EA030001B1 - Аналоги глюкагона - Google Patents

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены материалы и способы лечения ожирения и избыточной массы тела, диабета и других ассоциированных метаболических расстройств. В частности, согласно настоящему изобретению предложены новые пептиды-аналоги глюкагона, подходящие для реализации таких способов. Указанные пептиды могут опосредовать свое действие за счет повышенной селективности в отношении рецептора GLP-1 по сравнению с глюкагоном человека.

Description

изобретение относится к аналогам глюкагона и к их применению в медицине, например, для лечения ожирения и избыточной массы тела, диабета и других метаболических расстройств.

Уровень техники

Препроглюкагон человека представляет собой полипептид-предшественник из 158 аминокислот, который избирательно преобразовывается в тканях в целый ряд получаемых из проглюкагона пептидов сходной структуры, включая глюкагон (С1и), глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1), глюкагоноподобный пептид-2 (СЬР-2) и оксинтомодулин (ОХМ). Указанные молекулы участвуют в широком спектре физиологических функций, включая гомеостаз глюкозы, секрецию инсулина, опорожнение желудка и рост кишечника, а также регуляцию потребления пищи.

Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам 53-81 в препроглюкагоне. Оксинтомодулин (ОХМ) представляет собой пептид из 37 аминокислот, которые включают полную последовательность из 29 аминокислот глюкагона и содержат дополнительный октапептид на С-конце (аминокислоты 82-89 препроглюкагона, и пептид, обозначаемый как "т!егуешпд рерОбе" (промежуточный пептид 1) или 1Р-1). Основной биологически активный фрагмент СЬР-1 образуется в виде амидированного по С-концу пептида из 30 аминокислотных остатков, который соответствует аминокислотам 98-127 в препроглюкагоне.

Глюкагон способствует поддержанию уровня глюкозы в крови, связываясь с рецепторами глюкагона на поверхности гепатоцитов, стимулируя выделение глюкозы из печени, запасенной в форме гликогена, посредством гликогенолиза. По мере того как указанные депо истощаются, глюкагон стимулирует синтез дополнительной глюкозы в печени посредством глюконеогенеза. Такая глюкоза выделяется в кровяное русло, препятствуя развитию гипогликемии.

СЬР-1 снижает повышенный уровень глюкозы в крови, усиливая стимулируемую глюкозой секрецию инсулина, и способствует снижению массы тела преимущественно за счет уменьшения потребления пищи.

ОХМ выделяется в кровь в ответ на поступление пищи и пропорционально содержанию калорий в поступившей пище. Было показано, что ОХМ подавляет аппетит и уменьшает потребление пищи у людей (СоНеп е! а1., 1оигиа1 οί Епбосгто1оду апб Ме1аЬо118т, 88, 4696-4701, 2003; АО 2003/022304). Помимо своего анорексигенного действия, которое сходно с действием СЬР-1, ОХМ также должен влиять на массу тела посредством какого-то другого механизма, поскольку крысы, получавшие оксинтомодулин, демонстрировали меньшее увеличение массы тела, чем крысы, получавшие контрольное кормление (В1оот, Епбосгшо1оду 2004, 145, 2687). Введение ОХМ грызунам с ожирением также улучшает их толерантность к глюкозе (Раг1еуНе! е! а1., Ат. 1. РНумок Епбосгшо1. Ме!аЬ., 294, Е142-7, 2008) и подавляет увеличение массы тела (АО 2003/022304).

ОХМ активирует рецепторы как глюкагона, так и СЬР-1, причем активность в отношении рецептора глюкагона в два раза выше, чем активность в отношении рецептора СЬР-1, но меньше, чем у нативного глюкагона и СЬР-1 в отношении их собственных рецепторов. Глюкагон человека также способен активировать оба рецептора, хотя и с сильным преимуществом в пользу рецептора глюкагона по сравнению с рецептором СЬР-1. С другой стороны, СЬР-1не может активировать рецепторы глюкагона. Механизм действия оксинтомодулина до конца не понятен. В частности, не известно, опосредуются ли некоторые из внепеченочных эффектов указанного гормона рецепторами СЬР-1 и глюкагона или одним или более неустановленными рецепторами.

Было показано, что с рецепторами как глюкагона, так и СЬР-1 связываются и другие пептиды и активируют указанные рецепторы (Н]ог1 е! а1., 1оигпа1 оГ Вю1одюа1 СНепиЦгу. 269, 30121-30124, 1994), подавляя увеличение массы тела и снижая потребление пищи (см., например, АО 2006/134340, АО 2007/100535, АО 2008/10101, АО 2008/152403, АО 2009/155257, АО 2009/155258, АО 2010/070252, АО 2010/070253, АО 2010/070255, АО 2010/070251, АО 2011/006497, АО 2011/160630, АО 2011/160633).

Ожирение представляет собой медицинскую проблему, которая нарастает во всем мире и ассоциирована с разными заболеваниями, в частности с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), диабетом 2 типа, синдромом обструктивного апное во сне, определенными типами рака и остеоартритом. Как следствие, было показано, что ожирение уменьшает продолжительность жизни. Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения в 2005 г. во всем мире 400 млн взрослых людей (старше 15 лет) классифицировались как страдающие ожирением. В США ожирение в настоящее время считается второй ведущей причиной предотвратимых летальных исходов после курения.

Рост частоты возникновения ожирения способствует повышению частоты диабета, и приблизительно 90% людей с диабетом 2 типа могут быть классифицированы как страдающие ожирением. Во всем мире насчитывается 246 млн людей с диабетом, и к 2025 г. по оценкам диабетом будут страдать 380 млн людей. Многие пациенты имеют дополнительные факторы риска для сердечно-сосудистой системы, включая высокий/аномальный уровень ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов и низкий уровень ЛНВП (липопротеинов высокой плотности).

- 1 030001

Краткое описание изобретения

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, имеющее формулу Κ¹-Χ-Ζ-Κ²,

где К¹ представляет собой Н, С_1-4алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

X представляет собой пептид, имеющий формулу

Η-ΑϊΙ>-<2ΘΤΡΤδΟΥ5ΚΥΙ-ΟδΚΑΑΗΟΡνΕννΐ_1_5 (δΕΟ ГО №: 1)

ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙ-ΟδΚΑΑΗΟΡνΕννί-Ι-δΑ (δΕΟ ГО №: 2)

Η-Αί6-ΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙ-ΟΕΚΑΑΚΟΡΙΕν\/Ι_Ι_δΑ (δΕΟ ГО №: 4)

Η-Αίΰ-ΟΟΤΡΤδϋΥδΚΥΙΟδΚΑΑΗΟΡνΕννίΕδΑ (δΕΟ ГО №: 5)

ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΡΥΙ·ϋδΚΑΑΕΟΡνΕννΐ-Ι_ΚΑ (δΕΟ ГО №: 6)

ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙ-ΟδΚΑΑΕΟΡνΕννΐ-ША (δΕΟ ГО №: 7)

ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙ_ΟδΚΑΑΗϋΡνΕννΐ_Ι_δ (δΕΟ ГО №: 8)

ΗδΟΟΤΡΤδϋΥδΚΥΙϋδΚΑΑΗΟΡνΕννΐΙ_Π (δΕΟ ГО №: 9)

ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥίΌΕΚΑΑΗΕΡνΕννί-ΕδΑ (δΕΟ ГО №: 10)

Η-ΑίΙ)-ΟΘΤΡΤδΟΥδΚΥΙ.ΟΕΚΚΑΚΟΡΙΕννΐ_Ι_δ (δΕΟ ГО №: 11)

ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙΌδΚΑΑΗΟΡνΕννΐ-Ι_δΑ (δΕΟ ГО №: 12)

Η-ΑίΗ-ΗΟΤΡΤδϋΥδΚΥΙ-ΕδΚΑΑΕΕΡΙΕννί-ΕδΑ (δΕΟ ГО №: 17)

ΗδΗΟΤΡΤδϋΥδΚΥΙ.ΕΕΚΑΑΗΕΡΙΕ\/νΐ_ΕδΑ (δΕΟ ГО №: 18)

Η-Αίό-Η<3ΤΡΤδΟΥδΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΗΕΡνΕννΐ-ΕδΑ (δΕΟ ГО №: 19)

а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1-20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ьеи, 8ег, ТНг, Туг, Суз, О1и, Ьуз, Агд, ОЬи, Орг и Огп;

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено соединение с формулой

К¹-Х-ОН,

где К¹ представляет собой Н, С_1-4алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил; а X представляет собой пептид с последовательностью 8Е0 ГО № 3, 13 или 14 ΗδΟϋΤΡΤδϋΥδΚΥΙ-ΟδΚΑΑΗΟΡνΕννΐ_Ι_ΚΑ (δΕΟ ГО №: 3)

Η-ΑΐΗ-ΟΟΤΡΤδϋΥδΚΥΙ-ΟδΚΑΑΗΟΡνΕννΐ-ΙδΑ(δΕΟ ГО №: 13)

Η-ΑΦ-ΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙΟΕΚΚΑΚΟΡΙΕννΐ-Ι.δΑ (δΕΟ ГО №: 14)

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложено соединение, имеющее формулу

Κ¹-Χ-Ζ-Κ²,

где К¹ представляет собой Н, С_1-4алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

X представляет собой пептид с последовательностью 8Е0 ГО № 15

Η-Αίό-Ο<3ΤΡΤδΟΥδΚΥΙ.ΟΕΚΑΑΚΟΡΙΕ\/νΐ_ΕδΑ (δΕΟ ГО №: 15)

или пептид, отличающийся от 8Е0 ГО № 15 не более чем в трех из следующих положений:

если они отличны от 8Е0 ГО № 15,

остаток в положении 2 выбран из 8ег и О-8ег,

остаток в положении 3 выбран из Из и Нзе,

остаток в положении 12 представляет собой Агд,

остаток в положении 15 представляет собой О1и,

остаток в положении 16 представляет собой 8ег,

остаток в положении 18 представляет собой Агд,

остаток в положении 20 выбран из Из и О1и,

остаток в положении 21 представляет собой О1и,

остаток в положении 23 представляет собой Уа1,

остаток в положении 28 выбран из Агд и О1и,

остаток в положении 29 отсутствует;

а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1-20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ееи, 8ег, ТНг, Туг, Суз, О1и, Еуз, Агд, ОЬи, Орг и Огп;

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.

Согласно некоторым вариантам реализации остаток в положении 20 не варьирует и представляет собой Из.

Соединение может иметь формулу

Κ¹-Χ-Ζ-Κ²,

где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

- 2 030001

К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

X представляет собой пептид с последовательностью 8Е0 ГО № 15

Η-Αί6-ΟΘΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΟΕΚΑΑΚΟΡΙΕ\Λ/Ι_Ε5Α (ЗЕО ГО №: 15)

или пептид, отличающийся от 8Е0 ГО № 15 по одному или обоим положениям, в которых, если они отличны от 8НС) ГО № 15.

остаток в положении 21 представляет собой О1и, остаток в положении 23 представляет собой Уа1,

а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1 -20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ееи, 8ег, ТНг, Туг, Суз, О1и, Еуз, Агд, ОЬи, Орг и Огп;

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложено соединение, имеющее формулу Κ¹-Χ-Ζ-Κ²,

где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

X представляет собой пептид с последовательностью 8Е0 ГО № 16

Η-Αί0-06ΤΡΤ30Υ3ΚΥΙϋ3ΚΑΑΕ0ΡνΕννΐ.Ε5Α(3Ε0 ГО №: 16)

или пептид, отличающийся от 8Е0 ГО № 16 не более чем в трех из следующих положений, в которых, если они отличны от 8Е0 ГО № 16,

остаток в положении 2 выбран из 8ег и О-8ег, остаток в положении 3 выбран из ΗΪ8 и Нзе, остаток в положении 12 представляет собой Агд, остаток в положении 15 представляет собой О1и, остаток в положении 16 представляет собой О1и, остаток в положении 18 представляет собой Агд, остаток в положении 20 выбран из Еуз и ΗΪ8, остаток в положении 21 представляет собой О1и, остаток в положении 23 представляет собой 11е, остаток в положении 28 выбран из Агд и О1и, остаток в положении 29 отсутствует,

а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1 -20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ееи, 8ег, ТНг, Туг, Суз, О1и, Еуз, Агд, ОЬи, Орг и Огп;

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.

Соединение может иметь формулу

Κ¹-Χ-Ζ-Κ²,

где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

X представляет собой пептид с последовательностью 8Е0 ГО № 16

Η-Αΐό-ΟΘΤΡΤ5ΟΥ3ΚΥίΟ3ΚΑΑΕΟΡνΕννΐ_Ε5Α (ЗЕО ГО №: 16)

или пептид, отличающийся от 8Е0 ГО № 16 по одному или обоим положениям, в которых, если они отличны от 8НС) ГО № 16,

остаток в положении 21 представляет собой О1и, остаток в положении 23 представляет собой 11е,

а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1 -20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ееи, 8ег, ТНг, Туг, Суз, О1и, Еуз, Агд, ОЬи, Орг и Огп;

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.

Соединение согласно третьему или четвертому аспектам настоящего изобретения может содержать пептид X, обладающий последовательностью

Η-Αίό-0ΘΤΡΤ30Υ5ΚΥ1_0ΕΚΑΑΚ0ΡΙΕ\Λ/1_Ε3Α (ЗЕО ГО №: 15)

Η-ΑίΙο-0<3ΤΡΤ50Υ3ΚΥΙ-05ΚΑΑΕΟΡνΕννΐ-Ε5Α (5Е<3 ГО №: 16)

Η-Αί6-ΟΟΤΡΤ5ΟΥ3ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΚΟΡΙΕννΐ_Ε3Α (ЗЕО ГО №: 20)

Η-Αί6-ΟΟΤΡΤ3ΟΥ5ΚΥΙ-Ε5ΚΑΑΕΟΡΙΕ\/νΐ-Ε5Α (ЗЕО ГО №: 21)

Η50ΟΤΡΤ50Υ3ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΚ0ΡΙΕ\/νΐΕ3Α (ЗЕО ГО №: 22)

Η-Αί6-ΟΘΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_Ε5ΚΑΑΗΟΡνΕννΐΕ5Α (ЗЕО ГО №: 23)

Η-Αί6-ΟΟΤΡΤ30Υ3ΚΥίΕ3ΚΑΑΕΟΡνΕννΐΕ3Α (ЗЕО ГО №: 24) или Η-05βΓ-ΟΟΤΡΤ30Υ5ΚΥ10ΕΚΑΑΚ0ΡΙΕννΐ_Ε3Α (ЗЕО ГО №: 25).

Согласно любому аспекту соединение согласно настоящему изобретению может иметь формулу

- 3 030001

Н-Н-А|Ь-ОСТРТЗОУЗКУШЗКААРГОР\/Е\Л/1_1_5-ОН

Н-НЗОСТРТЗОУЗКУЮЗКААНОРУЕУЛ/ИЗА-ОН

Η-Η-Αίυ-αΘΤΕΤ5ϋΥ3ΚΥΙ_0ΕΚΑΑΚ0ΡΙΕννΐ-Ι-5Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίϋ-ΟΟΤΡΤ30Υ3ΚΥΙϋ3ΚΑΑΗΟΡνΕννΐΕ3Α-ΝΗ2

Η-Η3<3ΟΤΡΤ30Υ5ΠΥίΌ3ΚΑΑΕ0ΡνΕννΐ-Ι_ΡΑ-ΝΗ₂

Η-Η30ΘΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_03ΚΑΑΕ0ΡνΕ\Λ/Ι_Ι_ΒΑ-ΝΗ₂

Η-Η5ΟΟΤΡΤ30Υ5ΚΥΙϋ3ΚΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι_5-ΝΗ₂

Н-НЗаСТРТЗОУЗКУЮЗКААНОРУЕ^Л/ИК-ОН

Η-Η3Ο(3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΟΕΚΑΑΗΕΡνΕν\/Ι_Ε3Α-ΝΗ₂

Н-Н-А|Ь-аСТРТЗОУЗК¥ЮЕККАКОР1Е^ЫЗ-ОН

Η-Η3Θ(3ΤΡΤ5ΟΥ3ΠΥΙ-Ο5ΚΑΑΗΟΡνΕν\/Ι_Ι_3Α-ΝΙ-Ι₂

Н-НЗОСТРТЗОУЗКУЮЗКААНОРУЕ^ЫКА-ОН

Η-Η-Αίό-αθΤΡΤ30Υ5ΚΥ105ΚΑΑΗ0ΡνΕ\Λ/Ι-Ι_5Α-ΟΗ

Н-Н-А|Ь-С)СТРТЗОУЗКУ1_ОЕКВАКОР1Е)Л/1_1_ЗА-ОН

Η-Η-ΑΦ-ΟΟΤΡΤ50Υ3ΚΥΙΟΕΚΑΑΚΟΡΙΕ\/νΐ-Ε3Α-ΝΗ₂

Η-Η-ΑϊΙ)-Ο<3ΤΡΤ5ΟΥ3ΚΥΙ_Ο3ΚΑΑΕΟΡνΕ)Λ/Ι_Ε3Α-ΝΗ₂

Н-А|Ь-НСТРТЗОУЗКУ1_Е5КААЕЕР1Е\Л/1_ЕЗА-ОН

Η-Η3ΗΟΤΡΤ5ϋΥ5ΚΥΙ-ΕΕΚΑΑΗΕΡΙΕν\/ΙΕ5Α-ΟΗ

Η-Η-Αίό-Η<3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΗΕΡνΕ\Λ/Ι_Ε3Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αί6-ΩΟΤΡΤ30Υ3ΚΥΙΕΕΚΑΑΚΟΡΙΕννΐΕ3Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-Ο<3ΤΡΤ3ΟΥ5ΚΥΙ_Ε3ΚΑΑΕΟΡΙΕν\/Ι_Ε5Α-ΝΗ₂

Η-Η3Ο(3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΚΟΡΙΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αί0-ΩΟΤΡΤ3ϋΥ3ΚΥΙΕ3ΚΑΑΗΟΡνΕννΐΕ3Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-αθΤΡΤ30Υ5ΚΥΙ-Ε5ΚΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ₂

Η-Η-03βΓ-ΟΟΤΡΤ30Υ3ΚΥΙΟΕΚΑΑΚΟΡΙΕννΐ-Ε3Α-ΝΗ₂

или может быть фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения.

Во избежание неправильного толкования в соединениях согласно третьему и четвертому аспектам настоящего изобретения те положения, возможность вариабельности в которых особо не оговаривается, предполагаются фиксированными, и, таким образом, соединения включают только указанные остатки в таких положениях.

Согласно всем аспектам настоящего изобретения одна или более боковых цепей в пептиде X или Ζ (там, где они присутствуют) могут быть конъюгированы с липофильным заместителем.

Предпочтительно одна или более боковых цепей аминокислот в пептиде X конъюгированы с липофильным заместителем.

Липофильный заместитель может соответствовать формуле Ζ¹, где Ζ¹ представляет собой липофильный фрагмент, конъюгированный (связанный ковалентно) непосредственно с боковой цепью соответствующего остатка X или Ζ, или Ζ¹Ζ², где Ζ¹ представляет собой липофильный фрагмент, Ζ² представляет собой спейсер, и Ζ¹ конъюгирован с боковой цепью остатка X или Ζ через Ζ².

Дополнительно или в качестве альтернативы боковые цепи одной или более аминокислот в пептиде X или Ζ (там, где они присутствуют) конъюгированы с полимерным заместителем.

Согласно некоторым вариантам реализации пептид X или X-Ζ содержит только один липофильный заместитель и/или только один полимерный заместитель.

Липофильные и полимерные заместители более подробно описаны ниже.

Липофильный фрагмент и/или полимерный заместитель могут быть конъюгированы с боковой цепью любого подходящего остатка. Особенно подходящим может являться остаток лизина, например остаток лизина в положении 12 (если присутствует) или 17.

Таким образом, пептид X может иметь формулу

- 4 030001

Н-А|Ь-ОСТРТЗОУЗКУ1_ОЗК*ААНОР\/Е\Л/1_1_3

Ηδ06ΤΡΤ30ΥδΚΥΙ_0δΚ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι_3Α

Η-Αί6-ΟΟΤΡΤ30ΥδΚΥΙ_ΟΕΚ*ΑΑΚΟΡΙΕν\/Ι_Ι_δΑ

Η-Αί0-αΘΤΡΤδϋΥδΚΥΙΟδΚ*ΑΑΗΟΕνΕννΐΕδΑ

ΗδαΘΤΡΤ30Υ3ΚΥΙ_03Κ*ΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ι-ΚΑ

ΗδΰΘΤΡΤδΟΥδΚΥίΟδΚΥΚΑΕΟΡνΕννί-ΙΒΑ

Η3α6ΤΡΤ30Υ3ΚΥ103Κ*ΑΑΗϋΡνΕννΐ_Ι_3

Η3Ο6ΤΡΤ30ΥδΚΥΙ_0δΚ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι_Κ

Η300ΤΡΤ30ΥδΚΥΙ_ΟΕΚ*ΑΑΗΕΡνΕννΐ_Ε3Α

Η-Αϊϋ-ΩΟΤΡΤ3ϋΥδΚΥΙ_ΟΕΚ*ΡΑΚΟΡΙΕν\/ΙΙ_δ

ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΡΥΙ_ΟδΚ*ΑΑΗΟΡ\/Εννΐ_1_3Α

ΗδΟΘΤΡΤδΟΥδΚΥΙ.ΟδΚ*ΑΑΗΟΡνΕννΐ-Ι.ΡΑ

Η-ΑΪ5-αθΤΡΤ30Υ3ΚΥΙΟ3ΚΥ\ΑΗ0ΡνΕ\/νΐ_Ι_3Α

Η-Αίό-ΟΘΤΡΤδΟΥδΚΥΙ.ΟΕΚ’ΉΑΚΟΡΙΕννί.Ι.δΑ

Η-Αΐυ-ΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙΟΕΚ*ΑΑΚΟΡΙΕ\Λ/ΙΕδΑ

Η-Αϊό-α6ΤΡΤ30ΥδΚΥ103Κ*ΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ε3Α

Η-ΑιΊ>ΗΘΤΡΤδϋΥδΚΥΙ_Ε3Κ*ΑΑΕΕΡΙΕννΐ-ΕδΑ

Η3ΗΟΤΡΤδΟΥ3ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΗΕΡΙΕννΐ_Ε3Α

Η-ΑΪ0-ΗΟΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΗΕΡνΕ\/νΐ_Ε3Α

Η-Αΐό-α0ΤΡΤ30Υ3ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΚ0ΡΙΕννΐ-Ε3Α

Η-Αίό-ΟΟΤΡΤδΟΥ3ΚΥΙ-Ε3Κ*ΑΑΕΟΡΙΕννΐ-Ε3Α

Ηδα<3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΚΟΡΙ ΕννίΕδΑ

Η-Αί5-Θ6ΤΡΤδ0ΥδΚΥΙΕδΚ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐΕδΑ

Η-Αίό-αθΤΡΤδ0Υ3ΚΥΙ_Ε3Κ*ΑΑΕ0ΡνΕ\Λ/Ι_Ε3Α

Η-ϋδθΓ-ΟΘΤΡΤδΟΥδΚΥΙϋΕ^ΑΑΚΟΡΙΕννίΕδΑ

где указывает положение липофильного или полимерного заместителя, особенно липофильного заместителя.

Соединение согласно настоящему изобретению может иметь формулу

Η-Η-Αϊό-αβΤΡΤ30Υ5ΚΥΙ_ΟδΚ*ΑΑΗΟΡνΕννΐ_Ι_5-ΟΗ

Η-Η300ΤΡΤ50ΥδΚΥί0δΚ*ΑΑΗ0ΡνΕννίί3Α-0Η

Η-Η-Αίΐ3-Ο(3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΟΕΚ*ΑΑΚΟΡΙΕννΐ-1_3Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-06ΤΡΤδ0ΥδΚΥ10δΚ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐΕδΑ-ΝΗ₂

Η-ΗδΟΟΤΡΤ5ΟΥ3ΡΥΙ-ΟδΚ*ΑΑΕΟΡ\/Ε\/νΐ_Ι-ΡΑ-ΝΗ₂

Η-ΗδΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙΟδΚ*ΑΑΕΟΡνΕννΐΙΡΑ-ΝΗ₂

Η-Η3ΟΘΤΡΤδΟΥδΚΥΙΟδΚ*ΑΑΗΟΡνΕννΐΙδ-ΝΗ₂

н-нзостртзоузкуюб^ААНОРУЕ^ир-он

Η-ΗδΟ6ΤΡΤδΟΥδΚΥΙΟΕΚ*ΑΑΗΕΡνΕννΐΕδΑ-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-αθΤΡΤδΟΥδΚΥΙΟΕΚ*ΡΑΚΟΡΙΕννΐ_Ι_3-ΟΗ

Η-Ηδα0ΤΡΤ30ΥδΠΥΙ-0δΚ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐ-Ι-3Α-ΝΗ₂

Η-Η30ΘΤΡΤ30ΥδΚΥΙ-0δΚ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι-ΠΑ-0Η

Η-Η-Α№-αΘΤΡΤ3ϋΥ3ΚΥΙ.Ο3Κ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι-3Α-ΟΗ

Η-Η-Αίό-α<3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ.ΟΕΚ*ΡΑΚΟΡΙΕννΐ_Ι_3Α-ΟΗ

Η-Η-Αΐό-α0ΤΡΤδ0ΥδΚΥΙ_0ΕΚ*ΑΑΚϋΡΙΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίΐ3-Ο<3ΤΡΤδΟΥδΚΥΙ_Ο3Κ*ΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίΐ3-Η<3ΤΡΤ30Υ3ΚΥΙ_Ε3Κ*ΑΑΕΕΡΙΕ\/νΐ_ΕδΑ-ΟΗ

Η-Η3Η(3ΤΡΤ30Υ3ΚΥΙ-ΕΕΚ*ΑΑΗΕΡΙΕννΐ_Ε3Α-ΟΗ

Η-Η-Αίΐ3-Η(3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ-ΕΕΚ*ΑΑΗΕΡνΕννΐ.ΕδΑ-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-Ο(3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΚΟΡΙΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-ΩΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙΕδΚ*ΑΑΕΟΡΙΕννΐΕδΑ-ΝΗ₂

Η-ΗδΟΘΤΡΤδΟΥδΚΥΙΕΕΚ*ΑΑΚΟΡΙΕ\Λ/ΙΕδΑ-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-ΟΟΤΡΤ30Υ3ΚΥΙ_Ε3Κ*ΑΑΗΟΡνΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ₂

Η-Η-Αίό-ΘΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙΕδΚ*ΑΑΕΟΡνΕννΐΕδΑ-ΝΗ₂

Η-Η-03θΓ-α0ΤΡΤ30ΥδΚΥ1.0ΕΚ*ΑΑΚ0ΡΙΕννΐ-Ε3Α-ΝΗ₂

- 5 030001

или может быть фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения. Согласно некоторым вариантам реализации X имеет формулу

Н-А|Ь-06ТРТ50УЗКУЮ5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/ЕУУ1-1-5

НЗС1(ЗТРТ5ОУЗКУ1О5-К(гексадеканоил-изо<31и)-ААНОР\/Е\Л/1_1_5А

Н-А|Ь-ОСТРТЗОУЗКУ1-ОЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОНЕУ\/1-1-ЗА

Н-А|Ь-аСТРТЗОУ5КУ1_О5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/Е\Л/1_Е5А

НЗОСТРТЗОУ5КУ1-05-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\/\/|_1_КА

НЗаеТРТ5ОУЗКУЮЗ-К(гексадеканоил-изое1и)-ААЕОР7ЕУ7ИКА

Н5(26ТРТ5ОУ5КУ1-О8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/ЕУ\/1_1_5

НЗабТРТЗОУЗКУЬОЗ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОРУЕ^ИР

Н8аСТРТ8ОУ8КУЮЕ-К{гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕРУЕУУ1Е8А

Н-А|Ь-ОСТРТЗОУ5КУ1_ОЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ЕАКОР1Е\Л/1_1-5

Н5О(ЗТРТ5ОУ5КУЮ5-К(гексадеканоил-изо61и)-ААНОР\/Е\Л/1-1_5А

Н8аеТРТ8ОУ8КУЮ8-К{гексадеканоил-изоС1и)-ААНОРУЕ\Л/ИКА

Н-А|Ь-аСТРТ80У8КУЮ8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР7Е^ИЗА

Н-А|Ь-<ЭОТРТ50УЗКУШЕ-К(гексадеканоил-изо01и)-ГСАКОР1Е\Л/1_1_ЗА

Н-А|Ь-аСТРТ5ОУ5КУЮЕ-К(гексадеканоил-изо61и)-ААКОР1Е\Л/1Е5А

Н-А|Ь-ОСТРТЗОУЗКУЮЗ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\/\/кЕЗА

Н-А|Ь-НСТРТ50УЗКУ1.Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕЕР1Е\Л/1-Е5А

Н5НСТРТ5ОУ5КУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААНЕР1Е\Л/1-Е5А

Н-А|Ь-НОТРТ5ОУ5КУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕР\/Е\Л/1-Е5А

Н-А|Ь-а<ЗТРТ5ОУ5КУ1_ЕЕК-(гексадеканоил-изоО1и)-ААКОР1Е\Л/1_Е5А

Н-А|Ь-ОСТРТЗОУ5КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР1Е\Л/1_Е5А

Н5ОСТРТ5ОУ5КУ1.ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\/71_Е8А

Н-А|Ь-аСТРТ50У5КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААН0Р\/Е\Л/1_Е5А

Н-А|Ь-С10ТРТ50У5КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изо<31и)-ААЕОР\/Е\Л/1_Е5А

Н-ОЗег-ОСТРТЗОУЗКУЮЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\Л/1ЕЗА

Соединение согласно настоящему изобретению может быть следующим:

- 6 030001

Н-Н-А|Ь-ОСТРТЗОУЗКУ1_03-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОРУЕ\Л/1-1-3-ОН (Соединение 1)

Н-Н80СТРТ8СУ8КУШ8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОРУЕ\Л/И8А-ОН (Соединение 2)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТ50УЗКУ1_ОЕ-К(гексадеканоил-изо01и)-ААКОР1Е\Л/1_1.8А-Г1Н₂ (Соединение 4)

Н-Н-А|Ь-аеТРТЗОУ8КУЮ8-К(гексадеканоил-изо01и)-ААНОРУЕУУ1Е8А-МН2 (Соединение 5)

Н-НЗаСТРТ30УЗКУ103-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕ0РУЕМ1_1_КА-1\1Н₂ (Соединение 6)

Н-Н80СТРТ80УЗКУЮЗ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕСРУЕ\Л/ЫВА-МН₂ (Соединение 7)

Н-НЗа<ЗТРТ50У8КУШ5-К(гексадеканоил-изоС1и)-АА1-ЮР\/Е\/\/11.5-МН₂ (Соединение 8)

Н-Н8ОСТРТ30У8КУЮ8-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААН0Р\/Е\Л/ЫР-ОН (Соединение 9)

Н-Н8аеТРТ80УЗКУЮЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕРУЕУ71Е8А-МН₂ (Соединение 10)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТ50У8КУШЕ-К(гексадеканоил-изо(31и)-ВАКОР1Е\Л/1_1_5-ОН (Соединение 11)

Н-НЗОСТРТЗОУЗВУ108-К(гексаде1<аноил-изоС1и)-ААНОРУЕ\Л/1_1_ЗА-1\1Н₂ (Соединение 12)

Н-Н80СТРТ80У8КУЮЗ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/ЕУ\/ЫВА-ОН (Соединение 3)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТ80У8КУЮ8-К(гексадеканоил-изоС31и)-ААНОР\/Е\/\/118А-ОН (Соединение 13)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТ80У8КУЮЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-РАКОР1Е\Л/Ы8А-ОН (Соединение 14)

Н-Н-А|Ь-ОеТРТ8ОУ8КУЮЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е^1Е8А-ЫН₂ (Соединение 15)

Н-Н-А|Ь-аСТРТ8ОУ8КУЮ8-К(гексадеканоил-изо61и)-ААЕОРУЕ\Л/1Е8А-МН₂ (Соединение 16)

Н-А|Ь-Н6ТРТ50УЗКУ1_Е5-К(гексадеканоил-изо01и)-ААЕЕР1Е\Л/1-Е8А-ОН (Соединение 17)

Н-НЗНСТРТ8ОУ8КУ1-ЕЕ-К(гексадеканоил-изо<31и)-ААНЕР1Е\Л/1_ЕЗА-С>Н (Соединение 18)

Н-Н-А|Ь-Н6ТРТ8ОУЗКУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕР\/Е\Л/1ЕЗА-МН2 (Соединение 19)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТЗОУЗКУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1ЕУ\/1-ЕЗА-МН₂ (Соединение 20)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТ5ОУ8КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР1ЕУУ1-Е5А-МН₂ (Соединение 21)

Н-Н5ОСТРТ5ОУ5КУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\/\/1-Е5А-МН₂ (Соединение 22)

Н-Н-А|Ь-аеТРТЗОУ8КУ1Е8-К(гексадеканоил-изо61и)-ААНОРУЕ\Л/ЬЕЗА-МН₂ (Соединение 23)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТ8ОУ8КУЬЕ8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\Л/ЬЕ8А-МН₂ (Соединение 24)

Н-Н-ОЗег-С1еТРТЗОУ5КУ1-ОЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1ЕУУ1.ЕЗА-Ь1Н₂ (Соединение 25)

или может быть фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения.

Для последовательностей пептидов X или X-/, состоящих исключительно из существующих в природе аминокислот, согласно настоящему изобретению также предложена нуклеиновая кислота (которая может представлять собой ДНК или РНК), кодирующая пептид X или Х-Ζ согласно определению, данному в настоящем документе. Также предложен вектор экспрессии, содержащий такую нуклеиновую кислоту, и клетка-хозяин, содержащая такую нуклеиновую кислоту или вектор экспрессии. Указанная клетка-хозяин, как правило, способна экспрессировать и необязательно секретировать кодируемый пептид X или Х-Ζ.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой пептиды-аналоги глюкагона. В настоящем документе указания на пептид-аналог глюкагона следует понимать как указания на соединение согласно настоящему изобретению или на пептид X или X-Ζ, как того требует контекст. Указание на соединение согласно настоящему изобретению, как подразумевается, должно включать любую фармацевтически приемлемую соль (например, ацетат или хлорид) или сольват указанного соединения, если другое не указано или исключается контекстом.

Согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая соединение по изобретению, получившее определение в настоящем документе (включая фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанного соединения, как уже было описано), нуклеиновую кислоту, кодирующую пептид X или X-Ζ, вектор экспрессии, содержащий такую нуклеиновую кислоту, или клетку-хозяина, содержащую такую нуклеиновую кислоту или вектор экспрессии, в смеси с носителем. Согласно предпочтительным вариантам реализации соединение представляет собой фармацевтическую композицию, а носителем является фармацевтически приемлемый носитель. Указанный пептид-аналог глюкагона может быть в форме фармацевтически приемлемой соли указанного аналога глюкагона.

Соединения, описанные в настоящем документе, находят применение, помимо прочего, при профилактике увеличения массы тела или при стимулировании уменьшения массы тела. Под "профилактикой" понимают подавление или снижение по сравнению с отсутствием лечения, и не обязательно данный термин означает полную остановку набора веса. Указанные пептиды могут вызывать уменьшение потребления пищи и/или повышать затраты энергии, что приводит к видимому эффекту на массу тела. Независимо от своего влияния на массу тела соединения согласно настоящему изобретению могут оказывать бла- 7 030001

гоприятное действие на контроль над уровнем глюкозы и/или на уровень холестерина в крови, поскольку они способны снижать уровень ЛИНП в крови и повышать соотношение ЛПВП/ЛПНП. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для прямого или косвенного терапевтического воздействия при любом патологическом состоянии, вызванном или характеризуемом избыточной массой тела, например, в качестве лечебного средства и/или для профилактики ожирения, патологического ожирения, воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, вызываемого ожирением обструктивного апное во сне. Также их можно применять для профилактики патологических состояний, вызванных или характеризуемых неадекватным контролем над уровнем глюкозы или дислипидемией (например, повышенным уровнем ЛИНП или пониженным соотношением ЛИВП/ЛИНП), диабетом (особенно диабетом 2 типа), метаболическим синдромом, артериальной гипертензией, атерогенной дислипидемией, атеросклерозом, артериосклерозом, ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий, инсультом или микрососудистым заболеванием. Их эффекты при указанных патологических состояниях могут быть результатом, связанным с их действием на массу тела, а могут не зависеть от такого действия.

Также в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение согласно настоящему изобретению для применения при реализации способа медикаментозного лечения, в частности для применения при реализации способа лечения патологического состояния, описанного выше.

Также согласно настоящему изобретению предложено использование соединения по изобретению для получения лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного выше.

Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить как часть комбинированной терапии вместе с агентом для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или артериальной гипертензии.

В таких случаях два активных агента можно вводить вместе или по отдельности и как часть одной и той же лекарственной формы или в составе разных лекарственных форм.

Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в сочетании с противодиабетическим средством, включая без ограничений бигуанид (например, метформин), производные сульфонилмочевины, меглитинид или глинид (например, натеглинид), ингибитор ΌΡΡ-ΐν (дипептидил пептидаза-4), глитазон, инсулин или аналог инсулина. Примеры аналогов инсулина включают без ограничений Лантус™, Новорапид™, Хумалог™, Новомикс™, Актрафан НМ™, Левемир™ и Апидра™.

Также указанное соединение можно применять в сочетании со средством против ожирения, включая без ограничений агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, пептид ΥΥ или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1 типа, ингибитор липазы, агонист рецептора меланокортина 4 типа или антагонист рецептора меланин-концентрирующего гормона типа 1.

Также указанное соединение можно применять в сочетании с гипотензивным средством, включая без ограничений ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина ΐΐ, диуретик, β-блокатор или блокатор кальциевых каналов.

Также указанное соединение можно применять в сочетании с антидислипидемическим агентом, включая без ограничений статин, фибрат, ниацин или ингибитор всасывания холестерина.

Таким образом, согласно настоящему изобретению также предложена композиция или терапевтический набор, содержащий соединение по изобретению и, например, противодиабетическое средство, средство от ожирения, гипотензивное средство или антидислипидемический агент, которые описаны выше. Также предложена такая композиция или терапевтический набор для применения при реализации способа медикаментозного лечения, особенно для лечения патологического состояния, описанного выше.

Соединение согласно настоящему изобретению можно получить при помощи химического синтеза. Согласно настоящему изобретению предложен способ синтеза соединения по изобретению.

Как уже было описано, настоящее изобретение распространяется на нуклеиновые кислоты, кодирующие последовательность пептида X или Х-Ζ, а также на векторы экспрессии, содержащие указанные выше последовательности нуклеотидов (необязательно функционально связанные с последовательностями, чтобы управлять их экспрессией) и клетки-хозяева, содержащие указанные нуклеиновые кислоты или вектора экспрессии. Предпочтительно клетки-хозяева способны экспрессировать и необязательно секретировать соединение согласно настоящему изобретению.

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения по изобретению способ, включающий культивирование клеток-хозяев в условиях, позволяющих им экспрессировать последовательность пептида X или Х-Ζ, и очистку соединения, которое было получено таким образом. Это особенно применимо, когда указанный пептид содержит только существующие в природе аминокислоты.

Когда соединение согласно настоящему изобретению содержит одну или более неприродные аминокислоты, указанный способ может включать экспрессию последовательности пептида, содержащей одно или более отличий от последовательности X или Х-Ζ, необязательно очистку соединения, полученного таким путем, и добавление или модификацию одной или более аминокислот с получением соединения согласно настоящему изобретению или соединения, содержащего последовательность аминокислот X или Х-Ζ.

- 8 030001

Независимо от способа, применяемого для получения соединения согласно настоящему изобретению, указанный способ может включать один или более дополнительных этапов модификации последовательности X или Х-Ζ, в частности для введения одного или более липофильных и/или полимерных фрагментов согласно определению, данному в другом месте данного описания.

Также согласно настоящему изобретению предложена нуклеиновая кислота по изобретению, вектор экспрессии по изобретению или клетка-хозяин, способная экспрессировать и необязательно секретировать соединение по изобретению, для применения при реализации способа медикаментозного лечения. Следует понимать, что указанные нуклеиновая кислота, вектор экспрессии и клетки-хозяева можно применять для лечения любого из расстройств, описываемых в настоящем документе, которые можно лечить при помощи соединений согласно настоящему изобретению. Указания на терапевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению, введение соединения по изобретению или любое терапевтическое применение данного соединения, должны, следовательно, подразумевать, что в них включено эквивалентное применение нуклеиновой кислоты, вектора экспрессии или клетки-хозяина согласно настоящему изобретению, за исключением случаев, когда контекст требует другого.

Подробное описание изобретения

Во всем описании применяются традиционные однобуквенные и трехбуквенные коды для обозначения природных аминокислот, а также общепринятые трехбуквенные коды для других аминокислот, таких как α-аминоизомасляная кислота (А|Ь), гомосерин (Нзе), орнитин (От), 2,4-диаминомасляная кислота (Эйи), 2,3-диаминопропаноевая кислота (Орг).

Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам 53-81 в препроглюкагоне, и обладает последовательностью

Н|5-8ег-01п-61уТпг-РЬе-ТЬг-Зег-Азр-Туг-5ег-1_у5-Туг-1_еи-Азр-Зег-Агд-Агд-А[а-С1п-Азр-РЬе-'\/а1-С1п-Тгр-1-еи-1\/1е1А5П-ТЬг(ЗЕ0 Ю №: 26).

Оксинтомодулин (ОХМ) представляет собой пептид из 37 аминокислот, которые включают полную последовательность из 29 аминокислот глюкагона и содержат дополнительный октапептид на С-конце (аминокислоты 82-89 препроглюкагона), обладающий последовательностью

1_у5-Агд-Азп-Агд-А5П-А5п-11е-А1а (ЗЕО Ю №: 27) и обозначаемый как "промежуточный пептид 1" или ΙΡ-1; таким образом, полная последовательность оксинтомодулина человека следующая:

Н13-Зег-С1п-О1у-ТЬг-РИе-ТЬг-5ег-Азр-Туг-Зег-1_уз-Туг1_еи-А5р-Зег-Агд-Агд'А1а-СНп-Азр-Рпе-\/а1-С1п-Тгр-1_еи-Ме1-А5п-Т11г-1_уз-Агд-А5п-Агд-А5п-А5п-11еА1а) (ЗЕО Ю №: 28).

Основной биологически активный фрагмент ΟΓΡ-1 образуется в виде амидированного по С-концу пептида из 30 аминокислотных остатков, который соответствует аминокислотам 98-127 в препроглюкагоне.

Термин "нативный глюкагон", таким образом, относится к глюкагону человека, обладающему последовательностью

Н-Н|з-5ег-С1п-С1у-Т11г-РИе-ТЬг-5ег-Азр-Туг-Зег-1.уз-Туг-1_еи-А5р-5ег-АгдАгд-А1а-С1п-Азр-РЬе-Уа1-С1п-Тгр-1_еи-Ме1-Азп-Т1'1Г-ОН (ЗЕО Ю №: 26).

Аминокислоты в последовательности X соединений согласно настоящему изобретению можно нумеровать последовательно от 1 до 29 в традиционном направлении от Ν-конца к С-концу.

Указание на "положение" в X, соответственно, должно подразумевать указание на положения в нативном глюкагоне человека и других молекулах.

Соединение согласно настоящему изобретению может содержать С-концевую пептидную последовательность Ζ из 1-20 аминокислот, например, для стабилизации конформации и/или вторичной структуры пептида-аналога глюкагона и/или для придания пептиду-аналогу глюкагона большей устойчивости к ферментативному гидролизу, например, как описано в ^О 99/46283.

Когда Ζ присутствует, он представляет собой пептид с последовательностью из 1-20 аминокислотных остатков, например в диапазоне от 1 до 15, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 10, в частности в диапазоне от 1 до 7 аминокислотных остатков, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотных остатков, например, 6 аминокислотных остатков. Каждый из аминокислотных остатков в пептиде с последовательностью Ζ может быть независимо выбран из А1а, Ьеи, 8ег, ТНг, Туг, Суз, О1и, Ьуз, Агд, ЭЬи (2,4диаминомасляной кислоты), Эрг (2,3-диаминопропаноевой кислоты) и Огп (орнитина). Предпочтительно аминокислотные остатки выбраны из 8ег, ТНг, Туг, О1и, Ьуз, Агд, ОЬи, Орг и Огп, более предпочтительно выбраны исключительно из О1и, Ьуз и Суз. Упомянутые выше аминокислоты могут быть в Ώ- или Ьконфигурации и согласно некоторым вариантам реализации находятся в Ь-конфигурации. Особенно предпочтительными являются последовательности Ζ, которые включают последовательности из четырех, пяти, шести или семи идущих подряд остатков лизина (т.е. Ьуз₃, Ьуз₄, Ьуз₅, Ьуз₆ или Ьуз₇) и в особенности пять или шесть идущих подряд остатков лизина. Другие примеры последовательностей Ζ приведены в ^О 01/04156. В качестве альтернативы С-концевой остаток последовательности Ζ может быть

- 9 030001

остатком Сук. Это может способствовать модификации (например, пегилированию или конъюгации с альбумином) указанного соединения. Согласно таким вариантам реализации последовательность Ζ может, например, состоять только из одной аминокислоты (т.е. Ζ = Сук) или может состоять из двух, трех, четырех, пяти, шести или даже более аминокислот. Следовательно, другие аминокислоты служат спейсером между пептидом X и концевым остатком Сук.

Пептид с последовательностью Ζ не более чем на 25% идентичен по своей последовательности части ΙΡ-1 ОХМ человека (который соответствует последовательности Ьук-Ат§-Акп-Аг§-Акп-Акп-11е-А1а).

"Процент (%) идентичности последовательности аминокислот" конкретного пептида или полипептида относительно последовательности другого полипептида (например, ΙΡ-1) рассчитывают как процент аминокислотных остатков в последовательности конкретного пептида, которые идентичны расположенным в соответствующих положениях аминокислотным остаткам в соответствующей последовательности второго полипептида, когда указанные два полипептида выравниваются друг с другом, при введении пробелов для оптимального выравнивания в случае необходимости. Значение % идентичности можно определить при помощи программы ^и-ВЬА8Т-2 (А11кс1ш1 е1 а1., Мебюбк ίη Εηζνιηοίοβν. 266:460-480 (1996)).

\\'Е'-ВЕА8Т-2 использует несколько параметров поиска, большинство из которых является значениями, установленными по умолчанию. Подгоночные параметры устанавливают следующим образом: промежуток перекрывания = 1; доля перекрывания = 0,125, порог сегмента (Т) = 11. % идентичности последовательности аминокислот определяют по количеству соответствий идентичных остатков, которые определяются ^и-ВЬА8Т-2, деленному на общее количество остатков эталонной последовательности (пробелы, вводимые ^и-ВЬА8Т-2 в эталонную последовательность для максимизации балла выравнивания, следует игнорировать) и помноженному на 100.

Таким образом, когда Ζ оптимально выравнивается с 8 аминокислотами ΙΡ-1, он содержит не более двух аминокислот, которые идентичны соответствующим аминокислотам ΙΡ-1.

Согласно некоторым вариантам реализации Ζ отсутствует.

Одна или более боковых цепей аминокислот в соединении согласно настоящему изобретению могут быть конъюгированы с липофильным заместителем. Липофильный заместитель может быть ковалентно связан с атомом в боковой цепи аминокислоты или в другом варианте может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты через спейсер. Липофильный заместитель может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты, которая является частью пептида X, и/или с боковой цепью аминокислоты, которая является частью пептида Ζ.

Если не вдаваться в теоретические детали, предполагается, что липофильный заместитель связывается с альбумином в кровяном русле, создавая таким образом для соединений согласно настоящему изобретению защиту от ферментативного расщепления и, тем самым, увеличивая период полувыведения соединения. Также он может модулировать активность соединения, например, в отношении рецептора глюкагона и/или рецептора СЬР-1.

Согласно некоторым вариантам реализации с липофильным заместителем конъюгирована боковая цепь только одной аминокислоты. Согласно другим вариантам реализации с липофильным заместителем конъюгированы боковые цепи двух аминокислот. Согласно еще некоторым вариантам реализации боковые цепи каждой из трех или более аминокислот конъюгированы с липофильным заместителем. Когда соединение содержит два или более липофильных заместителя, они могут быть одинаковыми или разными.

Указанный липофильный заместитель может содержать или состоять из липофильного фрагмента Ζ¹, который может быть ковалентно связан непосредственно с атомом на боковой цепи аминокислоты или в другом варианте может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты через спейсер Ζ²

Термин "конъюгированный" в настоящем документе применяется для описания физического присоединения одного идентифицируемого химического фрагмента к другому и структурной взаимосвязи между такими фрагментами. Следует понимать, что он не подразумевает какого-либо конкретного способа синтеза.

Указанный липофильный фрагмент может быть присоединен к боковой цепи аминокислоты или к спейсеру через эфир, сульфонил-эфир, тиоэфир, амид, карбамат, мочевину или сульфонамид. Соответственно, следует понимать, что предпочтительно липофильный заместитель включает ацильную группу, сульфонильную группу, атом Ν, атом О или атом 8, которые являются частью эфира, сульфонил-эфира, тиоэфира, амида или сульфонамида. Предпочтительно ацильная группа в липофильном заместителе образует часть амида или эфира с боковой цепью аминокислоты или спейсером.

Указанный липофильный фрагмент может включать углеводородную цепь, содержащую от 4 до 30 атомов С. Предпочтительно она содержит по меньшей мере 8 или 12 атомов С, и предпочтительно она содержит 24 атома С или менее, или 20 атомов С или менее. Указанная углеводородная цепь может быть линейной или разветвленной и может быть насыщенной или ненасыщенной.

Следует понимать, что указанная углеводородная цепь предпочтительно содержит в качестве заместителя фрагмент, который образует часть связи с боковой цепью аминокислоты или спейсера, например ацильную группу, сульфонильную группу, атом Ν, атом О или атом 8. Наиболее предпочтительно

- 10 030001

указанная углеводородная цепь содержит в качестве заместителя ацильную группу, и, соответственно, углеводородная цепь может быть частью алканоильной группы, например пальмитоила, капроила, лауроила, миристоила или стеароила.

Соответственно, указанный липофильный фрагмент может соответствовать формуле, приведенной

ниже

А может представлять собой, например, ацильную группу, сульфонильную группу, ΝΗ, Ν-алкил, атом О или атом δ, предпочтительно ацильную группу;

η является целым числом от 3 до 29, предпочтительно от 7 до 25, более предпочтительно от 11 до 21 и еще более предпочтительно от 15 до 19.

Указанная углеводородная цепь может содержать дополнительные заместители. Например, она может также содержать до трех заместителей, выбранных из ΝΗ₂, ОН и СООН, особенно на свободном конце молекулы, удалённом от спейсера или пептида. Например, она может содержать свободную группу карбоновой кислоты.

Если указанная углеводородная цепь содержит дополнительные заместители, предпочтительно это только один дополнительный заместитель. В качестве альтернативы или дополнительно углеводородная цепь может включать циклоалкан или гетероциклоалкан, например, как показано ниже

Предпочтительно указанный циклоалкан или гетероциклоалкан представляет собой шестичленное кольцо. Более предпочтительно он представляет собой пиперидин.

В другом варианте указанный липофильный фрагмент может быть на основе циклопентанфенантренового каркаса, который может быть частично или полностью ненасыщенным, или насыщенным. Каждый из атомов углерода в каркасе может быть замещен Ме или ОН. Например, указанный липофильный фрагмент может представлять собой холил, дезоксихолил или литохолил.

Как упоминалось выше, липофильный фрагмент может быть конъюгирован с боковой цепью аминокислоты посредством спейсера. Спейсер, когда он присутствует, присоединяется к липофильному фрагменту и к боковой цепи аминокислоты. Спейсер может быть присоединен к липофильному фрагменту и к боковой цепи аминокислоты независимо посредством эфира, сульфонил-эфира, тиоэфира, амида, карбамата, мочевины или сульфонамида. Соответственно, он может включать два фрагмента, независимо выбранных из ацильной группы, сульфонильной группы, атома Ν, атома О или атома δ. Спейсер может соответствовать формуле

где В и Э независимо выбирают из ацильной группы, сульфонильной группы, ΝΗ, Ν-алкила, атома О и атома δ, предпочтительно из ацильной группы и ΝΗ. Предпочтительно η является целым числом от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 5. Указанный спейсер может содержать дополнительные заместители один или несколько, выбираемые из С_0-6 алкила, С_0-6 алкиламина, С_0-6 гидроксиалкила и С_0-6 карбоксиалкила.

В другом варианте спейсер может содержать две или более повторяющихся единицы вышеуказанной формулы. В, Э и η выбирают независимо для каждого повтора. Соседние повторы могут быть связаны ковалентно друг с другом через соответствующие фрагменты В и Э. Например, фрагменты В и Э соседних повторов могут вместе образовывать эфир, сульфонил-эфир, тиоэфир, амид или сульфонамид. Свободные группы В и Э на каждом конце спейсера соединены с боковой цепью аминокислоты и липофильным фрагментом, который описан выше.

Предпочтительно указанный спейсер содержит пять или менее, четыре или менее или три или менее повторов. Наиболее предпочтительно спейсер содержит два повтора или представлен в единственном числе.

Указанный спейсер (или один или более повторов в спейсере, если он содержит единицы повтора) может быть, например, природной или неприродной аминокислотой. Следует понимать, что для аминокислот, содержащих функционализированные боковые цепи, В и/или Э могут представлять собой фрагмент в боковой цепи указанной аминокислоты. Указанный спейсер может быть любой существующей в природе или несуществующей в природе аминокислотой. Например, спейсер (или один или более повторов в спейсере, если он содержит единицы повтора) может быть О1у, Рго, А1а, Уа1, Ьеи, 11е, Ме1, Суз, РЬе, Туг, Тгр, Ηΐ3, Ьуз, Агд, Ο1η, Азп, а-О1и, у-О1и, Азр, δе^, ТЬг, ОаЬа, А1Ь, β-Α1α, 5-аминопентаноилом, 6аминогексаноилом, 7-аминогептаноилом, 8-аминооктаноилом, 9-аминононаноилом или 10аминодеканоилом.

Например, указанный спейсер может быть одиночной аминокислотой, выбранной из у-О1и, ОаЬа, βА1а и а-О1и.

- 11 030001

В соединении согласно настоящему изобретению с боковой цепью любой аминокислоты может быть конъюгирован липофильный заместитель. Предпочтительно указанная боковая цепь аминокислоты включает карбоксильную, гидроксильную, тиольную, амидную или аминогруппу для образования эфира, сульфонил-эфира, тиоэфира, амида или сульфонамида со спейсером или липофильным заместителем. Например, указанный липофильный заместитель может быть конъюгирован с Άδη, Άδρ, С1и, С1п, Ηΐδ, Ьуз, Агд, Зег, ТЬг, Туг, Тгр, Суδ или ЭЬи, Ирг или От. Предпочтительно липофильный заместитель конъюгирован с Ьуз. Аминокислота, показанная в формуле как лизин, может быть замещена, например, Г)Ьи, Эрг или Огп, когда добавляется липофильный заместитель.

Пример липофильного заместителя, содержащего липофильный фрагмент и спейсер, показан в виде формулы ниже

Здесь остаток Ьуз в соединении согласно настоящему изобретению ковалентно присоединен к ΥО1и (спейсер) через амидную группу. Пальмитоил (т.е. гексадеканоил) ковалентно присоединен к спейсеру у-С1и через амидную группу, благодаря чему образуется группа гексадеканоил-изоО1и.

В качестве альтернативы или дополнительно боковые цепи одной или более аминокислот согласно настоящему изобретению могут быть конъюгированы с полимерным фрагментом, например, чтобы повысить растворимость и/или время полувыведения ΐη νίνο (например, в плазме) и/или биодоступность. Также известно, что такая модификация уменьшает клиренс (например, почечный клиренс) терапевтических белков и пептидов.

Специалисту в данной области техники хорошо известны подходящие способы, которые можно применять для проведения реакций сочетания спейсеров и липофильного фрагмента с применением общепринятой методологии синтеза, перечисленной, например, в "СотргеЬепзте Огдатс Тгапз&гтайопз, А Сшбе ΐο Рипсйопа1 Сгоир Ргерагайопз", 2пб ебйюп, Ьагоск, К.С; ^йеу-УСН: №\ν Уогк, 1999. Такие трансформации можно производить на любой подходящей стадии во время процесса синтеза.

Предпочтительно полимерный фрагмент является водорастворимым (амфифильным или гидрофильным), нетоксичным и фармацевтически инертным. Подходящие полимерные фрагменты включают полиэтиленгликоль (ПЭГ), гомо- или сополимеры ПЭГ, монометилзамещенный полимер ПЭГ (мПЭГ) и полиоксиэтилен-глицерол (ПОГ). Например, см. 1пТ I. НетаФ1оду 68:1 (1998); В^οсοη^идаΐе СЬет. 6:150 (1995); и Сгй. Кем ТЬегар. Эгид Сатег Зуз. 9:249(1992).

Другие подходящие полимерные фрагменты включают полиаминокислоты, такие как полилизин, полиаспарагиновая кислота и полиглутаминовая кислота (см., например, ΘοтЬοΐζ, еΐ а1. (1995), Вюсонщдаΐе СЬет., мо1. 6: 332-351; Нибес7, еΐ а1. (1992), В^οсοη^идаΐе СЬет., мо1. 3, 49-57; Тзикаба, еΐ а1. (1984), I. №0. Сапсег 1пзТ, мо1 73,: 721-729; и Р^аΐеδ^, еΐ а1. (1985), Вг. I. Сапсег, мо1. 52: 841-848).

Полимерный фрагмент может быть с неразветвленной или разветвленной цепью. Он может иметь молекулярную массу 500-40000 Да, например 500-10000, 1000-5000, 10000-20000 или 20000-40000 Да.

Соединение согласно настоящему изобретению может содержать два или более таких фрагментов, и в таком случае общая молекулярная масса всех таких фрагментов будет, как правило, укладываться в диапазоны, указанные выше.

Указанный полимерный фрагмент может быть соединен (ковалентной связью) с амино-, карбоксильной или тиольной группой боковой цепи аминокислоты. Предпочтительные примеры включают тиольную группу остатков Суз и эпсилон-аминогруппу остатков Ьуз. Также могут использоваться карбоксильные группы остатков Азр и С1и.

Специалисту в данной области техники хорошо известны подходящие способы, которые можно применять для проведения реакций сочетания. Например, компонент ПЭГ, содержащий метоксигруппу, может объединяться с тиольной группой Суз посредством малеимидной связи, в присутствии реагентов, имеющихся в продаже, от компании ЫеНаг ТЬегареийсз. Также см. ^О 2008/101017, и ссылки, процитированные выше, где содержится подробная информация о подходящих химических процессах.

Синтез пептидов.

Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи способов стандартного химического синтеза, или при помощи систем рекомбинантной экспрессии, или при помощи любого другого современного способа. Таким образом, аналоги глюкагона можно синтезировать несколькими

- 12 030001

способами, включая, например, способ, объединяющий:

(a) синтез пептида посредством твердофазного или жидкофазного способа, поэтапного или посредством сборки фрагментов и выделение и очистку готового пептидного продукта; или

(b) экспрессию нуклеотидной конструкции, кодирующей указанный пептид, в клетке-хозяине и выделение продукта экспрессии из культуры клеток-хозяев; или

(c) проведение экспрессии нуклеотидной конструкции, кодирующей указанный пептид, в бесклеточной системе экспрессии белков в условиях ίη νίίτο и выделение продукта экспрессии;

или применение любого сочетания способов (а), (Ь) и (с) с целью получения фрагментов пептида, последующего лигирования указанных фрагментов с получением пептида и выделения указанного пептида.

Предпочтительно синтезировать аналоги по изобретению посредством твердофазного или жидкофазного синтеза пептидов. В этой связи может быть дана ссылка, например, на \УО 98/11125 и, среди многих других, Р1е1йз, С.В. οί а1., 2002, "Ргтс1р1ез апй ргасйсе о£ зойй-рйазе рерййе зупШез1з". В: §упШейс РерОйез (2пй ЕЙ111ОП). и примеры, приведенные в настоящем документе.

Для рекомбинантной экспрессии нуклеотидные конструкции согласно настоящему изобретению можно, как правило, вводить в соответствующие векторы с образованием клонирующих векторов или векторов экспрессии, содержащих нуклеотидные конструкции согласно настоящему изобретению; такие векторы также представляют собой аспекты настоящего изобретения. Указанные векторы в зависимости от цели и типа практического применения могут быть в форме плазмид, фагов, космид, мини-хромосом или вирусов, но важной формой вектора также является депротеинизированная ДНК, которая экспрессируется только временно в определенных клетках. Предпочтительные векторы для клонирования и векторы экспрессии (векторы на основе плазмид) согласно настоящему изобретению способны к автономной репликации, в результате чего их применение позволяет получить большое количество копий в целях высокоэффективной экспрессии или высокоэффективной репликации для последующего клонирования.

В общих чертах, вектор экспрессии содержит в направлении от 5'- к З'-концу следующие элементы, находящиеся в функциональной связи: промотор, запускающий экспрессию фрагмента нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую лидерный пептид, способствующий секреции (во внеклеточную фазу или, если применимо, в периплазму), фрагмент нуклеиновой кислоты, кодирующий пептид согласно настоящему изобретению, и необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую терминатор. Они также могут содержать дополнительные компоненты, такие как селектируемые маркеры или точки начала репликации. При работе с векторами экспрессии в штаммах-продуцентах или линиях клеток предпочтительно, чтобы вектор мог быть интегрирован с геномом клетки-хозяина. Специалисту в данной области техники должны быть известны подходящие векторы, и он способен сконструировать вектор, отвечающий специфическим требованиям.

Векторы согласно настоящему изобретению можно применять для трансформации клеток-хозяев с целью получения соединения по изобретению. Такие трансформированные клетки, которые также являются частью изобретения, могут быть культивируемыми клетками или линиями клеток, применяемыми для воспроизведения фрагментов нуклеиновых кислот и векторов согласно настоящему изобретению или применяемыми для рекомбинантного получения пептидов согласно настоящему изобретению.

Предпочтительными трансформированными клетками согласно настоящему изобретению являются микроорганизмы, такие как бактерии (например, бактерии из рода ЕзсйейсЫа (например, Е. сой), ВасШиз (например, ВасШиз зиЬййз), 8а1шопе11а или микобактерии (предпочтительно не патогенные, например М. Ьо\аз ВСО)), дрожжи (такие как ЗассНагошусез сеге\аз1ае или РюЫа разЮпз).и простейшие. В другом варианте указанные трансформированные клетки могут быть получены из многоклеточных организмов, т.е. это могут быть клетки грибов, клетки насекомых, клетки водорослей, клетки растений или клетки животных, такие как клетки млекопитающих. В целях клонирования и/или оптимизации экспрессии предпочтительно, чтобы трансформированные клетки были способны к репликации нуклеотидной конструкции согласно настоящему изобретению. Клетки, экспрессирующие нуклеотидные конструкции, являются ценным вариантом реализации настоящего изобретения, и их можно применять для маломасштабного или крупномасштабного получения пептидов согласно настоящему изобретению.

При получении пептида согласно настоящему изобретению с использованием трансформированных клеток удобно, хотя и не обязательно, чтобы указанный продукт экспрессии секретировался в культуральную среду.

Эффективность.

Связывание соответствующих соединений с рецепторами ОЬР-1 или глюкагона (О1и) можно применять в качестве показателя активности агониста, но, как правило, предпочтительнее применять биологические пробы, в которых измеряют внутриклеточную передачу сигнала, вызванную связыванием соединения с соответствующим рецептором. Например, активация рецептора глюкагона агонистом рецептора глюкагона будет стимулировать образование внутриклеточного циклического АМФ (цАМФ). Аналогично, активация рецептора ОЬР-1 агонистом рецептора ОЬР-1 будет стимулировать образование цАМФ в клетке. Таким образом, для отслеживания активности рецептора можно использовать выработку

- 1З 030001

цАМФ в соответствующих клетках, экспрессирующих один из двух указанных рецепторов. Следовательно, для определения активности агонистов в отношении рецепторов обоих типов можно применять подходящую пару типов клеток, каждый из которых экспрессирует один рецептор, но не другой.

Специалист в данной области техники должен иметь представление о подходящих форматах проб, и примеры их приведены ниже. Рецептор ОЬР-1 и/или рецептор глюкагона могут иметь последовательности, описанные в примерах. Например, в пробах может использоваться рецептор глюкагона человека (глюкагон-К) с первичным идентификационным номером 01:4503947 и/ или рецептор глюкагоноподобного пептида 1 человека (ОЬР-1К) с первичным идентификационным номером 01:166795283 (в тех случаях, где дана ссылка на последовательности белков-предшественников, конечно, следует понимать, что пробы могут быть основаны на применении зрелого белка, не содержащего сигнальной последовательности).

В качестве количественной меры активности агониста в отношении конкретного рецептора можно применять значения ЕС₅₀. ЕС₅₀ является мерой концентрации соединения, которая необходима, чтобы достичь половины максимальной активности соединения в конкретной пробе. Таким образом, например, можно считать, что соединение с ЕС₅₀[ОЬР-1] меньшим, чем ЕС₅₀[ОЬР-1] глюкагона в конкретной пробе, обладает более высокой активностью как агонист ОЬР-1, чем глюкагон.

Соединения, описываемые в настоящем документе, как правило, являются двойными агонистами О1иОЬР-1, что определяют на основании такого наблюдения, что они способны стимулировать образование цАМФ как через рецептор глюкагона, так и через рецептор ОЬР-1. Стимулирование каждого рецептора можно измерять в независимых пробах и впоследствии сравнивать друг с другом.

Сравнивая значение ЕС₅₀ для рецептора ОЬР-1 (ЕС₅₀[ОЬР-1-К]) со значением ЕС₅₀ для рецептора глюкагона (ЕС₅₀[О1исадопК]) для конкретного соединения, можно рассчитать относительную селективность к ОЕР-1К по следующей формуле:

Относительная селективность к ОЬР-1К [соединение] = (ЕС₅₀[ОЬР-1К])/(ЕС₅₀[О1исадоп-К])

Термин "ЕС₅₀" относится к половине максимально эффективной концентрации, как правило, в отношении конкретного рецептора или на уровне конкретного маркера функции рецептора, и может относиться к ингибирующей или антагонистической активности в зависимости от специфического биохимического контекста.

Не вдаваясь в теорию, относительная селективность соединения делает возможным прямое сравнение его действия на рецепторы ОЬР-1 или глюкагона с его действием на другой рецептор. Например, чем выше относительная селективность соединения к ОЬР-1, тем более эффективно данное соединение может быть в отношении рецептора ОЬР-1 по сравнению с рецептором глюкагона. Как правило, результаты сравнивают для рецепторов глюкагона и ОЬР-1 из одного и того же вида, например рецепторов глюкагона и ОЬР-1 человека или рецепторов глюкагона и ОЬР-1 мыши.

Соединения согласно настоящему изобретению могут обладать более высокой относительной селективностью к ОЕР-1К, чем глюкагон человека в том, что при конкретном уровне агонистической активности к рецептору глюкагона указанное соединение может проявлять более высокий уровень агонистической активности к ОЬР-1К (т.е. более высокая активность на рецепторе ОЬР-1), чем глюкагон. Следует понимать, что абсолютная активность конкретного соединения в отношении рецепторов глюкагона и ОЬР-1 может быть выше, ниже или приблизительно равной активности нативного глюкагона человека, при условии, что будет достигнута соответствующая относительная селективность к ОЕР-1К.

Тем не менее, соединения согласно настоящему изобретению могут обладать более низкой ЕС₅₀[ОЬР-1К], чем глюкагон человека. Соединения могут обладать более низкой ЕС₅₀[ОЬР-1-К] по сравнению с глюкагоном при сохранении ЕС₅₀[О1исадоп-К] менее чем в 10 раз выше, по сравнению с глюкагоном человека менее чем в 5 раз выше, по сравнению с глюкагоном человека, или менее чем в 2 раза выше, по сравнению с глюкагоном человека.

Соединения согласно настоящему изобретению могут обладать ЕС₅₀[О1исадоп-К] в 2 раза меньшей, чем у глюкагона человека. Указанные соединения могут обладать ЕС₅₀[О1исадоп-К] в 2 раза меньшей, чем у глюкагона человека, и обладать ЕС₅₀[ОЬР-1К], которая составляет менее половины от ЕС₅₀[ОЬР1К] глюкагона человека, менее одной пятой от ЕС₅₀[ОЬР-1К] глюкагона человека или менее одной десятой от ЕС₅₀[ОЬР-1К] глюкагона человека.

Относительная селективность указанных соединений к ОЕР-1К может составлять от 0,05 до 20. Например, соединения могут обладать относительной селективностью 0,05-0,20, 0,1-0,30, 0,2-0,5, 0,3-0,7 или 0,5-1,0; 1,0-2,0, 1,5-3,0, 2,0-4,0 или 2,5-5,0; или 0,05-20, 0,075-15, 0,1-10, 0,15-5, 0,75-2,5 или 0,9-1,1.

Согласно некоторым вариантам реализации предпочтительно, чтобы ЕС₅₀ любого конкретного соединения как в отношении рецептора глюкагона, так и в отношении ОЕР-1К, например в отношении рецепторов глюкагона и ОЬР-1 человека, были менее 1 нМ.

Применение в терапевтических целях.

Соединения согласно настоящему изобретению могут представлять собой привлекательное средство для лечения и/или профилактики, в частности, ожирения и метаболических расстройств, включая диабет, которые обсуждаются ниже.

Диабет включает группу метаболических расстройств, характеризуемых гипергликемией, разви- 14 030001

вающейся вследствие нарушений секреции, действия инсулина или и того, и другого. Острые признаки диабета включают избыточную выработку мочи, возникающую в результате компенсаторную жажду и повышение потребления жидкости, нечеткость зрения, необъяснимое снижение массы тела, сонливость и изменения энергетического обмена. Хроническая гипергликемия при диабете ассоциирована с долгосрочным повреждением, дисфункцией и отказом разных органов, в частности глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Диабет подразделяют на диабет 1 типа, диабет 2 типа и гестационный диабет в зависимости от патогенетических характеристик.

Диабет 1 типа составляет 5-10% от всех случаев диабета и является следствием аутоиммунного разрушения секретирующих инсулин β-клеток поджелудочной железы.

Диабет 2 типа составляет 90-95% от всех случаев диабета и является следствием сложного набора метаболических расстройств. Диабет 2 типа представляет собой последствие того, что выработки эндогенного инсулина становится недостаточно, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови ниже диагностических пределов.

Понятие "гестационный диабет" относится к любой степени нарушения толерантности к глюкозе, выявляемой во время беременности.

Предиабет включает аномальный уровень глюкозы натощак и нарушение толерантности к глюкозе и относится к тем состояниям, которые возникают, когда уровень глюкозы в крови повышен, но ниже уровня, который установлен для клинической диагностики диабета.

У значительной доли людей с диабетом 2 типа и предиабетом повышен риск заболеваемости и смертности в связи с высоким преобладанием дополнительных метаболических факторов риска, включая абдоминальное ожирение (избыток жировой ткани вокруг органов брюшной полости), атерогенную дислипидемию (нарушения содержания жиров в крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП и/или высокий уровень холестерина ЛПНП, которые благоприятствуют образованию бляшек на стенках артерий), повышенное артериальное давление (гипертензия), протромботическое состояние (например, высокий уровень фибриногена или ингибитора активатора плазминогена1 в крови) и провоспалительное состояние (например, повышение уровня С-реактивного белка в крови).

С другой стороны, ожирение создает повышенный риск развития предиабета, диабета 2 типа, а также, например, определенных типов рака, синдрома обструктивного апное во сне и заболеваний желчного пузыря.

Дислипидемия ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) обладает клинической значимостью, поскольку существует обратная корреляция между концентрацией ЛПВП в плазме крови и риском атеросклеротического заболевания. Большая часть холестерина накапливается в атеросклеротических бляшках, происходящих из ЛПНП и, следовательно, повышенная концентрация ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) тесно связана с атеросклерозом. Отношение ЛПВП/ЛПНП является показателем клинического риска в отношении атеросклероза, и в частности атеросклероза коронарных сосудов.

Метаболический синдром характеризуется целой группой метаболических факторов риска у одного человека. Они включают абдоминальное ожирение (избыток жировой ткани вокруг органов брюшной полости), атерогенную дислипидемию (нарушения содержания жиров в крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП и/или высокий уровень холестерина ЛПНП, которые благоприятствуют образованию бляшек на стенках артерий), повышенное артериальное давление (гипертензия), инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе, протромботическое состояние (например, высокий уровень фибриногена или ингибитора активатора плазминогена-1 в крови), и провоспалительное состояние (например, повышение уровня С-реактивного белка в крови).

Индивидуумы с метаболическим синдромом имеют повышенный риск ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных с иными проявлениями артериосклероза (например, инсульт и заболевание периферических сосудов). Преобладающим первичным фактором риска для данного синдрома, по-видимому, является абдоминальное ожирение.

Если не вдаваться в теорию, предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению действуют как двойные агонисты как в отношении рецептора глюкагона человека, так и в отношении рецептора ОЬР-1 человека, сокращенно в настоящем документе их обозначают О1иОЬР-1 агонисты. Двойной агонист может сочетать в себе действие глюкагона, например, на метаболизм жиров, с действием ОЬР-1, например, на уровень глюкозы в крови и потребление пищи. Следовательно, они могут действовать, ускоряя выведение избытка жировой ткани, индуцируя стойкое снижение массы тела, и улучшая гликемический контроль. Двойные агонисты О1иОЬР-1 могут также действовать, уменьшая факторы риска для сердечно-сосудистой системы, такие как высокий уровень холестерина, высокий уровень холестерина ЛПНП или низкое соотношение ЛПВП/ЛПНП.

Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, можно применять у субъектов, нуждающихся в них, в качестве фармакологических агентов для профилактики увеличения массы тела, стимулирования уменьшения массы тела, уменьшения избыточной массы тела или лечения ожирения (например, посредством взятия под контроль аппетита, кормления, потребления пищи, потребления калорий и/или затрат энергии), включая патологическое ожирение, а также ассоциированные заболевания и

- 15 030001

нарушения здоровья, включая без ограничений связанное с ожирением воспаление, связанное с ожирением заболевание желчного пузыря и вызванное ожирением обструктивное апное во сне. Также соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения патологических состояний, вызванных или связанных с нарушенным контролем над уровнем глюкозы, включая метаболический синдром, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, предиабет, повышенный уровень глюкозы натощак, диабет 2 типа, артериальная гипертензия, атеросклероз, артериосклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и инсульт, у субъектов, нуждающихся в таком лечении. Некоторые из перечисленных патологических состояний могут быть ассоциированы с ожирением. Однако эффекты соединений согласно настоящему изобретению на данные патологические состояния могут быть опосредованы полностью или частично действием на массу тела, или могут быть независимы от него.

Синергическое действие двойных агонистов О1иОЬР-1 может также приводить к уменьшению факторов риска для сердечно-сосудистой системы, таких как высокий уровень холестерина и ЛПНП, которые могут быть полностью независимы от действия на массу тела.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения по изобретению при лечении патологического состояния, описанного выше, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.

Также согласно настоящему изобретению предложено соединение по изобретению для применения при реализации способа медикаментозного лечения патологического состояния, описанного выше.

В предпочтительном варианте соединения, описываемые в настоящем документе, можно применять при лечении диабета, особенно диабета 2 типа.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения для лечения диабета, особенно диабета 2 типа, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.

В не менее предпочтительном варианте описываемые соединения можно применять для профилактики увеличения массы тела или стимуляции уменьшение массы тела.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения для профилактики увеличения веса или стимуляции снижения веса у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения при реализации способа лечения патологического состояния, вызванного или характеризуемого избыточным весом тела, например, для лечения и/или профилактики ожирения, патологического ожирения, патологического ожирения перед операцией, связанного с ожирением воспаления, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением обструктивного апное во сне, предиабета, диабета, особенно диабета 2 типа, артериальной гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или микрососудистого заболевания у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.

Согласно еще одному аспекту описываемые соединения можно применять при реализации способа снижения уровня ЛПНП в крови и/или повышения соотношения ЛПВП/ЛПНП.

В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения при реализации способа снижения уровня ЛПНП в крови и/или повышения соотношения ЛПВП/ЛПНП у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.

Согласно еще одному аспекту описываемые соединения можно применять при реализации способа снижения уровня триглицеридов в крови.

Фармацевтические композиции.

Соединения согласно настоящему изобретению можно преобразовать в фармацевтические композиции, приготовленные с целью хранения или введения. Такие композиции, как правило, содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в соответствующей форме, с фармацевтически приемлемым носителем.

Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от пути введения, типа млекопитающего, которое будут подвергать воздействию, и характерных особенностей рассматриваемого млекопитающего. Указанные факторы и их связь с определением указанного количества хорошо известны специалистам в области медицины. Такое количество и способ введения можно подобрать для достижения оптимальной эффективности, но они будут зависеть от таких факторов как масса тела, диета, сопутствующие лекарственные препараты и другие факторы, хорошо известные специалистам в области медицины. Дозировки и режим введения, наилучшим образом подходящие для применения у человека, могут быть выбраны на основании результатов, полученных в настоящем изобретении, и могут быть подтверждены в ходе надлежащим образом спланированных клинических исследований. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть особенно полезны при лечении людей.

Эффективную дозу и протокол лечения можно определить традиционными способами, начиная с низкой дозы на лабораторных животных и затем увеличивая дозу с мониторингом эффективности, и также систематически варьируя режим введения. Врачи могут учитывать целый ряд факторов при опре- 16 030001

делении оптимальной дозировки для конкретного субъекта. Такие соображения известны специалистам в данной области техники.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой из стандартных фармацевтических носителей. Фармацевтически приемлемые носители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтике, и например, раскрываются в Кетшдоп'к РНагтасеийса1 8с1спсс5. Маек РиЬйкНίη§ Со. (А.К. Сеппаго ебй. 1985). Например, можно применять стерильный физиологический раствор и фосфатно-солевой буфер при слегка кислом или физиологическом рН. Подходящими агентами для поддержания постоянного рН могут быть фосфат, цитрат, ацетат, трис/гидроксиметил)аминометан (ΤΚΙδ), Ы-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфоновая кислота (ΤΆΡδ), бикарбонат аммония, диэтаноламин, гистидин, который является предпочтительным буфером, аргинин, лизин или ацетат или их смеси. Данный термин также включает любые агенты, перечисленные в Фармакопее США для применения у животных, включая человека.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли любого из соединений согласно настоящему изобретению. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотноаддитивные соли или основные соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидрохлориды, цитраты и ацетаты. Примеры основных солей включают соли, в которых катион выбирают из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, а также замещенных ионов аммония, например, типа +Ν(Κ³)3(Κ⁴), где К³ и К⁴ независимо обозначают необязательно замещенный С1-6 алкил, необязательно замещенный С_2-б алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Другие примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в "Кет1п§1оп'8 РНагтасеийса1 5с1епсек", 17ΐ1ι ебйюп. Еб. ЛИопзо К. Сеппаго (Еб.), Магк РиЬИкЫпд Сотрапу, Еа^Юи РА, υ.δ.Α., 1985 и более поздних изданиях и в Энциклопедии фармацевтической технологии.

Термин "лечение" относится к способу получения благоприятных или желаемых клинических результатов. В целях настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают без ограничений облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие усугубления) стадии заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или ослабление стадии заболевания и ремиссию (частичную или полную), определяемые или неопределяемые. Термин "лечение" может также относиться к увеличению продолжительности жизни по сравнению с продолжительностью жизни, ожидаемой в отсутствие лечения. Лечение представляет собой вмешательство, проводимое с целью предупреждения развития или модификации патогенеза расстройства. Следовательно, термин "лечение" относится как к терапевтическим, так и к профилактическим или превентивным мерам согласно определенным вариантам реализации. Индивидуумы, нуждающиеся в лечении, включают индивидуумов, страдающих расстройством, а также индивидуумов, у которых следует предупредить развитие указанного расстройства. Термин "лечение" относится к подавлению или уменьшению усиления симптомов патологии (например, увеличения массы тела или гипогликемии) по сравнению с отсутствием лечения, и это не обязательно подразумевает полное прекращение соответствующего патологического состояния.

Фармацевтические композиции могут представлять собой дозированные формы для однократного введения. В такой форме композиция делится на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Дозированная форма для однократного введения может быть упакованным препаратом, где упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Дозированная форма для однократного введения также может представлять собой капсулу, саше или таблетку как таковую, или она может представлять собой соответствующее количество любой из указанных упакованных форм. Также она может быть представлена в виде формы для инъекций для однократного введения, например, в виде ручки. Согласно некоторым вариантам реализации упакованные лекарственные формы включают инструкцию по медицинскому применению препарата или листок-вкладыш с инструкцией по применению. Композиции могут быть составлены для любого подходящего пути и способа введения. Фармацевтически приемлемые носители или растворители включают носители и растворители, применяемые в лекарственных формах, подходящих для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальный и сублингвальный), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный и чрескожный) пути введения. Лекарственные препараты могут представлять собой удобные дозированные формы для однократного введения, и их можно получать любыми способами, хорошо известными в фармацевтике.

Для соединений, описываемых в настоящем документе, особенно подходящими могут быть подкожный и чрескожный пути введения.

Композиции согласно настоящему изобретению можно дополнительно смешивать или присоединять, например, посредством ковалентных, гидрофобных или электростатических взаимодействий к носителю лекарственных средств, системе доставки лекарственного средства и улучшенной системе доставки лекарственного средства для увеличения стабильности соединения, повышения биодоступности, растворимости, уменьшения нежелательных эффектов, для использования возможностей хронотерапии,

- 17 030001

хорошо известной специалистам в данной области техники, и улучшения соблюдения режима лечения пациентом или любого их сочетания. Примеры носителей, систем доставки лекарственного средства и улучшенных систем доставки лекарственного средства включают без ограничений полимеры, например целлюлозу и ее производные, полисахариды, например декстран и его производные, крахмал и его производные, поливиниловый спирт, полимеры акрилата и метакрилата, полимолочную и полигликолевую кислоту и их блок-сополимеры, полиэтиленгликоли, белки-носители, например альбумин, гели, например термогелевые системы, например системы блок-сополимеров, хорошо известные специалистам в данной области техники, мицеллы, липосомы, микросферы, наночастицы, жидкие кристаллы и их дисперсии, Ь2 фазу и ее дисперсии, хорошо известные специалистам в данной области техники системы липид-вода с фазовым поведением, полимерные мицеллы, гетерогенные эмульсии, самоэмульгирующиеся вещества, вещества, произвольно образующие микроэмульсию, циклодекстрины и их производные и дендримеры.

Комбинированная терапия.

Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно вводить как часть комбинированной терапии в сочетании с агентом для лечения ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии или диабета.

В таких случаях два активных агента можно вводить вместе или по отдельности и как часть одной и той же лекарственной формы или в виде разных лекарственных форм.

Таким образом, соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно также применять в сочетании со средством от ожирения, включая без ограничений агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, пептид ΥΥ или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1 типа, ингибитор липазы, агонист рецептора меланокортина 4 типа или антагонист рецептора меланинконцентрирующего гормона типа 1.

Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в сочетании с гипотензивным средством, включая без ограничений ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик, β-блокатор или блокатор кальциевых каналов.

Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в сочетании со средством от дислипидемии, включая без ограничений статин, фибрат, ниацин и/или ингибитор всасывания холестерина.

Кроме того, соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в сочетании с противодиабетическим средством, включая без ограничений бигуанид (например, метформин), производные сульфонилмочевины, меглитинид или глинид (например, натеглинид), ингибитор ΌΡΡ-ΐν (дипептидил пептидазы-4), глитазон, другой агонист СЬР-1, инсулин или аналог инсулина. Согласно предпочтительному варианту реализации соединение или его соль применяют в сочетании с инсулином или аналогом инсулина, ингибитором ΌΡΡ-ΐν, производным сульфонилмочевины или метформином, в особенности с производным сульфонилмочевины или метформином для достижения адекватного гликемического контроля. Примеры аналогов инсулина включают без ограничений Лантус, Новорапид, Хумалог, Новомикс, Актрафан НМ, Левемир и Апидра.

Примеры

Пример 1. Общие принципы синтеза аналогов глюкагона.

Твердофазный синтез пептидов (ТФСП) проводили на синтезаторе пептидов с микроволновым сопровождением с применением стандартной стратегии Ртос в ΝΜΡ на полистирольной смоле (Теи1аСе1 δ Кат). В качестве реагента сочетания применяли НАТИ, а в качестве основы - ΌΙΡΕΑ. Для снятия защитных групп применяли пиперидин (20% в ΝΜΡ). Псевдопролины, когда требовалось, использовали РтосΡ1κ-Τ1ιγ (р81Ме, Мерго)-ОН и Ртос-Акр^ет (р§1Ме, Мерго)-ОН (приобретенные у компании ЭоуаВюсНет).

Применяемые сокращение имеют следующие значения:

Вос - тетра-бутилоксикарбонил,

|\Ме - 1-(4,4-диметил-2,6-диоксициклогексилиден)3-метилбутил,

Обе - 1-(4,4-диметил-2,6-диоксициклогексилиден)этил,

Ό0Μ - дихлорметан,

ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид,

ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин,

ΕΌΤ - 1,2-этандитиол,

ЕЮН - этанол,

ЕьО - диэтиловый эфир,

НАТИ - ^[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ъ]пиридин-1-илметилен]-Л-метилметанаминий гексафторфосфат Ν-оксид,

ΜеСN - ацетонитрил,

ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон,

ТРА - трифторуксусная кислота,

ΤΙδ - триизопропилсилан.

- 18 030001

Отщепление.

Неочищенный пептид отщепляли от смолы путем обработки смесью ΤΡΑ/ΤΙδ/вода 95/2,5/2,5 об.% при комнатной температуре (к.т.) в течение 2 ч. Для пептидов с метионином в последовательности применяли смесь ΤΡΑ/ΕΌΤ - 95/5 (по объему). Большую часть ΤΡΑ удаляли при пониженном давлении и неочищенный пептид осаждали и промывали диэтиловым эфиром и высушивали при комнатной температуре.

Синтезировали следующие соединения:

Н-Н-А|Ь-ОСТРТ80У5КУЬ08-К(Гексадеканоил-изо<31и)-ААНОР\/Е\Л/1-1_5-ОН (Соединение 1)

Η-Η3ΰ(3ΤΡΤδΟΥ3ΚΥΙ_Ο3-Κ(Γексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/Е\Л/ЫЗА-ОН (Соединение 2)

Н-НЗаеТРТЗОУЗКУ103-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААНОЕУЕУУИКА-ОН (Соединение 3)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТЗОУ5КУ1-ОЕ-К(Гексадеканоил-изо(31и)-ААКОР1ЕМ11_5А-МН2 (Соединение 4)

Н-Н-А|Ь-О6ТЕТ5ОУ5КУ1_О5-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААНОЕ\/Е\Л/1_Е5А-МН2 (Соединение 5)

Н-Н5ОСТРТЗОУ5ВУ1-О5-К(Гексадеканоил-изо<31и)-ААЕОР\/Е\Л/1_1_КА-МН2 (Соединение 6)

Н-Н5С1СТРТЗОУ5КУ1-ОЗ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОЕ\/Е\/7и-КА-МН₂ (Соединение 7)

Н-Н5ОСТРТ5ОУ5КУШ5-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/ЕМ1-1-5-МН2 (Соединение 8)

Н-НЗОеТРТЗОУЗКУЬОЗ-К(Гексадеканоил-изое1и)-ААНОЕУЕ\Л/ЫР-ОН (Соединение 9)

Н-НЗОСТЕТЗОУЗКУЮЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕЕУЕ\Л/1ЕЗА-ЫН₂ (Соединение 10)

Н-Н-А|Ь-аСТРТ5ОУЗКУШЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-КАКОР1Е\/\/1_1-3-ОН (Соединение 11)

Η-Η3ΩΟΤΡΤ3ΟΥ5ΚΥίϋ3-Κ(Γексадеканоил-изоС1и)-ААНОЕУЕУУЫЗА-МН₂ (Соединение 12)

Н-Н-А|Ь-С}ОТЕТ50У5КУ1_05-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/Е\/\/1_1_ЗА-ОН (Соединение 13)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТЗОУЗКУЮЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ЕАКОР1Е\Л/ЫЗА-ОН (Соединение 14)

Н-Н-А|Ь-аСТРТ50УЗКУЮЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААКОПЕ\Л/1ЕЗА-МН2 (Соединение 15)

Н-Н-А|Ь-ОСТРТЗОУ5КУЬОЗ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\Л/1Е5А-НН₂ (Соединение 16)

Н-Н-А|Ь-НСТРТ50У5КУ1_Е5-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААЕЕР1Е\Л/1.Е5А-С)Н (Соединение 17)

Н-НЗНСТРТЗОУ5КУ1_ЕЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕР1Е\Л/1_ЕЗА-ОН (Соединение 18)

Н-Н-А|Ь-НСТРТ50У5КУ1_ЕЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕР\/Е\Л/1.Е5А-1\1Н₂ (Соединение 19)

Н-Н-А|'Ь-СХЗТРТ5ОУ5КУ1_ЕЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1ЕМ1Е5А-МН₂ (Соединение 20)

Н-Н-А|Ь-С5СТЕТ50У5КУ1-Е5-К(Гексадеканоил-изоО1и)-ААЕ0Р1Е\Л/ЬЕ5А-МН2 (Соединение 21)

Н-Н5ОСТРТ5ОУ5КУ1-ЕЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААК0Р1Е\Л/1_Е5А-МН₂ (Соединение 22)

Н-Н-А|Ь-аСТРТ50У5КУ1_Е5-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААН0РУЕ\Л/1_Е5А-ЫН₂ (Соединение 23)

Η-Η-Αίό-ΩΟΤΡΤ50Υ3ΚΥΙ_Ε5-Κ(Γексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\Л/1-Е5А-М1-1₂ (Соединение 24)

Н-Н-05ег-О<ЗТРТ50У5КУШЕ-К(Гексадеканоил-изоС1и)-ААК0Р1Е\Л/1-Е5А-МН₂ (Соединение 25)

Пример 2. Общие принципы синтеза ацилированных аналогов глюкагона.

Пептидную цепь синтезировали, как описано выше для общих принципов синтеза аналогов глюкагона, за исключением того, что ее ацилировали по боковой цепи остатка лизина, причем пептид еще был присоединен к смоле, и группы его боковых цепей были полностью защищены кроме эпсилонаминогруппы на лизине, который требовалось ацилировать. Лизин, который требовалось ацилировать, включали с применением Ртос-Ьуз(1уОйе)-ОН или Ртос-Ьуз(Пйе)-ОН. Ν-конец пептида защищали Восгруппой с применением Вос₂О в ΝΜΡ. Пока пептид был еще присоединен к смоле, защитную группу 1уОйе селективно отщепляли с применением 5% гидрата гидразина в ΝΜΡ. Незащищенную боковую цепь лизина затем сначала присоединяли к аминокислоте спейсера, такого как Ртос-О1и-О1Би, с которой впоследствии снимали защиту с применением пиперидина и ацилировали жирной кислотой с применением стандартной методологии сочетания пептидов, описанной выше. В качестве альтернативы гистидин на Ν-конце можно включать с самого начала в виде Бос-Н1з(Бос)-ОН. Отщепление от смолы и очистку проводили, как описано выше.

Пример 3. Пробы на эффективность в отношении рецептора глюкагона и рецептора Сй-Ρ-Ι. кДНК, кодирующую рецептор глюкагона человека (О1исадоп-К) (идентификационный номер

Р47871) или рецептор глюкагоноподобного пептида человека 1 (СБ-Ρ-ΙΚ) (идентификационный номер Р43220) синтезировали и клонировали в вектор экспрессии млекопитающего, содержащий маркер резистентности к зеоцину.

Векторы экспрессии млекопитающих, кодирующие О1исадоп-К или ΟΕΡ-1-Κ, трансфецировали в клетки яичника китайского хомячка (СНО) при помощи способа, включающего использование реагента АйгаЛепе. Клоны со стабильной экспрессией получали посредством селекции на зеоцине (250 мкг/мл) при ограниченном разведении клеток, устойчивых к давлению отбора. Клоны клеток, экспрессирующие

- 19 030001

С1исадоп-К и СЬР-1-К, отбирали, размножали и оценивали в пробах на эффективность в отношении рецептора глюкагона и рецептора СЬР-1, как описано ниже. Для оценки профиля соединения отобрали один клон, экспрессирующий С1исадоп-К, и один клон, экспрессирующий СЬР-1-К.

Клетки СНО, экспрессирующие С1исадоп-К человека или СЬР-1К человека, рассевали за 24 ч до пробы с плотностью 30000 клеток на лунку в микропланшетах на 96 лунок в 100 мкл питательной среды. В день анализа питательную среду отбирали и клетки однократно промывали 200 мкл включенного в набор буфера для анализа (буферный раствор Кребса-Рингера ККВН). Указанный буфер удаляли и клетки инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре в 10 мкл ККВН (ККВН + 10 мМ НЕРЕ8, 5 мМ КаНСО₃, 0,1% (по объему) бычьего сывороточного альбумина), с 0,1 мМ 1ВМХ в деионизированной воде, содержащего повышенную концентрацию тестируемых пептидов. Реакцию останавливали путем добавления лизирующего буфера (0,1% бычьего сывороточного альбумина, 5 мМ НЕРЕ8, 0,3% Т\уееп-20 по объему). После лизиса в течение 10 мин при комнатной температуре лизат переносили в планшеты на 384 лунки и добавляли 10 мкл смеси из гранул донора/акцептора, содержащихся в наборе для функциональной пробы А1рНа8сгееп™. После инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре в темноте определяли содержание цАМФ с помощью функционального набора для проведения проб А1рНаЗсгееп™ от компании Регкт-Е1тег в соответствии с инструкциями производителя. ЕС₅₀ и относительные показатели эффективности в сравнении с показателями для эталонных соединений (глюкагона и СЬР-1) оценивали посредством компьютерной подгонки кривых. Отношение СЬР-1/глюкагон рассчитывали, как было определено выше. См. табл. 1А и 1В.

Таблица 1А

Таблица 1В

Соединение	ЕС50 ьесск СНО-К1 [нМ]	ЕС50 Κ<3ίΡ-1Κ СНО-К1 [нМ]	Отношение <31_Р-1/ глюкагон
17	0,05 нМ	0,23 НМ	4,6
18	0,14 нМ	0,87 нМ	6,2
19	0,08 нМ	0,27 нМ	3,38
20	0,68 нМ	0,23 нМ	0,34
21	1,32 нМ	0,12 нМ	0,09
22	0,10 нМ	0,24 нМ	2,40
23	0,25 нМ	0,13 нМ	0,52
24	0,92 нМ	0,11 нМ	0,12
25	0,16 нМ	0,31 нМ	1,94

В экспериментах, проводимых по указанному протоколу, в разных лабораториях оценке были подвергнуты два набора соединений.

Пример 4. Агонистическая активность в отношении эндогенного рецептора СЬР-1.

Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении эндогенного рецептора СЬР-1 определяли с применением линии клеток инсулиномы мыши. В качестве индикатора активации рецептора применяли внутриклеточный уровень цАМФ.

Клетки культивировали в течение 24 ч при плотности 10000 клеток/лунку планшета на 384 лунки. Среду удаляли и в лунки на 15 мин при температуре 26°С добавляли 10 мкл буфера ККВН (ХаС1 130 мМ, КС1 3,6 мМ, ХаН₂РО₄ 0,5 мМ, Мд8О₄ 0,5 мМ, СаС1₂ 1,5 мМ), содержащего тестируемое соединение или СЬР-1 (в возрастающих концентрациях от 0,1 пМ до 100 нМ) или растворитель в качестве контроля (0,1% ИМ8О по объему).

Содержание цАМФ в клетках измеряли при помощи набора для функциональных проб цАМФ А1рНаЗсгееп (Регкт Е1тег). Измерения проводили с применением Епу1зюп (РегктЕ1тег) в соответствии с инструкциями производителя.

- 20 030001

Все измерения проводили в четырех повторах.

Результаты переводили в концентрацию цАМФ на основании стандартной кривой для цАМФ, полученной для буфера ΚΚΒΗ, содержащего 0,1% ΏΜδΟ по объему. Результирующие кривые для цАМФ строили в виде зависимости абсолютных концентраций цАМФ (нМ) от логарифма концентрации тестируемого соединения и анализировали при помощи программы для подгонки кривых ХЬйЕ

Параметры, рассчитанные с целью описания активности и антагонистической активности каждого тестируемого соединения в отношении эндогенных рецепторов ОТР-1, включали

рЕС₅₀ (отрицательное логарифмическое значение ЕС₅₀ - концентрация, приводящая к полумаксимальному повышению уровня цАМФ, отражающая активность тестируемого соединения);

процент от контроля (% СТЬ) (% повышения цАМФ для каждой концентрации тестируемого соединения, нормированной на максимальный ответ цАМФ, вызванный ОГР-1 (100% СТЬ)). См. табл. 2.

Таблица 2

Пример 5. Агонистическая активность в отношении эндогенного рецептора глюкагона.

Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении эндогенного рецептора глюкагона определяли путем измерения скорости синтеза гликогена в первичных гепатоцитах крысы. При активации рецептора глюкагона ожидается снижение скорости синтеза гликогена. Скорость синтеза гликогена определяли путем подсчета количества радиоактивно меченной глюкозы, включенной в депо гликогена в клетке за определенный период времени.

Первичные гепатоциты крысы культивировали при плотности 40000 клеток/лунку в планшете на 24 лунки в течение 24 ч при 37°С и 5% СО₂.

Среду удаляли и клетки промывали ФСБ (фосфатно-солевым буфером). Затем в лунки добавляли 180 мкл буфера на основе ΚΚΒΗ, содержащего 0,1% бычьего сывороточного альбумина и глюкозу в концентрации 22,5 мМ, после чего добавляли тестируемое соединение и 40 мкКи/мл Э-[и¹⁴С]-глюкозы (20 мкл в каждую). Инкубация продолжалась 3 ч.

В конце периода инкубации буфер для инкубирования отсасывали и клетки промывали один раз ледяным ФСБ перед лизисом, проводимым посредством инкубации с 100 мкл 1 моль/л \аО11 в течение 30 мин при комнатной температуре.

Лизат клеток переносили в фильтровальные планшеты на 96 лунок и осаждали гликоген посредством инкубации фильтровальных планшетов в течение 120 мин при 4°С и последующего 4-кратного промывания ледяным этанолом (70%). Полученный осадок фильтровали до сухого состояния и количество включенной ¹⁴С-глюкозы определяли при помощи сцинтилляционного счётчика ТорсоаШ в соответствии с инструкциями производителя.

Лунки с контролем-носителем (0,1% ΏΜδΟ (по объему) в буфере ΚΚΒΗ) включали в качестве эта- 21 030001

лона для оценки неингибированного синтеза гликогена (100% СТЬ). В качестве контроля на неспецифический фоновый сигнал (вычитаемый из всех значений) включали лунки без добавления Э-[и¹⁴С]глюкозы. В качестве положительного контроля применяли пептид эндогенного глюкагона.

Все испытания проводили по меньшей мере в трех повторах.

Параметры, рассчитываемые для описания как активности, так и агонистической активности каждого тестируемого соединения в отношении эндогенного рецептора глюкагона, включали рЕС₅₀ и % СТЬ.

% СТЙ определяли путем расчета процента СРМ (число импульсов в минуту)/лунку в присутствии тестируемого соединения по сравнению с СРМ/лунку контроля-носителя после вычитания фонового СРМ/лунку

[СРМ/лунку(исходное) - СРМ/лунку(проба)]-100/[СРМ/лунку(исходное) - СРМ/лунку(контроль)]

Активатор рецептора глюкагона должен приводить к снижению скорости синтеза гликогена и должен приводить к значениям % СТЙ от 0% СТЙ (полное подавление) до 100% СТЙ (нет видимого подавления).

Результирующие кривые активности строили в виде зависимости абсолютного числа импульсов (единицьгерш/пробу) от логарифма концентрации тестируемого соединения и анализировали при помощи программы для подгонки кривых ХЬГй.

рЕС₅₀ (отрицательное логарифмическое значение ЕС₅₀) отражает активность тестируемого соединения.

_ _ _ _ Таблица 3

Соединение	ЕС50
	СЙР-1К гепатоциты крысы [нМ]
1	0,13
1	0,02
2	0,43
3	0,16
4	0,35
5	0,03
6	2,87
7	1,92
8	1,10
9	0,37
10	0,04
12	0,24
13	0,67
14	0,10
15	0,17
16	1,85
17	0,18
18	0,18
19	0,06
20	0,39
21	3,40
22	0,28
23	1,32
24	6,15
25	0,15

Термины ЕС₅₀ и рЕС₅₀, упоминаемые применительно к активации ОЙР-1К, могут в равной степени относиться к 1С₅₀ и р1С₅₀ применительно к синтезу гликогена.

Пример 6. Оценка фармакокинетических параметров.

Фармакокинетические параметры тестируемых соединений определяли после подкожного и внутривенного введения мышам линии С57В1/61.

Самцы мышей С57В1/61 в возрасте 8 недель и с массой тела приблизительно 20-25 г на момент прибытия в учреждение были получены от компании "Таеоше" (Дания). Мышей содержали в клетках европейского стандарта III типа с циклом освещения 12 ч света и 12 ч темноты (включение света в 6.00). И рацион - АЙгошт 1324 ("АЙгошт", Германия), и вода предоставлялись без ограничений в течение всего

- 22 030001

экспериментального периода. Животных в возрасте 8-11 недель перемещали в лабораторию по меньшей мере за 7 дней до начала экспериментальной процедуры, чтобы гарантировать надлежащую акклиматизацию. После отбора проб мышей умерщвляли с помощью цервикальной дислокации.

Соединения сначала растворяли в 0,096% водном растворе аммиака до номинальной концентрации 2 мг/мл, а затем разводили до желаемой дозировки (4 мкМ) в стерильном ФСБ, содержащем 25 мМ фосфатный буфер, рН 7,4. Проводили подкожные и внутривенные инъекции, соответствующие дозе 20 нмоль/кг. Двойные антагонисты ОБР-1-глюкагона вводили с целью подкожной доставки в область шеи, а для внутривенной доставки - в латеральную хвостовую вену.

Пробы крови (250 мкл) отбирали из окологлазничного сплетения в моменты времени 0,5, 2, 4, 6, 12, 16, 20, 24 ч для подкожного введения и 10, 30 мин, 3, 6, 12, 18, 24 ч для внутривенного введения в охлажденные льдом пробирки с К₃ЕИТА и центрифугировали в течение 5 мин при 4°С не позднее чем через 20 мин после отбора. Плазму (>100 мкл) отделяли и помещали в охлажденные на льду пробирки Мюгошс, сразу же замораживали и хранили при -70°С до проведения анализа для определения концентрации соответствующего соединения ОБР-1-глюкагона в плазме при помощи жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии. Индивидуальные профили зависимости концентрации в плазме от времени анализировали при помощи некомпартментного подхода в программе ΑίπΝοπΕίπ ν6.3 (РИагзшИ! тс, Маунтин-Вью, Калифорния, США) и определяли итоговые фармакокинетические параметры. См. табл. 4.

Таблица 4

	П/к	В/в
Соединение	Среднее время удержания (ч)	Биодоступность (%)	Ттах (ч)	Конечный период полувыведения (ч)	Клиренс (л/ч/кг)	Конечный период полувыведения (ч)
1	12,6	52	4	6,2	0,0102	5,2
2	11,2	59	4	5,1	0,0111	5,0
3	9,8	52	6	3,9	0,0115	4,1
4	12,5	53	4	6,4	0,0111	7,4
5	7,6	81	4	3,8	0,0111	4,0
6	10,6	47	4	4,3	0,0094	3,7
7	12,8	75	4	8,6	0,0132	5,5
8	8,1	42	4	4,1	0,0077	3,9
9	4,7	34	2	2,9	0,0383	0,9
10	6,5	80	2	3,7	0,0213	3,0
11	12,5	64	4	5,0	0,0094	3,9
12	8,3	43	6	4,3	0,0135	4,1
13	14,7	76	4	8,6	0,0089	6,3
14	12,2	64	4	6,1	0,0135	6,2
15	17,4	97	6	10,5	0,0077	6,0
16	7,5	80	2	5,0	0,0187	4,8

Пример 7. Пероральный тест на переносимость глюкозы (ООТТ) у мышей линии С57ВБ/6Т Перед пероральным введением болюса глюкозы 2 г/кг массы тела самцы мышей линии С57В1/61 не

получали пищи в течение 10 ч. Пептиды растворяли в физиологическом растворе с 25 мМ фосфатным буфером и вводили в дозе 10 нмоль/кг массы тела путем подкожной инъекции за 4 ч до болюса глюкозы. Контрольные животные получали инъекцию только носителя. Объем группы составлял 7 животных на группу. Для измерений уровня глюкозы отбирали кровь из хвостовой вены до введения дозы и до введения глюкозы (0 мин) и уровень глюкозы измеряли глюкометром. Дополнительные пробы крови из хвостовой вены отбирали через 15, 30, 60, 90 и 120 мин после сахарной нагрузки. Колебания уровня глюкозы оценивали количественно путем вычисления полной площади под кривой зависимости уровня глюкозы от времени (АИС) от 0 до 120 мин. Расчет АИС проводили по правилу трапеции без коррекции нулевой линии. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Статистическое сравнение проводили при помощи одностороннего АNОVА (дисперсионного анализа), а затем - критерия Тьюки. В качестве контроля применяли только носитель. См. табл. 5.

- 23 030001

Таблица 5

Пример 8. Субхронические эффекты двойных агонистов рецепторов глюкагона-ОЬР-1 на ожирение у мышей С57ББ/64 с алиментарным ожирением.

Самцов мышей С57ББ/64 (Тасотс Α/δ, Дания) в возрасте 5 недель содержали при цикле светтемнота 12:12 на диете с высоким содержанием жиров (60% всей энергии поступало из жиров, Ό12492, Кезеагсй ΌίΘΐ 1пс.) в течение 20 недель. Все мыши (содержащиеся по 2 в клетке) затем получали имитатор активного вещества в течение одной недели, чтобы адаптироваться к ручному обращению и инъекциям. Впоследствии мышей разделяли в зависимости от массы жировой ткани (измеряемой при помощи магниторезонансного способа) и массы тела на 9 групп (п=9-12). Затем животным два раза в день проводили подкожные инъекции (5 мл/кг) носителя (25 мМ фосфатный буфер, рН 7,4) или тестируемого соединения (5 нмоль/кг на одно введение в эквивалентном количестве носителя) всего в течение 31 дня. Ежедневные инъекции проводили в начале и в конце светлой фазы суток. Массу тела, потребление пищи и воды определяли ежедневно на протяжении всего исследования. Данные представлены в табл. 6 как среднее изменение массы тела ± стандартная ошибка среднего. Стандартную ошибку среднего рассчитывали по формуле стандартная ошибка среднего = СО/квадратный корень(п), где СО - стандартное отклонение, а п - число измерений (в данном случае - животных/группу).

Статистический анализ проводили при помощи программы ОгарН Рай Рпзш, 5-й версии. Измеряемые параметры сравнивали с применением одностороннего ΑΝΟνΑ, а затем с применением критерия Дуннета для множественного сравнения. Различия считали статистически значимыми при р <0,05.

Таблица 6

Группа лечения	Среднее изменение массы тела (%)	Стандартная ошибка среднего	Значимость отличий от группы носителя
Носитель	4,8	1,3
Пираглутид	-2,3	1,5
Соединение 2	-5,1	1,9	***
Соединение 7	-8,7	1,5	***
Соединение 14	-9,5	1,1	***
Соединение 15	-10,9	1,6	★**
Соединение 16	-12,2	1,1	***

** р<0,01, *** р<0,001 по сравнению с носителем.

- 24 030001

Перечень последовательностей

<110> ЗИЛЭНД ФАРМА А/С

БЁРНИНГЕН ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ

<120> АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА

<130> СКР/РР6921837

<150> ЕР 12184744.6

<151> 2012-09-17

<150> и5 61/701,952

<151> 2012-09-17

<150> из 61/784,294

<151> 2013-03-14

<160> 46

<170> РаСепПп версия 3.3

<210> 1

<211> 28

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<22 3> Ат'Ь

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 1

Нт з А1а с1п С1у тЬг РЬе тЬг 5ег Азр туг Бег ьуз туг ьеи Азр Бег 15 10 15

Ьуз А1а А1а Нтз Азр РЬе х/а1 с1и Тгр Ьеи Ьеи Бег 20 25

<210> 2

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х по π. 1

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12)

- 25 030001

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(Гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 2

нт з Бег С1п С1у тЬг РЬе тЬг Бег Азр туг Бег ьуз туг ьеи Азр Бег 15 10 15

ьуз А1а А1а нтз Азр РЬе Уа1 С1и тгр Ьеи ьеи 5ег А1а 20 25

<210> 3

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х по п. 2

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(Гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 3

нтз Бег С1п с1у тЬг РЬе тЬг Бег Азр туг Бег ьуз Туг ьеи Азр Бег 15 10 15

ьуз А1а А1а Нт'з Азр РЬе Уа1 с!и тгр ьеи ьеи	Агд А1а
	20 25
<210>	4
<211>	29
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Синтезированный конструкт: пептид х	по п.1
<220>
<221>	ΜΟϋ_ΚΕ5
<222>	(2)..(2)
<223>	Ат'Ь
<220>
<221>	САЙТ
<222>	(17)..(17)
<223>	позиция липофильного или полимерного	заместителя
<22О>
<221>	САЙТ
<222>	(17)..(17)
<223>	ьуз(гексадеканоил-изо01и) по п. 14
<400>	4

- 26 030001

Нтз АЧа С1п С1у ТИг РНе тНг Бег Азр туг Бег ьуз туг 1_еи Азр С1и 15 10 15

Ьуз АЧа АЧа Ьуз А5р РНе 1Че СЧи тгр ьеи ьеи Бег АЧа 20 25

<210> 5

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьу5(гексадеканоил-изос4и) по п. 14

<400> 5

Нтз АЧа сЧп еЧу тНг РНе тНг Бег Азр туг 5ег ьуз туг 1_еи Азр Бег 15 10 15

1_уз АЧа АЧа Нтз Азр РНе УаЧ СЧи тгр ьеи СЧи 5ег АЧа 20 25

<210> 6

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по π. 1

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(Гексадеканоил-изоСЧи) по п. 14

<400> 6

Нтз Бег СЧп сЧу тНг РНе тНг Бег А5р туг Бег Агд туг Ьеи Азр Бег 15 10 15

ьуз АЧа АЧа СЧи Азр РНе УаЧ СЧи тгр ьеи ьеи Агд АЧа 20 25

- 27 030001

<210> 7

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по π. 1

<22О>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <22О>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> ьуз(гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 7

Нт з Бег С1п С1у ТНг РНе тНг Бег Азр туг Бег ьуз туг Ьеи Азр Бег 15 10 15

Ьуз А1а А1а С1и А5р РНе Уа1 С1и тгр ьеи ьеи Агд А1а 20 25

<210> 8

<211> 28

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по π. 1

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 8

нтз Бег С1п С1у тНг РНе тНг Бег Азр туг Бег ьуз туг Ьеи Азр Бег 15 10 15

Ьуз А1а А1а нтз Азр РНе Уа1 С1и тгр ьеи Ьеи Бег 20 25

<210> 9

<211> 28

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<22О>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х по π. 1 <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

- 28 030001

<223> позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> ¢17)..(17)

<223> Ьуз(Гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 9

нт5 вег С1п с1у ТНг РНе тНг Вег А5р туг Вег ьуз туг ьеи Азр вег 15 10 15

Ьуз А1а а!а Нтз А5р РНе Уа) С1и тгр Ьеи ьеи Агд 20 25

<210> 10

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид X по π. 1

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <22О>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 10

Нтз Вег С1п с!у тНг РНе тНг зег Азр туг Зег Ьу5 туг Ьеи Азр с1и 15 10 15

Ьуз А1а А1а Нтз с!и РНе Уа1 С1и Тгр Ьеи С1и Вег А1а
	20 25
<210>	11
<211>	28
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Синтезированный конструкт: пептид X по п. 1
<220>
<221>	МОО_КЕВ
<222>	(2)..(2)
<223>	Ат’Ь
<220>
<221>	САЙТ
<222>	(17)..(17)
<223>	Позиция липофильного или полимерного заместителя
<220>
<221>	САЙТ
<222>	(17)..(17)
<223>	ьуз(гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

- 29 030001

<400> 11

нт з А1а С1п С1у тКг РКе тКг 5ег Азр туг Бег ьуз туг ьеи Азр С1и 15 10 15

Ьуз Агд А1а ьуз Азр РКе 11е С1и тгр Ьеи ьеи Бег 20 25

<210> 12

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид х по π. 1

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> ьуз(Гексадеканоил-изос!и) по п. 14

<400> 12

Нтз Бег с1п С1у ТНг РКе тКг Бег Азр туг Бег Агд туг ьеи Азр Бег 15 10 15

Ьуз А1а А1а нтз Азр РКе Уа1 С1и тгр ьеи ьеи Бег А1а 20 25

<210> 13

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид х по п. 2

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изоСТи) по п. 14

<400> 13

Нтз А1а С1п С1у тКг РКе тКг Бег Азр Туг Бег Ьуз Туг Ьеи Азр Бег 15 10 15

Ьуз А1а А1а Нтз Азр РКе Уа1 С1и тгр ьеи ьеи Бег А1а

- 30 030001

20 25

<210> 14

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по п. 2

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 14

Нт з А1а С1п с1у тКг РНе тНг Бег Азр туг Бег ьуз Туг ьеи Азр с1и 15 10 15

Ьуз Агд А1а ьуз Азр РНе 11е с1и тгр ьеи ьеи Бег А1а 20 25

<210> 15

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по п. 3

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 15

Нтз А1а е1п с1у тНг РНе тНг Бег А5р туг Бег ьуз туг ьеи Азр е1и 15 10 15

Ьуз А1а А1а ьуз Азр РЬе 11е с!и тгр ьеи с1и Бег А1а 20 25

- 31 030001

<210>	16
<211>	29
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Синтезированный конструкт: пептид χ ι	по п	. 6
<220>
<221>	ΜΟϋ_ΚΕ5
<222>	(2)..(2)
<223>	АтЬ
<220>
<221>	САЙТ
<222>	(17)..(17)
<223>	позиция липофильного или полимерного	заместителя	(п.	12)
<22О>
<221>	САЙТ
<222>	(17)..(17)
<223>	Буз(гексадеканоил-изоС1и) по п. 14
<400>	16
Нтз А1а С1п С1у тКг РНе тНг Бег Азр туг Бег	Буз	туг Беи	Азр	Бег
1	5 10			15
ьуз А1а А1а С1и Азр рНе Уа1 С1и Тгр ьеи С1и	Бег	А1а
	20 25

<210> 17

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> 1_у5(Гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 17

НТ 5	Αΐ а нт з	С1у	ТНг	РНе	тНг	Бег	Азр	Туг	Бег	Буз	Туг Беи
1		5					10
Буз	А1а А1а	с1и	С1и	РЬе	11 е	С1и	Тгр	Беи	С1и	Бег	А1а
	20					25
<210> 18

- 32 030001

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по π. 1

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(Гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 18

Нтз Бег 1

НТ 5

С1у

тпг рНе тпг Бег Азр туг

Бег ьуз туг

Ьеи С1и С1и 15

5

10

ьуз

А1а

А1а

Нт 5

С1и

РЬе

Не

С1и

тгр

Ьеи

С1и

Бег

А1а

20

25

<210> 19

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> Ач’Ь

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <22О>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 19

нтз А1а нтз с1у тКг рКе тпг Бег Азр туг Бег ьуз туг ьеи С1и С1и 15 10 15

ьуз А1а А1а нтз с!и РЬе Уа1 с1и тгр ьеи С1и Бег А1а 20 25

<210> 20

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<22О>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид х по п. 8

- 33 030001

<220>

<221> МСЮ_КЕ5

<222> (2)..(2)

<223> Ат’Ь

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Буз(Гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 20

Нт5 А1а е1п с!у тНг РЬе ТЬг Бег Азр Туг Бег ьуз Туг Беи С1и С1и 15 10 15

Буз А1а А1а Буз Азр РНе IIе С1и тгр Беи С1и Бег А1а 20 25

<210> 21

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид X по п. 8

<22О>

<221> ΜΟϋ_ΡΕ5

<222> (2)..(2)

<223> Ат'Ь

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Буз(Гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 21

Нтз А1а С1п С1у тНг рНе тНг Бег Азр туг Бег Буз туг Беи С1и Бег 15 10 15

Буз А1а А1а С1и Азр РНе 11е е1и тгр Беи е1и Бег А1а 20 25

<210>	22
<211>	29
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	Синтезированный конструкт: Пептид х по п
<220>
<221>	САЙТ

- 34 030001

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> ьу5(гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 22

нтз Бег С1п с1у тКг РКе тпг Бег Азр туг Бег ьуз туг ьеи С1и б1и 15 10 15

ьуз А1а А1а ьуз А5р РНе 11е С1и тгр ьеи С1и Бег А1а 20 25

<210> 23

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х по п. 8

<22О>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изоС1и) по п. 14

<400> 23

нтз А1а С1п С1у ТНг РНе тНг Бег Азр туг Бег ьуз туг ьеи С1и Бег 15 10 15

Ьуз А1а А1а нтз Азр РНе Уа1 С1и тгр Ьеи с1и Бег А1а 20 25

<210> 24

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид X по п. 8

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12)

- 35 030001

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 24

нтз А1а С1п С1у ТНг РНе тЬг Бег Азр Туг Бег ьуз туг ьеи С1и Бег 15 10 15

ьуз А1а А1а С1и Азр РЬе Уа1 С1и Тгр Ьеи С1и Бег А1а 20 25

<210> 25

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид X по п. 8

<220>

<221> САЙТ

<222> (2)..(2)

<223> хаа представляет собой э-Бег

<220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Позиция липофильного или полимерного заместителя (п. 12) <220>

<221> САЙТ

<222> (17)..(17)

<223> Ьуз(гексадеканоил-изос1и) по п. 14

<400> 25

нтз Хаа С1п С1у ТЬг РЬе ТЬг Бег А5р Туг Бег ьуз Туг Ьеи Азр С1и 15 10 15

Ьуз А1а А1а ьуз Азр РЬе 11е е1и тгр ьеи с!и Бег А1а 20 25

<210> 26

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<400> 26

нтз Бег с1п С1у ТЬг РЬе ТЬг Бег Азр туг Бег ьуз туг ьеи Азр Бег 15 10 15

Агд Агд А1а е!п Азр РЬе Уа! с!п тгр ьеи мег азп тЬг
	20	25
<210>	27
<211>	8
<212>	БЕЛОК
<213>	ното зартепз

- 36 030001

<400> 27

ьуз Агд

АЗП

Агд

Азп

АЗП

11 е

а! а

1

5

<210>

28

<211>

37

<212>

БЕЛОК

<213>

НОЛЮ

зарт епз

<400>

28

ΗΪ5 Бег

С1п

С1у

ТКг

РКе

тКг

Бег

Азр

Туг

Бег

ьуз

туг

Ьеи

Азр

Бег

1

5

10

15

Агд Агд

а! а

с!п

А5р

РКе

Уа!

С! η

тгр

ьеи

мес

АЗП

тКг

ьуз

Агд

АЗП

20

25

30

Агд азп

Азп

11 е

А1а

35

<210> 29

<211> 48

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-ζ по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> ¢2)..(2)

<223> АтЬ

<22О>

<221> ВАРИАНТ

<222> (29)..(48)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тКг, туг, Суз, С1и, ьуз, Агд, Оби,

Орг и Огп <400> 29

НТ 5 1

А1а с1п с!у тКг 5

рКе тКг

Бег Азр туг Бег ьуз 10

туг

ьеи

Азр 15

Бег

ьуз

а! а

А1а

НТ 5

Азр

РКе

уа!

С1и

тгр

ьеи

ьеи

Бег

хаа

хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

35

40

45

<210> 30

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность <220>

- 37 030001

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-Ζ по π. 1

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> ¢30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тКг, туг, Суз, с1и, ьуз, Агд, Оби,

Эрг и Огп <400> 30

НТ 5 1

Бег с!п С1у тКг 5

РКе тКг

Бег Азр туг Бег ьуз 10

Туг

Ьеи

АЗр 15

Бег

ьуз

А1а

А1а

НТ 5

Азр

РКе

Уа1

е1и

Тгр

ьеи

ьеи

Бег

А1а

Хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

35

40

45

Хаа

<210> 31

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-Ζ по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> ¢2)..(2)

<223> Ат'Ь

<22О>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тКг, Туг, Суз, с!и, ьуз, Агд, оЬи,

орг ι

и огп

<400> 31

НТ 5

А1а С1п

С1у

тКг

РКе

тКг

Бег

Азр

туг

Бег

ьуз

туг

Ьеи

Азр

С1и

1

5

10

15

ьуз

А1а А1а

ьуз

АЗр

РКе

11 е

С1и

тгр

ьеи

ьеи

Бег

А1а

хаа

Хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

35 40 45

хаа

- 38 030001

<210> 32

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-ζ по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> Ат'Ь

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, ТКг, туг, Суз, С1и, ьуз, Агд, оЬи,

ϋρτ ι

И Огп

<400> 32

НТ 5

А1а С1п

С1у

ТНг

Рбе

тНг

Бег

Азр

туг

Бег

ьуз

туг

Ьеи

Азр

Бег

1

5

10

15

ьуз

А1а А1а

нтз

Азр

РНе

Уа1

С1и

тгр

Ьеи

С1и

Бег

А1а

Хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

35

40

45

хаа

<210> 33

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-Ζ по π. 1

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тНг, туг, Суз, с1и, ьуз, Агд, оЬи,

эрг и Огп

<400> 33

нтз Бег С1п с1у тКг РЬе тНг Бег Азр Туг Бег Агд туг Ьеи Азр Бег

15 10 15

Ьуз А1а А1а С1и Азр РНе Уа1 С1и тгр ьеи ьеи Агд А1а хаа хаа хаа 20 25 30

- 39 030001

Хаа хаа хаа Хаа Хаа хаа хаа хаа хаа хаа Хаа хаа хаа хаа Хаа Хаа 35 40 45

Хаа

<210> 34

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<22О>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х-ζ по π. 1

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, 5ег, тЬг, туг, Суз, С1и, ьуз, Агд, оЬи,

ϋρτ ι

И Огп

<400> 34

НТЗ

Бег с1п

С1у

тЬг

РЬе

ТЬг

Бег

АЗр

туг

Бег

ьуз

Туг

Ьеи

Азр

Бег

1

5

10

15

Ьуз

А1а А1а

С1и

Азр

РЬе

Уа1

с1и

тгр

Ьеи

ьеи

Агд

А1а

хаа

хаа

Хаа

20

25

30

Хаа

хаа хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

35 40 45

Хаа

<210> 35

<211> 48

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х-ζ по π. 1

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (29)..(48)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тЬг, туг, Суз, С1и, ьуз, Агд, эЬи,

Орг и Огп <400> 35

Нтз Бег с!п с1у тЬг РКе тЬг Бег Азр туг Бег ьу5 туг ьеи Азр Бег

15 10 15

Ьуз А1а А1а нтз Азр РЬе \/а1 С1и тгр ьеи ьеи Бег хаа хаа хаа Хаа 20 25 30

- 40 030001

хаа Хаа хаа хаа хаа хаа Хаа хаа хаа хаа хаа хаа Хаа Хаа хаа хаа 35 40 45

<210> 36

<211> 48

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х-Ζ по π. 1

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (29)..(48)

<223> может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тНг, туг, Суз, С1и, ьуз, Агд, эЬи,

Ррг 1

И огп

<400> 36

Нтз

Бег с1п

с!у

тНг

РНе

ТНг

Бег

Азр

туг

Бег

ьуз

Туг

Ьеи

Азр

Бег

1

5

10

15

ьуз

А1а А1а

нтз

Азр

РНе

Уа1

С1и

тгр

ьеи

Ьеи

Агд

Хаа

хаа

Хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

35 40 45

<210> 37

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид Х-ζ по π. 1

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тНг, туг, Суз, С1и, ьуз, Агд, РЬи,

Ррг 1

л Огп

<400> 37

Нт 5

Бег С1п

С1у

тНг

РНе

тНг

Бег

АЗр

туг

Бег

ьуз

туг

Ьеи

Азр

с! и

1

5

10

15

ьуз

а! а А1а

Нт 5

с1и

РНе

Уа!

С! и

Тгр

ьеи

с! и

Бег

а! а

хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

Хаа Хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

35

40

45

- 41 030001

хаа

<210> 38

<211> 48

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид х-Ζ по π. 1

<220>

<221> МОЭ_КЕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (29)..(48)

<223> может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ьеи, Бег, тНг, туг, Суз, С1и, ьуз, Агд, оЬи,

ϋρτ 1

И Огп

<400>

38

НТ 5

А1а

С1п

С1у

тНг

РНе

тНг

Бег

Азр

туг

Бег

ьуз

туг

Ьеи

Азр

с1и

1

5

10

15

ьуз

Агд

А1а

ьуз

Азр

РНе

Пе

С1и

тгр

Ьеи

ьеи

Бег

хаа

Хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

35

40

45

<210> 39

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-Ζ по π. 1

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> может присутствовать или отсутствовать, если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тНг, Туг, Суз, С1и, Ьуз, Агд, Оби,

эрг 1

И Огп

<400>

39

нтз

Бег

С1п

С1у

ТНг

РНе

ТНг

Бег

Азр

Туг

Бег

Агд

туг

Ьеи

Азр

1

5

10

15

ьуз

А1а

А1а

Нт 5

Азр

РНе

Уа1

с!и

тгр

Ьеи

ьеи

Бег

А1а

хаа

Хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

- 42 030001

35 40 45

хаа

<210> 40

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид х-Ζ по п. 3

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из АЧа, ьеи, Бег, тНг, туг, Суз, СЧи, ьуз, Агд, Оби,

эрг 1

/1 Огп

<400> 40

Н15

АЧа СЧп

СЧу

тНг

РНе

ТНг

Бег

Азр

туг

Бег

ьуз

туг

Ьеи

Азр

СЧи

1

5

10

15

Ьуз

АЧа АЧа

ьуз

Азр

РНе

14 е

СЧи

тгр

ьеи

сЧи

Бег

АЧа

хаа

Хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

35 40 45

Хаа

<210> 41

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х-ζ по п. 6

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> Ач'Ь

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из АЧа, ьеи, Бег, тНг, туг, Суз, сЧи, ьуз, Агд, эЬи,

орг и огп

- 43 030001

<400> 41

НТ 5 1

А1а

С1п

с!у

тКг 5

РКе

тКг

Бег

Азр

Туг 10

Бег

ьуз

Туг

Ьеи

АЗр 15

Бег

ьуз

А1а

А1а

С1и

Азр

РКе

Уа1

С1и

Тгр

Ьеи

С1и

Бег

А1а

Хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

Хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

35

40

45

Хаа

<210> 42

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-Ζ по π. 1

<220>

<221> МОО_КЕ5

<222> (2)..(2)

<223> Ат'Ь

<22О>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тКг, Туг, Суз, с1и, Ьуз, Агд, Рби,

ϋρτ И Огп

<400> 42

Нтз

А1а Нтз с1у тНг

РЬе

ТКг

Бег

Азр

туг

Бег

ьуз

туг

ьеи

с1и

Бег

1

5

10

15

ьуз

А1а А1а С1и С1и

РКе

11е

С1и

тгр

ьеи

С1и

Бег

А1а

хаа

Хаа

хаа

20

25

30

Хаа

Хаа Хаа хаа Хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

35

40

45

хаа

<210> 43

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: Пептид Х-Ζ по π. 1 <220>

- 44 030001

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> Может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тНг, Туг, суз, с!и, ьуз, Агд, РЬи,

орг и огп

<400> 43

НТЗ 1

Бег Нтз

С1у

тНг РНе 5

тНг Бег Азр туг Бег ьуз туг ьеи с!и С1и

10

15

ьуз

А1а

А1а

Нтз

С1и

РНе

Не

С1и

Тгр

ьеи

С1и

Бег

А1а

хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

35

40

45

Хаа

<210> 44

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> искусственная последовательность

<220>

<223> Синтезированный конструкт: пептид х-Ζ по π. 1

<220>

<221> ΜΟϋ_ΚΕ5

<222> (2)..(2)

<223> АтЬ

<22О>

<221> ВАРИАНТ

<222> (30)..(49)

<223> может присутствовать или отсутствовать. Если присутствует, то

представляет собой последовательность 1-20 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, ьеи, Бег, тНг, туг, суз, с1и, ьуз, Агд, оЬи,

ϋρτ И огп

<400> 44

нтз

А1а Нтз

С1у

тНг

РНе

тНг

Бег

Азр

туг

Бег

ьуз

Туг

ьеи

С1и

С1и

1

5

10

15

ьуз

А1а А1а

нтз

С1и

РНе

Уа1

С1 и

тгр

Ьеи

С1и

Бег

А1а

хаа

хаа

хаа

20

25

30

хаа

Хаа Хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

хаа

Хаа

Хаа

хаа

хаа

хаа

35 40 45

Хаа

<210> 45

<211> 477

- 45 030001

<212> 1

БЕЛОК

<213> 1

Чото

зарт епз

<400> -

45

Меб

РГО

Рго

суз

С1п

Рго

с1п

Агд

Рго

ьеи

ьеи

ьеи

ьеи

ьеи

ьеи

ьеи

1

5

10

15

ьеи

А1а

Суз

с1п

РГО

С1п

Уа1

Рго

Бег

А1а

С1п

Уа1

меб

Азр

РНе

ьеи

20

25

30

РНе

С1и

ьуз

тгр

ьуз

ьеи

туг

СТ у

Азр

с1п

суз

нт 5

Нт 5

АЗП

ьеи

Бег

35

40

45

Ьеи

ьеи

Рго

РГО

РГО

тНг

с!и

ьеи

Уа1

суз

АЗП

Агд

ТНг

РНе

АЗр

ьуз

50

55

60

туг

Бег

Суз

тгр

Рго

Азр

тНг

РГО

А1а

АЗП

ТНг

ТНг

А1а

Азп

Не

Бег

65

70

75

80

Суз

Рго

тгр

туг

ьеи

РГО

тгр

Нт 5

нт 5

ьуз

Уа1

С1п

Нт 5

Агд

РНе

Уа1

85

90

95

РНе

ьуз

Агд

суз

С1у

Рго

Азр

С1у

С1п

тгр

Уа1

Агд

С1у

Рго

Агд

С1у

100

105

110

С1п

РГО

тгр

Агд

Азр

А1а

Бег

С1п

Суз

С1п

меб

Азр

С1у

С1и

С1и

11е

115

120

125

С1и

Уа1

С1п

ьуз

С1и

Уа1

А1а

Ьуз

меб

Туг

Бег

Бег

рНе

С1п

Уа1

меб

130

135

140

Туг

ТНг

Уа1

с1у

Туг

Бег

Ьеи

Бег

ьеи

С1у

А1а

ьеи

ьеи

Ьеи

А1а

ьеи

145

150

155

160

А1а

11е

Ьеи

с1у

С1у

Ьеи

Бег

Ьуз

ьеи

НТ 5

Суз

тНг

Агд

АЗП

А1а

11 е

165

170

175

НТ 5

А1а

Азп

ьеи

РНе

А1а

Бег

РНе

Уа1

Ьеи

Ьуз

А1а

Бег

Бег

Уа1

ьеи

180

185

190

Уа1

11е

Азр

С1у

ьеи

ьеи

Агд

тНг

Агд

туг

Бег

С1п

ьуз

Не

С1у

Азр

195

200

205

Азр

ьеи

Бег

Уа1

Бег

тНг

Тгр

ьеи

Бег

Азр

С1у

А1а

Уа1

А1а

С1у

Суз

210

215

220

Агд

Уа1

А1а

А1а

Уа1

рНе

меб

С1п

Туг

С1у

11е

Уа1

А1а

Азп

Туг

Суз

225

230

235

240

Тгр

ьеи

ьеи

Уа1

с!и

С1у

ьеи

Туг

ьеи

НТ 5

АЗП

Ьеи

ьеи

С1у

ьеи

А1а

245 250 255

- 46 030001

тНг ьеи Рго С1и Агд Бег РНе РНе Бег

ьеи

туг

ьеи

С1у

11е 270

С1у

тгр

260

265

С1у

А1а

Рго

мет

ьеи

РНе

Уа1

Уа1

РГО

тгр

А1а

Уа1

Уа1

ьуз

Суз

Ьеи

275

280

285

РНе

С1и

АЗП

Уа1

С1п

Суз

тгр

ТНг

Бег

Азп

Азр

АЗП

Мет

С1у

РНе

тгр

290

295

300

тгр

11е

ьеи

Агд

РНе

РГО

Уа1

РНе

ьеи

А1а

11е

Ьеи

11е

АЗП

РНе

РНе

305

310

315

320

11 е

РНе

Уа1

Агд

11е

Уа1

с!п

Ьеи

ьеи

Уа1

А1а

ьуз

ьеи

Агд

А1а

Агд

325

330

335

С1п

мет

НТ 5

нтз

тНг

Азр

туг

ьуз

РНе

Агд

Ьеи

А1а

ьуз

Бег

ТНг

Ьеи

340

345

350

ТНг

ьеи

11е

РГО

Ьеи

Ьеи

С1у

Уа1

Нтз

С1и

Уа1

Уа1

РНе

А1а

РНе

Уа1

355

360

365

ТНг

Азр

С1и

НТ 5

А1а

С1п

С1у

тНг

ьеи

Агд

Бег

А1а

ьуз

Ьеи

РНе

РНе

370

375

380

Азр

ьеи

РНе

ьеи

Бег

Бег

РНе

С1п

С1у

ьеи

Ьеи

Уа1

А1а

Уа1

ьеи

Туг

385

390

395

400

Суз

РНе

Ьеи

АЗП

ьуз

С1и

Уа1

С1п

Бег

С1и

Ьеи

Агд

Агд

Агд

тгр

Нтз

405

410

415

Агд

Тгр

Агд

ьеи

С1у

ьуз

Уа1

ьеи

тгр

С1и

С1и

Агд

АЗП

тНг

Бег

Азп

420

425

430

НТ 5

Агд

А1а

Бег

Бег

Бег

Рго

с1у

нтз

с1у

РГО

Рго

Бег

ьуз

С1и

Ьеи

435

440

445

С1п

РНе

С1у

Агд

С1у

с1у

С1у

Бег

С1п

Азр

Бег

Бег

А1а

С1и

тНг

Рго

450

455

460

Ьеи

АТа

С1у

С1у

Ьеи

Рго

Агд

Ьеи

А1а

С1и

Бег

Рго

РНе

465 470 475

<210> 46

<211> 463

<212> БЕЛОК

<213> Ното	зартепз
<400> 46
мет А1а С1у	А1а Рго с1у Рго	ьеи Агд ьеи А1а ьеи ьеи	ьеи ьеи С1у
1	5	10	15

- 47 030001

МеТ

Уа1

б!у

Агд 20

А1а б!у Рго Агд Рго 6ΐη б1у А1а ТНг 25

Уа1 30

Бег

Беи

тгр

б1и

тНг

Уа1

61 η

Буз

тгр

Агд

61 и

туг

Агд

Агд

61 η

Суз

61 η

Агд

35

40

45

Бег

Беи

тНг

б1и

Азр

РГО

РГО

Рго

А1а

тНг

Азр

Беи

РНе

Суз

АЗП

Агд

50

55

60

тНг

РНе

Азр

61 и

Туг

А1а

Суз

тгр

Рго

Азр

61 у

б1и

Рго

б!у

Бег

РНе

65

70

75

80

Уа1

АЗП

Уа1

Бег

суз

РГО

тгр

туг

Беи

РГО

Тгр

А1а

Бег

Бег

Уа1

Рго

85

90

95

С1п

б1у

НТ 5

Уа1

Туг

Агд

РНе

Суз

тНг

А1а

б1и

61 у

Беи

Тгр

Беи

6ΐη

100

105

110

Буз

Азр

Азп

Бег

Бег

Беи

РГО

тгр

Агд

Азр

Беи

Бег

б!и

Суз

б!и

б!и

115

120

125

Бег

Буз

Агд

б1у

С1и

Агд

Бег

Бег

Рго

С1и

б1и

С1п

Беи

Беи

РНе

Беи

130

135

140

туг

11 е

Пе

туг

ТНг

Уа1

с1у

туг

А1а

Беи

Бег

РНе

Бег

А1а

Беи

Уа1

145

150

155

160

11е

А1а

Бег

А1а

11е

Беи

Беи

б!у

РНе

Агд

НТ 5

Беи

НТ 5

Суз

тНг

Агд

165

170

175

АЗП

туг

11е

НТ 5

Беи

АЗП

Беи

РНе

А1а

Бег

РНе

11 е

Беи

Агд

А1а

Беи

180

185

190

Бег

Уа1

РНе

11 е

Буз

Азр

А1а

А1а

Беи

Буз

тгр

мет

туг

Бег

тНг

А1а

195

200

205

А1а

С1п

С1п

НТ 5

б1п

тгр

Азр

61 у

Беи

Беи

Бег

туг

61 η

Азр

Бег

Беи

210

215

220

Бег

Суз

Агд

Беи

Уа1

РНе

Беи

Беи

мет

б1п

туг

Суз

Уа1

А1а

А1а

А5П

225

230

235

240

Туг

туг

тгр

Беи

Беи

Уа1

61 и

С1у

Уа1

туг

Беи

Туг

тНг

Беи

Беи

А1а

245

250

255

РНе

Бег

Уа1

Беи

Бег

61 и

61 η

тгр

Пе

РНе

Агд

Беи

туг

Уа1

Бег

Пе

260

265

270

С1у

тгр

б1у

Уа1

Рго

Беи

Беи

РНе

Уа1

Уа1

рго

тгр

61 у

11 е

Уа1

Буз

275

280

285

- 48 030001

туг

ьеи

Туг

с1и

Азр

с1и

С1у

Суз

тгр

тНг

Агд

АЗП

Зег

А5П

мег

Азп

290

295

300

туг 305

тгр

ьеи

11 е

Пе

Агд 310

Ьеи

Рго

Пе

ьеи

РНе 315

А1а

Пе

С1у

уа1

А5П 320

РНе

Ьеи

Пе

РНе

Уа1

Агд

Уа!

11 е

Суз

Пе

Уа1

Уа1

Зег

ьуз

ьеи

ьуз

325

330

335

А1а

АЗП

ьеи

мег

Суз

ьуз

тНг

Азр

Пе

ьуз

Суз

Агд

Ьеи

А1а

ьуз

Зег

340

345

350

тНг

ьеи

тНг

ьеи

11 е

Рго

ьеи

Ьеи

С1у

тНг

нтз

с1и

Уа1

Пе

РНе

А1а

355

360

365

РНе

Уа1

мех

Азр

б1и

нтз

А1а

Агд

б1у

тНг

Ьеи

Агд

РНе

Пе

ьуз

Ьеи

370

375

380

РЬе

тНг

С1и

Ьеи

Зег

РНе

ТНг

Зег

РНе

С1п

61 у

Ьеи

Мег

Уа1

А1а

Пе

385

390

395

400

Ьеи

Туг

Суз

РНе

Уа1 405

АЗП

Азп

с!и

Уа1

С1п 410

ьеи

С1и

РНе

Агд

ьуз 415

Зег

тгр

С1 и

Агд

тгр

Агд

ьеи

С1и

нтз

ьеи

нтз

Пе

с1п

Агд

Азр

Зег

Зег

420

425

430

мег

ьуз

Рго

ьеи

ьуз

Суз

Рго

тНг

Зег

Зег

ьеи

Зег

5ег

б1у

А1а

тНг

435

440

445

А1а

С1у

зег

Зег

мег

туг

тНг

А1а

тНг

Суз

б!п

а! а

Зег

Суз

Зег

450

455

460

Claims (28)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, имеющее формулу

   Κ^-Ζ-Κ²,

   где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

   К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

   X представляет собой пептид, который состоит из последовательности

   Η-ΑΜ0ΤΕΤ50Υ3ΚΥΙ_0ΕΚΑΑΚϋΕΙΕννΐ_Ι_3Α (ЗЕО ГО №: 4) Н-А|Ь-ОСТЕТЗОУЗКУ1ГО5КААНГОРУЕ\Л/1_Е5А (ЗЕО ГО №: 5)

   НЗООТЕТЗОУЗРУЮЗКААЕОГУЕ^Л/ЬиРА (ЗЕО ГО №: 6)

   Н506ТРТ50У5КУ1_03КААЕ0РУЕ\Л/1_1_ГСА (ЗЕО ГО №: 7)

   Н500ТРТ50У5КУ1_03КААНГОРУЕ\Л/1_1_3 (ЗЕО ГО №: 8)

   Н500ТРТ50У5КУ1_05КААН0РУЕ\Л/1_1_ГС (ЗЕО ГО №: 9)

   Н500ТРТ50У5КУ1_0ЕКААНЕРУЕ\Л/1_Е5А (ЗЕО ГО №: 10)

   Н-А|Ь-0СТРТ50У5КУЬ0ЕКГСАК0Р1Е\Л/1_1_5 (ЗЕО ГО №: 11) или Н506ТРТ50У5КУ1_03КААНГОРУЕ\Л/1_1_5А (ЗЕО ГО №: 12)

   Η-Αίό-Η0ΤΡΤ30Υ3ΚΥΙ_Ε3ΚΑΑΕΕΡΙΕννΐ_Ε5Α (ЗЕО ГО №: 17)

   Н5НСТРТЗОУЗКУ1_ЕЕКААНЕР1Е\Л/1_Е5А (ЗЕО ГО №: 18)

   Η-Αίβ-Η(3ΤΡΤ3ΟΥ3ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΗΕΡνΕννΐ_Ε5Α (ЗЕО ГО №: 19)

   а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1-20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из Ьеи, 8ег, ТЬг, Туг, Суз, О1и, Ьуз, Агд, ОЬн, Орг и Огп;

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
2. 2. Соединение, состоящее из формулы

   Н-Н80СТРТ80У8КУ1_08-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААРГОР\/Е\Л/1_1_8А-ОН (ЗЕО ГО №: 2) Н-Н8<ЭСТРТ80У8КУ1_08-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААРГОР\/Е\Л/1_1_РА-ОН (ЗЕО ГО №: 3) Н-Н-А|Ь-<ЭСТРТ80У8КУ1_08-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААРГОР\/Е\Л/1_1_8А-ОН (ЗЕО ГО №:

   13)

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
3. 3. Соединение, имеющее формулу

   К^^-К²,

   - 49 030001

   где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

   К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

   X представляет собой пептид с последовательностью δΕρ ΙΌ № 15

   Η-Αίό-0<3ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_0ΕΚΑΑΚ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α (5ΕΩ Ю №: 15)

   или пептид, отличающийся от δΕρ ΙΌ № 15 не более чем в трех из следующих положений, в которых, если они отличны от δΕρ ΙΌ № 15,

   остаток в положении 2 выбран из δе^ и Э^ег, остаток в положении 3 выбран из Ηΐ3 и Нзе, остаток в положении 12 представляет собой Агд, остаток в положении 15 представляет собой О1и, остаток в положении 16 представляет собой δе^, остаток в положении 18 представляет собой Агд, остаток в положении 20 выбран из Ηΐ3 и О1и, остаток в положении 21 представляет собой О1и, остаток в положении 23 представляет собой ναΐ, остаток в положении 28 выбран из Агд и О1и, остаток в положении 29 отсутствует;

   а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1 -20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ьеи, δе^, ТНг, Туг, Суз, О1и, Ьуз, Агд, 1)Ни, Эрг и От;

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
4. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что остаток в положении 20 представляет собой Ηΐ3.
5. 5. Соединение по п.3, имеющее формулу

   κ'-χ-ζ-κ’,

   где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

   К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

   X представляет собой пептид с последовательностью δΕρ ΙΌ № 15

   Η-ΑΐΙ>α<3ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ-0ΕΚΑΑΚ0ΡΙΕ\Λ/Ι_Ε5Α (δΕΟ Ю №: 15)

   или пептид, отличающийся от δΕρ ΙΌ № 15 в одном или обоих из следующих положений, в которых, если они отличны от δΕρ ΙΌ № 15,

   остаток в положении 21 представляет собой О1и, остаток в положении 23 представляет собой Vа1,

   а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1 -20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ьеи, δе^, ТНг, Туг, Суз, О1и, Ьуз, Агд, ЭНи, Эрг и От;

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
6. 6. Соединение, имеющее формулу

   κ¹-χ-ζ-κ²,

   где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

   К² представляет собой ОН или ΝΗ₂;

   X представляет собой пептид с последовательностью δΕρ ΙΌ № 16

   Η-ΑΜΟΤΡΤδϋΥδΚΥΙ-ΟδΚΑΑΕΟΡνΕννί-ΕδΑ (5ΕΩ Ю №: 16)

   или пептид, отличающийся от δΕρ ΙΌ № 16 не более чем в трех из следующих положений, в которых, если они отличны от δΕρ ΙΌ № 16,

   остаток в положении 2 выбран из δе^ и Э^ег, остаток в положении 3 выбран из №з и Нзе, остаток в положении 12 представляет собой Агд, остаток в положении 15 представляет собой О1и, остаток в положении 16 представляет собой О1и, остаток в положении 18 представляет собой Агд, остаток в положении 20 выбран из Ьуз и №з, остаток в положении 21 представляет собой О1и, остаток в положении 23 представляет собой Не, остаток в положении 28 выбран из Агд и О1и, остаток в положении 29 отсутствует,

   а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1 -20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ьеи, δе^, ТНг, Туг, Суз, О1и, Ьуз, Агд, ЭНи, Эрг и От;

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
7. 7. Соединение по п.6, имеющее формулу

   ^-Χ-Ζ-К²,

   где К¹ представляет собой Н, С_1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;

   К² представляет собой ОН или ΝΗ2;

   X представляет собой пептид с последовательностью δΕρ ΙΌ № 16 Η-Αίό-ΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙ-ΟδΚΑΑΕΟΡνΕννί-ΕδΑ (δΕΟ Ю №: 16)

   - 50 030001

   или пептид, отличающийся от δΕΟ ΙΌ № 16 в одном или обоих из следующих положений, в которых, если они отличны от δΕΟ ΙΌ №: 16,

   остаток в положении 21 представляет собой С1и, остаток в положении 23 представляет собой 11е,

   а Ζ отсутствует или представляет собой последовательность из 1 -20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из А1а, Ьеи, δе^, ТЬг, Туг, Суз, С1и, Ьуз, Агд, ЭЬи, Эрг и Огп;

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
8. 8. Соединение по любому из пп.3-7, отличающееся тем, что X представляет собой пептид, состоящий из последовательности

   Η-Αΐό-00ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_βΕΚΑΑΚ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α (δΕΟ Ю №: 15) Η-Αίό-ΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙ_ΟδΚΑΑΕΟΡνΕν\/Ι_ΕδΑ (δΕΟ Ю №: 16) Η-Αίό-Ο<3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΚΟΡΙΕννΐ_Ε5Α (δΕΟ Ю №: 20)

   Η-Αίό-0<3ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_Ε5ΚΑΑΕ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α (δΕΟ Ю №: 21)

   Η5<30ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΚ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α (δΕΟ Ю №: 22)

   Η-Αίό-ΟΟΤΡΤδΟΥδΚΥΙ_ΕδΚΑΑΗΟΡνΕν\/Ι_ΕδΑ (δΕΟ Ю №: 23) Η-Αίό-0<3ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_Ε5ΚΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ε5Α (δΕΟ Ю №: 24) или

   Н-Ь5ег-С!СТРТ50У5КУ1_0ЕКААК0Р1Е\Л/1_Е5А (δΕΟ Ю №: 25).
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, имеющее формулу Η-Η-Αϊό-ΩϋΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΕΟΕΚΑΑΚΟΡΙΕννΐ_Ι_5Α-ΝΗ2 Η-Η-ΑϊΙο-ΩΟΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_03ΚΑΑΗΟΡνΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ2 Η-Η3Ο(3ΤΡΤ5ΟΥ3ΚΥΙ_Ο3ΚΑΑΕΟΡνΕ\Λ/Ι_Ι_ΚΑ-ΝΗ₂ Η-Η500ΤΡΤ5ϋΥ5ΚΥΙ_03ΚΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ι_ΚΑ-ΝΗ2 Η-Η500ΤΡΤ50Υ5ΚΥΕ05ΚΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι_5-ΝΗ2 Η-Η500ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_05ΚΑΑΗΟΡνΕννΐ_Ι_Κ-ΟΗ Η-Η5Ω<3ΤΡΤ50Υ3ΚΥΙ_0ΕΚΑΑΗ ΕΡνΕννΐ_Ε5Α-Ν Η₂ Η-Η-Αϊό-ΟΟΤΡΤ30Υ5ΚΥΕϋΕΚΚΑΚΟΡΙΕννΐ_Ι_3-ΟΗ Η-Η500ΤΡΤ50Υ5ΚΥΕ05ΚΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι_3Α-ΝΗ2 Η-Η-Αϊό-Ω0ΤΡΤ30Υ5ΚΥΙ_0ΕΚΑΑΚ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ2 Η-Η-Αίό-Ω0ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_05ΚΑΑΕ0ΡνΕ\Λ/Ι_Ε5Α-ΝΗ₂ Η-Η-Αίό-Η(3ΤΡΤ50Υ3ΚΥΙ_Ε5ΚΑΑΕΕΡΙΕννΐ_Ε3Α-0Η Η-Η5Η(3ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΗΕΡΙΕ\/νΐ_Ε3Α-ΟΗ Η-Η-Αϊό-ΗΟΤΡΤ3ΟΥ5ΚΥΕΕΕΚΑΑΗΕΡνΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ2 Η-Η-ΑϊΙο-ΟΟΤΡΤ30Υ5ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΚΟΡΙΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ2 Η-Η-Αϊό-Ο<3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_Ε5ΚΑΑΕΟΡΙΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ2

   Η-Η50<3ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΚ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ2

   Η-Η-Αϊό-00ΤΡΤ30Υ5ΚΥΙ_Ε5ΚΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ2

   Η-Η-Αίό-00ΤΡΤ50Υ5ΚΥΕΕ5ΚΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ2

   Η-Η-05θΓ-ΟΟΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_0ΕΚΑΑΚϋΡΙΕννΐ_Ε3Α-ΝΗ2

   или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что боковые цепи одной или более аминокислот в пептиде X или Ζ конъюгированы с липофильным заместителем.
11. 11. Соединение по любому из пп.1-8 или 10, отличающееся тем, что боковые цепи одной или более аминокислот в пептиде X или Ζ конъюгированы с полимерным заместителем.
12. 12. Соединение по п.10 или 11, отличающееся тем, что пептид X состоит из последовательности

    - 51 030001

    Н-А|Ь-0СТРТ50У5КУ1_0ЕК*ААК0Р1Е\Л/1_1_5А

    Н-А|Ь-0СТРТ50У5КУ1_05К*ААН0Р\/Е\Л/1_Е5А

    НЗаСТЕТЗОУЗГСУ1_ОЗК*ААЕОП/Е\Л/1_1_ГСА

    Н500ТРТ50У5КУШ5К*ААЕ0Р\/Е\Л/1_1_ГСА

    Н5С1СТРТ30У5КУ1_03К*ААН0РУЕ\Л/1_1_3

    Н5С)СТРТ50У5КУ1_05К*ААН0РУЕ\Л/1_1_ГС

    Н5С)0ТРТ50У5КУШЕК*ААНЕРУЕ\Л/1_Е5А

    Н-А|Ь-С!СТРТ50У5КУ1_0ЕК*ВАК0Р1ЕМ1_1_5

    НЗОСТРТЗОУЗЕУЮЗЮААНОРУЕУЛ/ИЗА

    Н-А|Ь-СКЗТРТ5ОУ5КУ1_ОЕК*ААКОР1Е\Л/1_Е5А

    Η-Αΐό-(3ΟΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_Ο5Κ*ΑΑΕΟΡνΕννΐ_Ε5Α

    Н-А|Ь-НСТРТ50У5КУ1_Е5КААЕЕР1Е\Л/1_Е5А

    Н5НСТРТ50У5КУ1_ЕЕКААНЕР1Е\Л/1_Е5А

    Η-Αίό-Η<3ΤΡΤ5ϋΥ5ΚΥΙ_ΕΕΚΑΑΗΕΡνΕ\/\/Ι_Ε5Α

    Η-Αίό-00ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΚ0ΡΙΕ\/\/Ι_Ε5Α

    Н-А|Ь-0СТРТ50У5КУЬЕ5К*ААЕ0Р1Е\Л/ЬЕ5А

    Н50СТРТ50У5КУ1_ЕЕК*ААК0Р1Е\/\/1_Е5А

    Η-Αίό-00ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_Ε5Κ*ΑΑΗ0ΡνΕ\/νΐ_Ε5Α

    Н-А|Ь-СЗСТРТ5ОУ5КУ1_Е5К*ААЕОР\/Е\/\/1_Е5А

    Н-05ег-0СТРТ50У5КУШЕК*ААК0Р1Е\Л/1_Е5А

    где "*" показывает положение липофильного или полимерного заместителя.
13. 13. Соединение по п.12, имеющее формулу

    Н-Н-А|Ь-0СТРТ50У5КУ1_0ЕК*ААК0Р1 Ε\Λ/Ι_Ι_5Α-Ν Н₂

    Н-Н-А|Ь-аСТРТ50У5КУ1_05К*ААН0РУЕ\Л/1_Е5А-1\1Н₂

    Н-Н5аСТРТ50У5РУ1_05К*ААЕ0РУЕ\Л/1_1_РА-1\1Н₂

    Η-Η500ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_05Κ*ΑΑΕ0ΡνΕννΐ_Ι_ΡΑ-ΝΗ₂

    Н-Н5<ЭСТРТ50У5КУ1_05К*ААН ϋΡ νΕ\Λ/Ι_Ι_5- N Н₂

    Н-Н5С1СТРТ50У5КУ1_05К*ААН0Р\/Е\Л/1_1_Р-ОН

    Н-Н5<ЭСТРТ50У5КУ1_0ЕК*ААН ΕΡνΕ\Λ/Ι_Ε5Α-Ν Н₂

    Н-Н-А|Ь-ОСТРТЗОУ5КУШЕК*РАКОР1Е\Л/1_1_5-ОН

    Η-Η5α0ΤΡΤ50Υ5ΡΥΙ_05Κ*ΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι_5Α-ΝΗ₂

    Н-Н-А|Ь-<ЭСТРТ50У5КУ1_0ЕК*ААК0Р1 Ε\Λ/Ι_Ε5Α-Ν Н₂

    Н-Н-А|Ь-аСТРТ50У5КУ1_05К*ААЕ0РУЕ\Л/1_Е5А-1\1Н₂

    Н-Н-А|Ь-НОТРТ50У5КУ1_Е5К*ААЕЕР1Е\Л/1_Е5А-ОН

    Н-Н5НСТРТЗОУ5КУ1_ЕЕК*ААНЕР1Е\Л/1_Е5А-ОН

    Η-Η-Αίό-Η(3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΗΕΡνΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ₂

    Η-Η-Αίό-<3(3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΚΟΡΙΕν\/Ι_Ε5Α-ΝΗ₂

    Η-Η-Αίό-<3(3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_Ε5Κ*ΑΑΕΟΡΙΕν\/Ι_Ε5Α-ΝΗ₂

    Η-Η5<30ΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_ΕΕΚ*ΑΑΚ0ΡΙΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ₂

    Η-Η-Αίό-<3(3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_Ε5Κ*ΑΑΗΟΡνΕν\/Ι_Ε5Α-ΝΗ₂

    Η-Η-Αίό-<3(3ΤΡΤ5ΟΥ5ΚΥΙ_Ε5Κ*ΑΑΕΟΡνΕννΐ_Ε5Α-ΝΗ₂

    Н-Н-05ег-аСТРТ50У5КУ1_0ЕК*ААК0Р1Е\Л/1_Е5А-1\1Н₂

    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,

    где "*" показывает положение липофильного или полимерного заместителя.

    - 52 030001
14. 14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что пептид X состоит из последовательности с формулой

    Н-А|Ь-аСТРТ5ОУ5КУЮЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОПЕ\Л/И5А

    Н-А|Ь-ОСТРТ5ОУ5КУШ5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/Е\Л/ЕЕ5А

    НЗ(ЗОТРТ5ОУ5Р?У1_ОЗ-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААЕОР\/Е\/\/1_1_Р?А

    Н8аСТРТ8ОУ8КУЬО8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОРУЕ\Л/1_1_ГСА

    Н5ООТРТ5ОУ5КУ1_О8-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААНОР\/Е\/\/1_1_5

    Н5аСТРТ5ОУЗКУ1_О5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААРЮР\/Е\Л/1_1_Р?

    Н5ОСТРТ5ОУ5КУ1_ОЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕР\/Е\Л/1_Е5А

    Н-А|Ь-ООТРТЗОУЗКУЬОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)-Р?АКОР1Е\/\/1_1_3

    Н5(ЗОТРТ5ОУ5КУ1_О5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/Е\Л/1_1_5А

    Р1-А|1о-ОСТРТ50У5КУ1_ОЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е7\/1_Е5А

    Р1-А|1э-ОСТРТ5ОУ5КУ1_О5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\Л/1_Е5А

    Н-А|Ь-НСТРТ5ОУЗКУЕЕ5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕЕР1Е\Л/ЬЕ5А

    НЗНеТРТ5ОУЗКУЬЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕР1Е\Л/ЬЕ5А

    Н-А|Ь-НеТРТ8ОУ8КУиЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕРУЕ\Л/ЬЕ5А

    Р1-А|Ь-ООТРТ8ОУ5КУ1_ЕЕК-(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\/\/1_ЕЗА

    Н-А|Ь-(3(ЗТРТ5ОУ5КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изо(31и)-ААЕОР1Е\Л/1_Е5А

    НЗООТРТЗОУЗКУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\Л/1_Е5А

    Р1-А|Ь-аеТРТ5ОУЗКУЬЕ5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААРЮРУЕ\Л/1_Е5А

    Н-А|Ь-С!(ЗТРТ5ОУ5КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\Л/1_Е5А

    Н-О5ег-ООТРТ5ОУ5КУ1_ОЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\Л/1_Е5А
15. 15. Соединение по п.14, имеющее формулу

    Н-Н-А|Ь-<ЭСТРТ8ОУ8КУ1_ОЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\Л/1_1_8А-МН₂ (Соединение 4)

    Н-Н-А|Ь-ССТРТ8ОУ8КУШ8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/Е\/\/1_Е8А-ЫН₂ (Соединение 5)

    Н-Н8аСТРТ8ОУ8РУЬО8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОРУЕ\Л/1_1_РА-1\1Н₂ (Соединение 6)

    Н-Н8ССТРТ8ОУ8КУЬО8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОРУЕ\Л/1_1_РА-1\1Н₂ (Соединение 7)

    Н-Н8аСТРТ8ОУ8КУЬО8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОРУЕ\Л/1_1_8-1\1Н₂ (Соединение 8) Н-Н8ССТРТ30У8КУ1_03-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААН0Р\/Е\Л/1_1_Р-ОН (Соединение 9) Н-Н8<ЗОТРТ8ОУ8КУ1_ОЕ-К(гексадеканоил-изоО1и)-ААНЕР\/Е\/\/1_Е5А-ЫН₂ (Соединение

    10)

    Н-Н-А|Ь-0СТРТ50У5КУ1_0Е-К(гексадеканоил-изоС1и)-КАК0Р1Е\Л/1_1_5-ОН (Соединение

    11)

    Н-Н5ССТРТ5ОУ5РУШ5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНОР\/Е\Л/1_1_5А-ЫН₂ (Соединение

    12)

    Η-Η-Αίό-<30ΤΡΤ80Υ5ΚΥΙ_ΟΕ-Κ(Γβκο3ΛβιθΗθΜΠ-Μ3θ<3Ιιι)-ΑΑΚΟΡΙΕννΐ_Ε8Α-ΝΗ₂ (Соединение 15)

    Н-Н-А|Ь-ССТРТ8ОУ8КУШ8-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР\/Е\/\/1_Е8А-ЫН₂ (Соединение 16)

    - 53 030001

    Н-Н-А|Ь-НСТРТ50У5КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕЕР1Е\Л/1_Е5А-ОН

    (Соединение 17)

    Н-Н5НСТРТ50У5КУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕР1Е\Л/1_Е5А-ОН (Соединение

    18)

    Н-Н-А|Ь-НСТРТ5ОУ5КУ1ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААНЕРУЕ\Л/1_Е5А-ЫН₂

    (Соединение 19)

    Н-Н-А|Ь-ССТРТ5ОУ5КУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\Л/1_Е5А-ЫН₂

    (Соединение 20)

    Н-Н-А|Ь-ССТРТ5ОУ5КУ1_Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОР1Е\Л/1_Е5А-ЫН₂

    (Соединение 21)

    Н-Н5ССТРТ5ОУ5КУ1_ЕЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\Л/1_Е5А-ЫН₂ (Соединение

    22)

    Н-Н-А|Ь-ССТРТ5ОУ5КУ1Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААРЮРУЕ\Л/1_Е5А-ЫН₂

    (Соединение 23)

    Н-Н-А|Ь-ССТРТ5ОУ5КУ1Е5-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААЕОРУЕ\Л/1_Е5А-ЫН₂

    (Соединение 24)

    Н-Н-О5ег-ССТРТ5ОУ5КУШЕ-К(гексадеканоил-изоС1и)-ААКОР1Е\/\/1_Е5А-ЫН₂

    (Соединение 25)

    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
16. 16. Композиция для профилактики увеличения массы тела или стимулирования уменьшения массы тела у нуждающегося в этом индивидуума, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 в смеси с носителем.
17. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанная композиция является фармацевтической композицией, а указанный носитель является фармацевтически приемлемым носителем.
18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 в способе профилактики увеличения массы тела или стимулирования уменьшения массы тела у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.
19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-15 в способе снижения уровня ЛПНП в крови и/или повышения соотношения ЛПВП/ЛПНП у индивидуума, нуждающегося в таком лечении.
20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-15 в способе лечения патологического состояния, вызванного или характеризуемого избыточной массой тела.
21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-15 в способе профилактики или лечения ожирения, патологического ожирения, патологического ожирения перед операцией, связанного с ожирением воспаления, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением обструктивного апное во сне, диабета, метаболического синдрома, артериальной гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или микрососудистого заболевания.
22. 22. Применение по любому из пп.18-21, отличающееся тем, что указанное соединение вводят как часть комбинированной терапии вместе с агентом для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или артериальной гипертензии.
23. 23. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанный агент для лечения диабета представляет собой бигуанид (например, метформин), сульфонилмочевину, меглитинид или глинид (например, натеглинид), ингибитор ЭРР-ΐν, глитазон, другой агонист ОЕР-1, инсулин или аналог инсулина.
24. 24. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанный агент для лечения ожирения представляет собой агонист рецептора глюкагонподобного пептида-1, агонист рецептора пептида ΥΥ или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора типа 1, ингибитор липазы, агонист рецептора меланокортина типа 4 или антагонист рецептора меланинконцентрирующего гормона 1 типа.
25. 25. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанный агент для лечения артериальной гипертензии представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик, β-блокатор или блокатор кальциевых каналов.
26. 26. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанный агент для лечения дислипидемии представляет собой статин, фибрат, ниацин и/или ингибитор всасывания холестерина.
27. 27. Терапевтический набор, включающий соединение по любому из пп.1-15 или композицию по п.16 или 17.
28. 28. Способ синтеза соединения по любому из пп.1-15 посредством твердофазного или жидкофазного способа синтеза пептидов.