JP2013515057A - オキシントモジュリンペプチドアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
配列中、位置38のCys残基は任意にPEG化され、配列中、位置39のCys残基は任意にPEG化され、位置39のCysのカルボキシル基は任意にアミド化される。
His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asn−Thr−Lys−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala(配列番号:4)。
Aib=αアミノイソ酪酸
PEG=ポリエチレングリコール
PEG20K=20,000Daの平均分子量を持つPEG分子
本発明の配列番号:1および配列番号:2に記載のペプチドアナログを、Protein Technologies社SymphonyまたはApplied Biosystems社433A自動化ペプチド合成機にて固相ペプチド合成により生成する。約0.7mmol/gの置換によりFmoc−Rinkアミドポリスチレン樹脂(Rapp Polymere社、Tubingen、ドイツ)で合成を行う。Fmoc主鎖保護基ストラテジーを使用して合成を行う。使用されるアミノ酸側鎖誘導体は、Arg(Pbf)、Asn(Trt)、Asp(OtBu)、Cys(Trt)、Gln(Trt)、Glu(OtBu)、His(Trt)、Lys(Boc)、Ser(OtBu)、Thr(OtBu)、Trp(Boc)、およびTyr(OtBu)である。ジメチルホルムアミド(DMF)またはN−メチルピロリジノン(NMP)中のジイソプロピルカルボジイミド(DIC)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1:1:1モル比)により活性化されたアミノ酸の約10当量により、カップリングを行う。カップリングは室温で45〜90分間行った。
実施例1に従って生成された凍結乾燥ペプチドアナログ(配列番号:2)を秤量する(典型的には30〜50mg)。2.1倍モル当量のmPEG−20kDaマレイミド(CH3O(CH2CH2O)n−(CH2)3NHCO(CH2)2−マレイミド)(NOF社Sunbright ME−200MA)を秤量し、ペプチドと組み合わせる。反応物を50/50(v/v)水/アセトニトリル混合物中で溶解して、約20mg/mLのペプチド濃度にする。ペプチドアナログ溶液を、100mM酢酸アンモニウム、10mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)(pH7)により2倍に希釈する。次いで生ずる混合物を室温で撹拌する。反応混合物を分析的逆相HPLCによってモニタリングし(分析的HPLC分離は、Waters社SymmetryShield C18、3.5ミクロン、4.6mmの内径×10cmのカラム上で、50℃で、0〜30%のBで5分間および30〜90%のBで次の30分間の2相性直線状AB勾配(ここでA=0.05%のTFA/H2OおよびB=0.05%のTFA/アセトニトリル、ならびに流速は1ml/分)により行う)、典型的には1〜2時間の反応時間後に、ペプチドピークがほとんど完全に消失することが示される。モノPEG化ペプチドおよびジPEG化ペプチドに起因する2つのピークは、典型的には全ピーク面積の90〜95%をジPEG化ペプチドが構成する。次いでサンプルを水により約20mLに希釈し、0〜30%のBで20分間、続いて30〜80%のBで100分間の2相性直線状AB勾配で実施例1のように精製した。産物は通常35〜40%のアセトニトリルで溶出される。精製されたペプチドは、ペプチド配列に基づいた計算されたモル吸光係数を使用して、280nmでの紫外線(UV)吸収によって定量される。精製後の収率は出発ペプチドの量に基づいて70〜80%の範囲である。
グルカゴン受容体結合アッセイは、293HEK膜から単離されたクローン化ヒトグルカゴン受容体(hGcgR)(Lok S,Kuijper JL,Jelinek LJ,Kramer JM,Whitmore TE,Sprecher CA,Mathewes S,Grant FJ,Biggs SH,Rosenberg GBらG,ene 140(2),203−209 (1994))を利用する。hGcgR cDNAを、発現プラスミドphD(Trans−activated expression of fully gamma−carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor. Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J. and Yan,S.B.Bio/Technology 5:1189−1192(1987))の中にサブクローン化する。このプラスミドDNAを293HEK細胞の中にトランスフェクションし、200μg/mlのハイグロマイシンにより選択する。
GLP−1受容体結合アッセイは、293HEK膜から単離されたクローン化ヒトグルカゴン様ペプチド1受容体(hGLP−1R)(Graziano MP,Hey PJ,Borkowski D,Chicchi GG,Strader CD,Biochem Biophys Res Commun.1993 Oct 15;196(1):141−6)を使用する。hGLP−1R cDNAを、発現プラスミドphD(Trans−activated expression of fully gamma−carboxylated recombinant human protein C,an antithrombotic factor.Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J. and Yan,S.B.Bio/Technology 5:1189−1192(1987))の中にサブクローン化する。このプラスミドDNAを293HEK細胞の中にトランスフェクションし、200μg/mlのハイグロマイシンにより選択する。
グルカゴン刺激cAMP機能的アッセイは、実施例3において上述されたhGlucR結合アッセイに使用されたものと同一のクローン化hGcgR発現細胞株を使用する。細胞をOXMペプチドアナログにより刺激し、細胞内で生成されたcAMPを、Perkin Elmer社からの増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Alpha Screen)(6760625R)を使用して定量する。簡潔には、細胞内で誘導されたcAMPは、キットからの抗cAMP抗体コートアクセプタービーズおよびストレプトアビジンコートドナービーズに対するビオチン化cAMPの結合を競合する。細胞内のcAMPレベルが増加するにつれて、アクセプタービーズ−ビオチン化cAMP−ドナービーズの複合体の破壊が生じ、観察される信号が減少する。
GLP−1−刺激cAMP機能的アッセイは、実施例4において上述されたhGLP−1R結合アッセイに使用されたものと同一のクローン化hGLP−1R発現細胞株を使用する。細胞をOXMペプチドアナログにより刺激し、細胞内で生成されたcAMPを、Perkin Elmer社からの増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Alpha Screen)(6760625R)を使用して定量する。簡潔には、細胞内で誘導されたcAMPは、キットからの抗cAMP抗体コートアクセプタービーズおよびストレプトアビジンコートドナービーズに対するビオチン化cAMPの結合を競合する。細胞内のcAMPレベルが増加するにつれて、アクセプタービーズ−ビオチン化cAMP−ドナービーズの複合体の破壊が生じ、観察される信号が減少する。
3〜4か月齢のオスの食餌誘導性肥満(DIO)C57BL/6マウスを使用する。動物は、12時間の明/暗周期(22:00に明るくする)で温度制御された(24℃)施設中で個別に収容し、食物および水に自由に接近させる。2週間の施設への順化後に、マウスを処理群(n=8〜10/群)へ無作為化し、各群は類似した平均体重および脂肪重量である。実験前に、媒質溶液をマウスに皮下(sc)注射し、2日間計量して、マウスを手技に慣れさせる。
位置39のCys(PEG20k)がインビボでアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログを、4か月齢のオスの食餌誘導性肥満(DIO)C57BL/6へ皮下注射によって投与する。OXMペプチドアナログを7.5および15nmole/kgの用量で3日ごとに1度2週間の間注射し、媒質処理マウスおよび陽性対照(7.5nmole/kgの長時間作用性GLP−1Rアゴニストを3日ごとを注射した)処理動物と比較する。
位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログ(6.7または20nmole/kg)および陽性対照(7.5または22.5nmole/kgの長時間作用性GLP−1Rアゴニスト)を、4か月齢のオスの食餌誘導性肥満(DIO)C57BL/6へ皮下注射によって3日間ごとに4週間の間投与する。
DIOマウスにおける実施例7(研究1)において記載されている最終注射の56時間後に、グルコース耐性試験の開始の16時間前にマウスを絶食させる。時刻0で、動物に経口強制投与または腹腔内(IP)注射によって2g/kgのデキストロースを与える。血液は、グルコースチャレンジ後の0、15、30、60および120分で尾静脈採血によって採取する。グルコース濃度はグルコメーターで測定する。すべての用量の位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログは、陽性対照と同様に、媒質処理対照と比較した場合に、経口グルコースチャレンジの前および後に測定されたすべてのタイムポイントで血糖を有意に低くした(表3)。
位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログの経口グルコース負荷の投与後の血糖エクスカーションに対する効果
グルコース曲線下の面積として与えられたデータ
(=t+0から120分までの積分値)(n=8)
位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログの腹腔内(ip)グルコース負荷後の血糖エクスカーションに対する効果
グルコース曲線下の面積として与えられたデータ
(=t+0から120分までの積分値)(n=6)
9週齢のオスのC57BL/6マウスを研究において使用する。動物を、与えられた体重に基づいた群へと無作為化する。試験の開始の16時間前に、媒質またはOXMペプチドアナログ(用量5.0〜15.0nmole/kg)を動物に注射する。ペプチドまたは賦形剤の注射の時に食物を除去する。時刻0で、動物にIP注射によって2g/kgのデキストロースを与える。血液は、グルコースチャレンジ後の0、3、6、12および30分で尾静脈出血採血によって採取する。グルコース濃度はグルコメーターによって測定する。インスリンはMesoscaleによって測定する。
位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログの痩せ型マウスにおける腹腔内(ip)グルコース耐性試験後の血糖エクスカーションに対する効果
グルコース曲線下の面積として与えられたデータ
(=t+0から30分までの積分値)(n=6)
位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログの痩せ型マウスにおける腹腔内(ip)グルコース耐性試験後の血漿インスリンレベルに対する効果
インスリン曲線下の面積として与えられたデータ
(=積分されたt+0から30分までの血漿インスリン値)(n=6)
2〜3か月齢のオスのob/obマウスは、12時間の明/暗周期(22:00時に明るくする)で温度制御された(24℃)施設中で個別に収容し、標準的な餌および水に自由に接近させる。少なくとも2週間の施設への順化後に、3時間の絶食時血糖を午前9時に尾静脈採血によって測定する。180mg/dL未満の血糖のマウスは使用しない。残りの動物を処理群(N=6〜7/群)へ無作為化し、各群は類似した平均血糖値である。マウスは注射の時間まで食物へ接近させる。同じ日の午後4時に、媒質または7.5mole/kgのOXMペプチドアナログを動物に注射する。注射の時に食物を除去する。OGTT(表7)またはIPGTT(表8)はペプチド注射の16時間後に行う。時刻0で、動物に経口強制投与(表7)または腹膜腔内注射(表8)によって2g/kgのデキストロースを与える。血液は、グルコースチャレンジ後の0、15、30、60および120分で尾静脈採血によって採取する。グルコース濃度はグルコメーターによって測定する。
位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログのob/obマウスにおける経口グルコース耐性試験後の血糖エクスカーションに対する効果
グルコース曲線下の面積として与えられたデータ
(=t+0から120分までの積分値)(n=7)
位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログのob/obマウスにおける腹腔内(ip)グルコース耐性試験後の血糖エクスカーションに対する効果
グルコース曲線下の面積として与えられたデータ
(=t+0から120分までの積分値)(n=6)
重量減少とは独立して、位置39のCys(PEG20k)がアミド化された配列番号:3のOXMペプチドアナログによる処理によって修飾される代謝経路を調べるために、OXMペプチドアナログおよび陽性対照(長時間作用性GLP−1Rアゴニスト)を、3か月齢のオスの食餌誘導性肥満(DIO)マウスへ皮下注射によって投与する。研究の前日、マウスを処理群(N=7/群)へ無作為化し、各群は類似した平均体重である。その同じ日の夜(およそ午後10時)に動物を清浄なケージの中へ入れ、皮下注射によって媒質またはOXMペプチドアナログを投薬する。OXMペプチドアナログおよび対照を22.5nmole/kgで投与する。ペプチドまたは賦形剤の注射の時に食物を除去する。翌朝(およそ午前10時)に動物を屠殺し、血漿および肝臓組織を採取する。グルコースおよびトリグリセリドの濃度を、Hitachi社血液化学解析器を使用して測定する。遺伝子発現はRT−PCRによって決定する。マロニルCoAおよびアセチルCoAのレベルをHPLCによって測定する。
His−(Aib)−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Lys−Lys−Ala−Gln−Glu−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Leu−Asn−(Aib)−Gly−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala(配列番号:1)
His−(Aib)−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Lys−Lys−Ala−Gln−Glu−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Leu−Asn−(Aib)−Gly−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala−Cys−Cys(配列番号:2)
His−(Aib)−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Lys−Lys−Ala−Gln−Glu−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Leu−Asn−(Aib)−Gly−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala−Cys(PEG20K)−Cys(PEG20K)(配列番号:3)
配列中、位置39のCys(PEG20K)は任意にアミド化される。
His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asn−Thr−Lys−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala(配列番号:4)
His−(Aib)−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Lys−Lys−Ala−Gln−Glu−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Leu−Asn−(Aib)−Gly−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala−Xaa38−Xaa39(配列番号:5)
配列中、Xaa38はCys、Cys−PEG、または存在せず;
Xaa39はCys、Cys−PEG、または存在しない。
Claims (16)
- アミノ酸配列:
His−(Aib)−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Lys−Lys−Ala−Gln−Glu−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Leu−Asn−(Aib)−Gly−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala−Xaa38−Xaa39(配列番号:5)
(配列中、Xaa38は、Cys、Cys−PEG、または存在せず;Xaa39は、Cys、Cys−PEG、または存在せず、配列中、C末端アミノ酸は任意にアミド化される)
を含む、オキシントモジュリンペプチドアナログ。 - アミノ酸配列:
His−(Aib)−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Lys−Lys−Ala−Gln−Glu−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Leu−Asn−(Aib)−Gly−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala−Cys−Cys(配列番号:2)
(配列中、位置38のCys残基は任意にPEG化され、配列中、位置39のCys残基は任意にPEG化され;位置39のCysのカルボキシル基は任意にアミド化される)
を含む、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。 - 前記アナログが、位置38または位置39のいずれかのCys残基のチオール基に対して付着された約40kDaのPEG分子によりPEG化される、請求項2に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
- 前記アナログが、位置38および39の両方のCys残基のチオールで各々の場合において約20kDaのPEG分子によりPEG化され、アミノ酸配列:
His−(Aib)−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Lys−Lys−Ala−Gln−Glu−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Leu−Asn−(Aib)−Gly−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala−Cys(PEG20K)−Cys(PEG20K)(配列番号:3)
(配列中、位置39のPEG化されたCysのカルボキシル基は任意にアミド化される)
を含む、請求項1または2のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。 - 前記PEG分子が直鎖状である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
- 前記位置39のCys残基のカルボキシル基がアミド化される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
- 前記位置39のCys残基が存在せず、前記位置38のCys残基が約40kDaのPEG分子によりPEG化され、任意にアミド化される、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログを、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および任意に他の治療用成分と共に含む、医薬組成物。
- 効果的な量の請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログを被験体に対して投与することを含む、それを必要とする被験体においてインスリン非依存型糖尿病を治療する方法。
- 効果的な量の請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログを被験体に対して投与することを含む、それを必要とする被験体において肥満を治療する方法。
- 効果的な量の請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログを被験体に対して投与することを含む、それを必要とする被験体においてインスリン非依存型糖尿病または肥満を治療する方法。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
- インスリン非依存型糖尿病の治療における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
- 肥満の治療における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
- インスリン非依存型糖尿病または肥満の治療における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチドアナログ。
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