JP2009527558A - オキシントモジュリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式:
HxX1X2GTFTSDYX3X4YLDX5X6X6AX7X8FVX7WLX9X10X11KRNRNNX12X13X14
[式中、Hxは、His;イミダゾール−乳酸(ImiH);デスアミノ−His(ΔNH2−H);アセチルHis;ピログルタミルHis(PyrH);N−メチル−His(Me−H);N,N−ジメチル−His(Me2−H);ベンゾイルHis(Bz−H);ベンジルHis(Bzl−H);及びPheからなる群より選択され;
X1は、Ser;Gly;Ala;Arg;Asn;Asp;Glu;Gln;His;Ile;Lys;Met;Phe;Pro;Thr;Trp;Tyr;Val;D−Ala;D−Ser;及びα−アミノイソ酪酸からなる群より選択され;
X2は、Gln、Asp、Glu、Pro、Leu又はL−ノルロイシンであり;
X3は、Ser、Ala、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X4は、Lys、Cys,Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X5は、Ser又はAlaであり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Gln、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X8は、Asp、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X9は、Met、Met(O)、Val、ノルロイシン、アラニン、α−アミノイソ酪酸又はO−メチル−ホモセリンであり;
X10は、Asn、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X11は、Thr、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X12は、Ile、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X13は、Ala、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;そして
X14は、アミド、カルボキシレート、第二級アミド、Ala、K(パルミトイル)、Cys、Cys(mPEG)、Cys(コレステリル)、又は、mPEG又はコレステロールが化学結合により結合した任意のリンカーである]
を包含するポリペプチドを提供する。医薬的に許容されるそれらの塩は、同様に考えられる。
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3
[式中、C3=Cys[(mPEG)240kDa]であり、各々は、側鎖チオールを介し、示されたMWの分枝したmPEG[(mPEG)2]によりPEG化されたアミド化システイン残基に相当し;αは、α−アミノイソ酪酸(aib)であり;そして、m=メチオニンスルホキシド(Met(O))である]のOXMポリペプチド誘導体に関する。
HxSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、Hxは、His;HI=イミダゾール−乳酸(ImiH);デスアミノ−His(ΔNH2−H);アセチルHis;ピログルタミルHis;N−メチル−His(Me−H)、N,N−ジメチル−His(Me2−H);ベンゾイルHis(Bz−H)、ベンジルHis(Bzl−H)及びPheからなる群より選択される]を包含するポリペプチドが提供される。
HX1QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、X1は、Ser、Gly、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、Val、D−Ala、D−Ser及びα−アミノイソ酪酸からなる群より選択される]を包含するポリペプチドが提供される。
HSX2GTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、X2は、Gln、Asp、Glu、Pro、Leu及びL−ノルロイシンからなる群より選択される]を包含するポリペプチドを提供する。
HSQGTFTSDYX3X4YLDSX6X6AX7X8FVX7WLMX10X11KRNRNNX12X13X14
[式中、X3は、Ser、Ala、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X4は、Lys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X6は、Arg、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)の任意の1つであり;
X7は、Gln、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)の任意の1つであり;
X8は、Asp、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X10は、Asn、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X11は、Thr、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X12は、Ile、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X13は、Ala、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;そして
X14は、アミド、カルボキシレート、第二級アミド、Ala、K(パルミトイル)、Cys(mPEG)、Cys(コレステリル)、又は、mPEG又はコレステロールが化学結合により結合した任意のリンカーであり、
ここで、X3、X4、X6−X8、及びX10−X14の1又は2個は、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)である]を包含するポリペプチドが提供される。
HαX15GTFTSDYSKYLDSZZAX16DFVQWLX17NTX18
[式中、X15は、D又はQであり;
Zは、任意のアミノ酸であり;
X16は、C8、Cys(N−エチルマレイミジル)、Q又はCであり;
X17は、m又はMであり;
X18は、アミド化されたk又はKである]を包含するポリペプチドが提供される。
HαDGTFTSDYSKYDSZZAQDFVQWLmNTKRNRNNIAX19
[式中、X19は、C又はC8、Cys(N−エチルマレイミジル)である]を包含するポリペプチドが提供される。
HαDGTFTSDYSKYLDS−TtdsEC−CONH2
のポリペプチドが提供される。
HaDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA−Ttds−EEEEEC−COOH
[式中、Ttdsは、1−アミノ−4,7,10−トリオキサ−13−トリデカンアミン−スクシンイミン酸(succinimic acid)である]のポリペプチドが提供される。
本発明は、修飾されたOXM誘導体に関する。OXM誘導体は、安定性及び薬物動態を改善するためのPEG化又は他の部位又は担体タンパク質への結合により、及び/又は、DP−IV切断に対しペプチドを抵抗性にするためのアミノ酸残基の置換基の組み込みにより開発される。さらに、安定化されたOXM誘導体は、グルカゴン受容体アゴニスト活性を示さず、それにより、糖尿病又は前糖尿病患者における高血糖症及び肥満症の治療において一定の利点を提供しうる。これらの患者については、グルカゴン受容体シグナリングの上方制御は、そのことが結果として血中グルコースレベルの上昇を生じ得るので、回避されねばならない。
本発明は、修飾されたOXM誘導体を提供する。特に、本発明は、式:
HxX1X2GTFTSDYX3X4YLDX5X6X6AX7X8FVX7WLX9X10X11KRNRNNX12X13X14
[式中、Hxは、His;イミダゾール−乳酸(ImiH);デスアミノ−His(ΔNH2−H);アセチルHis;ピログルタミルHis(PyrH);N−メチル−His(Me−H);N,N−ジメチル−His(Me2−H);ベンゾイルHis(Bz−H);ベンジルHis(Bzl−H);及びPheからなる群より選択され;
X1は、Ser;Gly;Ala;Arg;Asn;Asp;Glu;Gln;His;Ile;Lys;Met;Phe;Pro;Thr;Trp;Tyr;Val;D−Ala;D−Ser;及びα−アミノイソ酪酸からなる群より選択され;
X2は、Gln、Asp、Glu、Pro、Leu又はL−ノルロイシンであり;
X3は、Ser、Ala、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X4は、Lys、Cys,Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X5は、Ser又はAlaであり;
X6は、任意のアミノ酸であり;
X7は、Gln、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X8は、Asp、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X9は、Met、Met(O)、Val、ノルロイシン、アラニン、α−アミノイソ酪酸又はO−メチル−ホモセリンであり;
X10は、Asn、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X11は、Thr、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X12は、Ile、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X13は、Ala、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;そして
X14は、アミド、カルボキシレート、第二級アミド、Ala、K(パルミトイル)、Cys、Cys(mPEG)、Cys(コレステリル)、又は、mPEG又はコレステロールが化学結合により結合した任意のリンカーである]の、新規な安定化された修飾されOXMポリペプチド誘導体に関する。
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3
[式中、C3=Cys[(mPEG)240kDa]であり、各々が、側鎖チオールを介し、示されたMWの分枝したmPEG[(mPEG)2]によりPEG化されたアミド化システイン残基に相当し;αはα−アミノイソ酪酸(aib)であり;そして、m=メチオニンスルホキシド[Met(O)である]の、OXMポリペプチド誘導体を提供する。
HX1QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、X1は、Ser、Gly、Ala、Arg;Asn、Asp、Glu、Gln、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、Val、D−Ala、D−Ser及びα−アミノイソ酪酸からなる群より選択される]を包含するポリペプチドが提供される。
HSX2GTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、X2は、Gln、Asp、Glu、Pro、Leu及びL−ノルロイシンからなる群より選択される]を包含するポリペプチドを提供する。
HSQGTFTSDYX3X4YLDSX6X6AX7X8FVX7WLMX10X11KRNRNNX12X13X14
[式中、X3は、Ser、Ala、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X4は、Lys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X6は、Arg、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X7は、Gln、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X8は、Asp、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X10は、Asn、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X11は、Thr、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X12は、Ile、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X13は、Ala、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;そして
X14は、アミド、カルボキシレート、第二級アミド、Ala、K(パルミトイル)、Cys(mPEG)、Cys(コレステリル)、又は、mPEG又はコレステロールが化学結合により結合した任意のリンカーであり、
ここで、X3、X4、X6−X8、及びX10−X14の1又は2個は、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)である]を包含するポリペプチドが提供される。
HαX15GTFTSDYSKYLDSZZAX16DFVQWLX17NTX18
[式中、X15は、D又はQであり;
Zは、任意のアミノ酸であり;
X16は、C8、Q又はCであり;
X17は、m又はMであり;
X18はアミド化されたk又はKである]を包含するポリペプチドが提供される。
HαDGTFTSDYSKYDSZZAQDFVQWLmNTKRNRNNIAX19
[式中、X19は、C又はC8である]を包含するポリペプチドが提供される。
HαDGTFTSDYSKYLDS−TtdsEC−CONH2
のポリペプチドが提供される。
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA−Ttds−EEEEEC−COOH
のポリペプチドが提供される。
X1(OXMの2位)における置換は、OXM及びGLP−1を含む多くのペプチドの分解において重要な役割を果たすDP−IVによるタンパク質分解に対し、OXM誘導体の抵抗性を改善するためにデザインされている。GLP−1における2位のSerのGlyによる置換が、DP−IV切断に対する抵抗性を改善することが報告されてきた(ロッテ(Lotte,B.K.)著、「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー」、2004年、第47巻、p.4128−4134)。OXMとGLP−1との間の、高度の配列相同性にもかかわらず、2位におけるSer→Gly置換が、修飾されたOXMに対し同様の効果を与えることは見出されなかった。しかしながら、2位のSerの、Val、Ile、Asp、Glu、Met、Trp、Asn、D−Ala、D−Ser又はα−アミノイソ酪酸による置換は、実施例において以下に議論されたように、対応するOXM誘導体を、DP−IVに対し野生型OXMよりもさらに抵抗性にした。X1(OXMの2位)における置換をもつペプチド類には、OXM4−7、12、23、28−59、及びOXM33−36及びOXM55−59の前駆体を包含する。
本発明は、二官能性及びマルチアーム型N−マレイミジルPEG誘導体により例示される、多官能性ポリマー誘導体の使用を意図する。広く多様なポリエチレングリコール(PEG)種が、本発明の新規なOXM誘導体のPEG化のために使用されうる。実質的に任意の好適な反応性PEG試薬が使用可能であり、好適な化学種は、NOFコーポレーション(NOF Corporation)(〒150−6019 東京都渋谷区恵比寿4丁目20−3恵比寿ガーデンタワー)のドラッグデリバリーシステム)カタログにおいて市販されているもの、及び、例として、ネクター・セラピューティクス(アラバマ州35806、ハンツビル、490ディスカバリー・ドライブ)のモレキュラーエンジニアリングカタログのものを包含するが、これに限定されない。例として、そして制限されることなく、以下のPEG試薬が種々の実施態様においてしばしば好ましい:マルチ−アーム型PEG(multi−ArmPEG)、mPEG(MAL)2、mPEG2(MAL)、任意のサンブライト(SUNBRIGHT)活性化PEG(カルボキシル−PEG類、p−NP−PEG類、トレシル−PEG類,アルデヒドPEG類、アセタール−PEG類、アミノ−PEG類、チオール−PEG類、マレイミド−PEG類、ヒドロキシ−PEGアミン、アミノ−PEG−COOH、ヒドロキシ−PEG−アルデヒド、カルボン酸無水物型PEG、官能化PEG−リン脂質を包含するが、これに限定されない)、及び、その特定の適用及び使用のために当業者により選択される他の類似の及び/又は好適な反応性PEG。
[式中、Rは例えばグリセロール、グリセロールオリゴマー又はペンタエリスリトールのようなコア部位であり、mはアームの数を表わす]のような一般式で表わし得る。マルチアーム型PEG分子、例えば、米国特許第5,932,462号に記載されたものもまた、ポリマー主鎖として使用可能であり、ここに参考することによりその全てが本明細書に含まれる。
N−末端ヒスチジンHxは、His、H1=イミダゾール−乳酸(ImiH);デスアミノ−His(ΔNH2−H);アセチルHis;ピログルタミルHis(PyrH);N−メチル−His(Me−H);N,N−ジメチル−His(Me2−H);ベンゾイルHis(Bz−H);ベンジルHis(Bzl−H)、及びPheからなる群より選択される誘導体により変異可能である。N−末端におけるアセチル化及び他の修飾、及び、N−末端キャッピング基は、DP−IV切断に対しOXMを安定化させ、一方C−末端のアミド化は、カルボキシペプチダーゼによるインビボの潜在的な分解を防止しうる。N−末端修飾をもつOXM誘導体には、OXM14及びOXM16−22を包含する。
2.1.ペプチド類の合成
以下の一般的な方法が、いくつかのOXM誘導体を合成するために使用された。固相ペプチド合成は、Fmoc化学を用いて、バッチ又は連続フロー条件下に(例えば、ペニントン及びダン(Pennington&Dunn)著、「ペプチド・シンセシス・プロトコールズ」、1994年、第35巻参照)、PEG−ポリスチレン樹脂を用いて行なった。ペプチド類を樹脂から切断し、トリフルオロ酢酸(TFA)、及びフェノールトリイソプロピルシランのようなカチオンスカベンジャー、及び水を用いて脱保護した。ペプチド類を、冷メチル−t−ブチルエーテルを用いて沈澱させ、沈澱したペプチドを、凍結乾燥に先立ち冷エーテルで2回洗浄した。ペプチドは、0.1%TFAを加えた水/アセトニトリルを典型的な移動相として使用したC4カラム上での逆相HPLC、及びエレクトロスプレー質量分析により確認した。ペプチド類は逆相HPLCにより≧95%まで精製した。
ペプチド類をまず合成し、次にシステインのチオール側鎖をPEG化した。以下の一般的な方法を、ペプチド類のPEG化に使用した。
OXMをベースとする療法は、肥満症及び糖尿病の双方に都合よく影響を及ぼす可能性を有する。OXMの末梢投与時の体重減少及び摂食低減は、ヒトにおいて充分に実証されてきた。本発明者らによる研究は、末梢投与されたブタOXMが、マウスにおいて短期間の摂食及び一晩の体重増加を低減するに充分であることを示してきた。OXMのインクレチン(抗血糖上昇)活性は今日まで十分に研究されてきていないが、マウスの腹腔内グルコース負荷試験(IPGTT)において、OXMのグルコース低下活性がGLP−1のそれに匹敵することが、初めて証明されている。GLP−1と同様、OXMは、静的な単離ネズミ膵島及び灌流ラット膵臓から、大量のグルコース刺激インスリン分泌(GSIS)を誘導し(ジャルーセ(Jarrousse)ら著、「エンドクリノロジー」、1984年、第115巻、p.102−105)、通常のインスリン分泌促進薬に比較して、ローリスクの低血糖を示唆している。ラットでは、OXMの、胃内容排出に対する無視できるほど小さい影響が報告されている(デイキン(Dakin)ら著、「エンドクリノロジー」、2004年、第145巻、p.2687−2695)。マウスでは、OXMは、グルコース低下に最大有効用量において、胃内容排出を〜25%まで低減し、これは、GLP−1受容体アゴニストであるエキセンジン4の最大有効用量によってもたらされるもの(47%低減)よりも少ない。それ故、ヒトにおける胃内容排出に対するOXMの潜在的な良性の作用が、現在のGLP−1模倣薬に比較してこのペプチドホルモンの増強された忍容性に役割を果たしているのかもしれない。
ペプチドOXN類似体(表1参照)は、固相により、Fmoc/tBu化学を用いて、ペプチドマルチシンセサイザーAPEX396(アドバンスド・ケムテック)にて、40ウェル反応ブロックを用いて合成した。各ペプチドを、単一のウェル中で合成した。ペプチドアミド用には、0.1gの、1%架橋された樹脂Fmoc−リンカーAM−チャンピオン(バイオサーチ・テクノロジーズ・インク)、及び、修飾されたリンク(Rink)リンカー p−[(R,S)−α−[9H−フルオレン−9−イル−メトキシホルムアミド]−2,4−ジメトキシベンジル]−フェノキシ酢酸で誘導体化された、PEG−PSベースの樹脂(リンク(Rink、H)著、「テトラヘドロン・レターズ」、1987年、第28巻、p.3787−3789;ベルナトビッツ(Bernatowicz,M.S.)ら著、「テトラヘドロン・レターズ」、1989年、第30巻、p.4645−4667)を使用した。ペプチド酸用には、0.1gの1%架橋チャンピオン樹脂(バイオサーチ・テクノロジーズ・インク)を使用し、それは、あらかじめヒドロキシメチルフェノキシメチル処理により誘導体化した。全てのアミノ酸は、0.5M HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)のDMF中の溶液中に、0.5Mの濃度で溶解した。アシル化反応は、樹脂の遊離アミノ基の6倍過剰の活性化アミノ酸を用いて、60分間にわたり行なった。アミノ酸は、等モル量のHBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)及び2倍モル過剰のDIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)により活性化した。
PEG化反応は、チオエステル結合形成を可能にする条件下に行なった。次にPEG化されたOXMペプチドを、逆相HPLC又はイオン交換クロマトグラフィー、及びサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて単離した。PEG化されたOXM類似体は、RP−HPLC、HPLC−SEC及びMALDI−Tof質量分析を用いてキャラクタライズした。
10mgのペプチド前駆体(2.2μmol)を、0.2mLのpH7.3の0.1M HEPES、6M塩化グアニジニウム、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、0.4mLのpH7.3の0.1M HEPES中に溶解した22mgのMPEG−MAL−5000(NEKTAR 2F2MOH01)(4.4μmol)(1:2 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチドをRP−HPLCにより精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgのペプチド前駆体(2.2μmol)を、0.2mLのpH7.3の0.1M HEPES、6M塩化グアニジニウム、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、0.5mLのpH7.3の0.1M HEPES中に溶解した、80mgのMPEG−MAL−20K(NEKTAR 2F2M0P01)(4.0μmol)(1:1.8 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチドをRP−HPLCにより精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgのペプチド前駆体(0.92μmol)を、0.4mLのpH7.3の0.1M HEPES、6M塩化グアニジニウム、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、0.8mLのpH7.3の0.1M HEPES中に溶解した、70mgのMPEG2−MAL−40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(1.7μmol)を、1:1.8 mol/molのPEG:ペプチド比で添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチドをRP−HPLCにより精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
5mgのペプチド前駆体(1.1μmol)を、0.2mLのpH7.3の0.1M HEPESに溶解した。この溶液に対し、0.4mLのpH7.3の0.1M HEPESに溶解した、57mgのMPEG−MAL−5000(NEKTAR 2F2MOH01)(11.4μmol)(1:10 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を1%酢酸で酸性化し、フラクトゲルTSK CM−650S上での陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、pH4.8の50mM酢酸ナトリウム中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、サイズ排出クロマトグラフィー(SEC)によりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgのペプチド前駆体(2.2μmol)を、0.2mLのDMSOに溶解した。この溶液に対し、0.6mLのpH7.3の0.1M HEPES、0.3Mトリス(2−カルボキシ−エチル)ホスフィン中に溶解した、50mgのMPEG−MAL−20K(NEKTAR 2F2M0P01)(2.5μmol)を、1:1.13mol/molのPEG:ペプチド比で添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチドをRP−HPLCにより精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgのペプチド前駆体(0.92μmol)を、0.4mLのpH7.3の0.1M HEPES、6M塩化グアニジニウム、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、0.8mLのpH7.3の0.1M HEPES中に溶解した70mgのMPEG2−MAL−40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(1.7μmol)(1:1.8 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチドを、RP−HPLCにより精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgの対応するペプチド前駆体(2.26μmol)を、2mLの、8M尿素、pH7.3の0.1M HEPES、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、H2Oに溶解した109mgのMPEG2−MAL−40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.71μmol)(1:1.2 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を、1%酢酸で酸性化し、TSK CM−650Sでの陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、pH4.8の50mM酢酸ナトリウム中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、SECによりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgの対応するペプチド前駆体(2.25μmol)を、2mLの、8M尿素、pH7.3の0.1M HEPES、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、2mLのH2O中に溶解した108mgのMPEG2−MAL−40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.7μmol)(1:1.2 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を、1%酢酸で酸性化し、TSK CM−650Sでの陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、pH4.8の50mM酢酸ナトリウム中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、SECによりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgの対応するペプチド前駆体(2.19μmol)を、2mLの、8M尿素、pH6.5の0.2M HEPES、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、H2O中に溶解した105mgのMPEG2−MAL−40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.63μmol)(1:1.2 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を、1%酢酸で酸性化し、TSK CM−650Sでの陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、pH4.8の50mM酢酸ナトリウム中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、SECによりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgの対応するペプチド前駆体(2.26μmol)を、2mLの、8M尿素、pH6.5の0.25M HEPES、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、H2O中に溶解した105mgのMPEG2−MAL−40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.71μmol)(1:1.2 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を、0.2%蟻酸でpH2.8まで酸性化し、TSK SP−5PWでの陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、0.2%蟻酸中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、SECによりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
10mgの対応するペプチド前駆体(2.26μmol)を、2mLの、8M尿素、pH6.5の0.25M HEPES、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、H2O中に溶解した109mgのMPEG2−MAL−40K(NEKTAR 2D3Y0T01)(2.72μmol)(1:1.2 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を、0.2%蟻酸で酸性化し、TSK SP−5PWでの陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、0.2%蟻酸中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、SECによりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
種々のPEGサイズ(mPEG)5kDa、(mPEG)20kDa、(mPEG)240kDa及び(mPEG)260kDaの生物活性を、一連の実験において比較し、最大かつ耐久性のある活性をマウスにおいて与えるために最適なPEGサイズが、一般に40kDaであることを証明した。
C−末端切断類似体
一連の、ペプチドOXMC−末端切断類似体がデザインされた。GLP1受容体(GLP1R)及びGcg受容体(GcgR)の双方に対するインビトロ活性の分析は、OXM配列がC−末端において、wtグルカゴンに対し1つだけ余分のリジン残基をもつよう切断可能であり、GLP1R及びGcgRの双方に対し極めて効力のある、OXM93のようなペプチドを生じることを証明した。OXM93の効力は、wtOXMのそれのよりも、少なくとも1オーダー(及び恐らくは2オーダー)大きい。Gcgに対し1つだけ余分のリジン残基があることから、この新規なクラスはGcgK類似体と呼ばれる。図16は、GLP1及びGcg受容体において作用する、C−末端切断類似体に関するインビトロの効力を表形式で例示している。
ペプチドOXM130及びOXM131は、インビトロ分析を確認するため、及び安定性及び好適な特性を与えることが知られている他の変異を導入するためデザインした。OXM130及びOXM131は、OXM93と同じ長さのC−末端切断類似体である。OXM130は、2位にAib(α)を、一方OXM131は、2位にAib(α)を、また3位に、GLP1Rに対する選択性を与えるためのGlnからAspへの変異を有する。
ペプチドOXM145(2位Aib(α)、3位GlnからAspへの変異、27位Met(O)、ジェンケム・セラピューティクス(JenKem Therapeutics)からのY型PEGマレイミドとの結合部位38位)を、代替の分枝した40kDaPEG基を用いる可能性を調査するために調製した。これは、ジェンケム・セラピューティクスからの(mPEG)240kDa(Y型PEGマレイミド、MW40K、商品番号Y−MAL−40K)を用いて得た結合体であり、その構造は、以下に示される:
ペプチドOXM143(Aib(α)、27位Met(O)、結合部位20位)は、OXM135のN−エチルマレイミド類似体である。
54mgの対応するペプチド前駆体(11.8μmol)を、2mLの8M尿素、pH6.5の0.2M HEPES、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、H2O中に溶解した569mg(14.2μmol)のY型PEGマレイミドMW40K(ジェンケム・テクノロジー、商品番号Y−MAL−40K)(1:1.2 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を、0.2%蟻酸でpH2.8に酸性化し、TSK SP−5PWでの陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、0.2%蟻酸中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、SECによりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした。
55mgの対応するペプチド前駆体(12μmol)を、2mLの8M尿素、pH6.5の0.2M HEPES、2mM EDTA中に溶解した。この溶液に対し、H2O中に溶解した531mg(13.2μmol)のサンブライトGL2−400MAマレイミド(NOFコーポレーション)(1:1.1 mol/molのPEG:ペプチド比)を添加した。1時間のインキュベーション後、PEG化されたペプチド溶液を、0.2%蟻酸でpH2.8に酸性化し、TSK SP−5PWでの陽イオン交換クロマトグラフィー(IXC)により、0.2%蟻酸中のNaClの直線勾配を用いて精製した。IXC精製したPEG化ペプチドを、SECによりさらに精製し、そしてMALDI−Tofによりキャラクタライズした
ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)アッセイ及びDP−IVに対する抵抗性の評価
天然の受容体と同様の生物活性をもつヒトGLP−1Rの変異型により安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞系を、ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン−ストレプトマイシン、ヒポキサンチン−チミジン及びG418を含有する、完全なイスコブ改変ダルベッコ培地(IMDM)培地中に維持した。GLP−1受容体活性化に対するホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)アッセイを使用して、細胞をリガンド、XL−665及び抗−cAMPクリプテートと37℃でインキュベートしたことを除いて製造業者(シスバイオ(CisBio))の指示に従って、本発明のペプチドとのインキュベーション時のトランスフェクト細胞におけるcAMP蓄積を測定した。アッセイは、96ハーフウェルプレートフォーマット中で、パーキン・エルマーエンビジョンプレートリーダを使用してプレートを読み取った。本発明のポリペプチド及びポリペプチドフラグメント/誘導体については、cAMP HTRFアッセイにおけるGLP−1受容体の「活性化」は、最大活性の誘導であり、それは、天然のヒトOXM配列により誘導される最大活性の少なくとも約60%から約200%までであり、少なくとも0.04%から約1000%までの相対効力である。「相対効力」とは、天然のヒトOXMのEC50を本発明のポリペプチドのEC50で割り、100倍したものである。「EC50」とは、最大活性の50%が達成されるポリペプチド濃度である。
クローニングされたヒトグルカゴン受容体を発現しているCHO細胞(CHO−hGCGR)(カシエリ(Cascieri)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、1999年、第274巻、p.8694−8697)を、10%FBS、1mM L−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシン(100U/ml)、及びG418(500μg/ml)を供えたIMDM中に維持した。本発明のペプチドとのインキュベーション時のトランスフェクト細胞におけるcAMPレベルを、フラッシュプレートアッセイ(SMP−004B、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンス)を利用して、製造業者の指示に従って測定した。細胞刺激を、細胞溶解剤と125I−標識cAMPトレーサーとを含有する等量の検出バッファーの添加により停止した。プレートに結合した125I−cAMPを、液体シンチレーションカウンタを用いて測定し、各試料中に存在するcAMP量を定量するために使用した。本発明のポリペプチド類及びポリペプチドフラグメント/誘導体については、cAMPフラッシュプレートアッセイにおけるGcg受容体の「活性化」は、最大活性の誘導であり、それは、天然のグルカゴンペプチドにより誘導される最大活性の少なくとも約60%から約200%までであり、少なくとも0.04%から約10000%までの相対効力である。「相対効力」は、天然グルカゴンのEC50(EC50=70pM)を本発明のポリペプチドのEC50で割り、100倍したものである。「EC50」は、最大活性の50%が達成されるポリペプチド濃度である。天然のブタOXMは、このアッセイにおいて、2.4nMのEC50でグルカゴン受容体を活性化した。
雄のC57BL/6Nマウスを、体重別に処理群へ分配し、実験開始の約5時間前に断食させた。ベースライン(t=〜30分)の血中グルコース濃度を、尾部切開の血液からグルコメータにより測定した。次いで動物に、ビヒクル(食塩水)又は本発明のポリペプチド(0.01−10mg/kg)を腹腔内(i.p.)注射した。血中グルコース濃度を、処理(t=0分)の30分後に測定し、次いでマウスを、デキストロース(2g/kg、10mL/kg)のi.p.により誘発した。ビヒクル処理マウスの1群を、ネガティブコントロールとして通常の食塩水で誘発した。血中グルコースレベルを、デキストロース誘発の20、40、60及び120分後に尾部の血から測定した。t=0からt=120分までの血中グルコース変位プロフィールを用いて、各処理について曲線下面積(AUC)を積分した。各処理群についてのグルコース変位のパーセント阻害は、式:
AUCdex=ビヒクル処理され、デキストロース誘発された動物の平均AUC、
AUCpeptide=ペプチド処理され、デキストロース誘発された動物の平均AUC、及び
AUCsaline=ビヒクル処理され、食塩水誘発された動物の平均AUC]に従って、水で誘発したコントロールによりノーマライズしたAUCデータから計算した。
約3か月齢の、自由摂食させた雄のC57BL/6Nマウスを秤量し、ビヒクル(水)又はビヒクル中に溶解したOXM2又はOXM3のいずれかを、光周期の暗期開始の〜30分前に、i.p.注射により投与した。光周期の暗期開始の〜5分前に、あらかじめ秤量した量のげっ歯類用固形飼料(テクラド7012)を、ワイヤーケージ上のフードホッパーに供給し、光周期の暗期開始の2及び18時間(一晩)後に秤量した。摂食における絶対変化は、各動物につき、特定の時点においてフードホッパー内に残留する餌の量を対応する元の秤量前の量のそれから引くことにより計算した。体重における絶対変化は、各動物につき、投与前の動物の体重を特定の時点における対応する動物の体重から引くことにより計算した。全ての値は、平均±SEMとして報告し、ペプチド処理群は、ビヒクル処理動物を基準としてツーテイルド・アンペアード・スチューデント検定(two tailed unpaired student’s test)により分析した。任意の時点における摂食、及び/又は一晩の体重増加における低減は、p値≦0.05として統計的に有意であって、このモデルにおける対応するOXMポリペプチド(OXM2又はOXM3)の効力を示しているとみなされる(図3)。
16mmol/lグルコースでのインスリン分泌の仲介における天然OXMのインビトロの効力を、野生型C57BL/6マウスからの膵島及び、強いGSIS活性をもつマウスインスリノーマ細胞系、MIN6c4(ミナミ(Minami K)ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー、エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(Am J Physiol Endocrinol Metab.)」、2000年、第279巻、E773−E781)において、天然OXMペプチドの濃度を増加しながら、16mmol/lグルコースにおいて、グルコース刺激インスリン分泌(GSIS)を測定することにより評価した。膵臓ランゲルハンス島を、正常なC57BL/6Jマウス(ジャクソン・ラボラトリー、メイン州)から、レイシー及びコスチアノフスキーの原法(レイシーら著、「ダイアベーツ」、1967年、第16巻、p.35−39)の変法である、コラゲナーゼ消化及び不連続フィコール勾配分離により単離した。GSISアッセイに先立ち、膵島を、RPMI1640培地(11mMグルコース)中で一晩培養した。GSISを測定するために、膵島をまず、2mMグルコース入りのクレブス・リンガー重炭酸塩(KRB)バッファー中で30分間プレインキュベートした(ペトリ皿中)。KRB培地は、143.5mM Na+、5.8mM K+、2.5mM Ca+、1.2mM Mg2+、124.1mM Cl−、1.2mM PO4 3−、1.2mM SO4 2+、25mM CO3 2−、2mg/mlのウシ血清アルブミン(pH7.4)を含有する。膵島を、次に96穴プレートに移し(1膵島/ウェル)、2又は16mMグルコース入りの200μlのKRBバッファー中で、試験されるべき他の薬剤、例えばGLP−1及びOXMと共に37℃で60分間インキュベートした(ゾウ(Zhou)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、2003年、第278巻、p.51316−51323)。インスリンを、市販のキット(ALPCOダイアグノスティクス、ニューハンプシャー州ウィンダム)によるELISAにより、インキュベーションバッファーの少量中で測定した。MIN6c4細胞におけるインスリン分泌を、同様の方法で96穴プレートに播種した細胞において測定した。
本発明の新規なポリペプチドの経口組成物の1つの具体的な実施態様として、5mgの、式
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC10−CONH2、
により記載されるポリペプチドを、サイズ0ハードゲルカプセルを満たすように、全量580−590mgを提供すべく充分な超微粒子状のラクトースと共に製剤する。
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC10−CONH2、
により記載されるポリペプチドを、サイズ0ハードゲルカプセルを満たすように、全量580−590mgを提供すべく充分な超微粒子状のラクトースと共に製剤する。
Claims (14)
- 式:
HxX1X2GTFTSDYX3X4YLDX5X6X6AX7X8FVX7WLX9X10X11KRNRNNX12X13X14
[式中、Hxは、His;イミダゾール−乳酸(ImiH);デスアミノ−His(ΔNH2−H);アセチルHis;ピログルタミルHis;N−メチル−His(Me−H);N,N−ジメチル−His(Me2−H);ベンゾイルHis(Bz−H);ベンジルHis(Bzl−H);及びPheからなる群より選択され;
X1は、Ser;Gly;Ala;Arg;Asn;Asp;Glu;Gln;His;Ile;Lys;Met;Phe;Pro;Thr;Trp;Tyr;Val;D−Ala;D−Ser;及びα−アミノイソ酪酸からなる群より選択され;
X2は、Gln、Asp、Glu、Pro、Leu又はL−ノルロイシンであり;
X3は、Ser、Ala、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X4は、Lys、Cys,Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X5は、Ser又はAlaであり;X6は、Arg、Cys、Cys(mPEG)、又はCys(コレステリル)であり;
X6は、Arg、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X7は、Gln、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X8は、Asp、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X9は、Met、Met(O)、Val、ノルロイシン、アラニン、α−アミノイソ酪酸又はO−メチル−ホモセリンであり;
X10は、Asn、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X11は、Thr、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X12は、Ile、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X13は、Ala、Cys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;そして
X14は、カルボン酸(COOH)、カルボキサミド、第二級アミド、Ala、K(パルミトイル)、Cys、Cys(mPEG)、Cys(コレステリル)、又は、mPEG又はコレステロールが化学結合により結合した任意のリンカーである]
を包含するポリペプチド、又は医薬的に許容されるその塩。 - X3、X4、X6−X8、及びX10−X14の1個以上が、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)である、請求項1記載のポリペプチド。
- Cys(mPEG)がC1、C2、C3又はC6であり、ここで、C1=Cys(mPEG)5kDa、C2=Cys(mPEG)20kDa、C3=Cys(mPEG)240kDa、C6=Cys(MPEG)260kDaであり、各々が、側鎖チオールを介し、およそ示されたMWの直鎖メトキシPEG(mPEG)又は分枝鎖mPEG2によりPEG化されたシステイン残基に相当する、請求項1記載のポリペプチド。
- 式:
HxSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、Hxは、His、イミダゾール−乳酸(ImiH);デスアミノ−His(ΔNH2−H)、アセチルHis、ピログルタミルHis、N−メチル−His(Me−H)、N,N−ジメチル−His(Me2−H);ベンゾイルHis(Bz−H)、ベンジルHis(Bzl−H)及びPheからなる群より選択される]からなる、請求項1記載のポリペプチド。 - 式:
HX1QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、X1は、Ser、Gly、Ala、Arg、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、Val、D−Ala、D−Ser及びα−アミノイソ酪酸からなる群より選択される]を包含する、請求項1記載のポリペプチド。 - 式:
HSX2GTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
[式中、X2は、Gln、Asp、Glu、Pro、Leu及びL−ノルロイシンからなる群より選択される]を包含する、請求項1記載のポリペプチド。 - 式:
HSQGTFTSDYX3X4YLDSX6X6AX7X8FVX7WLMX10X11KRNRNNX12X13X14
[式中、X3は、Ser、Ala、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X4は、Lys、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X6は、Arg、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X7は、Gln、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X8は、Asp、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X10は、Asn、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X11は、Thr、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X12は、Ile、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;
X13は、Ala、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)であり;そして
X14は、アミド、カルボキシレート、第二級アミド、Ala、K(パルミトイル)、Cys(mPEG)、Cys(コレステリル)、又は、mPEG又はコレステロールが化学結合により結合した任意のリンカーであり、そして
X3、X4、X6−X8、及びX10−X14の1又は2個が、Cys(mPEG)又はCys(コレステリル)である]を包含する、請求項1記載のポリペプチド。 - 式:
HαX15GTFTSDYSKYLDSZZAX16DFVQWLX17NTX18
[式中、X15は、D又はQであり;
Zは、任意のアミノ酸であり;
X16は、C8、Cys(N−エチルマレイミジル)、Q又はCであり;
X17は、m又はMであり;
X18は、アミド化されたk又はKである]を包含するポリペプチド、又は医薬的に許容されるその塩。 - 式:
HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLANTKRNRNNIAC3−CONH2;
HαDGTFTSDYSKYLDS−TtdsEC−CONH2
HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLVNTKRNRNNIAC3−CONH2;
HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3−
CONH2;
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA−Ttds−EEEEEC−COOH;
HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLXNTKRNRNNIAC3−
CONH2;
HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3;及び
HαDGTFTSDYSKYDSZZAQDFVQWLmNTKRNRNNIAX19
[式中、C3=Cys[(mPEG)240kDa]であり、側鎖チオールを介し、示されたMWの分枝鎖mPEG[(mPEG)2]によりPEG化された、アミド化されたシステイン残基に相当し;αは、α−アミノイソ酪酸(aib)であり;そしてm=メチオニンスルホキシド[Met(O)]であり;X19は、C又はC8(Cys(N−エチルマレイミジル)である]
からなる群より選択されるポリペプチド、及び医薬的に許容されるその塩。 - 配列番号1−159のいずれか1つからなる群より選択されるアミノ酸配列を包含するポリペプチド、及び医薬的に許容されるその塩。
- 請求項1記載のポリペプチドを患者へ投与するステップを含む、それを必要とする患者における代謝性疾患の治療方法。
- 請求項1記載のポリペプチドと、医薬的に好適な担体とを包含する医薬組成物。
- 請求項1記載のポリペプチドを包含する、グルコースレベルを低下させるための薬剤。
- 請求項1記載のポリペプチドを投与するステップを包含する、グルコースレベルを低下させる方法。
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