей последовательности указанного другого полипептида при выравнивании двух последовательностей относительно друг друга при введении пробелов для оптимального выравнивания в случае необходимости. Значения % идентичности могут быть определены с помощью Vυ-Β^А3Т-2 (Абкеби1 е! а1., Ме!бобк ш Еп/уто1оду, 266:460480 (1996)). νΕ-ΒΕΛ3Τ-2 использует несколько параметров поиска, большинство из которых установлены в виде значений по умолчанию. Регулируемые параметры устанавливаются с помощью следующих значений: интервал перекрывания=1, доля перекрываний=0,125, порог слова (Т)=11. Значение % идентичности по последовательности аминокислот рассчитывают как количество совпадающих идентичных остатков, определенных с помощью Vυ-Β^А3Т-2. деленное на общее количество остатков эталонной последовательности (при этом пробелы, введенные Vυ-Β^А3Т-2 в эталонную последовательность с целью максимального счета выравнивания, не учитывают), умноженное на 100.
Таким образом, при оптимальном выравнивании Ζ с 8 аминокислотами из ΙΡ-1, он имеет не более двух аминокислот, которые идентичны соответствующим аминокислотам ΙΡ-1.
Одна или несколько боковых цепей аминокислот в соединении согласно настоящему изобретению может быть конъюгирована с липофильным заместителем. Липофильный заместитель может быть ковалентно связан с атомом боковой цепи аминокислоты, или, в качестве альтернативы, может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислотый посредством спейсера. Аминокислота может представлять собой часть пептида X или часть пептида Ζ.
Вне связи с какой-либо теорией считается, что указанный липофильный заместитель связывает альбумин в кровотоке, таким образом, экранируя соединения согласно настоящему изобретению от ферментативной деградации, что может увеличивать период полужизни соединений. Спейсер, если он присутствует, применяют, чтобы обеспечить промежуток между соединением и указанным липофильным заместителем.
Липофильный заместитель может быть присоединен к боковой цепи аминокислоты или спейсеру через сложный эфир, сульфонильный эфир, тиоэфир, амид или сульфаниламид. Соответственно, подразумевается, что предпочтительно липофильный заместитель включает ацильную группу, сульфонильную группу, атом Ν, атом О или атом 3, которые являются частью сложного эфира, сульфонильного эфира, тиоэфира, амида или сульфаниламида. Предпочтительно ацильная группа в составе липофильного заместителя образует часть амида или сложного эфира с боковой цепью аминокислоты или спейсером.
Липофильный заместитель может включать углеводородную цепь, содержащую от 4 до 30 атомов
- 6 020497 углерода. Предпочтительно указанный заместитель содержит по меньшей мере 8 или 12 атомов углерода и предпочтительно содержит 24 атомов углерода или менее либо 20 атомов углерода или менее. Углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной и может быть насыщенной или ненасыщенной. Подразумевается, что углеводородная цепь предпочтительно содержит замещающую группу, которая присоединена к боковой цепи аминокислоты или спейсера, например ацильную группу, сульфонильную группу, атом Ν, атом О или атом 8. Наиболее предпочтительно углеводородная цепь замещена ацилом, и, соответственно, углеводородная цепь может быть частью алканоильной группы, например пальмитоила, капроила, лауроила, миристоила или стеароила.
Соответственно, липофильный заместитель может иметь формулу, представленную ниже
где А может представлять собой, например, ацильную группу, сульфонильную группу, ΝΗ, Νалкил, атом О или атом 8, предпочтительно ацил;
η - целое число от 3 до 29, предпочтительно по меньшей мере 7 или по меньшей мере 11, а более предпочтительно 23 или менее, более предпочтительно 19 или менее.
Указанная углеводородная цепь может содержать дополнительный заместитель. Например, углеводородная цепь может дополнительно содержать до трех заместителей, выбранных из ΝΗ2, ОН и СООН. Если углеводородная цепь содержит дополнительный заместитель, предпочтительно она содержит только один заместитель. В качестве альтернативы или дополнения, углеводородная цепь может включать циклоалкан или гетероциклоалкан, например, как показано ниже
Предпочтительно циклоалкан или гетероциклоалкан представляет собой шестичленное кольцо. Наиболее предпочтительно он представляет собой пиперидин.
В качестве альтернативы, липофильный заместитель может содержать в основе циклопентанофенантреновый остов, который может быть частично или полностью ненасыщенным или насыщенным. Каждый атом углерода в остове может быть замещен группой Ме или ОН. Например, липофильный заместитель может представлять собой холил, дезоксихолил или литохолил.
Как упоминалось выше, липофильный заместитель может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты посредством спейсера. Если присутствует, указанный спейсер присоединен к липофильному заместителю и боковой цепи аминокислоты. Спейсер может быть присоединен к липофильному заместителю и боковой цепи аминокислоты, независимо, посредством сложного эфира, сульфонильного эфир, тиоэфира, амида или сульфаниламида. Соответственно, он может содержать два фрагмента, независимо выбранных из ацила, сульфонила, атома Ν, атома О или атома 8. Спейсер может иметь формулу
где В и Ό независимо выбраны из ацила, сульфонила, ΝΗ, Ν-алкила, атома О или атома 8, предпочтительно из ацила и ΝΗ. Предпочтительно η представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 5. Спейсер может быть дополнительно замещен одним или более заместителем, выбранным из алкила С1-6, алкиламина С0-6, алкилгидрокси С0-6 и алкилкарбокси С0-6.
В качестве альтернативы, указанный спейсер может содержать два или более повторяющихся звена, которые имеют указанную выше формулу. В, Ό и η выбирают для каждого повторного звена независимым образом. Смежные повторяющиеся звенья могут быть ковалентно связаны друг с другом через соответствующие группы В и Ό. Например, группы В и Ό из смежных повторяющихся звеньев могут в совокупности образовывать сложный эфир, сульфонильный эфир, тиоэфир, амид или сульфаниламид. Свободные звенья В и Ό с каждого конца спейсера присоединены к боковой цепи аминокислоты и липофильному заместителю, как описано выше.
Предпочтительно указанный спейсер содержит пять или менее, четыре или менее или три или менее повторяющихся звеньев. Наиболее предпочтительно спейсер содержит два повторяющихся звена или одно звено.
Указанный спейсер (или одно или более повторяющееся звено спейсера, если он содержит повторяющиеся звенья) может представлять собой, например, природную или неприродную аминокислоту. Подразумевается, что для аминокислот, имеющих функционализированные боковые цепи, В и/или Ό могут представлять собой фрагмент боковой цепи аминокислоты. Спейсер может быть любой природной или неприродной аминокислотой. Например, спейсер (или одно или более повторяющееся звено спейсера, если он содержит повторяющиеся звенья) может представлять собой С1у, Рго, А1а, Уа1, Ьеи, 11е, Ме1. Сук, РЬе, Туг, Тгр, Ηίδ, Ьук, Агд, 01η, Αδη, -О1и, -О1и, Αδρ, 8ег ТЬг, ОаЬа, АЬ, -А1а, 5-аминопентаноил, 6аминогексаноил, 7-аминогептаноил, 8-аминооктаноил, 9-аминононаноил или 10-аминодеканоил.
Например, указанный спейсер может представлять собой одну аминокислоту, выбранную из -01и,
- 7 020497
СаЬа, Ь-Л1а и -С1у.
Липофильный заместитель может быть конъюгирован с боковой цепью любой из аминокислот соединений согласно настоящему изобретению. Предпочтительно боковая цепь аминокислоты включает карбокси, гидрокси, тиол, амидные или аминогруппы для образования сложного эфира, сульфонильного эфира, тиоэфира, амида или сульфаниламида со спейсером или липофильным заместителем. Например, липофильный заместитель может быть конъюгирован с Аки, Акр, С1и, С1и, Ηίκ, Ьук, Агд, §ег, ТЬг, Туг, Тгр, Сук или ЭЬи, Эрг и От. Предпочтительно липофильный заместитель конъюгирован с Ьук. Однако любая аминокислота, обозначенная как Ьук в формулах, приведенных в настоящем патенте, может быть замещена на ЭЬи, Эрг и От, при присоединении липофильного заместителя.
Пример липофильного заместителя и спейсера представлен в приведенной ниже формуле
Здесь Ьук из соединения согласно настоящему изобретению ковалентно присоединен к -О1и (спейсер) посредством амидной группы. Пальмитоил ковалентно присоединен к спейсеру -О1и посредством амидной группы.
В качестве альтернативы или дополнения, одна или более боковая цепь аминокислоты в соединении согласно настоящему изобретению может быть конъюгирована с полимерной группой, например, с целью увеличения растворимости и/или периода полужизни ίη νίνο (например, в сыворотке крови) и/или биодоступности. Также известно, что такая модификация уменьшает выведение из организма (например, выведение через почки) терапевтических белков и пептидов.
Полимерная группа предпочтительно растворима в воде (является амфифильной или гидрофильной), нетоксична и фармацевтически инертна. Подходящие полимерные группы включают полиэтиленгликоль (ПЭГ), гомо- или сополимеры ПЭГ, монометил-замещенные полимеры ПЭГ (МПЭГ) или полиоксиэтилен глицерол (ПОГ). См., например, Ιηΐ. 1. Нета1о1оду 68:1 (1998); Вюсоищда1е СЬет. 6:150 (1995); апй СгЪ. Κον. ТЬегар. Эгид Сатег §ук. 9:249 (1992).
Другие подходящие полимерные группы включают полиаминокислоты, такие как полилизин, полиаспарагиновую кислоту и полиглутаминовую кислоту (см., например, СотЬо1/, е1 а1. (1995), Вюсоищда1е СЬет., νο1. 6: 332-351; Нийес/, е1 а1. (1992), Вюсоищда1е СЬет., νο1. 3, 49-57; Ткикайа, е1 а1. (1984), 1. ЫаЙ. Сапсег 1пкк, νο1. 73: 721-729; Рга1екг е1 а1. (1985), Вг. 1. Сапсег, νο1. 52: 841-848).
Полимерная группа может быть линейной или разветвленной. Она может иметь молекулярную массу 500-40000 Да, например 500-10000, 1000-5000, 10000-20000 или 20000-40000 Да.
Соединение согласно настоящему изобретению может содержать две или более таких группы, в этом случае суммарный молекулярный вес всех таких групп, как правило, попадает в диапазоны, указанные выше.
Полимерные группы могут быть соединены (посредством ковалентной связи) с амино, карбоксильной или тиоловой группой боковой цепи аминокислоты. Предпочтительными примерами являются тиоловые группы остатков Сук и эпсилон-аминогруппы остатков Ьук, и также можно применять карбоксильные группы остатков Акр и О1и.
Специалисту в данной области хорошо известны соответствующие способы, которые можно применять для реакции сочетания. Например, ПЭГ фрагмент, несущий метоксигруппу, может быть присоединен к тиоловой группе Сук посредством малеимидной связи с помощью регентов, коммерчески доступны от №к1аг ТЬегареиЬск АЬ. Более подробную информацию о подходящих химических группах см. также в АО 2008/101017 и источниках, приведенных выше.
Синтез пептидов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить с помощью стандартных способов синтеза, с помощью рекомбинантных систем для экспрессии или любым другим способом, известным в данной области. Таким образом, аналоги глюкагона могут быть синтезированы рядом способов, включая, например, способ, включающий:
(а) синтез пептида твердофазным или жидкофазным способом, последовательно или путем соединения фрагментов, с последующим выделением и очисткой конечного пептида;
(б) экспрессию генетической конструкции нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид, в клеткехозяине и выделение продукта экспрессии из культуры клеток хозяина, или
- 8 020497 (в) осуществление внеклеточной экспрессии ίη νίίτο генетической конструкции нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид, и выделение продукта экспрессии;
или любую комбинацию способов (а), (б), и (в) с получением фрагментов пептида с последующим соединением фрагментов для получения пептида, и выделение пептида.
Предпочтителен синтез аналогов согласно настоящему изобретению с помощью твердофазного или жидкофазного синтеза пептидов. Этот аспект рассмотрен в νθ 98/11125 и среди множества других источников Ρτίηαρίθκ апб ртасбсе οί койб-рЬаке рсрПбс δνηΐΐιοδίδ. Ιη: δνηίΠοΙίο ΡορΙί6θ8 (2η6 Ε6ίίίοη) и примерах, приведенных в настоящем документе.
Для рекомбинантной экспрессии фрагменты нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению, как правило, помещают в соответствующие векторы для получения векторов для клонирования или экспрессионных векторов, несущих фрагменты нуклеиновых кислот согласно настоящему изобретению; такие новые векторы также являются частью изобретения. Векторы могут в зависимости от цели и типа назначения представлять собой плазмиды, фаги, космиды, мини-хромосомы или вирусы; кроме того, чистая ДНК, которая только временным образом экспрессируется в определенных клетках, также представляет собой важный вектор. Предпочтительные вектора для клонирования или экспрессионные векторы (плазмидные векторы) согласно настоящему изобретению способны к автономной репликации, тем самым обеспечивая высокую копийность для целей высокого уровня экспрессии или высокого уровня репликации для последующего клонирования.
В общих чертах, экспрессионный вектор включает в себя следующие особенности в направлении 5'^3', которые функциональным образом соединены друг с другом: промотор, управляющий экспрессией фрагмента нуклеиновой кислоты изобретения, при необходимости последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей лидерный пептид, обеспечивающий секрецию (во внеклеточную фазу или, где это применимо, в периплазму); фрагмент нуклеиновой кислоты, кодирующий пептид согласно настоящему изобретению, и, при необходимости последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую терминатор. Перечисленные компоненты могут включать в себя дополнительные особенности, такие как селективные маркеры и точки начала репликации. При работе с экспрессионным вектором в штаммахпродуцентах или в клеточных линиях может быть предпочтительно, чтобы вектор был способен интегрироваться в геном клетки-хозяина. Специалисты, хорошо знакомые с соответствующими векторами, способны сконструировать вектора в соответствии с их специфическими требованиями.
Векторы согласно настоящему изобретению применяют для трансформации клеток-хозяев для получения соединения согласно изобретению. Такие трансформированные клетки, которые также являются частью настоящего изобретения, могут быть культивируемыми клетками или клеточными линиями, используемыми для размножения фрагментов нуклеиновых кислот и векторов изобретения, или их можно применять для производства рекомбинантных пептидов согласно настоящему изобретению.
Предпочтительными трансформированными клетками согласно настоящему изобретению являются микроорганизмы, такие как бактерии (например, виды рода ЕксНепсЫа (например, Е.соН). ВасШиз (например, ВасШиьз δυΠίιΗδ), За^огеИа или МусоЬасЮпит (желательно непатогенные, например, М. Βονίδ ВСО), дрожжи (такие как, §ассЬа^οтусеδ сегеу151ае) и простейшие. Кроме того, трансформированные клетки могут быть получены из многоклеточного организма, т.е. это могут быть клетки грибов, насекомых, растений или млекопитающих. Для целей клонирования и/или оптимизированной экспрессии предпочтительно, чтобы трансформированная клетка была способна к репликации фрагмента нуклеиновых кислот изобретения. Клетки, экспрессирующие фрагмент нуклеиновой кислоты, являются полезным осуществлением изобретения; их можно применять для мелкомасштабной или крупномасштабной продукции пептида согласно настоящему изобретению. При производстве пептида согласно настоящему изобретению с помощью трансформированных клеток, удобно, хотя это и не является существенным, чтобы продукт экспрессии секретировался в культуральную среду.
Эффективность.
Связывание соответствующих соединений с рецепторами к ОЬР-1 или глюкагону (О1и) можно использовать как индикатор агонистической активности, но, в целом, предпочтительнее использовать биологический тест, который позволяет оценить внутриклеточный путь передачи сигнала, индуцированный связыванием соединения с соответствующим рецептором. Например, активация рецепторов глюкагона агонистом глюкагона стимулирует образование клеточного циклического АМФ (цАМФ). Сходным образом, активация ОЬР-1 рецепторов агонистом ОЬР-1 стимулирует образование клеточного цАМФ. Таким образом, выработка цАМФ в подходящих клетках, экспрессирующих один из этих двух рецепторов, можно использовать для мониторинга активности соответствующих рецепторов. Применение подходящей пары типов клеток, каждый из которых экспрессирует только один тип рецептора, соответственно, можно использовать для определения агонистической активности в отношении обоих типов рецепторов.
Специалистам известны подходящие способы анализа; примеры приведены ниже. Рецепторы к ОЬР-1 и/или глюкагону могут иметь последовательности рецепторов, как описано в примерах. Например, в тестах можно использовать рецептор к глюкагону человека (глюкагон-К), имеющий первичный регистрационный номер, ΟΙ: 4503947 и/или рецептор к глюкагон-подобному пептиду 1 человека (ОБРЕК), имеющий первичный регистрационный номер О1: 166795283 (в случаях, где приведены последова- 9 020497 тельности белка- предшественника, следует понимать, что для анализа необходимо использовать зрелый белок, в котором отсутствует сигнальная последовательность).
Значение ЕС50 можно использовать в качестве численной меры агонистической эффективности данного рецептора. Значение ЕС50 представляет собой единицу измерения концентрации соединения, необходимой для достижения половины максимальной активности соединения в конкретном анализе. Так, например, соединение с ЕС50[СЬР-1К] ниже, чем ЕС50[СЬР-1К] нативного глюкагона, в конкретном варианте анализа можно рассматривать как соединение с более высокой эффективностью связывания с СЬР-1К, чем глюкагон.
Соединения, описанные в данном патенте, как правило, представляют собой двойные агонисты С1иОЬР-1, т.е. они способны стимулировать образование цАМФ при связывании как с рецептором глюкагона, так и с рецептором ОЬР-1. Стимулирование каждого рецептора можно измерить в независимых тестах, а затем сравнить полученные значения друг с другом.
При сравнении значения ЕС50 рецептора глюкагона (ЕС50 [Глюкагон-К]) со значением ЕС50 для рецептора ОЬР-1 (ЕС50 [СЬР-1К]) для данного соединения можно рассчитать относительную селективность глюкагона (в %) для данного соединения как
Относительная селективность Глюкагон-К [соединение]= (1/ЕС50[Глюкагон-К])х100/(1/ЕС50[Глюкагон-К]+1/ЕС50[СЬР-1К])
Относительную СЬР-1К селективность также можно рассчитать как:
Относительная СЬР-1К селективность [соединение]= (1/ЕС50[СЕР-1К])х100/(1/ЕС50[Глюкагон-К]+1/ЕС50[СЬР-1К])
Относительная селективность соединения позволяет сравнить влияние на рецептор СЬР-1 или глюкагона с его эффектом на другой рецептор. Например, чем больше относительная селективность соединения относительно СЬР-1К, тем более эффективно данное соединение в отношении к рецептору СЬР-1, по сравнению с рецептором к глюкагону.
При использовании тестов, описанных ниже, авторы изобретения обнаружили, что относительная селективность СЬР-1 в сравнении с глюкагоном человека составляет примерно 5%.
Соединения согласно настоящему изобретению имеют более высокую относительную селективность по отношению к СЬР-1К, чем глюкагон человека. Таким образом, при конкретном уровне агонистической активности по отношению к рецептору глюкагона, соединение будет демонстрировать более высокий уровень агонистической активности СЬР-1К (т.е. большую эффективность по отношению к рецептору СЬР-1), чем глюкагон. Следует иметь в виду, что абсолютные значения эффективности конкретного соединения по отношению к рецептору глюкагона и СЬР-1 могут быть выше, ниже или приблизительно равны аналогичным значениям для нативного глюкагона человека при условии, что достигается соответствующая относительная селективность к СЬР-1К.
Тем не менее, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь более низкое значение ЕС50 [СЬР-1К], чем глюкагон человека. Соединения могут иметь более низкое значение ЕС50 [СЬР-1-К], чем глюкагон, сохраняя при этом ЕС50 [Глюкагон-К], которое менее чем в 10 раз выше, чем у глюкагона человека, менее чем в 5 раз выше, чем у глюкагона человека, или менее чем в 2 раза выше, чем у глюкагона человека.
Соединения согласно настоящему изобретению могут характеризоваться значением ЕС50 [Глюкагон-К], которое менее чем в два раза отличается от аналогичного значения для глюкагона человека. Указанные соединения могут характеризоваться значением ЕС50 [Глюкагон-К], которое менее чем в два раза отличается от значения для глюкагона человека, и значением ЕС50 [СЬР-1К], которое составляет менее половины от значения для глюкагона человека, менее пятой части от значения для глюкагона человека или менее одной десятой от значения для глюкагона человека.
Относительная селективность СЬР-1 соединений согласно настоящему изобретению может составлять от 5 до 95%. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь относительную селективность 5-20, 10-30, 20-50, 30-70 или 50-80% либо 30-50, 40-60, 50-70 или 75-95%.
Терапевтическое применение.
Соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечить перспективный подход для лечения ожирения и метаболических заболеваний, включая диабет типа 2.
Сахарный диабет, который часто называют просто как диабет, представляет собой синдром нарушения обмена веществ, обычно вследствие сочетания наследственных и экологических причин, выражающийся в аномально высоком уровне сахара в крови (гипергликемия).
Уровень глюкозы в крови находятся под контролем гормона инсулина, производимого бетаклетками поджелудочной железы. Диабет развивается из-за разрушения продуцирующих инсулин панкреатических бета-клеток (при диабете 1 типа) или из-за устойчивости к воздействию инсулина (при гестационном диабете), а затем потери бета-клеток (при диабете 2 типа). Оба типа диабета приводит к гипергликемии, что во многом является причиной острых признаков диабета: чрезмерной выработке мочи, вызывающей компенсационную жажду и увеличение потребления жидкости, ухудшении зрения, необъяснимой потери веса, вялости, а также изменений в энергетическом обмене.
- 10 020497
Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у отдельно взятого человека. Они включают в себя абдоминальное ожирение (избыточная жировая ткань вокруг внутренних органов брюшной полости), атерогенную дислипидемию (нарушения жиров в крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛНВП и/или высокий ЛННП холестерина, что способствует образованию бляшек на стенках артерий), повышенное кровяное давление (гипертония), резистентность к инсулину и нарушение устойчивости к глюкозе, протромботическое состояние (например, высокий уровень фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-1 в крови) и провоспалительное состояние (например, повышенный уровень С-реактивного белка в крови).
Индивиды с метаболическим синдромом имеют повышенный риск развития диабета типа 2, а также ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных образованием бляшек в стенках артерий (например, инсульт и заболевания периферических сосудов). Доминирующими основными факторами риска для этого синдрома представляются абдоминальное ожирение, резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, протромботическое состояние (например, высокое содержание фибриногена или ингибитора активатора плазминогена-1 в крови), и провоспалительное состояние (например, повышенное содержание С-реактивного белка в крови).
Вне связи с какой-либо конкретной теорией, считается, что соединения согласно настоящему изобретению действуют как двойные агонисты С1иСЬР-1. Двойной агонист сочетает в себе действие глюкагона на жировой обмен с влиянием СЬР-1 на уровень глюкозы в крови и прием пищи. Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, могут действовать в синергетическом режиме и ускорять устранение излишних жировых отложений, вызвать устойчивое снижение веса и непосредственно снижать аномальный уровень глюкозы до нормального без риска гипогликемии, которая связана с сопутствующим использованием СЬР-1 агонистов и сульфонилмочевины.
Синергетический эффект двойных агонистов С1иСЬР-1 может также привести к снижению сердечно-сосудистых факторов риска, таких как высокий уровень холестерина и ЛПНП, а также изменить устойчивость к глюкозе, приведенные факторы могут быть полностью независимы от их влияния на массу тела.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственного средства для предотвращения увеличения веса, способствующего снижению веса, устранению избыточной массы тела или лечения ожирения (например, контроль аппетита, питания, приема пищи, калорий, и/или расхода энергии), в том числе патологического ожирения, а также сопутствующих заболеваний и состояний, включая, но не ограничивая, ожирение, связанное с воспалением, ожирение, связанное с заболеванием желчного пузыря и ожирение, индуцирующее апноэ сна. Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять для лечения метаболического синдрома, резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта. Все эти патологические состояния могут быть связаны с ожирением. Тем не менее, влияние соединений изобретения на указанные патологические состояния может быть опосредовано в целом или частично через влияние на вес тела, или может быть независимым от него.
Фармацевтические композиции.
Соединения согласно настоящему изобретению или их соли могут быть приготовлены как фармацевтические смеси, пригодные для хранения или введения, которые обычно содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, или его соли в фармацевтически приемлемом носителе.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от пути введения, типа млекопитающего, которого лечат, и физических характеристик конкретного рассматриваемого млекопитающего. Эти факторы и их отношение к определению этого количества хорошо известны квалифицированным врачам. Это количество и способ введения может быть адаптирован для достижения оптимальной эффективности, и может зависеть от таких факторов, как вес, диета, одновременное лечение другими препаратами и других факторов, хорошо известных квалифицированным врачам. Для определения размеров доз и режима дозирования, наиболее подходящего для человека, можно руководствоваться результатами согласно настоящему изобретению, которые могут быть подтверждены в тщательно спланированных клинических испытаниях.
Эффективная доза и протокол лечения может быть определен с помощью традиционных средств, начиная с низкой дозы на лабораторных животных, а затем посредством увеличения дозы параллельным наблюдением эффектов, а также путем систематического изменения режима дозирования. Многочисленные факторы должны рассматриваться врачом при определении оптимальной дозы для данной персоны. Такие соображения известны специалистам.
Термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой из стандартных фармацевтических носителей. Фармацевтически приемлемые носители для терапевтического применения хорошо известны в фармакологии и описаны, например, в КепипфопЕ РЬагшасеийса1 8с1спсс5. Маек РиЫМипд Со.
(А. К. Сеппаго ебИ. 1985). Например, можно применять стерильный физиологический раствор и фосфатно-солевой буфер при слегка подкисленных или физиологических значениях рН. рН-буферными агента- 11 020497 ми могут быть фосфат, цитрат, ацетат, трис-(гидроксиметил)аминометан (ТРИС), Ν-трис(гидроксиметил)метил-З-аминопропансульфоновая кислота (ΤΑΡδ), бикарбонат аммония, диэтаноламин, гистидин, который представляет собой предпочтительный буфер, аргинин, лизин, или ацетат, или их смеси. Термин в дальнейшем включает любой агент, указанный в Фармакопее США для применения у животных, включая человека.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям соединений. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотно-аддитивные соли и основные соли. Примеры кислотно-аддитивных солей являются гидрохлориды, цитраты и ацетаты. Примерами основных солей являются соли, где катион выбран из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, и ионы аммония +Ν(Κ3)3(Κ4), где К3 и К4 независимо обозначают необязательно замещенный С|-6алкил. необязательно замещенный С2-6алкенил, необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный гетероарил. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в КеттдЮи'к РЬагтасеийса1 8с1еиее8, 17* еййюи. Ей. ΑΙίοηδοΚ. Сеииаго (Ей.), МагкРиЬйкЫидСотраиу, ЕакЮи, ΡΑ, υδΑ, 1985 и в более поздних изданиях, а также в энциклопедии фармацевтической технологии.
Лечение представляет собой подход для получения полезных или желаемых клинических результатов. Для целей данного изобретения полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются перечисленным, облегчение симптомов, уменьшение степени тяжести заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния болезни, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или паллиативное лечение болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), независимо от того, обнаружены или не обнаружены. Лечение может также означать продление срока жизни по сравнению с ожидаемым сроком жизни при отсутствии лечения. Лечение является вмешательством, осуществляемым с целью предотвращения развития или изменения патологии расстройства. Соответственно, термин лечение относится как к терапевтическим, так и к профилактическим и предупредительным мерам. К тем, кто нуждается в лечении, относятся носители заболевания, а также те лица, у которых необходимо предотвратить развитие заболевания.
Фармацевтические композиции могут быть в форме дозы для однократного введения. В таком виде смесь разделена на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная доза может быть подготовлена для упаковки, содержащей дискретные количества препаратов, например пакетик таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Единичная доза может быть также в виде капсул, облаток или таблеток, или это может быть соответствующее количество любой из этих упаковочных форм. Упаковка может быть предоставлена в виде разовой дозы в инъекционной форме, например в виде ручки. Смеси могут быть разработаны для любого приемлемого способа и вида введения. Фармацевтически приемлемые носители или разбавители включают те, которые используются в составах, пригодных для перорального, ректального, назального, местного (в том числе защечного и подъязычного), вагинального или парентерального (включая подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикожные и трансдермальные) введения. Смеси могут быть удобно представлены в форме единичной дозы и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
Для соединений, описанных в настоящем патенте, в особенности подходят подкожные или трансдермальные способы введения.
Комбинированная терапия.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в рамках комбинированной терапии с агентом для лечения сахарного диабета, ожирения или гипертонии.
В таких случаях два указанных активных агента можно назначать совместно или по отдельности, как часть одного и того же фармацевтического препарата, или в виде отдельных препаратов.
Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению (или его соль) можно применять в сочетании с антидиабетическими агентами, включая, но не ограничиваясь приведенными примерами, метформин, сульфонилмочевину, глинид, ΌΡΡ-ΐν ингибитор, глитазон или инсулин. В предпочтительном варианте соединения или соли согласно настоящему изобретению применяют в комбинации с инсулином, ΌΡΡ-ΐν ингибитором, сульфонилмочевиной или метформином, особенно с сульфонилмочевиной или метформином, для достижения адекватного контроля гликемии. В еще более предпочтительном варианте соединения или соли применяют в комбинации с инсулином или аналогом инсулина для достижения адекватного контроля гликемии. Примеры аналогов инсулина включают, но не ограничиваются перечисленными, Ьайик, Νονοπιρϋ Нита1од, Νονοιηί и АсйарЬаиеНМ.
Соединение или соль можно, кроме того, применять в комбинации агентами против ожирения включая, но не ограничиваясь данными примерами, агонист рецептора глюкагон-подобного пептида 1, пептид ΥΥ или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, агонист рецептора 4 меланокортина или антагонист концентрирующего гормональных рецептора 1 меланина.
Аналог соединения согласно настоящему изобретению или его соль можно применять в комбинации с агентами от гипертонии, включая, но не ограничиваясь данными примерами, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина ΐΐ, диуретики, бета-блокаторы или бло- 12 020497 каторы кальциевых каналов.
Методы.
Общий синтез аналогов глюкагона.
Твердофазный синтез пептидов осуществляли, как СППС на синтезаторе, оборудованном микроволнами, с использованием стандартной Ртос стратегии в ΝΜΡ на полистирольной смоле (Теп!аОе18Кат). НАТИ совместно с ΌΙΡΕΆ в качестве основания использовали в качестве связывающего реагента. Пиперидин (20% в ΝΜΡ) использовали для снятия защиты. Псевдопролины: Ртос-Рйе-ТЬт (Ρδί. Ме, Мерго)-ОН и Ртос-А§р-8ет (Ρδί. Ме, Мерго)-ОН (приобретены у ШтаВюсНет) использовали, где это было применимо.
Отщепление.
Синтезированный пептид отщепляли от смолы путем обработки 95/2,5/2,5% (ν/ν) ТРА/Т18/вода при комнатной температуре в течение 2 ч. Для пептидов с метионином в последовательности использовали смесь 95/5% (ν/ν) ТРА/ЕЭТ. Большинство ТРА удаляли при пониженном давлении, синтезированный пептид осаждали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали до постоянной массы при комнатной температуре.
Очистка синтезированного пептида путем ВЭЖХ.
Синтезированный пептид очищали стандартной обратной фазовой ВЭЖХ на рабочей станции Ρе^8ерОуе ВюхуЧепъ νΐ8ΙΟΝ. Для управления прибором и сбора данных использовали программное обеспечение νΐ8ΙΟΝ 3,0. Пептиды анализировали с использованием масс-спектрометрии и очищали до более чем 90% по оценке с помощью ВЭЖХ.
Общий синтез ацилированных аналогов глюкагона.
Неочищенный пептида синтезировали, как описано выше для общего синтеза аналогов глюкагона, за исключением, что неочищенный пептид ацилировали по боковой цепи остатка лизина, пока пептид был связан со смолой и полностью защищен по группам боковых цепей, за исключением эпсилон-амина на лизине, который должен быть ацилирован. Лизин, который должен быть ацилирован, вводили с помощью Ртос-Ьук (туЭбе)-ОН. Ν-конец пептида защищали группой Вос с использованием Вос2О в ΝΜΡ. В то время как пептид был связан со смолой, защитную группу 1уЭбе избирательно отщепляли при помощи 2% гидразин гидрата в ΝΜΡ. Незащищенная боковая цепь лизина сначала связывается с спейсерной аминокислотой, как Ртос-О1и-О1Ви, с которой снимали защиту пиперидином и ацилировали жирными кислотами с использованием стандартной методологии связывания пептида, как описано выше. Наоборот, гистидин на Ν-конце может быть включен в начало, как Вос-Н18 (Вос)-ОН. Отщепление от смолы и очистку осуществляли, как описано выше.
Анализ стабильности пептида.
Аналоги глюкагона инкубировали в виде твердых соединений при 40°С и растворяли в виде растворов в 0,1 М водной НС1 (2 мг/мл). Растворы инкубировали при 40°. Оставшиеся интактными аналоги глюкагона измеряли путем ОФ-ВЭЖХ путем интеграции УФ-сигнала при 220 нм. Процент оставшихся интактными аналогов глюкагона представляет собой меру относительной стабильности. Твердые и растворенные соединения глюкагона перед анализом разводили в растворителях для ВЭЖХ до концентрации 0,2 мг/мл и анализировали в соответствующих временных точках.
Таблица 1
Параметры аналитической ВЭЖХ
| Колонка | θβπιίπί С18 150x3мм |
| Градиент (время; % В) | (0-Змин; 18%В) (3-22мин; 45%В) (22-23мин; 95%В) (23-24мин; 18%В) (24-30мин; 18%В) |
| Растворитель А | 0.1 % ТРА в 1% МеСЫ:М(Ж |
| Растворитель Б | 0.085 % ТРА ΒΜθΟΝ |
| Поток | 0.300 мл/мин |
| Объём инъекции | 35 мкл |
| Температура колонки. | ЗО’С |
| Детекция УФ | 220 нм |
Получение клеточных линий, экспрессирующих глюкагон и ΟΕΡ-1 рецептор человека.
кДНК, кодирующую рецептор глюкагона человека (глюкагон-К) (первичный регистрационный номер Р47871) и рецептор глюкагон-подобного пептида 1 человека (ΟΕΡ-1Κ) (первичный регистрационный номер Р43220), клонировали из клонов кДНК ВС104854 (МОС: 132514/1таде: 8143857) или ВС112126 (МОС: 138331/1МАОЕ: 8327594), соответственно. ДНК, кодирующую рецептор глюкагона или ΟΕΡ-1-К, амплифицировали методом ПЦР с использованием праймеров, в состав которых входят концевые сайты рестрикции для субклонирования. К 5'-концу праймера дополнительно присоединяли близкую к консенсусу последовательности Козака для обеспечения эффективной трансляции. Отсутствие ошибок в ДНК, кодирующей О1и-садоп-К и ΟΕΡ-1-К, проверяли путем секвенирования ДНК. ПЦР-продукты, кодирую- 13 020497 щие 01исадоп-К или ОЬР-1-Κ, субклонировали в экспрессионный вектор млекопитающих, содержащий ген устойчивости к неомицину (0418). Экспрессионные векторы млекопитающих, кодирующие 01исадоп-К или ОЬР-1-К, трансфицировали в НЕК293 путем стандартного способа трансфекции с фосфатом кальция. Через 48 ч после трансфекции клетки высевали для ограничения разбавления клонирования и отбирали на культуральной среде с 1 мг/мл 0418. Три недели спустя 12 выживших колоний, клетки которых экспрессировали рецептор глюкагона и ОЬР-1-К, собрали, размножали и применяли в анализе по определению эффективности в отношении к рецептору глюкагона и ОЬР-1-К, как описано ниже. Для анализа профиля соединений был выбран один клон, экспрессирующий рецептор глюкагона, и один клон, экспрессирующий 0ЬР-1-К.
Анализ эффективности по отношению к рецептору глюкагона и рецептору 0ЬР-1.
Клетки НЕК293, экспрессирующие рецептор глюкагона человека, или рецептор 0ЬР-1 человека, высевали в количестве 40000 клеток на лунку в 96-луночные мик-ротитровальные планшеты, покрытые 0,01% поли-Ь-лизином, и выращивали в течение 1 дня в культуре в 100 мкл культуральной среды. В день анализа культуральную среду удаляли и клетки промывали однократно 200 мкл буфера Тугобе. Клетки инкубировали в 100 мкл буфера Тугобе, содержащего возрастающие концентрации тестовых пептидов, 100 мкл ΙΒΜΧ и 6 мМ глюкозу, в течение 15 мин при 37°С. Реакцию останавливали добавлением 25 мкл 0,5 М НС1, инкубировали на льду в течение 60 мин. Содержание цАМФ оценивали при помощи набора Е1а5ЙР1а1е®сАМР от Рет-кш-Е1тет. ЕС50 и относительную эффективность по сравнению с эталонными соединениями (глюкагон и 0ЬР-1) оценивали путем программного совмещения с кривой.
Липолиз в первичных адипоцитах крыс.
Эффект аналогов глюкагона на липолиз исследовали на первичных культурах адипоцитов крыс. Адипоциты выделяли из эпидидимальной жировой ткани, полученной от нормальных молодых половозрелых крыс Зртадие-ОаМеу. Куски жира измельчали и инкубировали на шейкере (220 об/мин) с коллагеназой (1 мг/мл) в буфер Кребса-Рингера, содержащего 4% ΒδΑ (КРВ-БСА) в течение 60 мин при 37°С. Суспензию фильтровали через нейлоновый фильтр (размер пор 160 мкм), фильтрат центрифугировали при 200/д в течение 3 мин. Среду под верхним плавающим слоем адипоцитов удаляли пастеровской пипеткой. Адипоциты промывали 3 раза в ККВ-ΒδΑ буфере, ресуспендировали и центрифугировали. Адипоциты ресуспендировали в ККВ-ΒδΑ буфере, смешивали и инкубировали на шейкере с тестовыми соединениями в 96-луночных глубоких планшетах (50000 клеток/лунку) в общем объеме 1 мл при 37°С в течение 60 мин. Планшеты оставляли на льду в течение не менее 10 мин после инкубации с последующим центрифугированием при 200/д в течение 3 мин. 300 мкл буфера из-под слоя адипоцитов помещали в 96-луночные глубокие планшеты. Этот процесс повторяли еще два раза, затем объединяли 3 экстракта, собранные от каждой культуры. Г лицерин, образовавшийся в результате липолиза в культурах адипоцитов, измеряли путем добавления реагента свободного глицерина (200 мкл) к аликвотам экстракт адипоцитов (25 мкл), инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин и измеряли оптическую плотность при 540 нм.
Оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) у мышей бЬ/бЬ.
У мышей ЭЬ/бЬ ОЬи. не получавших корм в течение ночи, брали первичные образцы крови (уровень глюкозы в крови натощак) перед введением (внутрибрюшинно) наполнителя (ФСБ) или 2Р2653 (ЬЕС ГО N0: 4) (45 нмоль/кг в ФСБ). В ходе эксперимента мышам не давали корм во избежание эффекта смешения с потребляемым кормом. Через 15 мин мышам перорально вводили глюкозу (1 г/кг в 5 мл/кг) и измеряли уровень глюкозы в крови при ΐ=30 мин, ΐ=60 мин, ΐ=120 мин и ΐ=240 мин.
Измеряли разницу по сравнению с базовым уровнем глюкозы (ΐ=0) для каждого момента времени и определяли площадь под кривой АИС0-240 мин. Статистический анализ значений АИС с путем однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного анализа Даннетта проводили с помощью программы ОтарЪРаб Ргып версии 4. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.
Влияние 28-дневного лечения мышей с алиментарным ожирением (ΌΙ0) с помощью 2Р2653 (ЬЕС ГО N0: 4) на увеличение массы тела и содержание холестерина.
За четыре недели до медикаментозного лечения самцов мышей С57ΒI/6 (7 недель) (10-12 животных в каждой группе) сажали на диету с высоким содержанием жиров (ΗΡΌ) и устанавливали им цикл дня и ночи при 2000/0800 ч. Экспериментальных животных подготавливали к лечению путем ежедневных инъекций (п/к) по 0,1 мл наполнителя и адаптировали их к условиям эксперимента путем взвешивания дважды в неделю перед введением лекарственного препарата. За день до начала эксперимента мышей разделяли на группы со схожими значениями массы тела (МТ), и на следующий день группам мышей вводили (дважды в день, п/к) 2Р2653 (ЬЕС ГО N0: 4) (500 нмоль/кг) или наполнитель (ФСБ, рН 7,4; 2,5 мкл/г МТ). Контрольной группе мышей, не страдающих ожирением, которых содержали на обычном рационе, вводили наполнитель согласно схеме, указанной для группы мышей ΌΙ0. Массу тела измеряли ежедневно, и с учетом массы тела вводили мышам дозы пептида на протяжении всего исследования. Животные не получали корм в течение ночи перед умерщвлением. Образцы крови глаза (0,6 мл ЭДТА) собирали на следующее утро непосредственно перед смещением шейных позвонков. Образцы плазмы крови хранили при температуре -80°С перед анализом на содержание холестерина, ЛПВП и ЛПНП с использованием
- 14 020497 коммерчески доступных наборов. Увеличение массы тела рассчитывали для каждого животного, вычитая значение его массы в момент начала лечения.
Статистический анализ данных по увеличению массы тела и содержание холестерина в вариантах лечения с помощью 2-факторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и апостериорного теста Бонферрони проводили с использованием программы СгарЬРаб Призма версии 4. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.
Результаты.
Пример 1. Стабильность пептида.
Таблица 2
Результаты восстановления пептида по оценке с помощью ОФ-ВЭЖХ после стресса
| соединение ΖΡ | Восстановление (%) пептид в сух, веществе | Восстановление (%) 0.1МНС1 |
| глюкагон | 91 | 15 |
| 2653 (ЗЕО Ю N0:4) | 108 | 102 |
Данные по инкубации в стрессирующем растворе НС1 приведены в табл. 2. Как аналог, так и глюкагон оказались стабильными в течение 5 недель при температуре 40°С, выход составил более 90% чистоты. Однако данные по кислотной деградации соединений указывают на то, что аналог глюкагона в шесть раз более стабилен, в сравнении с нативным глюкагоном.
Пример 2. Эффективность по отношению к рецепторам глюкагона и СЬР-1.
Таблица 3
Значения ЕС50 для аналогов глюкагона по отношению к рецепторам глюкагона и СЬР-1
| ©Ι-Ρ-1Κ эк» (нмоль) | ©ИЖ эк» (нмоль) | ||
| Глюкагон | 2,0 | 0.10 | |
| ОХМ | 1,0 | 0,50 | |
| эксендин- 4 | 0,02 | >1,000, | |
| ΖΡ2653 (ЗЕО Ю N0:4) | Η-Η5ΟΟΤΡΤ50Υ3Ι ΥΙ-Π5ΚΚΑΚ0ΠΕννΐ Ε3Α-ΝΗ2 | 0,30 | 0,05 |
| Ю060004 (ЗЕО ГО N0: 5)* | Η-Η5ΟΟΤΡΤ30Υ3Ι_ΥΙ_ϋ5ΚΡΑΟ0ΡΙΕννΐ_Ε8Α-ΝΗ2 | 0,59 | 0,07 |
| Ю060005 (ЗЕО ГО ΝΟ: 6)* | Η-Η5ΟΘΤΡΤ30Υ3ίΥίϋ3ΚΡΑΚ0ΡνΕννΕΕ3Α- ΝΗ2 | 1,29 | 0,30 |
| Ю060006 (ЗЕО ГО ΝΟ: 7)* | Η-Η5ΟΟΤΡΤ50Υ5Ι_ΥΙ_05Ρ!ΚΑΚ0ΡΙθννΐ_Ε8Α-ΝΗ2 | 0,15 | 0,09 |
| Ι.0060009 (ЗЕО ГО ΝΟ: 8)* | Η-Η30ΰΤΡΤ30Υ3ΕΥΕ05ΚΚΑΚϋΡΙ ΕΜΙ.Ε3Τ-Ν Η2 | 1,67 | 0,38 |
| Ι.0060010 (ЗЕО ГО ΝΟ: 9)* | Η-Η30ΘΤΡΤ50Υ51-Υ1.03ΚΚΑΚΟΡΙΕννΐ_ΜΝΤ- ΝΗ2 | 0,21 | 0,19 |
| Ι.0060012 (ЗЕО ГО N0:10)* | Η-Η300ΤΡΤ30Υ3ΕΥΕ05ΚΚΑΟΟΡνθννΕΕ3Α- ΝΗ2 | 1,39 | 0,12 |
| Ι.0060013 (ЗЕО ГО N0:11)* | Η-Η306ΤΡΤ30Υ5Ι.ΥΙ.05Ρ!ΚΑΕΟΡΙΚννΐ.Ε5Α-ΝΗ2 | 0,61 | 0,14 |
| Ь0060050 (ЗЕО ГО ΝΟ: 12)* | Η-Η500ΤΡΤ30Υ3Ι_ΥΙΌ3ΡβΑΚΟΡΙΕ)ΛίΙ_ΕΡΑ-ΝΗ2 | 0,17 | 0,10 |
Соединения, обозначенные *, представляют собой неочищенные пептиды со степенью чистоты менее 90%. Значения ЕС50 скорректированы для степени чистоты 50%.
- 15 020497
Пример 3. Анализ липолиза.
Таблица 4
Стимуляция липолиза в первичных культурах адипоцитов крыс (более подробную информацию см. в разделе Методы)
| Соединение | ЕС50 (нМ) |
| Эксендин -4 | нет эффекта |
| Глюкагон | 6 |
| ОХМ | 180 |
| ΖΡ2653 (ЗЕО Ю ΝΟ: 4) | 3,6 |
Агонист 0ЬР-1, эксендин-4, не оказывал влияния на липолиз в первичных культурах адипоцитов в отличие от глюкагона и ОХМ. ΖΡ2653 (8ЕО ГО NО: 4) оказался сопоставим по эффективности с глюкагоном и в 50 раз эффективнее, чем ОХМ. Тот факт, что 4-недельное лечение мышей ЭЮ с помощью ΖΡ2653 (8ЕО ГО NО: 4) вызывало значительное снижение отложения жира, соответствует наблюдаемому эффекту (табл. 4) на липидный обмен липолиз в первичных культурах адипоцитов.
Пример 4. Влияние на толерантность к глюкозе в оральном тесте у мышей ЙЬ/ЙЬ.
ΖΡ2653 (8ЕО ГО NО: 4) достоверно повышал толерантность к глюкозе, измеренную в ходе ОТТГ у страдающих диабетом мышей ЙЬ/ЙЬ (фиг. 1). ΖΡ2653 (8ЕО ГО NО: 4) (45 нмоль/кг) усиливал толерантность к глюкозе (по оценке увеличения площади под кривой (АЭС) на 39,5% (фиг. 1).
Пример 5. Влияние подкожного введения на увеличение массы тела у мышей с алиментарным ожирением (ЭЮ).
ΖΡ2653 (8ЕО ГО NО: 4) снижал увеличение массы тела до уровня, наблюдаемого при кормлении обычным кормом (фиг. 2). Увеличение массы тела было значительно снижено, по сравнению с группой, получавшей наполнитель.
Пример 6. Влияние на ЛПНП и ЛПВП.
Эксендин-4 представляет собой очень эффективный агонист 0ΤΡ-1Κ, но он не оказывает влияния на 01иК и не демонстрировал эффекта в анализе липолиза на адипоцитах крыс, описанного выше. Данное соединение оказывает значительный эффект на толерантность к глюкозе у мышей ЙЬ/ЙЬ и потребление пищи у нормальных мышей, но не влияет на концентрацию в крови общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП или соотношение ЛПВП/ЛПНП (фиг. 3,4)
В отличие от этого лечение мышей Э1О в течение 4 недель с помощью ΖΡ2653 (8ЕО ГО NО: 4) также оказывало значительное влияние на концентрацию в крови холестерина ЛПНП (Ρ=0,019), а также на соотношение ЛПВП/ЛПНП (Ρ=0,026) по сравнению наполнителем (фиг. 3, 4).
Claims (24)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее формулуΚ?-Χ-Ζ-Κ2, где Κ1 представляет собой Н, С1-4алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;Κ2 представляет собой ОН или ΝΗ2;X представляет собой пептид, который имеет формулу IН15-5ег-О1п-С1у-Тпг-Р1зе-Т11г-Зег-Азр-Туг-8ег-1_еи-Туг-Ееи-А5р-5ег-Агд-Агд-А1а-1_у5-А5р-РЬеНв-С1и-Тгр-Ьеи-С1и-5ег-А1а или отличается от формулы I не более чем в четырех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:остаток в положении 2 выбран из А1Ь, Э-8ег;остаток в положении 16 выбран из Агд, Ηίδ, Бук, 01и, 01у, Акр;остаток в положении 17 выбран из Бук, Ьеи;остаток в положении 18 выбран из Бук, Ηίδ, А1а, 8ег, Туг; остаток в положении 20 выбран из 01η, Ηίδ, Агд, 01и, Акр; остаток в положении 21 представляет собой 01и; остаток в положении 23 выбран из Уа1, Ьеи;остаток в положении 24 выбран из 01η, Ьеи, А1а, Бук, Агд, Акр; остаток в положении 27 выбран из МеЕ Сук, Бук, Агд, Беи; остаток в положении 28 выбран из Акп, Агд, Бук, 01и, А1а, Беи, Акр; остаток в положении 29 выбран из ТЬг, 01и, Бук;Ζ отсутствует или представляет собой пептидную последовательность из 1-20 аминокислотных остатков, выбранных из группы, включающей А1а, Беи, 8ег, ТЬг, Туг, Сук, 01и, Бук, Агд, ЭЬи, Эрг и От;или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
- 2. Соединение по п.1, где X отличается от формулы I не более чем в четырех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:- 16 020497 остаток в положении 2 выбран из А1Ь, Э-8ег;остаток в положении 16 выбран из Агд, Нщ, Ьук, О1и, О1у;остаток в положении 17 выбран из Ьук, Ьеи;остаток в положении 18 выбран из Ьук, Нщ, А1а, 8ег, Туг; остаток в положении 23 выбран из Уа1, Ьеи; остаток в положении 27 выбран из Ме!, Сук, Ьук, Агд, Ьеи; остаток в положении 28 выбран из Акп, Агд, Ьук, О1и, А1а, Ьеи; остаток в положении 29 выбран из ТЬг, О1и, Ьук.
- 3. Соединение по п.2, где X отличается от формулы I не более чем в четырех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:остаток в положении 2 выбран из А1Ь, Э-8ег;остаток в положении 16 выбран из Агд, Нщ, Ьук, О1и, О1у;остаток в положении 17 выбран из Ьук, Ьеи;остаток в положении 18 выбран из Ьук, Нщ, А1а, 8ег, Туг; остаток в положении 23 выбран из Уа1, Ьеи.
- 4. Соединение по п.2, где X отличается от формулы I не более чем в четырех из следующих положений, при этом, если присутствует отличие от формулы I:остаток в положении 2 выбран из А1Ь, Э-8ег;остаток в положении 23 выбран из Уа1, Ьеи;остаток в положении 27 выбран из Ме!, Сук, Ьук, Агд, Ьеи;остаток в положении 28 выбран из Акп, Агд, Ьук, О1и, А1а, Ьеи;остаток в положении 29 выбран из ТЬг, О1и, Ьук.
- 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что X содержит одну или более из следующих комбинаций остатков:Н.
- 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X имеет последовательностьН5ОСТРТЗОУ51ЛЪОЗРКАООР1Е)Л/1ЕЗА (ЗЕО ГО ΝΟ: 5); ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδίΥίΟΞΡΚΑΚΟΡνΕννίΕδΑ (ЗЕО ГО ΝΟ: 6); Η5ΟΘΤΡΤ3ΟΥ3ίΥίΟ3ΚΚΑΚΟΡΙθννίΕ3Α (δΕΟ ГО ΝΟ: 7); ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδίΥίϋδΡβΑΚΟΡΙΕννίΕδΤ (ЗЕО ГО ΝΟ: 8); Η5ΟΟΤΡΤ3ΟΥ3Ι_Υί_Ο3Ρ:ΚΑΚΟΡΙΕνν!.ΜΝΤ (ЗЕО ГО ΝΟ: 9); Η5ΟΟΤΡΎ30Υ5ίΥίΟ3Κί7ΑΟ0Ρνανν!Ε5Α (5ЕО ГО ΝΟ: 10); Η5ΟΟΤΡΤ8ΟΥ51.ΥΙ-Ο3ΚΚΑΕΟΡΙΚννΐ_Ε5Α (ЗЕО ГО N0:11) или НЗОСТРТЗОУ31_УЮ5РКАКОР1Е\Л/!ЕКА (ЗЕО ГО ΝΟ 12).
- 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что К1 представляет собой
- 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что К2 представляет собой
- 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что Ζ имеет не более 25% идентичности по последовательности с соответствующим участком последовательности ЕР-1 оксинтомодулина человека, имеющим последовательность Ьук-Агд-Акп-Агд-Акп-Акп-Пе-А1а.
- 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что Ζ содержит Сук в качестве остатка на С-конце.
- 11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что Ζ отсутствует.
- 12. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что одна или более боковая цепь аминокислоты в соединении, например в пептиде X, конъюгирована с липофильным заместителем- 17 020497 или полимерной группой.
- 13. Нуклеиновая кислота, кодирующая соединение по любому из предыдущих пунктов.
- 14. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.13.
- 15. Клетка-хозяин, включающая нуклеиновую кислоту по п.13 или экспрессионный вектор по п.14.
- 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-12 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
- 17. Применение соединения по любому из пп.1-12 при получении лекарственного средства для предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
- 18. Применение нуклеиновой кислоты по п.13 при получении лекарственного средства для предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
- 19. Применение экспрессионного вектора по п.14 при получении лекарственного средства для предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
- 20. Применение клетки-хозяина по п.15 при получении лекарственного средства для предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
- 21. Соединение по любому из пп.1-12 для применения в способе предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
- 22. Нуклеиновая кислота по п.13 для применения в способе предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
- 23. Экспрессионный вектор по п.14 для применения в способе предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
- 24. Клетка-хозяин по п.15 для применения в способе предотвращения увеличения веса, стимуляции снижения веса или для лечения патологического состояния, вызванного или ассоциированного с избыточной массой тела или ожирением, в том числе патологического ожирения, воспалительного процесса, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ сна, индуцированного ожирением, или для лечения резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца или инсульта.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/GB2008/004132 WO2010070253A1 (en) | 2008-12-15 | 2008-12-15 | Glucagon analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201190054A1 EA201190054A1 (ru) | 2012-02-28 |
| EA020497B1 true EA020497B1 (ru) | 2014-11-28 |
Family
ID=40591868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201190054A EA020497B1 (ru) | 2008-12-15 | 2008-12-15 | Аналоги глюкагона |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8642541B2 (ru) |
| EP (1) | EP2370461B1 (ru) |
| JP (1) | JP5635531B2 (ru) |
| KR (1) | KR20110126591A (ru) |
| CN (1) | CN102282166B (ru) |
| AU (1) | AU2008365557A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0823379A2 (ru) |
| CA (1) | CA2747155A1 (ru) |
| DK (1) | DK2370461T3 (ru) |
| EA (1) | EA020497B1 (ru) |
| ES (1) | ES2439499T3 (ru) |
| IL (1) | IL213479A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011006320A (ru) |
| PL (1) | PL2370461T3 (ru) |
| WO (1) | WO2010070253A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201104592B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2753193C2 (ru) * | 2016-12-09 | 2021-08-12 | Зилэнд Фарма А/С | Ацилированные двойные агонисты glp-1/glp-2 |
| RU2756011C2 (ru) * | 2016-12-09 | 2021-09-24 | Зилэнд Фарма А/С | Glp-1/glp-2 двойные агонисты |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2477880T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-07-18 | Zealand Pharma A/S | Análogos del glucagón |
| UA104605C2 (ru) | 2008-12-15 | 2014-02-25 | Зіленд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
| DK2370462T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-09-08 | Zealand Pharma As | Glucagon-analoger |
| DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
| SG184988A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-11-29 | Zealand Pharma As | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
| UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| WO2011160633A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| EP2665487A1 (en) * | 2011-01-20 | 2013-11-27 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
| EP3434687B1 (en) | 2011-06-10 | 2021-03-10 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same |
| RU2733544C2 (ru) | 2011-06-17 | 2020-10-05 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение |
| JP6396211B2 (ja) | 2011-07-04 | 2018-09-26 | インペリアル・イノベイションズ・リミテッド | 新規化合物及び摂食行動に対するそれらの効果 |
| JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規のグルカゴン類似体 |
| BR112014010780A2 (pt) | 2011-11-03 | 2017-04-25 | Zealand Pharma As | conjugados do peptídeo agonista do receptor glp-1-gastrina |
| DE102012006242A1 (de) | 2012-03-28 | 2013-10-02 | Mitsubishi Polyester Film Gmbh | Biaxial gestreckte Polyesterfolie, die Ruß als Schwarzpigment enthält, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| MX356641B (es) | 2012-05-03 | 2018-06-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos. |
| EP2851429B1 (en) | 2012-05-18 | 2019-07-24 | Adda Biotech Inc. | Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof |
| AU2013276610A1 (en) | 2012-06-14 | 2015-01-15 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues |
| NZ704043A (en) * | 2012-07-23 | 2017-07-28 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
| KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| WO2014041375A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Imperial Innovations Limited | Peptide analogues of glucagon and glp1 |
| GB2505941A (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-19 | Imp Innovations Ltd | Peptide analogues of glucagon for the treatment of obesity and diabetes |
| WO2014049610A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| ES2748158T3 (es) | 2012-11-06 | 2020-03-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de conjugado de proteínas que comprende la oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina |
| KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
| AU2013366691A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Sanofi | Exendin-4 derivatives |
| TWI629007B (zh) | 2012-12-21 | 2018-07-11 | Philip Morris Products S. A. | 包含氣流導向元件的煙品 |
| HUE034308T2 (en) | 2013-03-21 | 2018-02-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Preparation of hydantoin-containing peptide products |
| DK2976325T3 (en) | 2013-03-21 | 2017-06-06 | Sanofi Aventis Deutschland | SYNTHESIS OF PEPTIDE PRODUCTS CONTAINING CYCLIC IMID |
| WO2014161835A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Sanofi | Modified blood glucose regulating proteins with altered pharmacological activity profile and preparation thereof |
| RU2683039C2 (ru) | 2013-04-18 | 2019-03-26 | Ново Нордиск А/С | Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения |
| PL3057984T3 (pl) * | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| MX369770B (es) | 2013-11-06 | 2019-11-21 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip. |
| EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2015081891A1 (en) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Baikang (Suzhou) Co., Ltd | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
| EP3080155A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑 |
| TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| CN106536547A (zh) | 2014-06-04 | 2017-03-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| JP5912151B2 (ja) * | 2014-07-04 | 2016-04-27 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| TWI802396B (zh) | 2014-09-16 | 2023-05-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
| CA2965732A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
| PE20180497A1 (es) | 2015-03-18 | 2018-03-09 | Zealand Pharma As | Analogos de amilina |
| WO2016168388A2 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Palatin Technologies, Inc. | Therapies for obesity, diabetes and related indications |
| JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
| TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物 |
| GB2566228A (en) | 2016-06-09 | 2019-03-06 | AmideBio LLC | Glucagon analogs and methods of use thereof |
| CA3033058A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
| TWI784968B (zh) | 2016-09-09 | 2022-12-01 | 丹麥商西蘭製藥公司 | 澱粉素類似物 |
| AR110299A1 (es) | 2016-12-02 | 2019-03-13 | Sanofi Sa | Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico |
| CN116854804A (zh) * | 2017-08-16 | 2023-10-10 | 东亚St株式会社 | 酰化胃泌酸调节素肽类似物 |
| CN109942696A (zh) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | 中国药科大学 | 长效化胰高血糖素样肽－1（glp－1）类似物及其应用 |
| US11136337B2 (en) | 2018-02-02 | 2021-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors |
| AU2019215707A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-07-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors |
| CR20200331A (es) | 2018-02-02 | 2020-09-03 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de oxadiazolopirisdina sustituidos con heterociclilo para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltrasferasa (goat) |
| KR20200118125A (ko) | 2018-02-02 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로 사용하기 위한 트리아졸로피리미딘 유도체 |
| JP2022516439A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-28 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | 二特異性タンパク質 |
| PE20221168A1 (es) | 2019-11-11 | 2022-07-25 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas del receptor npy2 |
| CR20230074A (es) | 2020-08-07 | 2023-04-19 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas del receptor npy2 solubles |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008101017A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ202757A (en) | 1981-12-23 | 1985-11-08 | Novo Industri As | Peptides and medicaments |
| DE69737479T4 (de) | 1996-08-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate |
| JP2001505872A (ja) | 1996-09-09 | 2001-05-08 | ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ | α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ |
| DE69732640T2 (de) | 1996-09-09 | 2006-01-12 | Zealand Pharma A/S | Festphasen-peptidsynthese |
| JP2003522721A (ja) | 1997-11-14 | 2003-07-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 新規なエキセンジンアゴニスト化合物 |
| JP4394279B2 (ja) | 1998-03-09 | 2010-01-06 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体 |
| EP2322545A1 (en) | 1998-12-07 | 2011-05-18 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
| US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
| EP1956000B1 (en) | 1999-03-17 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Acylating agents useful for acylating peptides |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| WO2003053460A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
| EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| CA2518776A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
| JP2008543816A (ja) | 2005-06-13 | 2008-12-04 | インペリアル イノベーションズ リミテッド | 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果 |
| US20090202497A1 (en) | 2005-08-23 | 2009-08-13 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
| CN101534846B (zh) | 2005-11-07 | 2014-11-05 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
| WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
| WO2007100535A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
| KR101528939B1 (ko) | 2006-07-18 | 2015-06-15 | 사노피 | 암 치료를 위한 ｅｐｈａ2에 대한 길항제 항체 |
| ES2554773T3 (es) | 2006-10-04 | 2015-12-23 | Case Western Reserve University | Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| JP5385266B2 (ja) | 2007-06-15 | 2014-01-08 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| EP2025684A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| AU2008326324B9 (en) | 2007-11-20 | 2012-11-15 | Ambrx, Inc. | Modified insulin polypeptides and their uses |
| DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| BRPI0907119A2 (pt) | 2008-01-09 | 2015-07-14 | Sanofi Aventis Deutschland | Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado |
| WO2009129250A2 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
| RU2010147076A (ru) | 2008-04-22 | 2012-05-27 | Кейз Вестерн Ризев Юнивесити (Us) | Аналоги инсулина специфичные к изоформам |
| TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| PE20100255A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
| CN102088989B (zh) | 2008-06-17 | 2014-11-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
| PL219335B1 (pl) | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
| MX2011001181A (es) | 2008-07-31 | 2011-04-05 | Univ Case Western Reserve | Insulina estabilizada con halogeno. |
| DK2370462T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-09-08 | Zealand Pharma As | Glucagon-analoger |
| UA104605C2 (ru) | 2008-12-15 | 2014-02-25 | Зіленд Фарма А/С | Аналоги глюкагона |
| ES2477880T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-07-18 | Zealand Pharma A/S | Análogos del glucagón |
| WO2010080609A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
| JP5789515B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-10-07 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | インスリン類似体 |
| CN101519446A (zh) | 2009-03-31 | 2009-09-02 | 上海一就生物医药有限公司 | 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法 |
| DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
| MX342409B (es) | 2010-01-20 | 2016-09-28 | Zealand Pharma As | Tratamiento de enfermedades cardiacas. |
| UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| WO2011160633A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| EP2665487A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-11-27 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
-
2008
- 2008-12-15 MX MX2011006320A patent/MX2011006320A/es active IP Right Grant
- 2008-12-15 EA EA201190054A patent/EA020497B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-12-15 DK DK08875672.1T patent/DK2370461T3/da active
- 2008-12-15 CN CN200880132681.XA patent/CN102282166B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-15 CA CA2747155A patent/CA2747155A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-15 AU AU2008365557A patent/AU2008365557A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-15 KR KR1020117016186A patent/KR20110126591A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-12-15 ES ES08875672.1T patent/ES2439499T3/es active Active
- 2008-12-15 JP JP2011540189A patent/JP5635531B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-15 WO PCT/GB2008/004132 patent/WO2010070253A1/en active Application Filing
- 2008-12-15 US US13/139,678 patent/US8642541B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-15 EP EP08875672.1A patent/EP2370461B1/en not_active Not-in-force
- 2008-12-15 PL PL08875672T patent/PL2370461T3/pl unknown
- 2008-12-15 BR BRPI0823379-9A patent/BRPI0823379A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-12 IL IL213479A patent/IL213479A0/en unknown
- 2011-06-22 ZA ZA2011/04592A patent/ZA201104592B/en unknown
-
2014
- 2014-01-07 US US14/149,640 patent/US20140127174A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008101017A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| DRUCE MARALYN R. ET AL.: "Investigation of structure-activity relationships of Oxyntomodulin (Oxm) using Oxm analogs", ENDOCRINOLOGY APR 2009, vol. 150, no. 4, 12 December 2008 (2008-12-12), pages 1712-1722, XP009116621, ISSN: 1945-7170, table 1 * |
| GELFANOV VASILY M. ET AL.: "Discovery and structural optimization of high affinity co-agonists at the Glucagon and GLP-I receptors", UNDERSTANDING BIOLOGY USING PEPTIDES (19TH AMERICAN PEPTIDE SYMPOSIUM; SAN DIEGO, CA, USA; JUNE 18-23, 2005), SPRINGER SCIENCE+BUSINESS MEDIA, LLC, NEW YORK, NY, US, 23 June 2005 (2005-06-23), pages 763-764, XP009105716, ISBN: 978-0-387-26569-8, table 1 * |
| HJORTH SIV A. ET AL.: "Glucagon and glucagon-like peptide 1: Selective receptor recognition via distinct peptide epitopes", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 269, no. 48, 1994, pages 30121-30124, XP000919379, ISSN: 0021-9258, page 30124, column 1, paragraph 1; table 1 * |
| MCKEE R.L. ET AL.: "RECEPTOR BINDING AND ADENYLATE CYCLASE ACTIVITIES OF GLUCAGON ANALOGUES MODIFIED IN THE N-TERMINAL REGION", BIOCHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON, PA.; US, vol. 25, 1 January 1986 (1986-01-01), pages 1650-1656, XP002495828, ISSN: 0006-2960, the whole document * |
| PAN CLARK Q. ET AL.: "Design of a long acting peptide functioning as both a glucagon-like peptide-1 receptor agonist and a glucagon receptor antagonist", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 281, no. 18, May 2006 (2006-05), pages 12506-12515, XP002529523, ISSN: 0021-9258, tables 1, 2 * |
| UNSON C.G. ET AL.: "GLUCAGON ANTAGONISTS CONTRIBUTION TO BINDING AND ACTIVITY OF THE AMINO-TERMINAL SEQUENCE 1-5 POSITION 12 AND THE PUTATI VE ALPHA-HELICAL SEGMENT 19-27", JOURNAL OP BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 264, no. 2, 1989, pages 789-794, XP000572345, ISSN: 0021-9258, page 793, column 1, paragraph 1, table 1 * |
| UNSON C.G. ET AL.: "POSITIVELY CHARGED RESIDUES AT POSITIONS 12, 17, AND 18 OF GLUCAGON ENSURE MAXIMUM BIOLOGICAL POTENCY", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY OF BIOLOCHEMICAL BIOLOGISTS, BIRMINGHAM, US, vol. 273, no. 17, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 10308-10312, XP002495827, ISSN: 0021-9258, page 10310, column 1, paragraph 1 ; table 1 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2753193C2 (ru) * | 2016-12-09 | 2021-08-12 | Зилэнд Фарма А/С | Ацилированные двойные агонисты glp-1/glp-2 |
| RU2756011C2 (ru) * | 2016-12-09 | 2021-09-24 | Зилэнд Фарма А/С | Glp-1/glp-2 двойные агонисты |
| US11130793B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-09-28 | Zealand Pharma A/S | GLP-1/GLP-2 dual agonists |
| US11395847B2 (en) | 2016-12-09 | 2022-07-26 | Zealand Pharma A/S | Acylated GLP-1/GLP-2 dual agonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2011006320A (es) | 2011-09-22 |
| CA2747155A1 (en) | 2010-06-24 |
| US20140127174A1 (en) | 2014-05-08 |
| US8642541B2 (en) | 2014-02-04 |
| WO2010070253A1 (en) | 2010-06-24 |
| US20110293587A1 (en) | 2011-12-01 |
| JP2012511901A (ja) | 2012-05-31 |
| EP2370461A1 (en) | 2011-10-05 |
| AU2008365557A1 (en) | 2011-07-21 |
| ZA201104592B (en) | 2013-11-27 |
| JP5635531B2 (ja) | 2014-12-03 |
| DK2370461T3 (da) | 2013-12-16 |
| CN102282166A (zh) | 2011-12-14 |
| PL2370461T3 (pl) | 2014-03-31 |
| BRPI0823379A2 (pt) | 2015-07-14 |
| IL213479A0 (en) | 2011-07-31 |
| EA201190054A1 (ru) | 2012-02-28 |
| EP2370461B1 (en) | 2013-10-02 |
| ES2439499T3 (es) | 2014-01-23 |
| KR20110126591A (ko) | 2011-11-23 |
| CN102282166B (zh) | 2015-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020497B1 (ru) | Аналоги глюкагона | |
| EA020537B1 (ru) | Аналоги глюкагона | |
| EA020596B1 (ru) | Аналоги глюкагона | |
| EA020520B1 (ru) | Аналоги глюкагона | |
| EA030001B1 (ru) | Аналоги глюкагона | |
| JP6018129B2 (ja) | グルカゴン類似体 | |
| JP6006264B2 (ja) | グルカゴン類似体 | |
| JP5912150B2 (ja) | グルカゴン類似体 | |
| JP2014205708A (ja) | グルカゴン類似体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |