JP2008543816A - 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果 - Google Patents

Abstract

本発明の化合物はオキシントモジュリン（ｏｘｍ）の新規ペプチド類似体であり、ｏｘｍ配列の１個または複数のアミノ酸が変化している。ｏｘｍの１５〜２４アミノ酸はα―ラトロトキシンペプチド（およびその変異体）の９６８〜９７７アミノ酸かエキセンジン４（およびその変異体）の１５〜２４アミノ酸のいずれか、あるいはそれらの配列を組み合わされて変化しており、且つ／またはｏｘｍの２７〜３３アミノ酸はエキセンジン４の２７〜３３アミノ酸に変化しており、且つ／またはペプチドのＣ−末端にアミノ酸が付加されており、その結果、ｏｘｍ類似体群はｏｘｍ様の食物摂取量抑制活性を示し、特定の実施例では非常に優れた食物摂取量抑制能を示す。

Description

本発明は、食欲、摂食、食物摂取量、エネルギー消費量およびカロリー摂取量を制御し、過重や肥満症を治療し、肥満症の合併症を予防または治療するための薬剤の使用に関する。

世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、肥満症は世界規模で流行している疾患の代表例であり、１０億人を超える成人が太り気味で、そのうち少なくとも３億人が臨床的に肥満とされる。また、ＷＨＯは、ヨーロッパで年間２５０,０００人の死亡例が、更に世界的に２
５０万人を超える死亡例が、体重に起因するものであると推定している（World Health Organisation, Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health, 2004）。

肥満症の原因は複雑で多岐に亘る。様々な検証結果は、肥満症が単純な自己制御（セルフコントロール）の問題ではなく、食欲の制御とエネルギー代謝に関わる複雑な障害であることを示唆している。また、肥満症は罹病人口または死亡人口の増加に関係する様々な症状に関連を有する。肥満症の病因は明らかでないが、遺伝的、代謝的、生化学的、文化的および心理社会的要因が寄与するものと考えられる。一般的に肥満症とは、過剰な体脂肪が個人の健康に害を及ぼす状態とされている。

罹病率と死亡率の増加に肥満症が関わっているという確たる証拠が存在する。心血管疾患の危険性および２型糖尿病の危険性といった疾患の危険性は、ボディマス指数（ＢＭＩ）の増加と無関係に増加する。実際、これらの危険性を値で表すと、ＢＭＩ値がそれぞれ２４．９を超える場合に、女性の心疾患の危険性を５％増加させ男性の心疾患の危険性を７％増加させる（Kenchaiah等、N.Engl.J.Med. 347:305, 2002; Massie, N.Engl.J.Med. 347:358, 2002参照）。また、肥満症の人または太り気味の人が体重を落とすことで、疾
患に関わる重要な危険因子が減少するという実質証拠も存在する。太り気味の成人および肥満症の成人のいずれでも、最初の体重から１０％減量すると、高血圧、高脂血症および高血糖症のような危険因子が減少する。

節食や運動が体重の増加を抑制し減量を促進する単純な方法であるが、太り気味の人や肥満症の人では、たいてい、こういった要素を十分にコントロールして効率的に体重をおとすことができない。そこで薬物療法が有効である。数種類の減量薬物が米国医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）から認可を受けており、総合的減量プログラムの一環として利用可能である。しかし、これらの薬物の多くは深刻な副作用を伴う。広く使用されている食欲抑制剤の例としてシブトラミンが挙げられる（McNeely, W等, Drugs, 1998, 56(6), 1093-1124）。シブトラミンの一次代謝産物
および二次代謝産物は薬理学的に活性で、これらの産物がセロトニンやノルアドレナリンの再取り込みを抑制し、満腹感を強めたり熱産生を高めたりしていると考えられている。侵襲性の低い方法が失敗した場合、および患者が罹病または死亡に関わるような危険性の高い肥満症である場合、臨床的に深刻な肥満症である患者を慎重に選択した上で減量手術を任意に選択できる。しかし、こういった治療は危険性が高いので、限られた患者にのみ実施するのがふさわしい（WolfeおよびMorton, JAMA, 2005, 294, 1960-1963）。減量を
望むのは肥満症の患者だけではない。推奨範囲の体重の人、例えば推奨範囲の上限側の人は、体重を減らして理想体重に近づけたいと考えているであろう。

オキシントモジュリン（以下ｏｘｍと記す）は、グルカゴン全２９個のアミノ酸配列とカルボキシ末端側の８個のアミノ酸延長部とを有する３７個のアミノ酸から成るグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、脳および消化管においてｐｒｅ−ｐｒｏ−グルカゴン前駆体が組織特異的にプロセシングされて生じる（Holst, Ann Rev Physiol, 1997, 59: 257-271）。脳室内投与ならびに視床下部傍室核および弓状核への注入によりラッ
トへｏｘｍを投与すると、絶食後の再摂食が抑制される（Dakin等, Endocrinology, 2001, 142: 4244-4250; Dakin等, Endocrinology, 2004, 145: 2687-2695）。慢性中枢投与すると、食物摂取量の減少に伴い体重増加が抑制される。（Dakin等, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283: E1173-E1177）。１日２回の末梢投与でも、体重増加が抑制され肥満症が減少する（Dakin等, Endocrinology, 2004, 145: 2687-2695）。

ＷＯ０３／０２２３０４には、未変性ｏｘｍとその類似体を、食欲、摂食、食物摂取量、エネルギー消費量およびカロリー摂取量を制御するために、特に肥満症の分野で、薬剤として使用することが開示されている。人での研究では、ｏｘｍの静脈内への注入が効果的に食欲を抑えることが分かった（Cohen等, J. Clin. Endocrinol Metab, 2003, 88(10): 4696-4701）。人に対するｏｘｍの減量効果を調べる研究では、被験者へｏｘｍ１．８
ｍｇ（約４００ｎｍｏｌ）を１日に３回（食前３０分）２８日間皮下注射すると、体重が明らかに減少することが分かった（Wynne等, Diabetes, 2005, 54: 2390-2395）。

未変性ペプチドまたはその類似体を治療に使用すると、たいてい、クリアランス速度が速く分解されやすいのであるが、それにもかかわらずペプチドは医業で広く用いられる。特に長期間に亘って高い血液濃度を維持したい場合には、治療薬のクリアランスが高かったり分解が速かったりするのは不都合である。というのも、結果的に反復投与が必要になり、患者のコンプライアンスが悪化し、治療費がかさむからである。

クロゴケグモ（Ｌａｔｒｏｄｅｃｔｕｓ ｔｒｅｄｅｃｉｍｇｕｔｔａｔｕｓ）の毒液から単離されたシナプス前性の神経毒であるα−ラトロトキシンのレセプターは、グルカゴンスーパーファミリーのレセプターを含むＧＴＰ−結合たんぱく質共役型レセプターファミリーの主要アミノ酸配列と高い相同性を示すことが知られている。グルカゴンスーパーファミリーには、グルカゴン、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−２、グルコース依存性インシュリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、ＧＨ−放出ホルモン（ＧＲＦ）、ペプチドヒスチジン−メチオニン（ＰＨＭ）、ＰＡＣＡＰ、セクレチンおよび血管作用性小腸ポリペプチド（ＶＩＰ）が含まれる。α−ラトロトキシンの主要アミノ酸配列とアメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液腺から単離された３９個のアミノ酸から成るペプチドであるエキセンジン４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）（以下エキセンジンと記す）の主要アミノ酸配列との比較により保存配列の存在が明らかとなり、この保存配列はホルモン（グルカゴン、ＧＬＰ−１、ＶＩＰ、ｏｘｍ）および神経ペプチド（ＰＡＣＡＰ）のグルカゴンスーパーファミリーでも保存されているものである。この事実は、これらの配列が有用な治療特性をもたらし得ることを示唆している（HolzおよびHabener, Comp Biochem Physiol, 1998, Part B 121: 177-184）。

太り気味や肥満症の患者の効率的な減量のために使用でき且つ／または過重に係る別の症状、例えば糖尿病および摂食障害の患者を治療するために使用できる薬剤が必要とされている。特に、未変性ｏｘｍと比べて、より優れた効力を示し且つ／またはより持続性の作用プロファイルまたは治療により有効な作用プロファイルを有し且つ／またはより遅いクリアランス速度を示す、構造的にｏｘｍに類する薬剤が必要とされている。

本発明の化合物はｏｘｍ類似体である新規ペプチド（以下“ｏｘｍ類似体”と記す）であり、ｏｘｍ配列の１個または複数のアミノ酸あるいはｏｘｍ配列の一部が、１個または
複数の特定の置換アミノ酸あるいは置換配列で置き換えられている。意外にも、発明者等は、ｏｘｍのアミノ酸１５〜２４をα−ラトロトキシンペプチド（およびその変異体）の９６８〜９７７またはエキセンジン４（およびその変異体）の１５〜２４のいずれか一方で置換するか、その領域の配列を組み合わせるか、且つ／またはｏｘｍのアミノ酸２７〜３３をエキセンジン４（およびその変異体）の２７〜３３で置換するか、且つ／またはペプチドのＣ−末端へアミノ酸を付加するかして、ｏｘｍ様の食物摂取抑制作用を示す一連のｏｘｍ類似体を得ることを見出し、ある実施例ではより優れた食物摂取抑制効果が認められた。前記ペプチドホルモンの前記領域は、これまでこのような特性との関連を見出されていなかった。ｏｘｍの前記領域の置換がペプチドのα−らせん二次構造の厳密性に有利な変化をもたらし、その結果、類似体の安定性を強め且つ／またはその生物学的機能を改善すると考えられる。α−ラトロトキシンの全長配列はＧｅｎＢａｎｋに１６１６２２６Ａとして登録されている。しかし、前述の付番された残基は、ＧｅｎＢａｎｋ登録での付番ではなくＨｏｌｚおよびＨａｂｅｎｅｒ（ｉｂｉｄ）の付番の残基に対応していることを注記しておく。

また、意外にも、ｏｘｍのＮ−末端配列を特にＤ−Ｈｉｓ Ａｌａ ＡｓｐまたはＤ−Ｈｉｓ Ａｌａ Ｇｌｕに変えることにより、配列がＧＬＰ−１配列により近いものとなり、その結果、ＤＰＰＩＶに分解されやすくなるが、ｏｘｍの食欲抑制効果は増強されることが見出された。

前記領域の別のアミノ酸変化により薬効が得られることについても、アシル鎖、アルブミンおよびＰＥＧ種のような別の化学的成分へ誘導される類似配列と共に記載する。

（１）食物摂取量を同程度に（またはより顕著に）低下させるのに必要な投与量が非常に少量である（２）分解活性への耐性が強化されている、類似体の食欲抑制効果が未変性ｏｘｍよりも明らかに持続するという理由で、典型的なデータから、食欲抑制効果の増大は効力の増強を意味すると推測できる。

本発明は、一般式（Ｉ）：
Ｚ−Ｘ−Ｓ１ （Ｉ）
で表され、
Ｘは、ｏｘｍ４〜１４であり（ここで使用される命名法によれば、ｏｘｍ配列の残基４〜１４を含むことを意味する）；
Ｚは、３個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
Ｓ１は、行Ａに相当するアミノ酸配列であるか、または行Ａのｍ個のアミノ酸が行Ｂの残基１５〜３７の対応するｍ個のアミノ酸で置換されており、更に、行Ａのｔ個のアミノ酸残基が行Ｒの残基１５〜２４の対応するｔ個のアミノ酸残基で置換された行Ａに相当するアミノ酸配列であり、行Ａ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、行Ｂ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および行Ｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）は以下の通りであり、

前記化合物は任意に、更に、３７位でアミノ酸に結合する延長部を有し、前記任意の延長部は１個またはそれ以上のアミノ酸を含み、
ｍは、１以上の整数であり、
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である（ただし、Ｓ１が行Ａに一致する場合にＺはＨｉｓ Ｓｅｒ Ｇｌｎでない）化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物を提供する。

第１の好適な形態として本発明は、一般式（ＩＩ）：
Ｚ−Ｘ−Ｓ２−Ｙ （ＩＩ）
で表され、
ＸおよびＺは、前記式（Ｉ）で定義した通りであり；
Ｙは、ｏｘｍ２５〜３７であり；
Ｓ２は、行Ｃに相当するアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）であるが、前記行Ｃのｎ個のアミノ酸は行Ｄ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）に由来するｎ個の対応するアミノ酸で置換され、更に、前記行Ｃのｕ個のアミノ酸は行Ｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）に由来するｕ個の対応するアミノ酸で置換されており、行Ｃ、行Ｄおよび行Ｓは以下の通りであり、

ｎは、１以上の整数であり、
ｕは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物を提供する。

第２の好適な態様として本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
Ｚ−Ｘ’−Ｓ３−Ｙ’ （ＩＩＩ）
で表され、
Ｘ’は、ｏｘｍ４〜２６であり；
Ｚは、前記式（Ｉ）で定義した通りであり；
Ｙ’は、ｏｘｍ３４〜３７であり；
Ｓ３は、行Ｅに相当するアミノ酸配列であるが、前記行Ｅのｐ個のアミノ酸が行Ｆに由来するｐ個の対応するアミノ酸で置換されており、行Ｅ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）および行Ｆ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）は以下の通りであり、

ｐは、１以上の整数である化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物を提供する。

第３の好適な形態によれば、本発明は前記式（Ｉ）中、
Ｘが、前記の式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｓ１が、前記の式（Ｉ）で定義した行Ａの少なくとも１つの配列に相当し、少なくとも６個のアミノ酸を有し；
Ｚが、Ａ¹−Ａ²−Ａ³−であり；ここで、
Ａ¹が、Ｌ−ヒスチジン以外のアミノ酸であり；
Ａ²が、Ｌ−アラニンまたはＬ−セリンであり；
Ａ³が、Ｌ−アスパルテートまたはＬ−グルタメートまたはＬ−グルタミンである化合
物を提供する。

本発明はまた一般式（ＶＩ）：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Y Asn Asn Ile Ala-X (VI, SEQ ID
NO: 7)
で表され、
Ｙは、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘは、少なくとも１個のアミノ酸である化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物を提供する。

先に概要を示した原則に従うと１６０を超えるｏｘｍ類似体群が存在するが、その大部分が未変性ｏｘｍよりも強力に食物摂取量を低下させる。

本明細書の種々の実施例を検討し易いように、以下に特殊用語を説明する。
用語
動物：生存する多細胞脊椎動物であり、分類としては例えば哺乳動物および鳥類を含む。哺乳類という用語には、人および人以外の哺乳動物の両方が含まれる。同様に、“被験者”という用語には、人間の被験者および獣医学的な被験動物の両方が含まれる。

食欲：食物に対する自然な欲求または欲望。１つの実施例では、食物に対する欲求を評価して食欲を判断する。食欲が増進すると、通常、摂食行動が増える。

食欲抑制剤：食物に対する欲求を抑える化合物。市販の食欲抑制剤には、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、シブトラミン、リモナバントお
よびフルオキセチンが含まれるが、これらに限定しない。

ボディマス指数（ＢＭＩ）：ボディマスを測定するための数式であり、ケトレー指数と称されることもある。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長²（ｍ²）で割って算出される。Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓで採用され、健康の専門家等が携わる主要機関で承認される、人のＢＭＩ値の推奨区分は以下の通りである：低体重＜１８．５ｋｇ／ｍ²；標準体重１
８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ²；過体重２５〜２９．９ｋｇ／ｍ²；肥満（クラス１）３０〜３４．９ｋｇ／ｍ²；肥満（クラス２）３５〜３９．９ｋｇ／ｍ²；極度肥満（クラス３）≧４０ｋｇ／ｍ²（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ（ＮＡＡＳＯ）およびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ、Ｌｕｎｇ、ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ）２０００の実践ガイド）。１つの実施形態として、２５ｋｇ／ｍ²を超えるＢＭＩ値をもっ
て、患者が過体重または肥満症の治療を受ける必要があると判断できる。理想体重は、身長、体格、骨構造および性別に基づき、種および個体よって異なるであろう。

同類置換：ポリペプチド内でアミノ酸残基を別の同類残基に置換すること。典型的な同類置換は、脂肪族アミノ酸であるＡｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅ間の相互置き換え、ヒドロキシ基を含むＳｅｒおよびＴｈｒの交換、酸性残基であるＡｓｐおよびＧｌｕの交換、アミド含有残基であるＡｓｎおよびＧｌｎの交換、塩基性残基であるＬｙｓおよびＡｒｇの交換、芳香族残基であるであるＰｈｅおよびＴｙｒの交換、小型アミノ酸であるＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＭｅｔおよびＧｌｙの交換であるが、これらに限定しない。

非−同類置換：ポリペプチド内でアミノ酸残基を別の生物学的に同等でない残基に置換すること。例えば、あるアミノ酸残基の、実質的に異なる荷電を有する別のアミノ酸残基による置換、実質的に異なる疎水性を有する別のアミノ酸残基による置換、または実質的に異なる空間的配置を有する別のアミノ酸残基による置換である。

請求項で使用される“代替アミノ酸”には、同類置換および非−同類置換の両方による代替アミノ酸が含まれる。天然ポリペプチドで通常見出される２０種類の一般的なアミノ酸に加えて、微量のアミノ酸、例えばカナバニン、オルニチンおよび５−ヒドロキシトリプトファンならびに人口アミノ酸、すなわちｉｎ ｖｉｖｏでは通常見出されることのないアミノ酸、例えばｔ−ブチルグリシンを、本発明では“代替アミノ酸”として使用できる。任意のキラルアミノ酸も使用してよい。

糖尿病：インシュリンの内因的な欠損症および／またはインシュリン感受性の異常のいずれかの理由で、細胞が内在グルコースを膜通過させることができない状態。糖尿病は、インシュリンの分泌が不十分かまたは標的組織がインシュリン耐性であるために、炭水化物、たんぱく質および脂肪の代謝が異常となる慢性疾患である。糖尿病には２つの主要な形態：インシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型）およびインシュリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型）が存在し、病因、病理、遺伝的性質、発症年齢および治療法が異なる。

糖尿病の２つの主要な形態は両方とも、グルコースのホメオスタシスを制御するのに必要な量および適当な時点でインシュリンを輸送することができないという特徴を有する。Ｉ型糖尿病またはインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、β細胞が破壊されて内在インシュリンのレベルが不足することに起因する。ＩＩ型糖尿病またはインシュリン非依存
型糖尿病は、インシュリンに対する体の感受性の異常およびインシュリン産生能の相対的欠損の両方が原因である。

食物摂取量：個体が摂取する食物量のこと。食物摂取量は体積または重量で測定できる。例えば、食物摂取量は、個体が摂取する食物の総量で表す。あるいは、食物摂取量は、個体が摂取するたんぱく質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、ミネラルまたは別の食物成分の量で表す。“たんぱく質摂取量”とは個体が摂取するたんぱく質の量を意味する。同様に、“脂肪摂取量”“炭水化物摂取量”“コレステロール摂取量”“ビタミン摂取量”および“ミネラル摂取量”とは、それぞれ、個体が摂取する脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミンおよびミネラルの量を意味する。

過分極：細胞の膜電位の低下のこと。抑制性神経伝達物質は過分極を介する神経インパルスの伝達を阻害する。この過分極は抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）と称される。細胞の閾値電圧は変化しないが、過分極細胞が閾値に達するにはより強力な興奮性の刺激が必要である。

通常１日食事量：特定種の個体が摂取する平均食物摂取量のこと。通常１日食事量は、カロリー摂取量、たんぱく質摂取量、炭水化物摂取量、および／または脂肪摂取量として表示できる。人間の通常１日食事量には、一般的に以下のものが含まれる：約２０００カロリー、約２４００カロリー、約２８００から有意にそれ以上のカロリー。更に、人間の通常１日食事量には、一般的に、約１２ｇ〜約４５ｇのたんぱく質、約１２０ｇ〜約６１０ｇの炭水化物、約１１ｇ〜約９０ｇの脂肪が含まれる。低カロリー食は、人間の通常カロリー摂取量の約８５％を下回り、有利には約７０％を下回る。

動物では、カロリーおよび栄養素の要求量が、その動物の種類および大きさに応じて変化する。例えば、猫の場合、１ポンドあたりの総カロリー摂取量およびたんぱく質、炭水化物および脂肪の％範囲は、猫の年齢や生殖能に伴い変化する。猫の一般的な基準は、４０ｃａｌ／ｌｂ／日（１８．２ｃａｌ／ｋｇ／日）である。約３０％〜約４０％をたんぱく質から、約７％〜約１０％を炭水化物から、約５０％〜約６２．５％を脂肪から摂取すべきである。当業者は任意種の個体の通常１日食事量を容易に特定できる。

肥満症：過剰な体脂肪が人の健康に害を及ぼす状態のこと（BarlowおよびDietz, Pediatrics 102: E29, 1998; National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute(NHLBI), Obes. Res. 6 (suppl. 2): 51S-209S, 1998参照）。エネルギー摂取量とエネルギー消費量のバランスが崩れて体脂肪が過剰となる。例えば、肥満症の評価にボディマス指数（ＢＭＩ）を利用してもよい。よく利用される規定範囲の１つとして、ＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ²〜２９．９ｋｇ／ｍ²であれば太り気味、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ²以上であれば肥満症である。

別の規定として、肥満症の評価に胴回り寸法を利用する。腹部の過剰な脂肪の測定は、肥満症または太り気味に伴う種々の危険性を評価する重要で独立した方法である。胴回りの測定は、標準または太り気味に分類される被験者に特に有用である。胴回り寸法の測定ではＢＭＩによる罹患危険度分類に加えて予測できることはほとんど無いので、通常、ＢＭＩ≧３５ｋｇ／ｍ²の個体の胴回り寸法を測定する必要はない。４０インチ（１０２ｃ
ｍ）を超える胴回り寸法を有する男性および３５インチ（９０ｃｍ）を超える胴回り寸法を有する女性は、腹部の過剰な脂肪が原因で、糖尿病、異脂肪血症、高血圧および心血管疾患の危険性が高い。前記値を超える胴回り寸法を有する個体は、ＢＭＩから定義されるより上の危険範囲にあると見なされるべきである。

確たる証拠により、肥満が罹病率と死亡率の両方に影響を及ぼすことが分かっている。
例えば、太り気味または肥満症の個体は、心疾患、インシュリン非依存型糖尿病（ＩＩ型）、高血圧、脳卒中、癌（例えば子宮内膜癌、肺癌、前立腺癌および大腸癌）、異脂肪血症、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸症、生殖能の低下症、変形性関節症、その他の疾患の危険性が高い状態にある（Lyznicki等, Am.Fam. Phys. 63: 2185, 2001参照）。

太り気味：理想体重を上回る体重を示す個体のこと。太り気味の個体は肥満の可能性があるが、必ずしも肥満症ではない。例えば、太り気味の個体とは、減量を望む任意の個体を指す。１つの規定では、太り気味の個体とは、ＢＭＩが２５．０ｋｇ／ｍ²〜２９．９
ｋｇ／ｍ²の個体である。

ポリエチレングリコール化：ポリ（アルキレングリコール）、有利には活性化ポリ（アルキレングリコール）を反応させて共有結合を得る方法。例えばリシンのようなアミノ酸を促進剤として使用してよい。“ポリエチレングリコール付加”は、多くの場合、ポリ（エチレングリコール）またはその誘導体、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）を使用して実施されるが、本明細書において、この用語は、メトキシポリ（エチレングリコール）の使用に限定されず、任意の有用なポリ（アルキレングリコール）、例えばポリ（プロピレングリコール）の使用も含んでいる。ポリエチレングリコール化はその場に応じて定義されるべきである。

末梢投与：中枢神経系以外からの投与のこと。末梢投与には脳への直接投与は含まれない。末梢投与には、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、経口投与、直腸内投与、経皮吸収投与、口腔内投与、舌下投与または鼻腔内投与が含まれるが、これらに限定しない。

ポリペプチド：単量体がアミド結合を介して結合するアミノ酸残基である重合体のこと。アミノ酸がα―アミノ酸であれば、Ｌ−光学異性体またはＤ−光学異性体のいずれかを使用することができ、好適なのはＬ−異性体である。本明細書で使用される用語“ポリペプチド”または“たんぱく質”は、任意のアミノ酸配列を包括し、糖たんぱく質のような修飾配列も含んでいる。用語“ポリペプチド”は、特に、天然たんぱく質および組み換えまたは合成により産生されたたんぱく質を包む。用語“ポリペプチド断片”は、ポリペプチドの一部を意味し、例えばレセプターに結合するのに有効な少なくとも１つの配列を有する断片である。用語“ポリペプチドの機能性断片”とは、ポリペプチドの活性を保持する全てのポリペプチド断片を意味する。生物学的に機能性のペプチドには融合たんぱく質が含まれてよく、これは目的のペプチドを別のペプチドと融合させたものである。

治療有効量：疾患の進行を食い止めるかまたは疾患を退縮させるのに十分な量、疾患の徴候または症状を緩和できる量、または所望の結果が得られる量のこと。幾つかの実施例では、本発明の化合物の治療有効量は、体重の増加を抑制するかまたは一時的に停止させるのに十分な量、食欲を低下させるのに十分な量、カロリー摂取量または食物摂取量を低下させるかエネルギー消費量を増加させるのに十分な量、減量するのに十分な量、または疾患の状態によって導かれる死亡または罹病の危険性を低減するのに十分な量のことである。

命名上の注意事項：本明細書においてｏｘｍ類似体は、前記ｏｘｍ類似体のアミノ酸配列がその名称から分かるように命名されている。“ｏｘｍ”とはヒトｏｘｍの野生型配列を意味する。ｏｘｍ配列が対応するエキセンジン４配列で置換されている領域であれば、“ｏｘｍ（ｅｘ−１５〜２７）というように記載され、この場合、例えばｏｘｍの残基１５〜２７がエキセンジン４の対応する残基で置換されている。更なるアミノ酸置換部または末端延長部は、“Ｓｅｒ３−ｏｘｍ”のように記載され、この場合、例えばｏｘｍの３番目のアミノ酸がセリンで置換されている。命名法に関するこれら２つの取り決めを組み
合わせて“Ｌｅｕ１８−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２７）”としてよい。２つの取り決めを組み合わせて用いる場合、具体的に命名された残基が優先されるので、例えば“Ｌｅｕ１８−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２７）”では、残基１８はエキセンジンの１８番目の残基であるＡｌａではなくＬｅｕである。

発明者等は、意外にも、本発明の類似体が効果的な食欲抑制剤であり且つ／または未変性ｏｘｍよりも食物摂取量に関して継続的な効果を有し且つ／または未変性ｏｘｍよりも食物摂取量に関して効力を有することを見出した。また本発明の類似体は、ｏｘｍと比較すると、より長い半減期またはクリアランス時間を示すか、分解に対してより強い耐性を有する。“離脱（ｅｓｃａｐｅ）”として知られる状態を避けるには、食欲抑制時間を延長することが特に重要であると思われる。短時間型の食欲抑制剤は、１食分の時間だけ食欲を低下させることができ、通常、その食事で被験者はあまり食物を摂取しない。しかし、食欲抑制剤の半減期が短かったり、クリアランス時間が早かったり、あるいは食欲抑制剤が代謝されたり、別の方法で被験者の循環系から除かれたりすると、次の食事時間までに被験者は“いつもの”食欲を回復するであろう。前回の食事時間に僅かな食事しか食べていない被験者は、実際、次の食事時間までに食欲が増進しているはずである。被験者が食欲を満たすと、２回の食事を合わせた食物摂取量が、食欲抑制剤を投与しない場合の食物摂取量と比べてそれほど低下していない可能性もある。すなわち、被験者は食欲抑制剤の効果から“離脱”すると考えられる。食欲抑制剤を追加投与するかまたは作用時間の長い食欲抑制剤を利用することで、“離脱”を低減することができる。被験者がより長時間食欲を抑制されれば、個々の食事における食物の総合的許容摂取量に事実上の限界があるので、１回目の食事で摂取できなかった食料がもたらし得る２回目の食事への欲求の程度が低下する。一定時間、例えば数日または数週間化合物を反復投与または継続投与すれば、食欲がより長く抑制されて食欲抑制効果からの離脱の可能性は低減するであろう。

ｏｘｍ類似体の有するｏｘｍよりも向上した活性および／または作用時間は様々な利点をもたらす。例えばより少ない投与量で効果的に食欲が抑制され（投与量が少なく且つ／または最高濃度が低いので、副作用（吐気を含む）の低減と治療費の削減が期待できる）、被験者の減量を迅速且つ／または強力に実現するに際し比較的多投与量の使用が可能である。ｏｘｍの食欲抑制効果と吐気の誘起とは、区別できる別個の経路で起きると考えられる。この前提に基づいてｏｘｍ分子の適切なアミノ酸置換を選択することにより、良好な食欲抑制活性を有するが、例えば高頻度で吐気を催す食欲抑制剤のエキセンジンを用いるとたいてい誘起されまたは特定の被験者に高投与量でｏｘｍを使用した際に最近報告されている吐気を全面的にまたは部分的に減少させたｏｘｍ類似体を得ることができると考えられる。本明細書の実施例で使用される本発明の特定の化合物は“より平坦な血中濃度曲線”で表される食欲抑制パターンを示す、すなわち食欲抑制活性がｏｘｍよりも緩やかに発揮されるので、場合によっては初期の鋭いピーク（これが吐気に関係すると考えられる）が回避され、場合によっては作用時間が延長される。

本発明の化合物である本明細書中のｏｘｍまたはｏｘｍ断片、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の断片Ｘ、Ｘ’、ＹおよびＹ’は、ヒトｏｘｍまたはヒトｏｘｍ断片であるのが好ましい。別の実施例では、ブタのｏｘｍまたはブタのｏｘｍ断片である。

ヒトｏｘｍ全長配列（ラットおよびハムスターと同じ）をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に示す。ヒトｏｘｍ１〜１４をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示すが、これはヒトｏｘｍの全長から残基１５〜３７を除いたものに相当する。ヒトｏｘｍ１〜２６をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に示すが、これはヒトｏｘｍの全長から残基２７〜３７を除いたものに相当する。ヒトｏｘｍ１５〜３７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）はヒトｏｘｍの全長からＮ−末端の残基１〜１４を除いたものに相当する。ヒトｏｘｍ１５〜２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）は、
ヒトｏｘｍの全長からＮ−末端の残基１〜１４とＣ−末端の残基２５〜３７を除いたものに相当する。ヒトｏｘｍ２７〜３３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）は、ヒトｏｘｍの全長からＮ−末端の残基１〜２６とＣ−末端の残基３４〜３７を除いたものに相当する。ヒトｏｘｍ３４〜３７をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示すが、これはヒトｏｘｍの全長からＮ−末端の残基１〜３３を除いたものに相当する。ヒトｏｘｍ３〜３７をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に示すが、これはヒトｏｘｍの全長からＮ−末端の残基１および２を除いたものに相当する。全長ｏｘｍ分子の位置を示す前記数字は、Ｎ−末端を起点とする。本明細書に記載されるｏｘｍの別の断片および変異体に対しても同様の付番をする。

Uesaka等、“Glucagon-like peptide isolated from the eel intestine: effects on atrial beating”, Journal of Experimental Biology, 204, 3019〜3026（2001）参照のこと。
本発明の分子のｏｘｍ断片は、ヒト以外の種に由来するｏｘｍであってよく、ヒト以外の種に由来するｏｘｍに関連を有してもよい。ブタのｏｘｍ配列（これはウシと同じ）およびウナギのｏｘｍ配列を例として表８に示す（それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２およびＳＥＱ ＩＤＮＯ：１３）。本発明の分子のｏｘｍ断片はこれらの任意の配列に由来するものであってよい。

本発明は特に式（Ｉ）の化合物を含み、残基１５〜３７は行Ａで定義した通りであるが、ただし、行Ａで定義された残基１５〜３７の１個または複数が行Ｂの対応する番号の残基で置換されているか、任意に行Ａの１５位〜２４位のさらに１個または複数が行Ｒの対応する番号の残基で置換されている場合を除く。延長部（ｅｘｔｅｎｔｉｏｎ ｍｏｉｅｔｙ）が存在するのであれば、延長部は１〜６個のアミノ酸、好ましくは１〜４個のアミノ酸、特に２個のアミノ酸を含むことができる。第１の好適な実施例では、本発明のｏｘｍ類似体が、未変性ｏｘｍのＮ−末端断片に相当する第１断片、未変性ｏｘｍのＣ−末端断片に相当する第２断片および第１断片と第２断片との間にあってこれらを相互に連結させ、１個または複数のアミノ酸またはアミノ酸群が以下の配列の対応する番号のアミノ酸で置換されている以外はｏｘｍ１５〜２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）配列を有する中間断片を含み、

（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
ここで、任意の前記置換はｏｘｍ１５〜２４の対応する番号の位置で起こる。好ましくは、第１断片はｏｘｍ１−ｘを含み、ここで、ｘは１４〜２３の整数であり、例えば１４〜２１、好ましくは１４〜２０、より好ましくは１４〜１８、特に１４である。特に好適な実施例では、ｏｘｍ類似体はｏｘｍ１〜１４ｓｕｂ１５〜２４ｏｘｍ２５〜３７であり、ｓｕｂ１５〜２４は、１５〜２４位のアミノ酸の全てがＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の全体で置換されていることを意味する。特定の有利な化合物は、ｏｘｍ分子の１５〜２４位でまたは１５〜２４の間で、３〜１０個のアミノ酸がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４のＮ−末端を起点とする３〜１０個のシークエンス残基により置換されているのを除いて、ｏｘｍの全長配列を有する。４個の残基の置換、例えばｏｘｍ１５〜１８の４個の残基をＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４の残基１〜４で置換すると、食塩水（コントロール）と比べてもｏｘｍと比べても、食物摂取量の抑制は増強され且つ／または持続する。４個以上、例えば５個、有利には６個、好ましくは７個の残基を置換すると化合物はより強い食欲抑制活性を示す。ｏｘｍ１５を含んでｏｘｍ１５から始まる７〜１０個の残基をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の対応する番号の配列残基７〜１０個で置換する場合に、特に有利な食欲抑制活性特性が得られる。

式（ＩＩ）のＳ２部に関して、行Ｄ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の全配列はエキセンジン４の残基１５〜２４に相当する。前記したように、エキセンジン４は食欲抑制活性を有することが知られているが、使用時に吐気の副作用を生じるため、その有効性には限界がある（Buse等, Diabetes Care, 27(11), 2628-2635, 2004）。本発明のｏｘｍ類似体はｏｘｍに共通する特定の特性を有し（吐気を催さないまたはエキセンジンよりも吐気の度合いを少なくする）、一方で、本明細書中で立証するように、未変性ｏｘｍよりも持続性の活性を示すと考えられている。さらに、ｏｘｍの有利な食欲抑制効果を示すエキセンジン領域は、元来このような効果に関連を有さない。

本明細書の任意の式のＺ部に関して、Ｚは、Ｇｌｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕに続く任意の２個のアミノ酸残基から成るアミノ酸配列であってよく、ＺはＧｌｎに続く任意の２個のアミノ酸残基から成るアミノ酸配列であるのが好ましい。

式（ＩＩ）のＳ２部に関して、行Ｃの少なくとも３個のアミノ酸、例えば少なくとも４
個のアミノ酸、好ましくは少なくとも６個のアミノ酸、特に７〜１０個のアミノ酸を行Ｄの対応する番号の付いたアミノ酸で置換されているのが好ましい。有利に、置換アミノ酸は、２個またはそれ以上のアミノ酸を含む少なくとも１個のシークエンス群、好ましくは少なくとも４個のアミノ酸を含む少なくとも１個のシークエンス群を含む。好ましくは、置換アミノ酸は１０個を超えないアミノ酸を含む１個のシークエンス群を含む。置換シークエンス群は５〜１０個のアミノ酸、例えば６〜１０個のアミノ酸、好ましくは７〜１０個のアミノ酸、最も好ましくは８〜１０個のアミノ酸、特に９または１０個のアミノ酸を有する。

任意に、本発明のｏｘｍ類似体は更にアミノ酸残基を置換されていてよく、１５〜２４位の１個または複数のアミノ酸またはアミノ酸群が以下の配列、

（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）の対応する番号の付いたアミノ酸で置換されていてよい。

式（ＩＩ）のＳ２部に関して、行Ａの少なくとも３個のアミノ酸、例えば少なくとも４個のアミノ酸、好ましくは少なくとも６個のアミノ酸、特に７〜１０個のアミノ酸が、行Ｒの対応する番号のアミノ酸で置換されているのが好ましい。有利に、置換アミノ酸は、２個またはそれ以上のアミノ酸を含む少なくとも１個のシークエンス群、好ましくは少なくとも４個のアミノ酸を含む少なくとも１個のシークエンス群を含む。好ましくは、置換アミノ酸は１０個を超えないアミノ酸を含む１個のシークエンス群を有する。置換シークエンス群は、５〜１０個のアミノ酸、例えば６〜１０個のアミノ酸、好ましくは７〜１０個のアミノ酸、最も好ましくは８〜１０個のアミノ酸、特に９または１０個のアミノ酸を有する。

前記した本発明の前記第１の好適な実施例の好適な化合物は、
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 14)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:
15)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 16).
を含む。

第２の好適な実施例として、本発明のｏｘｍ類似体は未変性ｏｘｍのＮ−末端断片に相当する第１断片、未変性ｏｘｍのＣ−末端断片に相当する第２断片および第１断片と第２断片の間に存在し、第１断片と第２断片とを相互に連結する中間断片を含み、前記中間断片はｏｘｍ２７〜３３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）の配列を有するが、１個または複数のアミノ酸またはアミノ酸群が以下の配列、

（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）の対応する番号の付いたアミノ酸で置換されており、前記置換はｏｘｍ２７〜３３の対応する番号の位置で任意に起こる。好ましくは、第１断片がｏｘｍ１−ｙを含み、ｙは２６〜３２、好ましくは２６〜３０、特に２６または３０の整数である。特に好適な実施例では、ｏｘｍ類似体はｏｘｍ１−２６ｓｕｂ２７〜３３ｏｘｍ３４〜３７であり、ｓｕｂ２７〜３３は、２７〜３３位の全てのアミノ酸がＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：６の対応する番号の付いたアミノ酸で置換されていることを表す。ある好適な化合物は、ｏｘｍ分子の２７〜３３位でまたは２７〜３３位の間で、４〜７個のアミノ酸がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のＮ−末端を起点とする４〜７個のシークエンス残基で置換されているのを除いて、ｏｘｍ配列を有する。４個の残基の置換、例えばｏｘｍ２７〜３０のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の残基２７〜３０による置換は、食塩水（コントロール）と比べてもｏｘｍと比べても、より強力且つ／または持続的に食物摂取量を低下させる。４個以上の残基の置換、例えば５個、有利には６個、好ましくは７個の残基の置換は、食欲抑制活性を更に強める。ｏｘｍ２７を含みｏｘｍ２７を起点とする７個のシークエンス残基がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の対応する番号の付いた７個のシークエンス残基で置換される場合に、特に有利な食欲抑制活性特性が得られる。

式（ＩＩＩ）のＳ３部に関して、行Ｆの全配列はエキセンジン４の残基２７〜３３に相当する。前記したように、エキセンジン４は食欲抑制活性を有することが知られているが、使用時に吐気の副作用を生じるため、その有効性には限界がある（Buse等, Diabetes Care, 27(11), 2628-2635, 2004）。さらに、ｏｘｍの有利な食欲抑制効果を示すエキセンジン領域は、元来このような効果に関連を有さない。

従って、式（ＩＩＩ）のＳ３部に関して、行Ｅの少なくとも３個のアミノ酸、例えば少なくとも４個のアミノ酸、好ましくは少なくとも６個のアミノ酸、特に７個のアミノ酸が行Ｆの対応する番号の付いたアミノ酸で置換されているのが好ましい。

有利に、置換アミノ酸は、２個またはそれ以上のアミノ酸を含む少なくとも１個のシークエンス群を有し、好ましくは少なくとも４個のアミノ酸を含む少なくとも１個のシークエンス群を有する。好ましくは、置換アミノ酸が７個を超えないアミノ酸を含むシークエンス群を有する。

置換シークエンス群は３〜７個のアミノ酸、例えば４〜７個のアミノ酸、例えば４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸または最も好ましくは７個のアミノ酸を有する。

変異体は第１の実施例として前記した通りである。

本発明の前記第２の実施例の好適な化合物は、以下の配列、
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 17)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO
: 18)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 19)
を有する化合物を含む。

本発明の第３の好適な実施例として、式Ａ¹−Ａ³−ｏｘｍ４−ｒの化合物が挙げられ、ｒは１５〜３７であり、Ａ¹はＨｉｓ（特にＤ−ヒスチジン）以外のアミノ酸であり、Ａ²はＡｌａまたはＳｅｒであり、Ａ³はＧｌｕ、ＡｓｐまたはＧｌｎである。前記“Ｈｉｓ
”の記載は、Ｄ−ヒスチジンを意味するように前に“Ｄ−”を付けて明確に指定されていない限り、Ｌ−ヒスチジンを意味すると理解されるべきである。好ましくは、Ａ¹−Ａ³−がＤ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−またはＤ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎを意味する。

本発明の特に好適な実施例では、ｏｘｍ類似体は以下の特徴を２点以上有する：
（ｉ）式（ＩＩ）で定義したようにｏｘｍの１５〜２４位で、または１５〜２４位の間に、１個または複数の置換が存在すること；
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）で定義したようにｏｘｍの２７〜３３位で、または２７〜３３位の間に、１個または複数の置換が存在すること；
（ｉｉｉ）ＺがＤ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ− Ａｓｐ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−、Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−またはＤ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ‐を表すこと；
（ｉｖ）１８位がＬ−ロイシンであること；および
（ｖ）延長部が１〜５個、例えば２個のアミノ酸を３８位より先に有すること。

例えば、ｏｘｍ類似体の第１の好適な群は、前記（ｉ）と前記（ｉｉｉ）の特徴を併せ持つ。ｏｘｍ類似体の第２の好適な群は、前記（ｉｉ）と前記（ｉｉｉ）の特徴を併せ持つ。ｏｘｍ類似体の別の好適な群は、前記（ｉ）と（ｉｉｉ）または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の全ての特徴を有する。従って、ある好適な類似体は式（ＩＶ）：
Ｚ−Ｘ−Ｓ２−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓ３−Ｙ’ （ＩＶ）
で定義され、ＺおよびＸは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｓ２は式（ＩＩ）で定義した通りであり、Ｓ３およびＹ’は式（ＩＩＩ）で定義した通りであり、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で定義したＺ、Ｓ２およびＳ３の好適な特性は前記式にも同様に当てはまる。

本発明の更に特に好適なｏｘｍ類似体、および任意の好適な前記実施例のうちの特別な類似体（特に好ましい実施例を含む）は、３８および３９位に好ましくは２個のアミノ酸から成る延長部を含むのが有利であろう。１つの有利な実施例では延長部は−Ｐｒｏ−Ｓｅｒである。別の有利な実施例では延長部は−Ａｌａ−Ａｌａである。別の好適な実施例には、−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ；および−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓが含まれる。本発明の化合物は、実施例（ｉ）および／または（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）、特に（ｉ）〜（ｉｉｉ）の全てを組み合わせた延長部を特色としてよい。延長部の存在が分解から保護しているであろうと考えられるので、結果的に類似体の分解速度は遅くなり、半減期は長くなる。

本発明の第４の実施例では、式（Ｉ）のｏｘｍ類似体がＮ−末端断片としてｏｘｍ１〜２６を含み、ｏｘｍ残基２７〜３７は前記行Ｂの対応する番号のアミノ酸で置換されている。

正確を期するために記載するが、２２位および／または２８位で置換が起こる場合、少なくとも１個、好ましくは２個以上の別のアミノ酸も置換されるであろう。

本発明はまた一般式：
Ｚ−Ｘ−Ｓ４−Ｓ５−Ｅ （Ｖ）
で表され、
Ｘは、ｏｘｍ４〜１４であり、
Ｚは、３個のアミノ酸残基から成るアミノ酸配列であり、例えば一般式ＩのＺで前記した任意の好適な特性を有し、
Ｓ４は、配列Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）の相当する位置に存在する０〜１０個のアミノ酸を含む、配列Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の相当する位置に存在する１〜１０個のアミノ酸を含む、任意選択で配列Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｔｙｒ
Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）の相当する位置に存在する０〜９個のアミノ酸を含むならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の相当する位置に存在するアミノ酸と異なる０〜５個のアミノ酸を含む、１０個のアミノ酸から成る配列であり、
Ｓ５は、ｏｘｍ２５〜３７または２７〜３３位の少なくとも１つの残基を配列Ｌｙｓ（２７）Ａｓｎ（２８）Ｇｌｙ（２９）Ｇｌｙ（３０）Ｐｒｏ（３１）Ｓｅｒ（３２）Ｓｅｒ（３３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）の相当する番号の付いた１個または複数の残基で置換されたｏｘｍ２５〜３７であり、
Ｅは、１個または複数のアミノ酸残基を有する任意の延長部を意味し、例えば式Ｉの好適な延長部として記載した任意の延長部である化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物を提供する。

式Ｖでは、Ｓ４は有利にＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の対応する位置に存在する少なくとも３個のアミノ酸を含み、１つの有利な実施例としてＳ４はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の対応する番号のアミノ酸と異なる少なくとも１個のアミノ酸を含む。好ましくは、Ｓ４はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の対応する位置に存在する少なくとも６個のアミノ酸とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の対応する番号のアミノ酸と異なる少なくとも１個のアミノ酸とを含む。より好ましくは、Ｓ４はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の対応する位置に存在する９個のアミノ酸とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の対応する番号のアミノ酸と異なる少なくとも１個のアミノ酸とを含む。発明者等は、このような化合物の多くで食欲抑制活性の開始が本発明の別の化合物（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）よりも遅延していることを見出し、このことは特に化合物を例えばｏｘｍ単独の場合よりも多量に投与できる（従って長期継続する）という利点をもたらし、結果的に、いわゆる“急激な吐気”、すなわち投与直後の活性ペプチドの血中濃度が高いために誘起される初期の吐気の起こる可能性を低め且つ／またはより迅速な減量という優れた効果が発揮される。本発明のこの態様を示す化合物は例えば、
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:
31)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 32)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:
33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 34)
である。

特にペプチドＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４は、場合によって有利な前記の活性開始の遅延を起こす。

式ＶＩで示される本発明の実施例によれば、Ｘは１、２、３、４または５個のアミノ酸または５個以上のアミノ酸、例えば５〜１０個または５〜２０個のアミノ酸であってよい。Ｘは、Ａｌａ−Ｙであってよく、Ｙは任意に１個または複数のアミノ酸であるかまたは存在しない。

本発明の化合物の別の例には、
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Lys Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Ile Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala;
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala;
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が含まれる。

本発明は更に、添付の実施例および／または図面に開示する配列を反映した形態を含む。

変異体
本明細書のｏｘｍにはｏｘｍ変異体が含まれる。本発明のｏｘｍ類似体には１個または複数のｏｘｍ断片が組み込まれており、前記断片には特に断片ｏｘｍ１〜１４、ｏｘｍ１〜２６、ｏｘｍ３〜３７、ｏｘｍ４〜３７、ｏｘｍ３４〜３７およびｏｘｍ２５〜３７から成る群より選択される断片が含まれるがこれらに限定しない。ｏｘｍまたはｏｘｍ断片は、未変性ｏｘｍの変異体または未変性ｏｘｍ断片の変異体であってよく、例えば未変性ヒトｏｘｍまたは未変性ヒトｏｘｍ断片の変異体、あるいは未変性ブタｏｘｍまたは未変性ブタｏｘｍ断片の変異体であってよい。変異体には、欠失、挿入、逆位、反復および置換（例えば、同類置換および非−同類時間；例えば以下の表８を参照のこと）を伴うｏｘｍ分子またはｏｘｍ断片が含まれ、本発明の分子であれば前記変異体は対応する突然変異していないｏｘｍ分子または断片の活性を少なくともある程度保持している。１個より多いアミノ酸（例えば、２、３または４個）が別のアミノ酸で置換されていてよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のいずれかで特定されるｏｘｍ断片、特にＸ、Ｘ’、ＹまたはＹ’のアミノ酸の好ましくは少なくとも７０％、例えば少なくとも８０％、特に少なくとも９０％は、未変性ｏｘｍ断片のアミノ酸と一致する。未変性ｏｘｍのＣ−末端側の４個のアミノ酸は本発明の分子に全て存在するのが好ましい。３〜３７位に存在する１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸を代替アミノ酸で置換してもよい。

典型的な同類置換は、脂肪族アミノ酸であるＡｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅ間の相互置き換え、ヒドロキシ基を有するＳｅｒおよびＴｈｒの交換、酸性残基であるＡｓｐおよびＧｌｕの交換、アミド残基であるＡｓｎおよびＧｌｎの交換、塩基性残基であるＬｙｓおよびＡｒｇの交換、芳香族残基であるであるＰｈｅおよびＴｙｒの交換、小型アミノ酸であるＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＭｅｔおよびＧｌｙの交換である。表現型に影響しないアミノ酸置換、すなわち発現する表現型は変化しない置換をいかに形成するかの指針はＢｏｗｉｅ等（Science 247: 1306-1310, 1990）が記載している。

ｏｘｍまたはｏｘｍ断片の変異体には、ある種のｏｘｍの１個または複数のアミノ酸（例えば２、３、４、５、６、７または８個）が、異なる種に由来するｏｘｍの同じ位置に存在するアミノ酸で置換されている変異体も含まれる。ヒトｏｘｍおよびブタｏｘｍの配列を先の表１２に示している。特に、ヒトｏｘｍまたはブタｏｘｍの変異体には、ヒトｏｘｍまたはブタｏｘｍの１個または複数のアミノ酸（例えば、２、３または４個）が、異なる種に由来するｏｘｍの同じ位置に存在するアミノ酸で置換されている変異体が含まれる。

ここでは未変性ヒトｏｘｍの変異体が記載される。変異体は、本質的にｏｘｍ配列に由来しない分子の一部であってもよい。このような変異体はｏｘｍとして記載される変異体と同様に実在できる。

本明細書のアミノ酸は天然アミノ酸であるのが好ましいが、本明細書の配列または断片は、必要であれば、１個または複数の非−天然アミノ酸を含んでいてよい。

正確を期するために記載するが、本明細書で以下に式（Ｉ）として示されるものには、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）または式（Ｖ）または式（ＶＩ）のもの、ならびに前記する別の任意の好適な実施例の化合物も含まれる。

変異体化合物は、対応する非−変異化合物の活性を少なくともある程度保持しているの
が好ましい。

変異体化合物が、対応する非−変異化合物よりも強い食欲抑制活性を示すのがより好ましい。

誘導体
本発明の化合物は、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、アルキル化、アシル化、例えばアセチル化、硫酸化、リン酸化、環化、リピド化、たんぱく質（例えば、アルブミン）抱合およびポリエチレングリコール化を含む公知の方法で修飾された式（Ｉ）の構造を含むことができる。式（Ｉ）の構造は、分子の無作為な位置で、または分子の特定の位置で修飾されてよく、１、２、３個またはそれ以上の化学的結合部位を有していてよい。

本発明の化合物は融合たんぱく質であってよく、この際、式（Ｉ）の構造は従来公知の組み換え法により別のたんぱく質またはポリペプチド（融合相手）と融合されている。また、このような融合たんぱく質は、公知の合成法を用いて合成することができる。このような融合たんぱく質は、式（Ｉ）の構造を含む。任意の好適なペプチドまたはたんぱく質を融合相手として使用してよい（例えば、血清アルブミン、炭酸脱水素酵素、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、単鎖抗体、抗体、抗体断片またはチオレドキシン等）。例えば、本発明の化合物は血清アルブミンと特異的に結合する免疫グロブリンの軽鎖可変領域と融合でき、このことはＷＯ０５／１１８６４２に記載される。好適な融合相手は、ｉｎ ｖｉｖｏで生物学的反作用を示さないと考えられる。このような融合たんぱく質は、融合相手のカルボキシ末端を式（Ｉ）構造のアミノ−末端へ結合させることで形成でき、その逆も同様である。また、式（Ｉ）の構造を融合相手と結合させるのに、切断可能なリンカーを利用してもよい。得られる切断可能な融合たんぱく質は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、本発明の化合物の活性形を放出する。このような切断可能リンカーの例として、リンカーＤ−Ｄ−Ｄ−Ｄ−Ｙ、Ｇ−Ｐ−Ｒ、Ａ−Ｇ−ＧおよびＨ−Ｐ−Ｆ−Ｈ−Ｌが含まれるが、これらに限定されず、前記切断可能リンカーは、それぞれ、エンテロキナーゼ、トロンビン、ユビキチン切断酵素およびレニンで切断できる。米国特許第６，４１０，７０７号参照。

本発明の化合物はまた、式（Ｉ）の構造に融合相手がジスルフィド結合を介して結合し、本発明の化合物の少なくとも１つのＣｙｓ残基と融合相手の少なくとも１つのＣｙｓ残基の間に共有結合が形成されるような融合たんぱく質であってよい。

融合相手としてたんぱく質を用いる場合、不所望な抗原性を示さないものを選択するのが好ましい。化合物を投与する動物の同種異系たんぱく質を選択すれば不所望な抗原性を回避できる。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する生理学的機能性誘導体であってよい。本明細書で使用される用語“生理学的機能性誘導体”とは、式（Ｉ）の非修飾化合物と同一の生理学的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学的誘導体を意味する。例えば、生理学的機能性誘導体は、体内で、式（Ｉ）の化合物へ転換可能である。本発明によれば、生理学的機能性誘導体の例として、エステル、アミドおよびカルバメートが含まれ、エステルおよびアミドが好ましい。

製薬学的に認容性のある本発明の化合物のエステルおよびアミドには、適当な部位、例えば酸基で結合する、Ｃ_1〜6アルキル−、Ｃ_5〜10アリール−、Ｃ_5〜10アル−Ｃ_1〜6アルキル−、またはアミノ酸−エステルまたは−アミドが含まれてよい。

アシル側鎖は、その親油性により成分がアルブミンと結合し被験者からのクリアランス
速度を大きく低下させるので、半減期および有効期間が延長され、有利であると考えられる。アシル側鎖は低分子アシル、例えばＣ₁〜Ｃ₉アシル、特にＣ_1〜6アシルでよいが、Ｃ₄〜Ｃ₄₀アシルが好ましく、特にＣ_8〜25アシル、更に特にＣ₁₆アシルまたはＣ₁₈アシルが好ましい。アシル側鎖としてパルミトイルが特に好ましく、ラウロイルも同様である。アシル側鎖はペプチド主鎖の任意の位置に付加される。アシル置換基は、アシル置換基のカルボキシル基がアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するようにして、アミノ酸残基へ結合してよい。また、アシル置換基は、アシル置換基のアミノ基がアミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するようにして、アミノ酸残基へ結合してよい。更に好適な実施例では、本発明は、スペーサーを介してアシル置換基が親ペプチドへ結合したｏｘｍ誘導体に関する。例えば、アシル置換基はスペーサーを介してｏｘｍ成分へ結合することができ、この際、スペーサーのカルボキシル基がｏｘｍ成分のアミノ基とアミド結合を形成する。ペプチド主鎖のリシン残基が存在する位置にアシル側鎖が（任意にスペーサーを介して）付加されるのが特に好ましい。というのも、末端がε−アミノ基である４つの炭素原子側鎖を有するリシンは、アシル側鎖を特に容易に付加できるからである。アシル側鎖を付加するのに適する部位を形成するためだけに、リシン残基を配列に導入しなければならないこともある。また、アシル側鎖をペプチド合成の前にリシン残基へ付加してもよく、こうすれば適当な合成工程でアシル側鎖が組み込まれて直接アシル化が起きる。目的とする特定のリシンだけがアシル化されるような選択的条件を付ける必要がなくなるので、ペプチド配列が１個または複数のリシン残基を含む場合に、この方法は都合がよい。ペプチド誘導体は、好ましくは３個の、より好ましくは２個の、最も好ましくは１個のアシル側鎖置換基を有する。アシル基（およびその他の親油性置換基）、これをペプチドに結合させる手段および特殊合成法（スペーサーの使用有りまたは無しで）の例が、米国特許第６，２６８，３４３号および米国特許第６，４５８，９２４号に記載されている。

ある好適な実施例によれば、アシル側鎖はペプチド骨格の３０位および／または３３位および／または３９位および／または４０位に付加される。

製薬学的に認容性のある式（Ｉ）の化合物のアミドおよびカルボネートには、適当な位置、例えばアミノ基に結合する、Ｃ_1〜6アルキル−、Ｃ_5〜10アリール−、Ｃ_5〜10アル−Ｃ_1〜6アルキル−、あるいはアミノ酸−エステルまたは−アミド、または−カルバメートが含まれる。

脂肪酸誘導体を伴うスルフヒドリル含有化合物のリピド化（ｌｉｐｉｄｉｚａｔｉｏｎ）法は米国特許第５，９３６，０９２号；米国特許第６，０９３，６９２号；および米国特許第６，２２５，４４５号に記載されている。ジスルフィド結合を介して脂肪酸へ結合する本発明の化合物を含む、本発明の化合物の脂肪酸誘導体を使用して、本発明の化合物を神経細胞および組織へ輸送することができる。リピド化により本発明の化合物の吸収は、対応するリピド化されていない化合物の吸収速度と比べて大幅に増加し、化合物の血中および組織滞留時間が延長される。更に、リピド化された誘導体中のジスルフィド結合は細胞内で比較的不安定であるため、脂肪酸成分から分子が細胞内に遊離し易い。好適なリピド−含有成分は、炭素原子を４〜２６個有する、好ましくは炭素原子を５〜１９個有する疎水性置換基である。好適なリピド基には、パルミチル（Ｃ₁₅Ｈ₃₁）、オレイル（Ｃ₁₅Ｈ₂₉）、ステアリル（Ｃ₁₇Ｈ₃₅）、コラートおよびデオキシコラートが含まれるが、これらに限定しない。

本明細書に記載する１つまたは複数の修飾法を容易に実現するために、特定のアミノ酸残基をｏｘｍ配列に導入してもよいことを当業者は認識しているだろう。

環化法には、ジスルフィド結合を形成することによる環化と環化レジン（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｎ）を利用した頭尾型環化が含まれる。環化されたペプチドは、安
定性が向上し、酵素切断に対してより強力な耐性を有し、それにより配座が制約されると考えられる。環化は、非環化ペプチドがＮ−末端にシステイン基を有する場合に特に有利である。好適な環化ペプチドは、単量体および二量体の頭尾型環化構造を含む。環化ペプチドは１個または複数の付加的な残基を含むことができ、特にジスルフィド結合を形成するために組み込まれる付加的なシステインまたはレジンを用いる環化のために組み込まれる側鎖を含むことができる。

本発明の化合物は式（Ｉ）のポリエチレングリコール付加体であってよい。ポリエチレングリコール化された本発明の化合物は、ポリペプチドの溶解性や安定性を向上させ、循環時間を延長し、免疫抗原性を低下させるといった付加的な利点をもたらし得る（米国特許第４，１７９，３３７号参照）。

本発明の化合物の誘導体形成に関する化学成分は、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールおよびその類似物から選択されてもよい。本発明の化合物の誘導体形成に関するポリマー成分は、任意の分子量を有し、分枝または非分枝のポリマーであってよい。取り扱いや製造を容易にするために、本発明の化合物の誘導体形成で用いるポリエチレングリコールの好適な分子量は約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａであり、用語“約”とは、ポリエチレングリコールの調製に際し、幾つか分子が記載の分子量よりも大きいかまたは小さいであろうことを意味している。所望される治療内容、例えば所望される持続放出時間、任意の生物学的活性に関する効果、扱い易さ、抗原性の度合いまたは抗原性の欠如、治療性のたんぱく質または類似体に対するポリエチレングリコールのその他の公知の効果に応じて、別の分子量を有するポリマーを使用してもよい。例えば、ポリエチレングリコールは以下のような平均分子量、約２００、５００、１,０００、１,５００、２,０００、２,５００、３,０００、３,５００、４,０００、４,５００、５,０００、５,５００、６,０００、６,５００、７,０００、７,５００、８,０
００、８,５００、９,０００、９,５００、１０,０００、１０,５００、１１,０００、１１,５００、１２,０００、１２,５００、１３,０００、１３,５００、１４,０００、１４,５００、１５,０００、１５,５００、１６,０００、１６,５００、１７,０００、１７,
５００、１８,０００、１８,５００、１９,０００、１９,５００、２０,０００、２５,０００、３０,０００、３５,０００、４０,０００、５０,０００、５５,０００、６０,０００、６５,０００、７０,０００、７５,０００、８０,０００、８５,０００、９０,０００、９５,０００または１００,０００ｋＤａを有する。

薬剤への使用に適する本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは組み合わさる溶媒が製薬学的に認容性のあるものである。しかし、製薬学的に認容性のない対イオンまたは溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に認容性のある塩または溶媒和物を製造する際の中間体として使用する場合、本発明の範疇と言える。

本発明に適する塩は、有機または無機の酸または塩基を用いて形成されるものである。製薬学的に認容性のある酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸を用いて形成されるものが含まれる。シュウ酸のような別の酸は、それ自体は製薬学的に認容性はないが、本発明の化合物および製薬学的に認容性のある本発明の化合物の塩を製造する際の中間体として有用であると考えられる。塩基を用いる製薬学的に認容性のある塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウム塩およびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば
カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基を用いる塩、例えば、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルコミンが含まれる。

有機化学の分野を専門とする当業者は、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成し、複合体が溶媒中で反応するかまたは溶媒から析出したり晶析したりすることを認識しているであろう。このような複合体は“溶媒和物”として知られる。例えば、水との複合体は“水和物”である。本発明は本発明の化合物の溶媒和物を提供する。

本発明のペプチドは従来技術を含むペプチド合成に係る任意の好適技術により製造されるがこれに限定せず、前記従来技術には例えば個別アミノ酸からの合成、特に自動ペプチド合成装置を用いた逐次合成、未変性ペプチドの修飾または組み換え合成技術が含まれる。

症状
本発明はまた、食欲、摂食、食物摂取量、エネルギー消費量、カロリー摂取量を制御するために使用する医薬品を提供し、前記医薬品は本発明の化合物を有効量で含有する。更に特に本発明は、肥満症の治療に使用する医薬品、摂食障害の治療に使用する医薬品、糖尿病または糖尿病の症状の治療に使用する医薬品あるいは肥満症や過重に伴う合併症の治療または予防に使用する医薬品を提供する。

また本発明は、余分な体重、例えば審美的に余分な体重を減らす方法を提供し、前記方法は体重を減らしたい被験者に本発明の化合物を有効量で投与する工程を含む。

更に本発明は、肥満症、摂食障害および糖尿病から選択される症状を治療する方法を提供し、前記方法は前記症状の治療を要する被験者に本発明の化合物を有効量で投与する工程を含む。

本発明はまた、肥満症、摂食障害、糖尿病、心疾患、高血圧、脂質疾患ならびに胃腸の運動活性および胃腸の別の機能、例えば水吸収および流液運搬の障害、または膵臓内分泌腺を含む膵臓の障害、肝胆道機能の障害を治療するための薬剤あるいは癌を予防するための薬剤を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。更に本発明は、食欲、摂食、食物摂取量、エネルギー消費量およびカロリー摂取量から選択される任意の１つまたは複数の項目を制御するために使用する薬剤を製造する際の本発明の化合物の使用に関する。

化合物を投与される被験者は、太り気味、例えば肥満症であってよい。それとは別に、あるいは更に、被験者は、インシュリン耐性のまたはグルコース不耐性の、あるいはその両方の糖尿病であってよい。被験者は糖尿病であってよく、例えば被験者はＩＩ型糖尿病であってよい。被験者は太り気味、例えば肥満症であってよく、糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病であってよい。

加えて、またはそれとは別に、被験者は肥満症または太り気味の症状が危険因子となる疾患に罹患しているか、罹患の危険性を有していてよい。このような疾患には、心血管疾患、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、および異脂肪血症；脳卒中；胆嚢疾患；変形性関節症；睡眠時無呼吸症；生殖機能障害、例えば、多のう胞性卵巣症候群；癌、例えば肺癌、前立腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎癌および食道癌；静脈瘤；黒色表皮腫；湿疹；運動不耐症；インシュリン耐性；高血圧；高コレステロール血症；胆石症；変形性関節炎；整形外科的障害；インシュリン耐性、例えばＩＩ型糖尿病およびＸ症候群；メタボリックシンドローム；および血栓塞栓症が含まれるが、これにら限定しない（Kopelman(2000), Nature 404: 635-43; Rissanen等, British Med. J. 301, 835, 1990参照）。

肥満症に関連する別の疾患には、うつ病、不安症、パニック発作、偏頭痛、ＰＭＳ、慢性的疼痛、線維筋痛症、不眠症、衝動性（ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ）、強迫観念的異常、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、筋間代性痙攣が含まれる。更に、肥満症は、一般的な無感覚症の併発を増加させる危険因子であることが知られている（Kopelman, Nature 404: 635-43, 2000参照）。一般的に、肥満症は寿命を縮め、前記のような疾患に同時に罹患する重大な危険性をもたらす。

肥満症に関連する別の疾患または障害は、先天的欠損症、神経管の欠損の発症率を高める母体の肥満症、手根管症候群（ＣＴＳ）；慢性静脈不全（ＣＶＩ）；昼間眠気；深部静脈血栓症（ＤＶＴ）；末期腎疾患（ＥＳＲＤ）；痛風；心疾患；免疫応答障害；呼吸機能障害；不妊症；肝臓病；背下部痛；産婦人科系の合併症；膵炎；および腹部ヘルニア；黒色表皮腫；内分泌系異常；慢性の低酸素症および高炭酸ガス症；皮膚への影響；象皮症；胃食道逆流；踵骨棘；下肢の浮腫；ブラジャーのひもによる痛み、皮膚損傷、頚部痛、乳房下部のひだ状に重なり合った皮膚からの慢性的な臭気および前記皮膚への感染症、等の数多くの問題を生じさせる乳房肥大症；大きな前腹壁量（ａｎｔｅｒｉｏｒ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｗａｌｌ ｍａｓｓ）、例えば、頻発性の皮下脂肪組織炎を伴う腹部皮下脂肪組織炎、切迫歩行、頻繁な感染症への罹患、臭気、着衣困難、背下部痛；筋骨格系疾患；偽性脳腫瘍（または良性脳圧亢進症）、および滑脱裂孔ヘルニアである。

本発明は更に、被験者のエネルギー消費を高める方法を提供する。方法は例えば、本発明の化合物を治療有効量で被験者へ末梢投与して、エネルギー消費量を変化させる工程を含む。エネルギーはあらゆる生理学的プロセスで燃焼する。このようなプロセスの効率を変化させたり、プロセス発動の回数および性質を変化させたりすることにより、体がエネルギー消費速度を直接的に変えることができる。例えば、消化時、食物が腸を通過移動して食物が消化されることで体はエネルギーを消費し、細胞内では、細胞代謝効率を変化させてより多くのまたはより少ない熱量を産生することができる。

１つの態様では、本発明の方法は弓部回路（ａｒｃｕａｔｅ ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ）の操作を含み、この操作が食物摂取量を連係して変化させ、相応してエネルギー消費量を変化させる。エネルギー消費量とは、細胞代謝、たんぱく質合成、代謝速度、およびカロリー利用の結果である。従って、本発明の態様では、式（Ｉ）の化合物の投与がエネルギー消費を高め、カロリー利用効率を低下させる。

本発明はまた、被験者の脂質プロフィールを改善する方法を提供する。本発明はまた、栄養素の消化吸収率を低下させることで軽減できる症状または障害の緩和法を提供する。

食欲は、当業者が知っている任意の方法で測定できる。例えば、食欲の低下は心理学的評価により判断できる。例えば、本発明の化合物の投与は、知覚される空腹感、満腹感、および／または飽満感に変化を与える。空腹感は、当業者が知っている任意の方法で測定できる。例えば、空腹感は心理学的なアッセイ、例えば調査表を用いて空腹感や感覚認知を評価することにより判断できる。調査表は例えば視覚的アナログ評価（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃｏｒｅ（ＶＡＳ））調査表であってよいが、これに限定しない。一実施例として、食物や飲料に対する要求、見込まれる食物摂取量、吐気、においや味の認知に関する質問に回答することで空腹感を評価するが、これらに限定しない。

本発明の化合物を、体重のコントロールや治療、例えば肥満症の抑制または予防、特に以下の１つまたは複数の項目を目的として使用してよい：体重増加の抑制および軽減；減量の誘起よび促進；ボディマス指数により判断される肥満状態の軽減。本発明の化合物を食欲、満腹状態および空腹状態の１つまたは複数をコントロールするため、特に以下の１
つまたは複数の項目を実践するために使用してよい：食欲の低下、抑制および阻害；満腹状態および満腹感の誘起、増加、増強および促進；空腹状態および空腹感の軽減、阻害および抑制。望ましい体重、望ましいボディマス指数、望ましい外見および良好な健康状態の１つまたは複数を維持するために本発明の化合物を使用してよい。

被験者は、減量を望む被験者であってよく、例えば外見を変えたいと願う女性や男性の被験者であってよい。被験者は空腹感が低下することを望んでいるかもしれず、例えば被験者は高い集中力を求められる長期的業務に従事する人間、例えば現役の軍人、航空管制官、または長距離トラック運転手等であってよい。

本発明を、栄養素の消化吸収率が比較的高いために発症する、併発する、または悪化する症状または障害を治療、予防、改善または緩和させるために使用してよい。本明細書ので使用される“カロリー（または栄養素）の消化吸収率が低下することで緩和できる症状または障害”とは、栄養素の消化吸収率が比較的高いために発症、併発、または悪化するか、または例えば食物摂取量を低下させることで栄養素の消化吸収率を低下させることにより緩和できる、被験者の任意の症状または障害を意味する。インシュリン耐性、グルコース不耐性、または糖尿病の任意の形態、例えばＩ型、２型または妊娠糖尿病の被験者も本発明の方法の恩恵を受け得る。

カロリー摂取量が増加することで生じる症状または障害には、インシュリン耐性、グルコース不耐性、肥満症、ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インシュリン耐性症候群、およびアルツハイマー病があるが、これらに限定しない。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は人間の治療に用いるのが好ましい。しかし、本発明の化合物は人間の患者の治療に使用するのが一般的とはいえ、同様または同一の症状を示す他の脊椎動物、例えば他の霊長類；家畜、例えばブタ、ウシおよびトリ；競争用動物、例えばウマ；ペット用動物、例えばイヌおよびネコの治療に使用してもよい。

組成物
活性成分のみを単独投与することもできるが、製剤または医薬品中に活性成分を含むのが好ましい。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいは化合物の前記変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物、ならびに製薬学的に認容性のある添加物を含む製剤を提供する。本発明の医薬品は以下に記載される剤形で投与することができる。

本発明の製剤には、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与、および関節内投与を含む）、吸入投与（計量分のエアロゾルを加圧噴霧する様々な手法、ネブライザまたは注入器を用いて発生させる微粒子ダストまたはミストを含む）、直腸内投与および局所投与（皮膚投与、経皮吸収、経粘膜投与、バッカル投与、舌下投与、および眼内投与）に適する製剤が含まれるが、最適とされる投与経路は、例えば投与される患者の症状および障害に応じて変化し得る。

製剤は、単位投与量分が含まれる形態であるのが便利であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法で製造できる。いずれの方法も、活性成分を１種または複数種の補助成分を含む製薬学的キャリアと組み合わせる工程を含む。一般的に、活性成分を液体キャリアまたは微細な固体キャリアあるいはその両方と均等にまたは完全に組み合わせ、次に必要であれば生成物を所望の剤形にすることで製剤が調製される。

経口投与に適する本発明の製剤は、活性成分をそれぞれ予め決められた量だけ含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位のものでよく；粉剤または顆粒剤でよく；水溶液中のまたは非−水溶液中の溶剤または懸濁剤でよく；または水中油型の液体乳剤ま
たは油中水型の液体乳剤でよい。活性成分はボーラス、舐剤またはペーストであってもよい。製薬学的に認容性のある様々なキャリアおよびその配合については、標準的な製剤に関する文献、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences（E. W. Martin著）に記載されている。Wang, Y.J.およびHanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42: 2S, 1988も参照のこと。

錠剤は、任意に１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形により製造可能である。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動性の活性成分を任意に結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮して製造してよい。成形錠剤は、不活性の液体賦形剤を用いて湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形して製造してよい。錠剤は任意に被覆されたり割線を入れたりすることができ、含有される活性成分がゆっくりとまたは調節されて放出するように配合可能である。本発明の化合物は、例えば、速放性または持続性に適する剤形で投与される。本発明の化合物を含む好適な医薬品を利用することで速放性または持続性が獲得でき、特に持続性は皮下へのインプラントまたは浸透流ポンプを利用することで獲得できる。本発明の化合物を輸送助剤またはキャリアと混合し経口投与用に配合すると、治療用高分子および高荷電化合物が特に小腸の細胞膜を通過し易くなる。このような輸送助剤またはキャリアは更に胃腸管（ＧＩ）を通過する際にペプチドが酵素分解されるのを防ぐことができ、更に／または配合物がこのような分解から保護する付加的な薬剤を含有することができる。本発明の化合物はリポソーム法で投与されてもよい。

経口投与される医薬品の例として、例えば、嵩増しための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、当該分野で公知の甘味料または矯味矯臭剤を含有できる懸濁剤；例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で公知のその他の添加剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、賦形剤および滑沢剤を含有できる速放性錠剤；を含む。式（Ｉ）の化合物は舌下投与および／またはバッカル投与により口腔を介して輸送されてもよい。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は使用し得る剤形の一例である。医薬品の例として、本発明の化合物を即時溶解性賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンと配合したものが挙げられる。そのような製剤には、高分子量の添加剤、例えばセルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれてもよい。このような製剤はまた、粘膜への接着を助ける添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えばＧａｎｔｒｅｚ）および放出を調整する薬剤、例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ９３４）を含んでいてよい。製造および使用が容易になるように、滑沢剤、すべり剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、矯味矯臭剤、着色剤および安定剤を添加してよい。

非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を対象患者の血液と等張にするための溶質が含まれてよい水性および非−水性の滅菌注射溶液；懸濁剤および増稠剤が含まれてよい水性および非−水性滅菌懸濁液；が含まれる。製剤は単回量または多回量の入る容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中に入っていてよく、滅菌液体キャリア、例えば食塩水または注射用水を使用直前に添加すればよいだけの状態にフリーズドライ（凍結乾燥）して保存することができる。即時型の注射溶液および注射懸濁液は、前記したような滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。非経口投与される医薬品の例として、例えば、好適な非毒性の非経口投与可能な賦形剤または溶剤、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、または別の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む）、脂肪酸（オレイン酸を含む）、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含むことができる注射溶液また
は注射懸濁液が挙げられる。水性キャリアは、例えば、ｐＨが３．０〜８．０の、好ましくはｐＨが３．５〜７．４の、例えば３．５〜６．０、例えば３．５〜約５．０の等張緩衝液であってよい。有用な緩衝剤には、クエン酸ナトリウム−クエン酸緩衝剤、リン酸ナトリウム−リン酸緩衝剤、および酢酸ナトリウム／酢酸緩衝剤が含まれる。化合物は、ｏｘｍおよびｏｘｍアゴニストにとって有害なことが知られている酸化剤およびその他の化合物を含まないのが好ましい。

含有可能な添加剤は、例えば、別のたんぱく質、例えばヒト血清アルブミン製剤または血漿製剤である。必要であれば、医薬品は非−毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、保存剤ならびにｐＨ緩衝剤およびそれに類するもの、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを少量で含有してもよい。

鼻用エアロゾルまたは吸入投与のための医薬品の例として、例えばベンジルアルコールまたは当該分野で公知の好適な別の保存剤、バイオアベイラビリティーを上げるための吸収促進剤、および／または別の可溶化剤または分散剤を含んでいてよい食塩水中の溶液が挙げられる。鼻用エアロゾルまたは吸入投与のための医薬品として適するように、本発明の化合物は、加圧包装品またはネブライザからエアロゾルが噴霧される形態で輸送され、この際、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロ−メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または別の好適なガスを利用する。加圧エアロゾルの場合、計量分を輸送できるバルブを装備することにより、投与量単位を決定できる。吸入器または注入器で使用する場合、化合物とラクトースまたはでんぷんのような好適な粉末基剤とから成る粉末混合物を含有させるために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを配合してよい。一実施例では、本発明の化合物は、アクチュエータとしても知られるエアロゾルアダプタを介して、計量分を輸送するバルブから、エアロゾルとして投与される。また、安定剤も含まれ、且つ／または肺深部への輸送を可能にする多孔性粒子を含んでもよい（米国特許第６，４４７，７４３号参照）。鼻腔内用配合物には、鼻の密着帯を可逆的に開口させる輸送用薬剤を含有することができ、これにより薬剤の浸透性が増加する（米国特許第１０／３２２，２６６号参照）。

直腸内投与のための製剤は、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような有用なキャリアを含む停留型の浣腸または座剤であってよい。このようなキャリアは一般的に常温で固体であるが、直腸内で液化および／または溶解して薬剤を放出する。

口への局所投与、例えばバッカル投与または舌下投与のための製剤には、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントのような矯味矯臭基剤に活性成分を含有させたトローチ剤、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのような基剤に活性成分を含有させた香錠が含まれる。局所投与用組成物の例として、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）のような局所キャリアが挙げられる。

好適な単回量製剤は、活性成分を前記した有効量で含有するかまたはその適切な部分量を含有する製剤である。

これまでに特記した成分に加えて、本発明の製剤が、当該分野で汎用される別の薬剤を問題となる製剤の種類に応じて含有できることを理解すべきであり、例えば、経口投与に適する製剤には矯味矯臭剤が含まれてよい。

本発明の化合物は、持続放出性のシステムとして投与されるのにも適している。本発明の好適な持続放出性システムの例には、好適なポリマー材料、例えばフィルムのような造形品の形をした半透性ポリマーマトリクス、またはマイクロカプセル；例えば使用可能な
油中のエマルジョンとしての、好適な疎水性材料；またはイオン交換樹脂；および本発明の化合物の僅かに可溶性の誘導体、例えば、僅かに可溶性の塩が含まれる。持続放出性システムは、経口投与；直腸内投与；非経口投与；槽内投与；膣内投与；腹腔内投与；例えば粉末、軟膏、ジェル、ドロップまたは経皮吸収貼付剤として局所投与；バッカル投与；または経口または経鼻スプレーとして投与可能である。

本発明の化合物の放出を制御できるように、投与可能な薬剤が適切に配合される。例えば、医薬品は、生分解性ポリマー、ポリサッカライド、軟化性ポリマー（ｊｅｌｌｉｆｙｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ）および／または生物接着性ポリマー、両親媒性ポリマー、式（Ｉ）の化合物粒子の界面特性を変化させることのできる薬剤の１種類以上を含む粒子形であってよい。これらの医薬品は一定の生体適合性を有するので、活性成分の放出制御が可能になる。米国特許第５，７００，４８６号参照。

本発明の化合物は、ポンプにより（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201, 1987; Buchwald等, Surgery 88: 507, 1980; Saudek等, N. Engl. J. Med. 321: 574, 1989参照）、または、例えばミニポンプ利用する連続的な皮下注入により、輸送される。静脈内投与用バッグ溶液も使用可能である。総体重の減少または除脂肪体重に対する脂肪の割合の低下を測定して得られる結果、または肥満症の制御または予防あるいは肥満症に関連する症状の予防を測定するために医者が適切と考える別の判定基準により得られる結果が、適切な投与量を選択する際の重要な因子となる。別の放出制御システムがLangerにより雑誌で議論されている（Science, 249: 1527-1533, 1990）。開示する
のとは別の態様として、本発明の化合物を埋め込みポンプを用いて輸送することができ、例えば米国特許第６，４３６，０９１号；米国特許第５，９３９，３８０号；米国特許第５，９９３，４１４号に記載されている。

埋め込み可能な薬剤注入装置を使用して、患者に薬剤または任意の治療薬を定量且つ長期間に投与または注入できる。本質的にこのような装置は、能動的装置にも受動的装置にも分類できる。本発明の化合物はデポー剤であってよい。このように長期にわたって作用するデポー剤は、例えば皮下または筋肉内に埋め込むことで投与可能であり；筋肉内注射することでも投与可能である。従って、例えば化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料と共に例えば利用可能な油分中の乳化剤として；イオン交換樹脂と共に；または僅かに可溶性の誘導体、例えば僅かに可溶性の塩として、配合できる。

本発明の化合物の治療有効量を、単回適用量として、ボーラス量として、または長期投与の間欠適用量として投与してよい。従って、間欠適用量の場合、本発明の化合物をボーラス投与し、本発明の化合物を被験者に投与する期間を置いた後、２回目のボーラス投与を実施する。一実施例では、本発明の化合物を間欠適用量で、１日、１週間または１ヶ月投与するが、この例に限定しない。

１つの実施例では、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の別の薬剤、例えば追加の食欲抑制剤、食物摂取量を低下させる薬剤、血漿中のグルコース量を低下させるまたは血漿中の脂質量を変化させる薬剤と一緒に投与する。追加の食欲抑制剤の一実施例として、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、リモナバントおよびフルオキセチンが挙げられるがこれらに限定しない。本発明の化合物を、追加の食欲抑制剤と同時に投与することができ、あるいは連続投与してもよい。従って、１つの実施例では、本発明の化合物を単回量の食欲抑制剤と配合して一緒に投与してもよい。

別の例では、治療有効量の本発明の化合物を肥満とは違う疾患、例えば糖尿病の治療に
用いる別の治療有効量の薬剤と組み合わせて投与し、付加的な治療薬の例として特にＧＬＰ−１またはその類似体、エクセナチドおよびプラムリンチドが挙げられるがこれらに限定しない。

本発明の化合物を、食欲抑制効果、食物摂取量低下効果、またはカロリー摂取量低下効果のような効果が必要とされる度に随時、または効果が求められる少し前に、例えば効果が求められる約１０分前、約１５分前、約３０分前、約６０分前、約９０分前または約１２０分前、約４時間前、約８時間前または約１２時間前に投与してよいが、これらに限定しない。

本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて、食欲抑制効果、食物摂取量低下効果、またはカロリー摂取量低下効果のような効果が必要とされる度に随時、または効果が求められる少し前に、例えば効果が求められる約１０分前、約１５分前、約３０分前、約６０分前、約９０分前または約１２０分前、約４時間前、約８時間前または約１２時間前に投与してよいが、これらに限定しない。

投与量
本発明の化合物の治療有効量は、利用する分子、治療を受ける患者、疾患の重症度および種類、ならびに投与法および投与経路によって変化し得る。例えば、本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１μｇ／体重１ｋｇ〜約１ｇ／体重１ｋｇの間で変化することができ、例えば約１μｇ〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ、または約５μｇ〜約１ｍｇ／体重１ｋｇである。本発明の化合物を被験者に０．５〜２００ピコモル（ｐｍｏｌ）／体重１ｋｇ、または約２０ｐｍｏｌ／体重１ｋｇで投与してもよい。一実施例では、本発明の化合物を約１ｎｍｏｌ以上の投与量、２ｎｍｏｌ以上の投与量、または５ｎｍｏｌ以上の投与量で投与するが、これらに限定しない。実施例では、本発明の化合物の投与量は、一般的に１００ｎｍｏｌを超えず、例えば９０ｎｍｏｌ以下の投与量、８０ｎｍｏｌ以下の投与量、７０ｎｍｏｌ以下の投与量、６０ｎｍｏｌ以下の投与量、５０ｎｍｏｌ以下の投与量、４０ｎｍｏｌ以下の投与量、３０ｎｍｏｌ以下の投与量、２０ｎｍｏｌ以下の投与量、１０ｎｍｏｌの投与量である。例えば、投与量の範囲は規定される最低許容量と規定される最高許容量とを任意に組み合わせたものであってよい。従って、本発明の化合物の投与量範囲は、１〜１００ｎｍｏｌ、１〜９０ｎｍｏｌ、１〜８０ｎｍｏｌの範囲であるが、これらに限定しない。

一実施例では、本発明の化合物を約０．５〜約５０ｎｍｏｌで投与し、例えば約１〜約２０ｎｍｏｌ、例えば約２ｎｍｏｌを皮下注射として投与するが、これらに限定しない。当業者は、使用する特定化合物の効力、被験者の年齢、体重、性別および生理学的症状を基に、厳密な投与量を容易に決定できる。

別の実施例では、本発明の化合物を被験者に約０．００５ｍｇ〜約２ｍｇの投与量で１日に約１回、約２回、約３回および約４回投与してよいがこれらに限定しない。

本発明の化合物の適切な投与量には、人に見出されるレベルのｏｘｍが誘導するカロリー摂取量、食物摂取量または食欲の低下あるいはエネルギー消費量の増加に等しいカロリー摂取量、食物摂取量または食欲の低下あるいはエネルギー消費量の増加をもたらす量も含まれる。投与量の例には、ｏｘｍの血漿レベルが約８００ｐＭ〜約１３００ｐＭ、または約９００ｐＭ〜約１０００ｐＭまたは約９５０ｐＭであるとき認められる効果をもたらす量であるが、これらに限定しない。

本発明の化合物の適切な投与量には空腸回腸バイパスのような食欲抑制状態を経験する患者で認められるｏｘｍレベルに等しい量も含まれる（Sarson等, Int J Obes, 1981, 5:
471-480; Holst等, Scand J Gastroenterol, 1979, 14: 205-207）。

オキシントモジュリンの人間に対する食欲抑制効果および食物摂取量抑制効果を調べる実験で（Cohen等, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88(10), 4696-4701）、ボラン
ティアの人に３．０ｐｍｏｌ／ｋｇ.ｍｉｎで９０分オキシントモジュリンを注入すると
、任意のエネルギー摂取量が大幅に低下することが分かった（１９．３＋／−５．６％；Ｐ＜０．０１）。注入されたオキシントモジュリンの全量は体重１ｋｇあたり２７０ｐｍｏｌであった。被験者の血液中のオキシントモジュリン−様免疫反応は注入中約８００ｐｍｏｌ／ｌであった。

人間の減量に対するオキシントモジュリンの効果を調べる実験では（Wynne等, Diabetes, 2005, 54(Aug), 2390-2395）、ボランティアの人にオキシントモジュリンを皮下注射
すると体重が大幅に減少した。２８日間の実験の間、処理群の体重は、コントロール群の０．５±０．５ｋｇ（Ｐ＜０．０１０６）に対して２．３±０．４ｋｇ減少した。オキシントモジュリン１．８ｍｇ（約４００ｎｍｏｌ）を１日に３回食事の３０分前に投与した。平均して処理群は１週間で更に０．４５ｋｇ減量した。処理群のエネルギー摂取量は、食物の自覚的な美味性（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を変化させることなく、２８日の実験期間の最初の実験食で１７０±３７ｋｃａｌ（２５±５％）（Ｐ±０．０００７）、２８日の実験期間の最後の実験食で２５０±６３ｋｃａｌ（３５±９％）（Ｐ±０．００２３）と大幅に低下した。オキシントモジュリンを処理すると、減量し、脂肪組織の減少に伴い脂肪由来のホルモン量が変化した。食欲抑制効果は４週間継続した。

本発明の化合物が、これまで人への実験で用いられてきた未変性オキシントモジュリンよりも効果的で且つ／または継続時間が長いことが見出された（Cohen等(2003)およびWynne等(2005)Diabetes 54 (Aug), 2390-2395）。本発明の化合物が必要とされる投与量は、未変性オキシントモジュリンで求められる投与量よりもある程度少ないであろう。実施例の項目で述べるように、本明細書中ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９として参照されるペプチドの効力は、オキシントモジュリンのそれぞれ、２．５倍、２００倍、４００倍および１〜４０００倍であり、人間での効果を認めるのに必要なＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９の投与量は、従って、同じ割合で少なくなることが期待され、例えば未変性オキシントモジュリンの投与量に対して、それぞれ、約２．５倍、２００倍、４００倍および１〜４０００倍少ないと考えられる。未変性オキシントモジュリンペプチドと比べて本発明のペプチド効力が大きいので、本発明の化合物の投与回数も未変性オキシントモジュリンで必要とされる回数よりも少なくなると考えられる。

本発明を以下の実施例で説明するが、この実施例に限定しない。

実施例
材料および方法
動物：全ての動物を用いる方法は、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｈｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ１９８６（プロジェクトライセンス番号７０／５５１６）で認可されたものであった。オスのＣ５７ＢＬ／６マウスおよびオスのウィスターラットを、温度が調整され（２１〜２３℃）、固形飼料（ＲＭ１飼料、ＳＤＳ Ｌｔｄ、ウィーザム、エセックス、イギリス）や水が自由に摂取できる、個別のケージで飼育した。照明サイクルは１４時間の明期と１０時間の暗期であり、０７：００に明期を開始し（‘夜明け’）０７：３０に全灯、２１：００に暗期を開始し（‘夕暮れ’）２１：３０に全消させた。この時間帯は飼育施設に応じて調整した。

最初の実験前の平均９日間、ほぼ毎日、全ての動物を世話した。実験期間の処置に更に順応させるため、環境順化期間中に各動物へ少なくとも２日の間隔を開けて２回食塩水を注射した。

腹腔内（ＩＰ）注射：０．５ｍｌのシリンジと２９ゲージの針を用いて（最大注射体積０．１ｍｌ）マウスにＩＰ注射した。ＩＰ注射で投与できる最大体積は０．１ｍｌであった。

皮下（ＳＣ）注射：０．５ｍｌのシリンジと２９ゲージの針を用いて（最大注射体積０．１ｍｌ）ラットにＳＣ注射した。ＳＣ注射で投与できる最大体積は０．１ｍｌであった。

実験プロトコール：２０時間の絶食後の調査として、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３５ｍｇ）にペプチドを注射した。２４時間の絶食後、ウィスターラットに注射した。固形飼料の予秤量は注射直後のものであった。残留飼料を一定の時間間隔（注射後１、２、３、４、６、８、２４および４８時間）で測量し、食物摂取量を算出した。

ケージでの代謝実験プロトコール：１２：１２の明期−暗期サイクル（明期時間０７００〜１９００）で２４℃に保って動物を飼育した。一晩絶食させて翌朝にまたは暗期開始直前の午後に、食塩水またはペプチドを注射した。マウスには最大体積０．１ｍｌで腹腔内（ＩＰ）注射し、ラットには０．５ｍｌで腹腔内（ＩＰ）注射または０．１ｍｌで皮下（ＳＣ）注射した。全てのマウスまたはラットを注射開始の１〜２日前から代謝実験用ケージに収容して順化させた。ラット／マウスを個別に、水を自由に摂取できる特殊なプレクシガラスケージ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に収容した。ラット／マウスは各ケージに設置されたサイドフィーダー内の丸型飼料（ＲＭ１ダイエット、ＳＤＳ ＬＴｄ、ウィーザム、イギリス）を自由に摂取できる。サイドフィーダーは各ケージの食物摂取量（ＦＩ）を測定するコンピュータへ直接接続された天秤上に安定に設置されていた。コンピュータは１分に１度かあるいは３０分に１度のどちらかで食物重量を測定するように設定されていた。累積ＦＩ（食物摂取量）を自動的に算出した。各々個別に収容された動物の移動量をＯｐｔｏＭ３技術（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）による光ビーム技術を用いて推定した。ｘ軸およびｚ軸方向の累積移動量のカウント数を３０分毎に同時記録し、それぞれ水平運動量（ＸＡＭＢ）および垂直運動量（ＺＴＯＴ）を決定するのに使用した。

ペプチド合成
ペプチドの合成
ペプチドは、Ｆｍｏｃ Ｎ−末端保護法を用いて固相逐次合成（ＳＰＳＳ）により製造された。鎖構築（チェインアッセンブリ）はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製４３１、４３３またはＰｉｏｎｅｅｒ自動合成装置で実施された。工場でプレロードされた適当なＣ−末端アミノ酸またはアミドのリンカーを有する固相樹脂が使用された。以下の側鎖保護基を使用した：Ａｓｎ（Ｔｒｔ）、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ａｓｐ（ｔＢｕ）、Ｇｌｕ（ｔＢｕ）、Ｓｅｒ（ｔＢｕ）、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（ｔＢｕ）、Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）。時には、合成が困難と思われるところに各モノマーの代わりとして予め製造しておいたオキサゾリジンジペプチドを使用した。全ての化学物質は（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｅｒｃｋ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓおよびＡＧＣＴを含む様々な業者から入手した）合成製品であった。最適な合成を行うため全ての装置でフィードバックモニタリングを実施した。

ペプチド回収
合成後、ペプチドを固相樹脂支持体から切り離し、全側鎖を脱保護した。これは、水４％および側鎖保護基を除くためのトリイソプロピルシラン２．５％を含むトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で２時間処理することにより行った。ペプチド−ＴＦＡ溶液を樹脂から濾別し、ペプチドをメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈殿させた。ペプチドを遠心分離し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下に乾燥させた。

ペプチドの分析と精製
ペプチドを、必要に応じて酢酸を添加した脱イオン水に溶解した。ペプチド溶液を遠心分離または濾過（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＤ／Ｘシリンジフィルター）して不純物を除き、その後、分析および精製した。

分析用Ｂｒｏｗｎｌｅｅ ＡｑｕａｐｏｒｅＲＰ３００Ｃ８またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ＨｙｄｒｏＣ１８カラムを用いてＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社のＢｉｏＣａｄ装置による逆相ＨＰＬＣを実施し、全てのペプチド生成物を分析した。上述した種類の予め準備されたカラムを用いて逆相ＨＰＬＣを行うことにより精製した。アセトニトリル−水勾配（対イオンとしてＴＦＡを含む）を使用して生成物を溶離した。Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ３ＤＣＥ装置を用いて粗精製ペプチドのキャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）を実施した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭＡＬＤＩ−Ｒマススペクトロメーターで分子量を決定した。

精製したペプチドを製剤用ガラスバイアル中（Ａｄｅｌｐｈｉ Ｖｉａｌｓ）で凍結乾燥させ、真空下に密閉した。

以下の実施例において、“ｘｘ”または“ｅｘ”は相当する番号の残基を置換するために指定の位置にアミノ酸を挿入することを意味する。

誘導側鎖
アシルまたはアルキル基から誘導された側鎖を有するペプチドを一般的な方法で調製した。
アルブミン結合
アルブミンと結合した類似体を前記のように合成するが、一般的に、ペプチド０．５μｍｏｌをＤＭＳＯ５０μｌおよびリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）４５０μｌに溶解し、マウスのアルブミン０．２５μｍｏｌ（すなわち使用するペプチドの半分のモル量）をＰＢＳ５００μｌに溶解した。アルブミン溶液とペプチド溶液とを混合し、２％（ｖ／ｖ）グルタルアルデヒド溶液を４℃で２時間、撹拌しながら滴加した。１０ｍｇ／ｍｌのＮａＢｈ４ ２００μｌを４℃で１時間、撹拌しながら添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を過剰のＰＢＳ（０．０２％、ＮａＮ３）を３回交換して４℃で２４時間透析し、ペプチド−アルブミン結合体を凍結乾燥し、−２０℃で保存した。

誘導ペプチドの溶解性
誘導されたポリペプチドは投与前に完全に溶解していなければならない。溶解性を獲得するためには、ポリペプチドを少量の希アルカリ（例えば、０．０１ ＮａＯＨ ５０μｌ）に溶解し、次に、溶解したペプチドを食塩水で希釈する必要があると思われる。

実施例１：ほぼ中央付近に位置する４〜１０個のアミノ酸を置換配列で置き換えたｏｘｍ類似体
４個、７個または１０個の残基を置換された３種類のｏｘｍ類似体の摂食への影響を調査した。３種類の化合物は、種々の長さ（４〜１０個のアミノ酸）が以下のように置換されているのを除いて、ヒトオキシントモジュリンのアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
７）の全長と一致する。
ｏｘｍ（ｘｘ１５〜１８）：残基１５〜１８が配列Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：２０）で置換されたｏｘｍ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）
ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２１）：残基１５〜２１が配列Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）で置換されたｏｘｍ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７）
ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）：残基１５〜２４が配列Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）で置換されたｏｘｍ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）。

前記配列はｏｘｍ分子の中央部分に存在し、Ｃ−末端のオクタペプチドを侵すことはない。全配列は、
oxm(xx15-18) SEQ ID NO: 14
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
oxm(xx15-21) SEQ ID NO: 15
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
oxm(xx15-24) SEQ ID NO: 16
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
である。

上記ペプチドを、９〜１０匹のマウスを含む群へ２７００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与し（ヒトｏｘｍの有効量は公知である）、食欲抑制効果を‘評価’した。別の群にはｏｘｍ（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図１ａ〜１ｆに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間、８〜２４時間および２４〜３２時間の間の食物摂取量である。図２ａ〜２ｃは各群の注射後２、４および８時間の累積食物摂取量を示している。結果から、４個のアミノ酸が置換されたｏｘｍ（ｘｘ１５〜１８）でさえも、食塩水およびｏｘｍの両者と比べて食物摂取抑制効果が向上し延長していることが分かる（特に図１ｄおよび８時間までの食物摂取量を示す２ｃを参照のこと）。統計的な有意性はないが、ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２１）およびｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）がより強力でより長期的な食欲抑制効果を示す傾向がある。

実施例２：少量実験
本発明の３種類のペプチドを９〜１０匹のマウスを含む群へ３００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には同量のエキセンジン４（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３ａ〜３ｅに示すが、それぞれ注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図４ａ〜４ｄは各群の注射後２、４、８および２４時間の累積食物摂取量を示している。

試験したペプチドは、
oxm (xx15-24):10 アミノ酸置換 (SEQ ID NO: 16−実験１参照)
oxm(xx27-33): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala
(SEQ ID NO: 19)
Exendin 4 (SEQ ID NO: 22):
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
oxm(xx15-39):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
である。

実施例１で示すように、ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）はｏｘｍよりも摂食への影響が大きい。図３ａ〜３ｃから、ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）およびｏｘｍ（ｘｘ１５〜３９）は４時間までエキセンジンと同程度の効力を有しているようである。エキセンジンは４〜８時間の間は食物摂取量により優れた効果を発揮するが、図４ｃの累積データでは注射後すぐの８時間にｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）がエキセンジンよりも僅かであるが食物摂取量を低下させることが分かる。図３ａ〜３ｄから、ｏｘｍ（ｘｘ２７〜３３）が初期にエキセンジンと同程度の効力を有すると考えられる。

実施例３：非−末端領域のアミノ酸配列が置換配列に置き換えられているｏｘｍ類似体
異なる４個の残基が置換された２種類のｏｘｍ類似体の摂食への影響を調査した。３種類の化合物は、４個分のシークエンス長さが以下のように置換されているのを除いて、オキシントモジュリンのアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と一致する。
ｏｘｍ（ｘｘ３０〜３３）：残基３０〜３３が配列Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）で置換されたヒトｏｘｍ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）
ｏｘｍ（ｘｘ２７〜３３）：残基２７〜３３が配列Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）で置換されたｏｘｍ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７）。

前記配列はｏｘｍ分子の中央部分に存在し、Ｃ−末端のテトラペプチドを侵すことはない。全配列は、
oxm(xx30-33):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 17)
oxm(xx27-33):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 19)
である。

上記ペプチドを、９〜１０匹のマウスを含む群へ２７００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与し（ヒトｏｘｍの有効量は公知である）、食欲抑制効果を‘評価’した。別の群には同量のｏｘｍ（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５ａ〜５ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図６ａ〜６ｄは各群の注射後２、４、８および２４時間の累積食物摂取量を示している。結果から、４個のアミノ酸置換が、食塩水およびｏｘｍの両者と比べて食物摂取抑制効果を向上および延長させていることが示唆され、特にｏｘｍ（ｘｘ２７〜３３）で明らかである。

実施例４：Ｄ−アミノ−Ｈｉｓ−ｏｘｍ
それぞれ９〜１０匹の絶食させたマウスを含むマウス群に以下の化合物の１つを注射した：
１−Ｄ−アミノ−Ｈｉｓ−ｏｘｍ（１位のヒスチジンをＤ−ヒスチジンで置換した全長ヒトｏｘｍ）
食塩水（コントロール）
ブタｏｘｍ（比較）
ヒトｏｘｍ（比較）。

投与したペプチド投与量は２７００ｎｍｏｌ／ｋｇであった。各群で測定された食物摂取量を図７ａ〜７ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。４時間後までの測定では明白な結果が得られなかった。図８ａ〜８ｄは各群の注射後２、４、８および２４時間の累積食物摂取量を示している。これらの図から、Ｄ−アミノ−Ｈｉｓ−ｏｘｍが未変性ヒトｏｘｍと同程度の効力を有し、食物摂取抑制効果は未修飾ヒトｏｘｍよりも長く続くと推測される（０〜２および０〜４時間でｐ＜０．０５）。

実施例５：残基１におけるＤ−アミノ−Ｈｉｓ修飾を伴うまたは伴わない、Ａｌａによる残基２の置換
９〜１０匹の絶食させたマウスを含む群に、それぞれ、以下の化合物の１つを注射した：
残基２のＳｅｒをＡｌａで置換したｏｘｍ（“Ａｌａ２−ｏｘｍ”）
残基１でＤ−Ｈｉｓ修飾され且つ２−Ａｌａ置換されたｏｘｍ（Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ２−ｏｘｍ）
残基１で１−Ｄ−Ｈｉｓ修飾され且つ２−Ａｌａ置換されていないｏｘｍ
ｏｘｍ（比較）
食塩水（コントロール）。
Ｄ‐Ｈｉｓ‐Ａｌａ ２‐ｏｘｍの配列は下記の通りである。
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:25)
投与したペプチド投与量は２７００ｎｍｏｌ／ｋｇであった。各群で測定された食物摂取量を図９ａ〜９ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。図１０ａおよび１０ｂは各群の注射後２時間および４時間の累積食物摂取量を示している。予測どおりにｏｘｍは食物摂取量を低下させた。この実験でＤ−Ｈｉｓ−ｏｘｍは食物摂取量を低下させるものの、結果は、未変性ｏｘｍより優れていると確信できるほどのものではなかった。

Ａｌａ２−ｏｘｍは食塩水と比べて食物摂取量を明確に低下させなかった（その効果は未変性ｏｘｍと統計的に明らかに異なっている）。Ａｌａ２はペプチドをよりＧＬＰ−１−様に修飾するので、ペプチドはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）による切断を受けやすくなっていると考えられる。Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ２−ｏｘｍは食物摂取量の低下に関してはＡｌａ２ｏｘｍより効果的であり、これは１位のＤ−アミノ酸がＤＰＰＩＶ保護をもたらすためであろうと仮定される。

意外にも、Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ２−ｏｘｍは未変性ｏｘｍよりも、またこの実施例ではＤ−Ｈｉｓ−ｏｘｍよりも、効果的に食物摂取量を低下させる。というのも、Ａｌａ２修飾がレセプターとの結合およびレセプターの活性化に助力し、更に前記ＤＰＰＩＶ保護仮説がＤ−Ｈｉｓにより実現されるからであると考えられる。

実施例６：ｏｘｍ２７〜３９およびｏｘｍ１５〜３９を置換されたｏｘｍ類似体
以下の配列を有する２種類のｏｘｍ類似体の摂食への影響を調査した：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ
ID NO: 26)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ
ID NO: 27)
前記類似体ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６は、エキセンジン４のアミノ酸２７〜３９（すなわち、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２のアミノ酸２７〜３９）に相当する尾部分をＣ−末端に有するｏｘｍ１〜２６から構成される。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７は、エキセンジン４のアミノ酸１５〜３９に相当する尾部分を有するｏｘｍ１〜１４から構成される。

上記ペプチドを、９〜１０匹のマウスを含む群へ２７００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与し（ヒトｏｘｍの有効量は公知である）、食欲抑制効果を‘評価’した。別の群には同量の未変性ｏｘｍ（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図１１ａ〜１１ｄに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間および４〜８時間の間の食物摂取量である。図１２ａ〜１２ｃは各群の注射後２時間および４時間の累積食物摂取量を示している。

結果から、ｏｘｍ２６ｅｘ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）およびｏｘｍ１４ｅｘ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）は食物摂取量への効果に関し効力と長期持続性を有する。

これまでエキセンジンは、Ｎ−末端に結合する残基２のアラニンを有さないことが大きな理由で、ＧＬＰ１自体よりもＧＬＰ１受容体と強く結合すると考えられており、そのおかげでエキセンジンはＤＰＰＩＶに耐性であるという仮説が成り立つ。この実施例ではエキセンジン部分がＣ−末端側なので、意外にも、別の作用が働いていると考えられる。ｏｘｍ２６ｅｘおよびｏｘｍ１４ｅｘの強力な活性はエンドペプチダーゼに対する強い耐性によるものと考えられる。

実施例７：少量試験
ｏｘｍ２６ｅｘ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）およびｏｘｍ１４ｅｘ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）を９〜１０匹のマウスを含む群に１０００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には同量の未変性ヒトｏｘｍ、ＧＬＰ−１またはエキセンジン４（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図１３ａ〜１３ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図１４ａ〜１４ｄは各群の注射後２、４、８および２４時間の累積食物摂取量を示している。

この実施例では、１０００ｎｍｏｌ／ｋｇのｏｘｍが及ぼす摂食への影響は統計的な有意性に欠けていた。エキセンジン−４は食物摂取量を低下させた。当然ながら、エキセンジンはこの投与量でＧＬＰ−１よりも強い効力を示す。ｏｘｍ２６ｅｘおよびｏｘｍ１４ｅｘは、食塩水（コントロール）およびｏｘｍ処理群の両者と比べて顕著に摂食を抑制するが、ｏｘｍ２６ｅｘの効果はエキセンジンほど長期継続しない。

実施例８：１個または複数の置換配列を有するｏｘｍ類似体
以下のｏｘｍ類似体の摂食への影響を調査した。３種類の化合物は、シークエンス長さ
を以下のように置換されているのを除いて、オキシントモジュリンのアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）と一致する。
ｏｘｍ１４ｅｘ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７−実施例６参照）
ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）：実施例１ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６参照
oxm(xx15-24)(xx27-33):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 28)
D-His1-Ala2-oxm(xx15-24)(xx27-33):
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 29)
上記の試験ペプチドを９〜１０匹のマウスを含む群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には同量のエキセンジン４（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図１５ａ〜１５ｄに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図１６ａ〜１６ｃは各群の注射後２、４および８時間の累積食物摂取量を示している。結果は、全ての試験ペプチドが食塩水よりも効果的であることを示唆している。図１５ｄおよび１５ｅは、ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）（ｘｘ２７〜３３）がｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）よりも効果的であることを示唆している。Ｄ−Ｈｉｓ１−Ａｌａ２−ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）（ｘｘ２７〜３３）類似体は特に長期作用する。実際、図１６ｃは前記類似体がエキセンジン４と比べても長期作用することを示唆している。

実施例９：投与量試験
適用量を把握するために、以下のｏｘｍ類似体の摂食への影響を調査した：
Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ２−ｏｘｍ：実施例５ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５参照
ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２１）：実施例１ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５参照
ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）：実施例１ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６参照
ｏｘｍ（ｘｘ２７〜３３）：実施例３ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９参照
Ｄ−Ｈｉｓ１−Ａｌａ２−ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）（ｘｘ２７〜３３）：実施例８ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９参照。

上記試験ペプチドを９〜１０匹のマウスを含む群へ以下の表に示す様々な投与量（全てｎｍｏｌ／ｋｇ）で注射により投与した。

別の群には１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量のｏｘｍか食塩水（コントロール）のいず
れかを投与した。

各群で測定した注射後１時間の食物摂取量を図１７ａ〜１７ｅに示す。下記の表に各試験ペプチドの活性をｏｘｍと比較してまとめてある。

食欲抑制剤であるエキセンジン４は、同様の方法で算出したところ、約２０００の効力を有する。

実施例１０：ｏｘｍのＣ−末端へのＡｌａ−Ａｌａ延長部の付加
以下のｏｘｍ類似体の摂食への影響を調査した。類似体は、Ｃ−末端のすなわち３８位および３９位に２個のＡｌａ部を付加されているのを除いて、オキシントモジュリンのアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）と一致する。
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 30)
上記試験ペプチドを９〜１０匹のマウスを含む群へ１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には同量のヒトｏｘｍの全長（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図１８ａ〜１８ｂに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間および１〜２時間の間の食物摂取量である。図１８ａは、２個のＡｌａ残基により食物摂取量の低下率が未変性ｏｘｍよりも増えていることを示している。

実施例１１：１５〜２４位の１０個のアミノ酸を置換配列に置き換えたｏｘｍ誘導体
それぞれ１０個の残基を置換された４種類のｏｘｍ類似体の摂食への影響を調査した。４種類の化合物は、それぞれの場合に、置換配列の１個のアミノ酸を以下のように置換しているのを除いて、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と一致する。
（ｉ）残基１８のＡｌａをＶａｌで置換
Val18-oxm(xx15-24): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 31)
（ｉｉ）残基２１のＬｅｕをＩｌｅで置換
Ile21-oxm(xx15-24): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 32)
（ｉｉｉ）残基２３のＩｌｅをＬｅｕで置換
Leu23-oxm(xx15-24): His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 33)
上記試験ペプチドを９〜１０匹のマウスを含む群へ１００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群にはｏｘｍ（ｘｘ１５〜２７）か食塩水（コントロール）のい
ずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図１９ａ〜１９ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図１９ａ〜１９ｅの結果は、１８Ｖａｌ−ｏｘｍ（１５〜２４）、２１Ｉｌｅ−ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）およびＬｅｕ２３−ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）の変異体がｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）と同程度の効力を示すことを示唆している。さらに、１８Ｖａｌ−ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）の場合、ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）と比べて作用の開始は遅延するが、作用はより長期的である（図１９ａ〜１９ｄ参照、特に、図１９ａおよび１９ｄ参照のこと）。作用の開始が遅延すると血中濃度曲線はよりなだらかになるので、比較的多量で投与しても不所望な初期の吐気を回避でき、投与後の効果期間が延長し、その結果、離脱の可能性が低下する。同様の条件下にＩｌｅ１９−ｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）類似体：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 34)
を用いて試験すると、類似体がｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）と同程度か僅かに優れた効果を示し、同様にｏｘｍ（ｘｘ１５〜２４）よりも僅かに作用が遅延し、これは場合によって有利である。

実施例１２：Ｄ−アミノ−Ｈｉｓ修飾を伴うまたは伴わず、２個の残基をＡｌａで置換された場合の別のデータ
９〜１０匹の絶食させたマウスを含む群へ、ぞれぞれ、試験化合物の１つを注射した。

第１アミノ酸（Ｈｉｓ１）の置換を伴う２種類のｏｘｍ類似体を試験した。試験した化合物は
Ｄｅｓ−Ｈｉｓ−ｏｘｍ
Ｄ−Ｈｉｓ−ｏｘｍ
ブタｏｘｍ（比較）
ヒトｏｘｍ（コントロール）
投与したペプチドの投与量は２７００ｎｍｏｌ／ｋｇであった。各群で測定した食物摂取量を図２０ａ〜２０ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。Ｄｅｓ−Ｈｉｓ−ｏｘｍおよびＤ−ｈｉｓ−ｏｘｍも食物摂取量を低下させた。これらの様々な化合物は未変性ｏｘｍよりも長く作用が維持された。

実施例１３：ｏｘｍ誘導体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm26ex(SEQ ID NO:26)
D-His-oxm26ex
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ ID NO: 36)
oxm14ex (SEQ ID NO: 27)
D-His-oxm14ex
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ ID NO: 57)
化合物を９〜１０匹のマウスを含む群へ１０００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には同量のエキセンジン４（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２１ａ〜２１ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。図２１ｄは累積データであるが、Ｄ−Ｈｉｓ−ｏｘｍ２６ｅｘがｏｘｍ２６ｅｘよりも食物摂取量を低下させ、全ての類似体が食塩水（コントロール）と比較して食物摂取量を大幅に低下させたことを示している。

実施例１４：ｏｘｍとアセチルｏｘｍの比較
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
オキシントモジュリン
アセチルオキシントモジュリン
CH₃-CO-NH-CRH-CO-Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg
Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala（ＲはＨｉｓの側鎖基である）。

化合物を９〜１０匹のマウスを含む群へ１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２２ａ〜２２ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。

データは、両化合物の活性を表している。アセチルオキシントモジュリンの食欲抑制効果はオキシントモジュリンよりも遅く作用する。

実施例１５：ｏｘｍ変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 37)
Ala19-Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 38)
化合物をマウス群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２３ａ〜２３ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。０〜４時間で食物摂取量の低下が認められる。

実施例１６：ｏｘｍ変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ IS NO: 40)
D-His1-Ala2-Val18-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 41)
化合物をマウス群に３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２４ａ〜２４ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図２４ｆは累積データを示す。０〜２時間にｖａｌ１８−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２１）で、０〜８時間にＤ−Ｈｉｓ−Ａｌａ２−Ｖａｌ１８−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２１）で、食物摂取量の低下が認められる。

実施例１７：ｏｘｍ変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Arg27-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 42)
Thr29-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 43)
化合物をマウス群に３００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２５ａ〜２５ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。０〜１時間にＡｒｇ２７−ｏｘｍ（ｅｘ２７〜３３）で食物摂取量の低下が認められる。

実施例１８：ｏｘｍＣ−末端の延長
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm-Ala38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala (SEQ ID NO: 44)
oxm-Ala38,39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ
ID NO: 45)
oxm-Ala38-42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 46)
oxm-Lys33-Ala38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala (SEQ ID NO: 47)
化合物をマウス群に１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には未変性ヒトｏｘｍ（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２６ａ〜２６ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図２６ｆは累積データを示す。０〜１時間では全ての化合物で食物摂取量が低下した。３８
および３９位のＡｌａ修飾により、未変性ｏｘｍよりも強い効力を示す。

実施例１９：別のｏｘｍＣ−末端延長
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm-Ala38,39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ
ID NO: 48)
oxm-Ala38,39,Lys40
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 49)
oxm-Ala38,39,Tyr40
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr (SEQ ID NO: 50)
化合物をマウス群に１４００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には未変性ウナギｏｘｍ（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２７ａ〜２７ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。末端へのＬｙｓ４０の付加およびより短い延長部Ｔｙｒ４０の付加は、食物摂取量に関して、ｏｘｍ−Ａｌａ２８、３９の効果を低減してしまう。

実施例２０：置換ｏｘｍにおけるＡｌａ３８、３９の効果
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1-Ala2-oxm(ex15-24)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:51)
D-His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 52)
化合物をマウス群に０．５、１または２ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。各群で測定した食物摂取量を図２８ａ〜２８ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。

Ｃ−末端の延長は初期効力を低下させるが、ペプチドの効果を持続させる。

実施例２１：付加的なカルボキシ末端延長部
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ
ID NO: 53)
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu
Glu Lys (SEQ ID NO: 54)
oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-palmitoyl
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 55)
化合物をマウス群に１００または４００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群にはエキセンジン４（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図２９ａ〜２９ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。全ての化合物で最初の８時間に食物摂取量が低下した。

実施例２２：ｏｘｍ変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 56)
oxm(ex27-30)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 57)
oxm(ex27-31)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 58)
化合物をマウス群に３００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群にはエキセンジン４（比較目的）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３０ａ〜３０ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図３０ｆは累積データを示す。全ての化合物で食物摂取量が低下した。

実施例２３：ｏｘｍ変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 59)
oxm(ex16-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 60)
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 61)
oxm(ex28-32)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 62)
化合物をマウス群に３０または３００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３１ａ〜３１ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図３１ｆおよび３１ｇは累積データを示す。少なくとも幾つかの時間点で、全ての化合物が累積食物摂取量を低下させた。

実施例２４：ｏｘｍ変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 61)
oxm(ex29-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 62)
化合物をマウス群に３００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３２ａ〜３２ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。少なくとも幾つかの時間点で全ての化合物が食物摂取量を低下させた。

実施例２５：ｏｘｍ変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-23)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 63)
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 59)
化合物をマウス群に３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３３ａ〜３３ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図３３ｆは累積データを示す。両化合物とも４時間まで（すなわち累積的に）ほぼ同等の量で食物摂取量を低下させた。

実施例２６：１個のアミノ酸修飾を有するｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:
59)
Ala19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 64)
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 68)
化合物をマウス群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群にはエキセンジン４（比較）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。Ａｌａ１９およびＶａｌ２３の修飾は、配列を修飾前のｏｘｍ配列に近づける。

各群で測定した食物摂取量を図３４ａ〜３４ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。図３４ｄは累積データを示す。少なくとも幾つかの時間点で全ての化合物が食物摂取量を低下させた。１個のアミノ酸修飾は作用を低下させた。

実施例２７：１個のアミノ酸修飾を有するｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 59)
Asp24-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 65)
Asp17-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 66)
Lys20-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 67)
化合物をマウス群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３５ａ〜３５ｄに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間および４〜８時間の間の食物摂取量である。図３５ｅは累積データを示す。全ての化合物が食物摂取量を低下させたが、ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）が最も効果的であった。

実施例２８：アミノ酸修飾を有するｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 146)
Ala19,Val23-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 38)
化合物をマウス群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には未変性ｏｘｍ（比較）か食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３６ａ〜３６ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。両化合物とも累積食物摂取量を低下させた。

実施例２９：アミノ酸修飾を有するｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 63)
Val18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 68)
Gln18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 69)
Ile19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 70)
化合物をマウス群に３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３７ａ〜３７ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図３７ｆは累積データを示す。全ての化合物が累積食物摂取量を低下させた。

実施例３０：アミノ酸修飾を有するｏｘｍ（ｅｘ２７〜３３）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 7)
Ala38-Ala39-oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ
ID NO: 45)
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 56)
Arg27-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 147)
Thr29-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 148)
化合物をマウス群に１４００または３００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３８ａ〜３８ｃに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間および２〜４時間の間の食物摂取量である。図３８ｄは累積データを示す。Ａｒｇ２７およびＴｈｒ２９の１個のアミノ酸の交換は、ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）で１個のアミノ酸を置換した場合と同様に、ｏｘｍ（ｅｘ２７〜３３）の食物摂取量に関する効果を低減する。

実施例３１：アミノ酸修飾を有するｏｘｍ（ｅｘ２７〜３３）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 56)
Asn32-oxm(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 71)
化合物をマウス群に３００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図３９ａ〜３９ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。Ａｓｎ３２の単一アミノ酸置換はｏｘｍ（ｅｘ２７〜３３）の食物摂取量に関する効果を低減する。

実施例３２：アミノ酸修飾を有するｏｘｍ（ｅｘ１５〜２１）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 15)
Gln15-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 73)
Gln16-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 74)
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 40)
Val18,Ile19-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 75)
化合物をマウス群に３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４０ａ〜４０ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図４０ｆは累積データを示す。全ての化合物が８時間に亘って累積食物摂取量を低下させた。

実施例３３：ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２１）変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 15)
D-His1,Ala2-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 76)
D-His1,Ala2-oxm(ex15-21)-Lys33-Ala38,39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 77)
Val18-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 40)
Val18,Ala19-oxm(ex15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 75)
化合物をマウス群に３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４１ａ〜４１ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図４１ｆは累積データを示す。全ての化合物が累積食物摂取量を低下させた。Ｎ末端の修飾は生物学的活性を持続させる。

実施例３４：ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:
63)
Val18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 68)
Gln18-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 69)
Ile19-oxm(ex15-24)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 70)
化合物をマウス群に３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４２ａ〜４２ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。全ての化合物が対生物活性を示した。特に、Ｖａｌ１８−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）およびＩｌｅ１９−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）は４時間に亘り、ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２４）と同様に食物摂取量を低下させた。

実施例３５：複数の置換
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2-oxm(ex15-24,27-33) (図面においてcombiとして示す)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 51)
D-His1,Ala2,Gln15,Gln16,Gln17,Val18,Ile19,Arg20,Ile21,Phe22,Ile23,Gln24,Lys33, Ala38,Ala39-oxm (ex15-23,27-33) (図面においてxple subsとして示す)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 79)
化合物をマウス群に１０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４３ａ〜４３ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。両化合物とも効力を有し、食物摂取量を持続して低下させた。

実施例３６：複数の置換
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 80)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 81)
化合物をマウス群に３ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には未変性ｏｘｍ（比較）、エキセンジン４（比較）または食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４４ａ〜４４ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。両化合物とも生物学的活性を示し、その活性は未変性ｏｘｍよりも効力が強く、持続性である。

実施例３７：複数の置換
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 81)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 82)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Ala38,Ala39-omx(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 83)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Leu23,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 84)
化合物をマウス群に３ｎｍｏｌ／ｋｇまたは１００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

３ｎｍｏｌ／ｋｇを投与した各群で測定した食物摂取量を図４５に、１００ｎｍｏｌ／ｋｇを投与した各郡で測定した食物摂取量を図４６に示す。図４５ａ〜図４５ｅおよび図４６ｂ〜図４６ｅは、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。全ての化合物が８時間に亘り食物摂取量を低下させた。

実施例３８：複数の置換−中間量
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 81)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 82)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Ala38,Ala39-omx(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 83)
D-His1,Ala2,Gln16,Val18,Ile19,Leu23,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 84)
化合物をマウス群に５０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）およびエキセンジン４（比較）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４７ａ〜４７ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図４７ｆは累積データを示す。全ての化合物が累積食物摂取量を低下させた。

実施例３９：効力を有するｏｘｍ類似体に対するＬｙｓ３３およびＬｙｓ４０の効果
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 85)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 86)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 81)
化合物をマウス群に３ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４８ａ〜４８ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図４８ｆは累積データを示す。全ての化合物が累積食物摂取量を低下させ、特にＬｙｓ４０の存在は活性の長期化に有効である。

実施例４０：複数の置換
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 86)
D-His1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 87)
D-His1,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 88)
Ala2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ
ID NO: 89)
Gly2,Glu3,Ala38,Ala38-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 149)
化合物をマウス群に７ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図４９ａ〜４９ｆに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図４９ｇは累積データを示す。全ての化合物が食物摂取量を低下させた。

実施例４１：残基１〜３の置換
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 86)
Tyr1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39)oxm(ex15-23,27-33)
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ
ID NO: 91)
D-His1,Ala2,Gln3,Asn9,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asn Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 92)
D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 93)
D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Asp35,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asp Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 94)
化合物をマウス群に７ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５０ａ〜５０ｆに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図５０ｇは累積データを示す。全ての化合物が食物摂取量を低下させた。

実施例４２：更なる残基１〜３の置換
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 86)
D-His1,Ala2,Glu3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 87)
D-His1,Ala2,Glu3,Glu24,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 93)
D-His1,Ser2,Asp3,Ala38,Ala39-oxm(ex15-23,27-33)
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 88)
化合物をマウス群に５ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群にはエキセンジン４（比較）か食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５１ａ〜５１ｆに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図５１ｇおよび５１ｈは累積データを示す。全ての化合物が食物摂取量を低下させ、幾つかの場合でこの活性はエキセンジン４より持続性があった。

実施例４３：投与量応答（ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 7)
D-His-Ala2-oxm
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 95)
化合物をマウス群に様々な投与量（図５２にｎｍｏｌ／ｋｇで記載）で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５２ａ〜５２ｄ示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間および４〜８時間の間の食物摂取量である。

Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ１−Ｏｘｍはｏｘｍよりも効果的であった。Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ２−Ｏｘｍの最小有効量は約２５０ｎｍｏｌ／ｋｇであり、これで最初の１時間に食物摂取量が８４．３％低下した。Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ２−Ｏｘｍはより多量の１４００ｎｍｏｌ／ｋｇで未変性ｏｘｍが示すのと同様に食物摂取量を低下させる。

実施例４４：側鎖の付加
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Lys30-hexadecanoate-oxm (図面においてLys30として示す)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-hexadecanoate Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 97)
Lys33-hexadecanoate-oxm (図面においてLys33として示す)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-hexadecanoate Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 98)
化合物をマウス群に様々な投与量（図５３にｎｍｏｌ／ｋｇで記載）で注射により投与した。別の群にはｏｘｍ（比較）か食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５３ａ〜５３ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図５３ｆは累積データを示す。側鎖の付加は化合物の対生物活性を明確には低減しなかった。

実施例４５：パルミトイル側鎖
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Lys33-palmitoyl-oxm (図面においてpalm33として示す)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 99)
化合物をマウス群に様々な投与量（図５４にｎｍｏｌ／ｋｇで記載）で注射により投与した。別の群にはｏｘｍ（比較）か食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５４ａ〜５４ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図５３ｆは累積データを示す。側鎖の付加は類似体の活性を１〜２時間の期間延長させた。

実施例４６：パルミトイル側鎖
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33-palmitoyl-oxm(ex15-21)(図面においては、combipalm33として示す)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 100)
Lys33-palmitoyl-oxm (図面においてpalm33として示す)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 99)
化合物をマウス群に様々な投与量（図５５にｎｍｏｌ／ｋｇで記載）で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５５ａ〜５５ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図５３ｆは累積データを示す。

側鎖の付加は化合物の対生物活性を明確には低減しなかった。側鎖の付加は食物摂取量の低下を４〜８時間の期間延長させた。

実施例４７：パルミトイル側鎖
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Lys33-palmitoyl-oxm (図面においてpalm33として示す)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 99)
D-His,Ala2-oxm(ex15-21)Lys33-palmitoyl (図面においてcombipalm33として示す)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 100)
D-His,Ala2,Val18-oxm(ex15-21)Lys33-palmitoyl (図面においてVal18combipalm33として示す)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 101)
化合物をマウス群に様々な投与量（図５６にｎｍｏｌ／ｋｇで記載）で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５６ａ〜５６ｄに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間および４〜８時間の間の食物摂取量である。図５６ｅは累積データを示す。少なくとも幾つかの時間点で全ての化合物が食物摂取量を低下させた。図５７ａおよび図５７ｆは、同一のペプチドを異なる投与量で用いた同様のしかし別個の実験結果である。図５７ａ〜図５７ｅは、それぞれ注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図５７ｆは累積データを示す。

実施例４８：Ｌｙｓ４０上のラウロイル側鎖
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 85)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 105)
ラウロイル誘導体は、０．０１Ｍ ＮａＯＨ ５０μｌに付加的な０．１Ｍ ＮａＯＨ
５０μｌを加えて終体積を１．５６ｍｌ（食塩水を用いる）としたものに容易に溶解する。

化合物をマウス群に様々な投与量（図５８にｎｍｏｌ／ｋｇで記載）で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５８ａ〜５８ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。全ての化合物が食物摂取量を低下させた。

実施例４９：Ｌｙｓ３３またはＬｙｓ４０上のパルミトイル側鎖
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
oxm-Lys33-palmitoyl
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 99)
D-His1Ala2,Lys33-palmitoyl-oxm(ex15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 100)
D-His1,Ala2,Lys33-palmitoyl,Ala38,39-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 103)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,39,Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 104)
化合物をマウス群に様々な投与量（図５９にｎｍｏｌ／ｋｇで記載）で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図５９ａ〜５９ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図５９ｆは累積データを示す。全ての化合物が累積食物摂取量を低下させた。パルミトイル誘導体は持続活性を示す。

実施例５０：パルミトイル側鎖とラウロイル側鎖の比較
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33-palmitoyl,Ala38,39-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 103)
D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 105)
D-His1,Ala2,Ala38,39,Lys40-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 106)
化合物をマウス群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６０ａ〜６０ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図６０ｆは累積データを示す。全ての化合物が累積食物摂取量を低下させた。Ｌｙｓ４０誘導体はＬｙｓ３３誘導体よりも効力が強い。パルミトイル誘導体は初期の時間点でより強力な効力を発揮し、ラウロイル誘導体は４〜８時間の期間でより強い効力を発揮する。

実施例５１：複雑な変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 107)
Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys (SEQ ID NO: 108)
Ala38,Ala39,Lys40,Lys41,Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys Lys Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 109)
D-His1,Ala2, Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Ar
g Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 110)
化合物をマウス群に１００ｎｍｏｌ／ｋｇまたは４００ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６１ａ〜６１ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。全ての化合物が食物摂取量を低下させた。
実施例５２：異なる投与量で試験した複合変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 107)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 111)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 112)
化合物をマウス群に２０または５０ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６２ａ〜図６２ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。全ての化合物が食物摂取量を低下させた。
実施例５３：別の投与量で試験した複合変異体
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 107)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-lauroyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 111)
Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-palmitoyl-oxm(ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 112)
化合物をマウス群に５または１０ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６３ａ〜図６３ｈに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間、８〜１０時間、１０〜１２時間および１２〜２４時間の間の食物摂取量である。図６３ｉは食物摂取量の累積データである。全ての化合物が食物摂取量を低下させた。
実施例５４：アシル側鎖の比較
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 85)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroyl-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 104)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-palmitoyl-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl (SEQ ID NO: 106)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-lauroyl-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 105)
Ala38,Ala39,Glu40,41,Lys42-lauroyl-oxm (ex15-23)(ex27-33)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 111)
化合物をマウス群に１０ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６４ａ〜図６４ｇに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間、８〜１０時間および１０〜２４時間の間の食物摂取量である。図６４ｈは累積データである。全ての化合物（ただし、すでに効果の立証されたＤ−Ｈｉｓ１、Ａｌａ２、Ｌｙｓ３３、Ａｌａ３８、Ａｌａ３９、Ｌｙｓ４０−ラウロイル−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２１）（ｅｘ２７〜３３）を除く）が食物摂取量を低下させた。
実施例５５：アシル側鎖の比較
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys (SEQ ID NO: 85)
D-His1,Ala2,Lys33,Ala38,Ala39,Lys40-lauroyl-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 104)
D-His1,Ala2,Ala38,Ala39,Lys40-lauroyl-oxm (ex15-23)(ex27-33)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl (SEQ ID NO: 105)
化合物をマウス群に３、７または１０ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６５ａ〜図６５ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図６５ｆは累積データである。全ての化合物が食物摂取量を低下させた。
実施例５６：アシル側鎖およびＰＥＧ側鎖の比較
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2-oxm (ex15-23)(ex27-33)-Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41-Lys42
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 113)
D-His1,Ala2,Asp3,Gln16, Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 114)
D-His1,Ala2,Asp3,Gln16, Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-Octanoyl
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Octanoyl (SEQ ID NO: 115)
D-His1,Ala2,Asp3,Gln16, Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-PEG
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-PEG (SEQ ID NO: 116)
化合物をマウス群に６または２０ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６６ａ〜図６６ｇに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜３時間、３〜４時間、４〜６時間、６〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図６６ｈは累積データである。全ての化合物が、食塩水（コントロール）と比較して、累積食物摂取量を低下させた。
実施例５７：アシル側鎖の比較
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ser2,Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 117)
D-His1,Ser2,Asp3,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys (SEQ ID NO: 118)
D-His1,Ser2,Asp3,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40, Glu41,Lys42-Lauroyl
D-His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Lauroyl (SEQ ID NO: 119)
D-His1,Ser2,Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33,Ala38,Ala39,Glu40,Glu41,Lys42-Lauroyl
D-Ser Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-Lauroyl (SEQ ID NO: 120)
化合物をマウス群に６または２０ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６７ａ〜図６７ｇに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜３時間、３〜４時間、４〜６時間、６〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図６７ｈは累積データである。全ての化合物が幾つかの時間点で食物摂取量を低下させた。特に、Ｄ−Ｈｉｓ１、Ｓｅｒ２、Ａｓｐ３、Ｖａｌ１８−ｏｘｍ（ｅｘ１５〜２３）（ｅｘ２７〜３３）Ｌｙｓ３３、Ａｌａ３８、Ａｌａ３９、Ｇｌｕ４０、Ｇｌｕ４１、Ｌｙｓ４２−ラウロイル類似体は、食塩水（コントロール）と比較して、累積食物摂取量を大幅に低下させた。
実施例５８
絶食させたマウス群にそれぞれ以下の１つを注射した：
D-His1,Ala2-oxm
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 25)
D-His1,Val2-oxm
D-His Val Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 121)
化合物をマウス群に１４００ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群にはネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして、それぞれ、食塩水とヒトｏｘｍとを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６８ａ〜図６８ｄに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、３〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図６８ｅは累積データである。両化合物とも幾つかの時間点で食物摂取量を低下させた。
実施例５９
絶食させたマウス群にそれぞれ以下のものを注射した：
D-Ala37-oxm
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile D-Ala (SEQ ID NO: 122)
化合物をマウス群に２７００ｎｍｏｌ／ｋｇで注射により投与した。別の群にはネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして、それぞれ、食塩水とヒトｏｘｍとを投与した。

各群で測定した食物摂取量を図６９ａ〜図６９ｂに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間および０〜２時間の間の食物摂取量である。Ｄ−Ａｌａ３７−ｏｘｍが、食塩水（コントロール）と比較して、食物摂取量を低下させた。
実施例６０
絶食させたマウス群にそれぞれ以下のものを注射した：
oxm(xx15-39) = “ox14ex”:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Glu Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ
ID NO: 123)
Glu20-oxm(xx27-39) = “ox26ex”:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ
ID NO: 124)
化合物をマウス群に２７００ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群に
は同量のヒトｏｘｍ（比較目的で）または食塩水（コントロール）のいずれかを投与した。両化合物とも、食塩水およびヒトオキシントモジュリンの両方の実験と比較して、幾つかの時間点で食物摂取量を低下させた。

各群で測定した食物摂取量を図７０ａ〜７０ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。
実施例６１
絶食させたマウス群にそれぞれ以下のものを注射した：
Oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 15)
D-His1,Ala2-oxm(xx15-21)
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 76)
D-His1,Ala2-oxm(15-21)-Lys33,Ala38,Ala39
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala (SEQ ID NO: 77)
Val18-oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 40)
Val18,Ala19-oxm(xx15-21)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ala Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 75)
化合物をマウス群に３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７１ａ〜図７１ｅに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図７１ｆは累積データである。全ての化合物が、食塩水（コントロール）と比較して、幾つかの時間点で食物摂取量を低下させた。
実施例６２
絶食させたマウス群にそれぞれ以下のものを注射した：
1/4 Exendin-4 (SEQ ID NO: 22)
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 86)
24/82 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 87)
24/203 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)-Glu24-(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 93)
24/84 DHis1-Ser2-Asp3oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 88)
化合物をマウス群に５ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７２ａ〜図７２ｆに示すが、それぞれ、注射後０〜１時間、１〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間および８〜２４時間の間の食物摂取量である。図７２ｇは累積データである。全ての化合物が、食塩水（コントロール）と比較して、幾つかの時間点で食物摂取量を低下させた。本発明のペプチドは、最初の１時間はより強力だがすぐに効力が消滅するエキセンジン４と比べて、有利な効果を示した。
実施例６３
絶食させたマウス群にそれぞれ以下のものを注射した：
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 86)
24/44 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 125)
24/41 DHis1-Ala2-Gln17-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 120)
化合物をマウス群に６ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７３に示す。全ての化合物が、食塩水（コントロール）と比較して、幾つかの時間点で食物摂取量を低下させた。
実施例６４
絶食させたマウス群にそれぞれ以下のものを注射した：
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 86)
24/42 DHis1-Ala2-Ser18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 127)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 128)
化合物をマウス群に６ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で注射により投与した（図７４の記載から予測）。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７４に示す。全ての化合物が、食塩水（コントロール）と比較して、幾つかの時間点で食物摂取量を低下させた。
実施例６５
絶食させたマウス群にそれぞれ以下のものを注射した：
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 86)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 128)
24/82 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala,38,39 (SEQ ID NO: 87)
24/84 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala, 38, 39 (SEQ ID NO:88)
化合物をマウス群に図７５に示す投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７５に示す。幾つかの時間点でどちらの化合物も食塩水（コントロール）と比べて食物摂取量が低下したのが分かった。Ｌｅｕ１８の置換はプロファイルに好適な効果をもたらし、特定の実施例の好適な特徴となる。
実施例６６
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
24/110 DHis-Ser2-Glu3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO: 110)
23/102 DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl (SEQ ID NO: 129)
化合物をマウス群に図７６に示す投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７６に示す。さらにデータは
DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl
の投与量応答も示している。
実施例６７
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
1/4: Exendin 4 (3 nmol/kg) (SEQ ID NO: 22)
24/76: DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO: 113)
23/77: His1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl (SE
Q ID NO: 132)
23/79: DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Palmitoyl (SEQ ID NO: 110)
化合物をマウス群に図７７に示す投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７７に示す。アシル化はこれまでに観察された応答プロファイルを変化させる。
実施例６８
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
23/77 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl (SEQ ID NO: 132)
23/79 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Palmitoyl (SEQ ID
NO: 110)
化合物をマウス群に図７８に示す投与量で注射により投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

各群で測定した食物摂取量を図７８に示す。ラウロイルとパルミトイルによる修飾では両者間に明らかな違いは立証されなかった。
実施例６９
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
24/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (3 nmol/kg)
(SEQ ID NO: 113)
24/102 DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (1 and 3 nmol/kg) (SEQ ID NO: 133)
23/102 DHis1-Ser2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl (3 nmol/kg) (SEQ ID NO: 129)
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (3 nmol/kg) (SEQ ID NO: 86) (比
較)
24/44 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)-Arg27-(ex27-33)-Ala38,39 (3 nmol/kg) (SEQ ID NO: 125)
別の群には食塩水（コントロール）を投与した。各群で測定した食物摂取量を図７９に示す。
実施例７０
絶食させたマウス群に以下：
24/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO:
113)
24/102 24/76と同様のバックボーン（骨格）だがDHis1-Ser2-Glu3である（SEQ
ID NO:133)
24/104 24/7と同様のバックボーンだがDHis1-Ser2-Asp3である(SEQ ID NO:117)
24/110 24/102(DHis1-Ser2-Glu3）と同じだがVal18が付加されている(SEQ ID NO:134)
２３／１０４ ２４／１０４（ＤＨｉｓ１−Ｓｅｒ２−Ａｓｐ３）と同様のバックボーンだがＬｙｓ４２にラウロイルが付加されている（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）
を注射した。

化合物を図８０に示す投与量で投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。各群で測定した食物摂取量を図８０に示す。
実施例７１
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 86)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 128)
24/82 DHis1-Ala2-Glu3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 87)
24/84 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 88)
化合物を図８１に示す投与量で投与した。別の群には食塩水（コントロール）を投与した。各群で測定した食物摂取量を図８１に示す。
実施例７２
絶食させたマウス群に以下：
24/104 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42(6 nmol/kg) (SEQ ID NO: 117)
24/112 24/104と同様のバックボーンだがVal18を有する（6nmol/kg）(SEQ ID NO:118)
23/112 Lys42にラウロイル側鎖を有する24/112（6および20nmol/kg）(SEQ ID NO:119)
23/104 Lys42-Lauroylである24/104(20nmol/kg)(SEQ ID NO:120)
を注射した。

別の群には食塩水（コントロール）を投与した。各群で測定した食物摂取量を図８２に示す。
実施例７３
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
24/104 DHis1-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO: 117)
24/210 DHis1-Ala2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO: 114)
24/114 DHis1-Ser2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO: 135)
別の群には食塩水（コントロール）を投与した。全ての化合物を６ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で投与した。各群で測定した食物摂取量を図８３に示す。
実施例７４
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
15/1 DHis1-Ala2-oxm(ex15-24)(ex27-33) (SEQ ID NO: 51)
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 86)
24/29 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40 (SEQ ID NO: 85)
24/75 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42 (SEQ ID NO: 137)
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
23/75 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-Palmitoyl (SEQ ID
NO: 131)
別の群には食塩水（コントロール）を投与した。化合物を図８４に記載の投与量で注射した。各群で測定した食物摂取量を図８４に示す。
実施例７５
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
25/1 Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 138)
25/2 Met,Asn,Glu,Asp,Lys,Arg-DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 139)
別の群には食塩水（コントロール）を投与した。化合物を図８５に記載の投与量で注射した。各群で測定した食物摂取量を図８５に示す（この実施例では言及していない別のデータも図８５に存在する）。
実施例７６
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
28/75 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-Mouse albumin (albumin-conjugate ratio was 20:1) (SEQ ID NO: 140)
別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

化合物を図８６に記載の投与量で注射した。各群で測定した食物摂取量を図８６に示す。
実施例７７
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
24/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO:
113)
24/210 DHis1-Ala2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO: 114)
23/210 DHis1-Ala2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Octanoyl (SEQ ID NO: 115)
27/210 DHis1-Ala2-Asp3-Gln16,Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-PEG (albumin-conjugate ratio was 20:1) (SEQ ID NO: 116)
別の群には食塩水（コントロール）を投与した。化合物を図８７に記載の投与量で注射した。各群で測定した食物摂取量を図８７に示す。
実施例７８
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
28/76 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40,41-Lys42-Mouse Albumin (SEQ ID NO: 140) (アルブミン結合比は２：１であった)
別の群には食塩水（コントロール）を投与した。

化合物を図８８に記載の投与量で注射した。各群で測定した食物摂取量を図８８に示す。
実施例７９
絶食させたマウス群に以下のものを注射した：
食塩水
exendin-4 (SEQ ID NO: 22)
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)Ala38,39-Lys40-Lauroyl. (SEQ ID NO: 105)
注射は最初の７日間に１日１回、１０日目まで１日２回行った。

化合物を図８９に記載の投与量で注射した。図８９ａは、実験の１日〜７日の期間に（暗期に）１日１回注射したマウスの基準体重からの体重変化を示している。

図８９ｂは、実験の１日〜７日の期間に（暗期に）１日２回注射したマウスの基準体重からの体重変化を示している。

図８９ｃは、実験の７日〜１０日の期間に（暗期に）１日２回注射したマウスの基準体重からの体重変化を示している。

図８９ｄは、実験の１日〜７日の期間における２４時間の食物摂取量を示している。

図８９ｅは、実験の７日〜１０日の期間における２４時間の食物摂取量を示している。

図８９ｆは、実験の１日〜１０日の期間において、午後の注射後２時間の食物摂取量を示している。
実施例８０
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
を注射した。

投与量を図９０に示した。最初の３日間、午後に１日１回皮下注射し、７２時間に亘って食物摂取量を調べた。データを図９０に示す。
実施例８１
絶食させた大きなラットの群（最大体重＝４２０ｇ）へ以下：
食塩水
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40-Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
を腹腔内注射または皮下注射した。

投与量は１０ｎｍｏｌ／ｋｇであった。データを図９１に示す。
実施例８２
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
23/104 DHis2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl (腹腔内注射10nmol/kg) (SEQ ID NO:120)
23/104 DHis2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl (皮下注射5, 10 30 nmol/kg) (SEQ ID NO: 120)
を注射した。

食物摂取量に関するデータを図９２に示す。腹腔内注射で輸送されたペプチドは皮下経路で輸送されるよりも優れた挙動を示すことが分かる。
実施例８３
絶食されたラットの群へ以下：
食塩水
23/104 DHis2-Ser2-Asp3-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42-Lauroyl (SEQ ID NO:120)
を注射した。

投与量および投与経路（腹腔内注射または皮下注射）は図９３に示される通りであった。食物摂取量に関するデータを図９３に示す。どちらの経路で輸送される場合もペプチドは生物学的活性を示したことが分かる。
実施例８４
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
を注射した。

投与量および投与経路（腹腔内注射または皮下注射）は図９４に示される通りであった。食物摂取量に関するデータを図９４に示す。どちらの経路で輸送される場合もペプチドは生物学的活性を示したことが分かる。
実施例８５
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/40 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 86)
24/43 DHis1-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 128)
を注射した。

投与量および投与経路（腹腔内注射または皮下注射）は図９５に示される通りであった
。食物摂取量に関するデータを図９５に示す。どちらの経路で輸送される場合もペプチドは生物学的活性を示したことが分かる。
実施例８６
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/29 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40 (SEQ ID NO: 85)
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
を注射した。

投与量は図９６の通りであった。食物摂取量に関するデータを図９６に示す。
実施例８７
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/78 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42 (SEQ ID NO:
113)
23/79 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42Palmitoyl (SEQ ID NO: 110)
を注射した。

投与量は図９７の通りであった。食物摂取量に関するデータを図９７に示す。
実施例８８
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
23/36 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39-Lys40Lauroyl (SEQ ID NO: 105)
23/79 DHis1-Ala2-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42Palmitoyl (SEQ ID NO: 110)
を注射した。

投与量は図９８の通りであった。食物摂取量に関するデータを図９８に示す。
実施例８９
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/43 DHis-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SQE ID NO: 128)
24/314 DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 141)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 142)
24/318 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 143)
24/322 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-Ala19-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO:
144)
を注射した。

投与量は図９９の通りであった。食物摂取量に関するデータを図９９に示す。
実施例９０
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/43 DHis-Ala2-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Ala38,39 (SEQ ID NO: 128)
24/300 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33 (SEQ ID NO: 150)
24/301 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Stop (SEQ ID NO: 151)
24/302 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Asn34,35-Lys36-Stop (SEQ ID NO: 152)
24/303 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Ala38,39-Glu40,41-Lys42
(SEQ ID NO: 153)
を注射した。

投与量は図１００の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１００に示す。
実施例９１
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/300 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33 (SEQ ID NO: 150)
24/314 DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 141)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 142)
24/320 DHis1-Ser2-Asp3-Gln16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO:
154)
24/324 DHis1-Ser2-Asp3-Ala16-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO:
155)
を注射した。

投与量は図１０１の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０１に示す。データは、Ｌｅｕ１８を有するペプチドが適切で好適な活性プロファイルを示しそれ故に好適なペプチドであるというこれまでの観察結果を立証するものである。
実施例９２
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/318 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 143)
を注射した。

投与量は図１０２の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０２に示す。データは、注射された化合物の投与量応答プロファイルを示すものである。
実施例９３
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 142)
24/330 DHis1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 156)
24/331 DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 157)
24/337 DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Asp35-Lys38 (SEQ ID NO:
158)
24/327 DHis1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33- Lys38 (SEQ
ID NO: 159)
を注射した。

投与量は図１０３の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０３に示す。
実施例９４
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 114)
23/310 DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Octanoyl (SEQ ID
NO: 160)
23/311 DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Lauroyl (SEQ ID NO: 161)
23/312 DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-Palmitoyl (SEQ I
D NO: 162)
27/310 DHis1- Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38-PEG (SEQ ID NO: 163)
を注射した。

投与量は図１０４の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０４に示す。
実施例９５
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/327 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-Lys20,Tyr21-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO:164)
24/330 DHis1-Ala2-Glu3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 156)
24/331 DHis1-Ala2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-24)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 157)
24/310 DHis1-Ala2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 114)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 142)
を注射した。

投与量は図１０５の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０５に示す。
実施例９６
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 114)
23/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoyl (SEQ ID NO:160)
23/311 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-lauroyl (SEQ ID NO: 161)
23/312 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoyl (SEQ ID NO: 162)
27/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-PEG (SEQ ID NO: 163)
を注射した。

投与量は図１０６の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０６に示す。
実施例９７
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 114)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 142)
を注射した。

投与量は図１０７の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０７に示す。
実施例９８
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/314 DHis1-Ser2-Asp3-Ala18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 141)
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 114)
24/316 DHis1-Ser2-Asp3-Leu18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 142)
24/318 DHis1-Ser2-Asp3-Ile18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 143)
を注射した。

投与量は図１０８の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０８に示す。
実施例９９
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
24/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 114)
23/310 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-octanoyl (SEQ ID NO: 160)
23/311 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-lauroyl (SEQ ID NO: 161)
23/312 DHis1-Ser2-Asp3-Val18-oxm(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-palmitoyl (SEQ ID NO: 162)
を注射した。

投与量は図１０９の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１０９に示す。
実施例１００
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
1/4 Exendin-4 (SQE ID NO: 22)
24/310 D-His1-Ser2-Asp3-Val18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys 33-Lys 38 (SEQ ID NO: 114)
23/310 D-His1-Ser2-Asp3-Val18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys 33-Lys 38-octanoyl (SQE ID NO: 160)
を注射した。

投与量は図１１０の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１１０に示す。
実施例１０１
絶食させたラットの群へ以下：
食塩水
1/4 Exendin-4 (SEQ ID NO: 165)
240/10 D-His1-Leu18-Exendin-4 (SEQ ID NO: 165)
24/340 D-His1-Ser2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (SEQ ID NO: 166)
24/342 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (SEQ ID NO: 167)
24/344 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (SEQ ID NO: 168)
を注射した。

投与量は図１１１の通りであった。食物摂取量に関するデータを図１１１に示す。
実施例１０２
絶食させたマウスの群へ以下：
食塩水
1/4 Exendin-4 (SEQ ID NO: 22)
24/342 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Ala37-NH2 (SEQ ID NO: 167)
24/344 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (SEQ ID NO: 168)
23/344 D-His1-Ala2-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-Lauroyl (SEQ ID NO: 169)
を注射した。

投与量を図１１２に示す。食物摂取量に関するデータを図１１２に示す。
実施例１０３
絶食させたマウスの群へ以下：
食塩水
24/344 D-His1-Ala2-Gln3-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-NH2 (SEQ ID NO: 168)
24/331 D-His1-Ala2-Asp3, Leu18-OXM(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 157)23/344 D-His1-Ala2-Gln3-Gln16, Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys38-Lauroyl (SEQ ID NO: 169)
を注射した。

投与量を図１１３に示す。食物摂取量に関するデータを図１１３に示す。
実施例１０４
絶食させたマウスの群へ以下：
食塩水
24/343 D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 170)24/347 D-His1-Ala2-Asp3-Gln16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 171)
24/348 D-His1-Ala2-Asp3-Ile18-Lys20-Tyr21-Val23-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 172)
24/349 D-His1-Ala2-Asp3-Arg15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 173)
24/350 D-His1-Ala2-Asp3-Lys15-Ile16-Ile18-Lys20-Tyr21-OXM(ex15-23)(ex27-33)-Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 174)
を注射した。

投与量を図１１４に示す。食物摂取量に関するデータを図１１４に示す。
実施例１０５
絶食させたマウスの群へ以下：
食塩水
24/331 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 157)
24/370 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 175)
23/370 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Octanoyl (SEQ ID NO: 176)
23/371 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Lauroyl (SEQ ID NO: 177)
23/372 D-His1-Ala2-Asp3-Leu18-OXM(ex15-23)(ex27-33)Lys33-Lys38-Palmitoyl (SEQ ID
NO: 178)
を注射した。

投与量を図１１５に示す。食物摂取量に関するデータを図１１５に示す。
実施例１０６
絶食させたマウスの群へ以下：
食塩水
1/4 Exendin-4 (SEQ ID NO: 22)
24/331 D-His1-Ala2-Asp3, Leu18-OXM(ex15-24)(ex27-33)Lys33-Lys38 (SEQ ID NO: 157)を注射した。

投与量を図１１６に示す。食物摂取量に関するデータを図１１６に示す。
別の例示配列
本発明の範囲に含まれる別の配列例を、１文字のアミノ酸略語を用いて以下に示す。本発明が以下に示す配列だけでなく、本明細書に記載するようなその変異体および誘導体をも包含することが理解できるであろう。以下に示す配列において、配列の最初に位置するアミノ酸略語の“Ｈ”が“Ｄ−ヒスチジン”を意味することを注記しておくべきであると
考える。
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図１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅおよび１ｆは、本発明の３種類の化合物が及ぼすマウスへの食欲抑制効果をヒトの未変性オキシントモジュリンならびに食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図２ａ、２ｂおよび２ｃは、時間経過に伴う累積食物摂取量を示す図である。 図３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび３ｅは、本発明の３種類の化合物の食欲抑制効果をエキセンジン４ならびに食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図４ａ、４ｂ、４ｃおよび４ｄは、図３ａ〜３ｃに示されるデータから算出された時間経過に伴う累積食物摂取量を示す図である。 図５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄおよび５ｅは、本発明の２種類の化合物が及ぼすマウスへの食欲抑制効果を同量のヒトｏｘｍならびに食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図６ａ、６ｂ、６ｃおよび６ｄは、図５ａ〜５ｅに示されるデータから算出された時間経過に伴う累積食物摂取量を示す図である。 図７ａ、７ｂおよび７ｃは、本発明の１種類の化合物が及ぼすマウスへの食欲抑制効果をヒトｏｘｍ、ブタｏｘｍおよび食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図８ａ、８ｂ、８ｃおよび８ｄは、図７ａ〜７ｃに記載する化合物の時間経過に伴う累積食物摂取量を示す図である。 図９ａ、９ｂおよび９ｃは、本発明の３種類の化合物がもたらす食欲抑制効果をヒトｏｘｍおよび食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図１０ａおよび１０ｂは、図９ａ〜９ｃに示されたデータから算出された時間経過に伴う累積食物摂取量を示す図である。 図１１ａ、１１ｂ、１１ｃおよび１１ｄは、本発明の２種類の化合物がもたらす食欲抑制効果をヒトｏｘｍおよび食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図１２ａ、１２ｂおよび１２ｃは、図１１ａ〜１１ｄに示されたデータから算出された累積食物摂取量を示す図である。 図１３ａ、１３ｂ、１３ｃ、１３ｄおよび１３ｅは、図１１ａ〜１１ｄに示した本発明の２種類の化合物がより少ない量でもたらす食欲抑制効果をヒトｏｘｍ、エキセンジン４および食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図１４ａ、１４ｂ、１４ｃおよび１４ｄは、図１３ａ〜１３ｅに示されたデータから算出された時間経過に伴う累積食物摂取量を示す図である。 図１５ａ、１５ｂ、１５ｃおよび１５ｄは、本発明の４種類の化合物がもたらす食欲抑制効果をエキセンジン４および食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図１６ａ、１６ｂおよび１６ｃは、図１５ａ〜１５ｄに示されたデータから算出された時間経過に伴う累積食物摂取量を示す図である。 図１７ａ、１７ｂ、１７ｃ、１７ｄおよび１７ｅは、本発明の５種類の化合物を様々な投与量でマウスに投与した場合にもたらされる食欲抑制効果をヒトｏｘｍおよび食塩水と比較した実験結果を示す図である。 図１８ａおよび１８ｂは、本発明の１種類の化合物がもたらす食欲抑制効果をヒトｏｘｍおよび食塩水と比較した実験結果を注射後の特定の時間間隔に応じて示す図である。 図１９ａ〜１９ｅは、本発明の４種類の化合物がもたらす食欲抑制効果を注射後の特定の時間間隔でモニターし食塩水（コントロール）と比較した実験結果を示す図である。 本発明の化合物がもたらす食欲抑制効果を注射後の特定の時間間隔でモニターし食塩水（コントロール）と比較した更なる実験結果を示す図である。

Claims (96)

1. 一般式（Ｉ）：
   Ｚ−Ｘ−Ｓ１ （Ｉ）
   で表され、
   Ｘは、ｏｘｍ４〜１４であり；
   Ｚは、３個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり；
   Ｓ１は、行Ａに相当するアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）であるか、または前記行Ａのｍ個のアミノ酸が行Ｂの残基１５〜３７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の対応するｍ個のアミノ酸で置換されており、更に、前記行Ａのｔ個のアミノ酸残基が行Ｒの残基１５〜２４の対応するｔ個のアミノ酸残基で置換された前記行Ａに相当するアミノ酸配列であり、前記行Ａ、前記行Ｂおよび前記行Ｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）は以下の通りであり：
   

   

   前記化合物は任意に、更に、３７位でアミノ酸に結合する延長部を有し、前記任意の延長部は１個またはそれ以上のアミノ酸を含み、
   ｍは、１以上の整数であり、
   ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ただし、Ｓ１が前記行Ａに一致する場合にＺはＨｉｓ Ｓｅｒ Ｇｌｎでない、一般式（Ｉ）で表される化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
2. ｔ＝０であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. ｔ＝５またはそれ以上であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
4. Ｚが、Ｇｌｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕに続く２個のアミノ酸残基から成るアミノ酸配列であることを特徴とする請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 前記行Ｂによるアミノ酸置換が、少なくとも３個のアミノ酸から成る少なくとも１つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項１〜４までのいずれか１項に記載の化合物。
6. 前記置換アミノ酸が、多くとも１２個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項１〜５までのいずれか１項に記載の化合物。
7. 以下の群：
   His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ
   ID NO: 26)
   His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
   D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Glu Glu Ile Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
   D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
   から選択される配列式で表されることを特徴とする請求項１〜６までのいずれか１項に記載の化合物。
8. 化合物が一般式（ＩＩ）：
   Ｚ−Ｘ−Ｓ２−Ｙ （ＩＩ）
   で表され、
   ＸおよびＺは、請求項１または請求項４で定義した通りであり；
   Ｙは、ｏｘｍ２５〜３７であり；
   Ｓ２は、行Ｃに相当するアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）であるが、前記行Ｃのｎ個のアミノ酸は行Ｄ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）に由来するｎ個の対応するアミノ酸で置換され、更に、前記行Ｃのｕ個のアミノ酸は行Ｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）に由来するｕ個の対応するアミノ酸で置換されており、前記行Ｃ、前記行Ｄおよび前記行Ｓは以下の通りであり；
   

   

   ｎは、１以上の整数であり、
   ｕは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であることを特徴とする一般式（ＩＩ）で表される化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
9. ｕ＝０であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
10. ｕ＝５またはそれ以上であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
11. 前記行Ｄによるアミノ酸置換が少なくとも３個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 前記行Ｄによるアミノ酸置換が、２個またはそれ以上のアミノ酸から成る少なくとも１つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
13. 前記行Ｄによるアミノ酸置換が、少なくとも４個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
14. 前記行Ｄによるアミノ酸置換が、多くとも１０個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
15. 前記シークエンス群が５〜１０個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項１３または１４に記載の化合物。
16. 前記シークエンス群が６〜１０個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項１３〜１５までのいずれか１項に記載の化合物。
17. 前記シークエンス群が７〜１０個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項１３〜１６までのいずれか１項に記載の化合物。
18. 前記行Ｓによるアミノ酸置換が少なくとも３個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
19. 前記行Ｓによるアミノ酸置換が、２個またはそれ以上のアミノ酸から成る少なくとも１つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
20. 前記行Ｓによるアミノ酸置換が、少なくとも４個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
21. 前記行Ｓによるアミノ酸置換が、多くとも１０個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
22. 前記シークエンス群が５〜１０個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項２０または２１に記載の化合物。
23. 前記シークエンス群が６〜１０個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項２０から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
24. 前記シークエンス群が７〜１０個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項２０から２３までのいずれか１項に記載の化合物。
25. 配列が
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 14),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 15),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 16).
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Val Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Ile Glu Leu Val Lys Leu Phe Val Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Lys Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Ile Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
    の化合物であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
26. 化合物が一般式（ＩＩＩ）：
    Ｚ−Ｘ’−Ｓ３−Ｙ’ （ＩＩＩ）
    で表され、
    Ｘ’は、ｏｘｍ４〜２６であり；
    Ｚは、請求項１または４で定義された通りであり；
    Ｙ’は、ｏｘｍ３４〜３７であり；
    Ｓ３は、行Ｅ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）に相当するアミノ酸配列であるが、前記行Ｅのｐ個のアミノ酸が行Ｆ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）に由来するｐ個の対応するアミノ酸で置換されており、前記行Ｅおよび前記行Ｆは以下の通りであり；
    

    

    ｐは、１以上の整数であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
27. 前記置換アミノ酸が少なくとも３個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項２６に記載の化合物。
28. 前記置換アミノ酸が、２個またはそれ以上のアミノ酸から成る少なくとも１つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項２６または２７に記載の化合物。
29. 前記置換アミノ酸が、少なくとも３個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
30. 前記置換アミノ酸が、多くとも７個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項２６から２９まれのいずれか１項に記載の化合物。
31. 前記シークエンス群が３〜７個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
32. 前記シークエンス群が４個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項３１に記載の化合物。
33. 前記シークエンス群が４〜７個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項２８から３０までのいずれか１項に記載の化合物。
34. 配列が
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 17),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 18),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 19),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
    Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala
    の化合物であることを特徴とする請求項２６に記載の化合物。
35. 一般式（ＩＶ）：
    Ｚ−Ｘ−Ｓ２−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓ３−Ｙ’ （ＩＶ）
    で表され、式中、
    Ｚ、Ｘは、請求項１または請求項４に定義された通りであり、
    Ｓ２は、請求項８〜２４までのいずれか１項に定義された通りであり；
    Ｓ３およびＹ’は、請求項２６〜３３までのいずれか１項で定義された通りであることを特徴とする配列式（ＩＶ）で表される化合物。
36. 以下の群：
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Arg Tyr Phe Val Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Glu Glu Ile Val Lys Leu Phe Ile Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
    から選択される配列を有する化合物であることを特徴とする請求項３５に記載の化合物。
37. 一般式（Ｖ）：
    Ｚ−Ｘ−Ｓ４−Ｓ５−Ｅ （Ｖ）
    で表され、式中、
    Ｘは、ｏｘｍ４〜１４であり；
    Ｚは、請求項１または請求項４で定義された通りであり；
    Ｓ４は、配列Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）の相当する位置に存在する０〜１０個のアミノ酸を含む、配列Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の相当する位置に存在する１〜１０個のアミノ酸を含む、任意に配列Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｇｌｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）の相当する位置に存在する０〜９個のアミノ酸を含む、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の相当する位置に存在するアミノ酸と同一ではない０〜５個のアミノ酸を含む、１０個のアミノ酸から成る配列を表し；
    Ｓ５は、ｏｘｍ２５〜３７を表すかまたは２７〜３３位で少なくとも１個の残基が配列Ｌｙｓ（２７）Ａｓｎ（２８）Ｇｌｙ（２９）Ｇｌｙ（３０）Ｐｒｏ（３１）Ｓｅｒ（３２）Ｓｅｒ（３３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）の相当する番号の付いた１つまたは複数の残基で置換されているｏｘｍ２５〜３７を表し；
    Ｅは、１つまたは複数のアミノ酸残基を有する任意の延長部を表すことを特徴とする一般式（Ｖ）で表される化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
38. Ｓ４が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５のいずれかの相当する位置に存在する少なくとも３個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
39. Ｓ４が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の相当する位置に存在するアミノ酸とは異なる少なくとも１個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
40. Ｓ４が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５の相当する位置に存在する少なくとも６個のアミノ酸と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の相当する位置に存在するアミノ酸とは異なる少なくとも１個のアミノ酸とを含むことを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
41. Ｓ４が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５の相当する位置に存在する９個のアミノ酸と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５の相当する位置に存在するアミノ酸とは異なる少なくとも１個のアミノ酸とから成ることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
42. Ｓ５が、−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｓ３−Ｙ’を表し、
    Ｙ’が、請求項２６で定義された通りであり、Ｓ３が請求項２６から３３までのいずれか１項で定義された通りであることを特徴とする請求項３７から４１までのいずれか１項に記載の化合物。
43. 化合物が以下の配列：
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 31),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:
    32),
    His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ile Glu Leu Val Arg Tyr Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 33),
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 34);
    D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
    D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
    の１つを有することを特徴とする請求項４２に記載の化合物。
44. Ｚが、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎを表すことを特徴とする請求項１〜４３までのいずれか１項に記載の化合物。
45. Ｚが、Ａ−Ｂ−Ｃ部を表し、ここで、
    Ａが、Ｌ−ヒスチジン以外のアミノ酸であり、
    Ｂが、Ｌ−アラニンまたはＬ−セリンであり、
    Ｃが、Ｌ−アスパルテート、Ｌ−グルタメートまたはＬ−グルタミンであることを特徴とする請求項１〜４４までのいずれか１項に記載の化合物。
46. Ｚが、Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ；Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ；Ｄ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ；Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ；Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ；またはＤ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐを表すことを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
47. Ｘが、請求項１で定義した通りであり、
    Ｓ１が、いずれにせよ請求項１で定義した行Ａの配列に対応し且つ少なくとも６個のアミノ酸を有しており；
    更にＺが、Ａ¹−Ａ²−Ａ³−であり；ここで、
    Ａ¹が、Ｌ−ヒスチジン以外のアミノ酸であり；
    Ａ²が、ＡｌａまたはＳｅｒであり；
    Ａ³が、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＡｓｐであることを特徴とする請求項１に記載の化合物
    。
48. Ａ¹がＤ−アミノ酸であることを特徴とする請求項４７に記載の化合物。
49. Ｄ−アミノ酸がＤ−ヒスチジンであることを特徴とする請求項４８に記載の化合物。
50. Ａ¹がＤ−ヒスチジンであり、Ａ²がＬ−アラニンであり、Ａ³がＬ−グルタメートまた
    はＬ−アスパルテートであることを特徴とする請求項４７に記載の化合物。
51. Ｓ１が前記行Ａの全てを含むことを特徴とする請求項４７〜５０までのいずれか１項に記載の化合物。
52. 末端残基がアミド基であることを特徴とする請求項１〜５１までのいずれか１項に記載
    の化合物。
53. 少なくとも２個のアミノ酸から成る延長部を有することを特徴とする請求項１〜５１までのいずれか１項に記載の化合物。
54. 以下に示す延長部：
    Ａｌａ（３８）−Ａｌａ（３９）、−Ｌｙｓ（３８）、−Ａｌａ（３８）−Ａｌａ（３９）−Ｌｙｓ（４０）、−Ａｌａ（３８）−Ａｌａ（３９）−Ｌｙｓ（４０）−Ｌｙｓ（４１）、−Ａｌａ（３８）−Ａｌａ（３９）−Ｇｌｕ（４０）−Ｇｌｕ（４１）−Ｌｙｓ（４２）
    の１つを有することを特徴とする請求項５３に記載の化合物。
55. 延長部−Ｐｒｏ（３８）−Ｓｅｒ（３９）を有することを特徴とする請求項５３に記載の化合物。
56. 式：ｏｘｍ−Ａｌａ（３８）Ａｌａ（３９）を有することを特徴とする化合物。
57. アミノ酸残基の少なくとも１個がアルキル側鎖またはアシル側鎖を有することを特徴とする請求項１〜５６までのいずれか１項に記載の化合物。
58. １つまたは複数の前記アルキル側鎖または前記アシル側鎖が、ヘキサデシル、ドデシル、パルミトイルおよびラウロイルから成る群より選択されることを特徴とする請求項５７に記載の化合物。
59. ３０、３３、３８、４０および４２位の１つまたはそれ以上の位置でアミノ酸残基に結合するアシル側鎖を有することを特徴とする請求項５７または５８に記載の化合物。
60. 以下の群：
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-lauroyl Asn Asn Ile Ala,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala,D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala,D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys-palmitoyl
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val-palmitoyl Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ly
    s-palmitoyl,
    D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Ile Glu Leu Val Arg Tyr Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-lauroyl Asn Asn Ile Ala
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl,
    D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl.
    から選択される配列式を有することを特徴とする請求項５７に記載の化合物。
61. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に１個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６０までのいずれか１項に記載の化合物。
62. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に２個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６１までのいずれか１項に記載の化合物。
63. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に３個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６２でのいずれか１項に記載の化合物。
64. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に４個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６３までのいずれか１項に記載の化合物。
65. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に５個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６４までのいずれか１項に記載の化合物。
66. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に６個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６５までのいずれか１項に記載の化合物。
67. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に７個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６６までのいずれか１項に記載の化合物。
68. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に８個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６７までのいずれか１項に記載の化合物。
69. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に９個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６８までのいずれか１項に記載の化合物。
70. 前記行Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＲおよびＳで定義した配列置換の他に、４〜３７位に存在する更に１０個またはそれ以上のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項１〜６９までのいずれか１項に記載の化合物。
71. 変異体化合物が、対応する非変異体化合物の活性を少なくともある程度保持していることを特徴とする請求項６１〜７０までのいずれか１項に記載の変異体化合物。
72. 前記変異体化合物が、対応する非変異体化合物と比べて、より強い食欲抑制活性、より優れた効力、治療上より有用なプロファイル、またはより遅いクリアランス速度を示すことを特徴とする請求項６１〜７０までのいずれか１項に記載の変異体化合物。
73. 前記した更なるアミノ酸置換の少なくとも１つが、以下の表：
    

    

    に記載される同類アミノ酸置換であることを特徴とする請求項６１〜７０までのいずれか１項に記載の変異体化合物。
74. 前記した更なるアミノ酸置換の全てが、請求項６６に示す表に記載される同類アミノ酸置換であることを特徴とする請求項７３に記載の変異体化合物。
75. 一般式（ＶＩ）：
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala-X (VI)
    で表され、ここで、
    Ｘが、アミン基であるかまたは少なくとも１個のアミノ酸であることを特徴とする化合
    物、その変異体または誘導体；あるいはその塩または溶媒和物。
76. Ｘが１個のアミノ酸であることを特徴とする請求項７５に記載の化合物。
77. Ｘが２個のアミノ酸であることを特徴とする請求項７５に記載の化合物。
78. Ｘが３個のアミノ酸であることを特徴とする請求項７５に記載の化合物。
79. Ｘが４個のアミノ酸であることを特徴とする請求項７５に記載の化合物。
80. Ｘが５個のアミノ酸であることを特徴とする請求項７５に記載の化合物。
81. Ｘが、Ａｌａ−Ｙであり、
    Ｙが、任意に１個またはそれ以上のアミノ酸であるかまたは存在しないことを特徴とする請求項７５に記載の化合物。
82. 以下の群：
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr,His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-dodecyl Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-dodecyl Asn Asn Ile Ala;
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala
    から選択される配列を有することを特徴とする請求項７５〜８１までのいずれか１項に記載の化合物。
83. 一般式（ＶＩＩ）：
    His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala（ＶＩＩ）
    で表される化合物または一般式（Ｉ）〜（Ｖ）で表される化合物であり、その際、アミノ酸残基３０がＬｙｓであり、ここで、
    ｉ）Ｌｙｓ（３０）にはアシルまたはＰＥＧが誘導されるか；または
    ｉｉ）化合物が変異体化合物であり、前記変異体化合物は１〜３７位に存在する任意数のアミノ酸がＬｙｓで置換されており、前記Ｌｙｓにはアシル側鎖またはＰＥＧ側鎖が誘導されていることを特徴とする一般式（ＶＩＩ）で表される化合物。
84. 請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物と１つまたは複数の製薬学的に認容性のあるキャリアとを含むことを特徴とする医薬品。
85. 請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物を被験者に投与することを特徴とする、治療および予防を要する前記被験者の肥満症または糖尿病あるいは肥満症に関連する
    他の合併症の治療方法または予防方法。
86. 請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物を前記被験者に投与することを特徴とする、前記被験者の食欲を低下させるための、前記被験者の食物摂取量を低下させるための、前記被験者のカロリー摂取量を低下させるための、前記被験者の体重を減少させるための、前記被験者の体重増加を抑制するための、または前記被験者のエネルギー消費量を増加させるための方法。
87. 前記被験者が太り気味であることを特徴とする請求項８５または８６に記載の方法。
88. 前記被験者が肥満であることを特徴とする請求項８５または８６に記載の方法。
89. 前記被験者が糖尿病であることを特徴とする請求項８５または８６に記載の方法。
90. 前記化合物を末梢投与することを特徴とする請求項８５〜８９までのいずれか１項に記載の方法。
91. 化合物を、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮吸収投与、経粘膜投与、経口投与または舌下投与することを特徴とする請求項８５〜８９までのいずれか１項に記載の方法。
92. 肥満症または糖尿病の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
93. 前記被験者の食欲を低下させる、前記被験者の食物摂取量を低下させる、前記被験者のカロリー摂取量を低下させる、前記被験者の体重を減少させる、前記被験者の体重増加を抑制する、または前記被験者のエネルギー消費量を増加させる薬剤を製造するための、請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
94. 薬剤として使用することを特徴とする請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物。
95. 肥満症または糖尿病あるいは肥満症に関連する他の合併症の治療用薬剤または予防用薬剤として使用することを特徴とする請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物。
96. 前記被験者の食欲を低下させる、前記被験者の食物摂取量を低下させる、前記被験者のカロリー摂取量を低下させる、前記被験者の体重を減少させる、前記被験者の体重増加を抑制する、または前記被験者のエネルギー消費量を増加させる薬剤として使用することを特徴とする請求項１〜８３までのいずれか１項に記載の化合物。

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