NO328077B1 - Anvendelse av en eksendin eller eksendinagonist for fremstilling av en farmasoytisk formulering. - Google Patents

Anvendelse av en eksendin eller eksendinagonist for fremstilling av en farmasoytisk formulering. Download PDF

Info

Publication number
NO328077B1
NO328077B1 NO20013469A NO20013469A NO328077B1 NO 328077 B1 NO328077 B1 NO 328077B1 NO 20013469 A NO20013469 A NO 20013469A NO 20013469 A NO20013469 A NO 20013469A NO 328077 B1 NO328077 B1 NO 328077B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
exendin
agonist
compounds
glucagon
peptide
Prior art date
Application number
NO20013469A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013469D0 (no
NO20013469L (no
Inventor
Andrew Young
Bronislava Gedulin
Original Assignee
Amylin Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO328077(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amylin Pharmaceuticals Inc filed Critical Amylin Pharmaceuticals Inc
Publication of NO20013469D0 publication Critical patent/NO20013469D0/no
Publication of NO20013469L publication Critical patent/NO20013469L/no
Publication of NO328077B1 publication Critical patent/NO328077B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et eksendin eller eksendinagonist for fremstilling av en farma-søytisk formulering for å redusere plasmaglukagonnivåer eller undertrykke glukagonsekresjon i et menneske som har type 1 diabetes, type 2 diabetes, nekrolytisk migratorisk erytem, glukagonom eller hyperglukagonemi.
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør undertrykkelse og/ eller redusering av glukagon i et individ, ved administrering av et eksendin, en eksendinagonist, eller et modifisert eksendin eller eksendinagonist som har et eksendin eller eksendinagonist-peptid bundet til en eller flere polyetylenglykolpolymerer eller annen forbindelse som er nyttig til å redusere renal clearance av opphavspeptidet. Dette er nyttig for eksempel i behandlingen av hyperglukagonemi og andre tilstander hvori lavere nivåer av glukagon eller suppresjon av glukagonsekresjon er fordelaktig.
Bakgrunn
Den følgende beskrivelse inkluderer informasjon som kan være nyttig i forståelsen av den foreliggende oppfinnelsen. Det er ikke en innrømmelse om at noe av informasjonen tilveiebragt heri er kjent teknikk overfor den foreliggende oppfinnelse, eller relevant, heller ikke at noen av publika-sjonene som det spesifikt eller implisitt er referert til er kjent teknikk.
Eksendinene er peptider som finnes i spyttsekresjonene til Gila monster og Mexican Beaded Lizard, reptiler som har sitt opphav i Arizona og nordlige Mexico. Eksendin-3 [SEQ. ID. NO. 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2] er tilstede
i spyttsekresjonene til Heloderma horridum (Mexican Beaded Lizard), og eksendin-4 [SEQ. ID. NO. 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2] er tilstede i spyttsekresjonene til
Heloderma suspectum (Gila monster) (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990; (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992. Aminosyresekvensen til eksendin-3 er vist i fig. 1. Aminosyresekvensen til eksendin-4 er vist i fig. 2. Eksendin-4 ble først ment å være en (potensielt toksisk) komponent av giften. Det viser seg nå at eksendin-4 er fri for toksisitet, og at det i stedet dannes i spyttkjertlene i Gila monster'et.
Eksendinene har noe sekvenslikhet med flere medlemmer av den glukagonlignende peptidfamilie, idet den høyeste homologi, 53%, er til GLP-1[7-36]NH2 [SEQ. ID. NO. 3] (Goke, et al., J. Biol. Chem, 268:19650-55, 1993). GLP-1[7-36]NH2, enkelte ganger også betegnet som proglukagon[78-10 7] eller ganske enkelt "GLP-1" som anvendt oftest heri, har en insulinotropisk effekt, idet insulinsekresjon fra pankreatiske beta-celler stimuleres. GLP-1 er også blitt rapportert å inhibere glukagonsekresjon fra pankreatiske alfa-celler (Ørsov, et al., Diabetes, 42:658-61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest, 97:133-38, 1996). GLP-1 er blitt rapportert å inhibere magetømming (Willms B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1): 327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sei 38
(4): 665-73, 1993), og sekresjon av magesyre (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sei 34 (5): 703-8, 1989; 0'Halloran DJ, et al., J Endocrinol 126 (1): 169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sei 38 (4): 665-73, 1993). GLP-1 [7-37], som har en ytterligere glycinrest ved sin karboksy-terminus, er rapportert å stimulere insulinsekresjon hos mennesker (Ørskov, et al., Diabetes, 42:658-61, 1993). En transmembran G-protein adenylatsyklase-koblet reseptor angitt å være ansvarlig i det minste delvis for den insulinotropiske effekt til GLP-1 er rapportert å ha blitt klonet fra en beta-celle-linje (Thorens, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 89:8641-45, 1992). GLP-1 har vært fokus for betydelig undersøkelse i de senere år på grunn av sin rapporterte virkning på økningen av stimu-lert insulinproduksjon (Byrne MM, Goke B. Lessons from human studies with glucagon-like peptide-1: Potential of the gut hormone for clinical use. I: Fehmann HC, Goke B. Insulino-tropic Gut Hormone Glucagon-Like Peptide 1. Basel, Sveits: Karger, 1997:219-33).
Andre rapporter vedrører inhiberingen av magetømming (Wettergren A, et al., Truncated GLP-1 (proglukagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man, Dig. Dis. Sei. 1993 Apr, 38 (4) :665-73), inhibering av glukagonsekresjon (Creutzfeldt WOC, et al., Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide 1(7-36) amide in type I diabetic patients, Diabetes Care 1996,19 (6):580-6), og en påstått rolle i regulering av appetitt (Turton MD, et al., A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding, Nature 1996 Jan,379 (6560) :69-72) .
GLP-1 er også blitt rapportert å gjenopprette glukosesensi-tivitet i Langerhans1 celleøyer hos aldrende rotter, idet deres glukosetoleranse gjenopprettes til den for yngre rotter (Egan JM et al., Glucagon-like peptide-1 restores acute-phase insulin release to aged rats, Diabetologia 1997 Jun,40(Suppl 1):A130). Den korte varigheten av biologisk virkning til GLP-1 in vivo er imidlertid ett trekk ved peptidet som har hemmet dets utvikling som et terapeutisk middel. Ulike metoder er blitt forsøkt for å forlenge halveringstiden til GLP-1 eller GLP-1(7-37), inkluderende forsøk på å endre deres aminosyresekvens og å avlevere dem ved anvendelse av visse formuleringer (se f.eks. europeisk patentsøknad med tittelen "Prolonged Delivery of Peptides", til Darley, et al., publikasjonsnummer 0 619 322 A2, vedrørende innlemmelsen av polyetylenglykol i formuleringer inneholdende GLP-1(7-37)).
Farmakologiske undersøkelser har ført til rapporter om at eksendin-4 kan virke ved GLP-1 reseptorer på visse insulin-utskillende celler, ved spredte acinære celler fra marsvin-pankreas, og ved parietalceller fra mage, idet peptidet også er rapportert å stimulere frigjøring av somatostatin og inhibere frigjøring av gastrin i isolerte mager (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sei., 55:629-34, 1994). Eksendin-3 og eksendin-4 ble rapportert å være funnet å stimulere cAMP produksjon i, og frigjøring av amylase fra, pankreatiske acinærceller (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53:47-59, 1994). I tillegg har eksendin-4 en vesentlig lengre virkningsvarighet enn GLP-1. I ett forsøk ble for eksempel glukosereduksjon ved hjelp av eksendin-4 i diabetiske mus rapportert å vedvare i flere timer og, avhengig av dosen, i opp til 24 timer (Eng J. Prolonged effect of exendin-4 on hyperglycemia of db/db mice, Diabetes 1996 May, 45(Suppl 2):152A (Abstract 554)). Basert på deres insulinotropiske aktiviteter er anvendelsen av eksendin-3 og eksendin-4 for behandling av diabetes mellitus og forebygging av hyperglykemi blitt foreslått (Eng, U.S. patent nr. 5.424.286) .
Resultatene av en undersøkelse om hvorvidt eksendiner er artshomologe til pattedyr-GLP-1 ble rapportert av Chen og Drucker som klonet eksendingenet fra Gila monster (J. Biol. Chem. 272(7):4108-15 (1997)). Den observasjon om at Gila monster'et også har separate gener for proglukagoner (hvorfra GLP-1 er foredlet), som ligner mer på pattedyr-proglukagon enn eksendin, indikerer at eksendiner ikke er kun artshomo-loger til GLP-1.
Frem til nå har midler som tjener til å forsinke magetømming generelt funnet en plass innen medisinen som diagnostiske hjelpemidler ved radiologiske gastrointestinale undersøk-elser. For eksempel er glukagon et polypeptidhormon som produseres av alfacellene i de pankreatiske Langerhans' celleøyer. Det er et hyperglykemisk middel som mobiliserer glukose ved aktivering av hepatisk glykogenolyse. Det kan i mindre grad stimulere sekresjonen av pankreatisk insulin. Glukagon anvendes i behandlingen av insulinindusert hypo-glykemi, for eksempel når intravenøs administrering av glukose ikke er mulig. Etter som glukagon reduserer motili-teten til mage-tarmkanalen anvendes det imidlertid også som et diagnostisk hjelpemiddel ved radiologiske gastrointesti-nalundersøkelser. Glukagon er også blitt anvendt i flere undersøkelser for å behandle ulike smertefulle gastrointestinale lidelser assosiert med spasme. Daniel, et al. (Br. Med. J., 3:720, 1974) rapporterte raskere symptomatisk lindring av akutt divertikulitt i pasienter behandlet med glukagon sammenlignet med slike som var behandlet med analgetika eller antispasmodiske midler. En oversikt av Glauser, et al. (J. Am. Coll. Emergency Physns, 8:228, 1979) beskrev lindring av akutt øsofag næringsmiddel-obstruksjon etter glukagonterapi. I en annen undersøkelse lindret glukagon i vesentlig grad smerte og ømhet i 21 pasienter med sykdom i gallegangen sammenlignet med 22 pasienter behandlet med placebo (M.J. Stower, et al., Br. J. Surg., 69:591-2, 1982).
Metoder for å regulere gastrointestinal motilitet ved anvendelse av amylinagonister er beskrevet i felles eid inter-nasjonal søknad nr. PCT/US94/10225, publisert 16. mars 1995.
Nye eksendinagonistforbindeler er beskrevet i felles eid PCT-søknad med løpenr. PCT/US98/16387 innlevert 6. august 1998 med tittelen "Novel Exendin Agonist Compounds", basert på U.S. patentsøknad med løpenr. 60/055.404 innlevert 8. august 1997.
Andre nye eksendinagonister er beskrevet i felles eid PCT-søknad med løpenr. PCT/US98/24210 innlevert 13. november 1998 med tittelen "Novel Exendin Agonist Compounds", basert på U.S. provisorisk søknad nr. 60/065.442 innlevert 14. november 1997 .
Ytterligere andre nye eksendinagonister er beskrevet i felles eid PCT-søknad med løpenr. PCT/US98/24273 innlevert 13. november 1998 med tittelen "Novel Exendin Agonist Compounds", basert på U.S. provisorisk søknad nr. 60/066.029 innlevert 14. november 1997.
Polyetylenglykol-(PEG-)modifikasjon av terapeutiske peptider og proteiner kan gi både fordeler og ulemper. Mens PEG-modifikasjon kan føre til forbedret sirkulasjonstid, redusert antigenisitet og immunogenisitet, forbedret oppløselighet, bestandighet overfor proteolyse, forbedret biotilgjengelig-het, redusert toksisitet, forbedret stabilitet og enklere formulering av peptider (se Francis et al., International Journal of Hematology, 68:1-18, 1998), er problemer med PEGylering i de fleste tilfeller betydelig reduksjon i bioaktivitet. Id. I tillegg involverer de fleste metoder anvendelse av bindingsledd som har flere typer uheldige virkninger inkluderende immunogenisitet, ustabilitet, toksisitet og reaktivitet. Id.
Glukagonom (tumor av glukagon-utskillende celler) produserer, i tillegg til glukoseintoleranse, en hudlidelse, nekrolytisk migratorisk erytem. Dette er et opphevet skjellet rødt utslett, enkelte ganger blæredannende og til sist skorpe-dannende, lokalisert i ansiktet, underlivet, ekstremitetene og perineum. Det kan også være assosiert med inflammasjon av tunge og munn, og sykdomsangrepne negler og fortynning av håret. Det er rapportert at tilstanden responderer på oktreotid, en glukagonostatisk hormonanalog. Forbindelsene beskrevet heri er også nyttige som glukagonastatiske midler og således i behandlingen av denne sykdommen, som først ble beskrevet i 1966 (Kaplan, L.M. Endocrine Tumors of the Gastrointestinal Tract and Pancreas. Kapittel 2 62, side 13 92: i Harrison's Principles of Internal Medicine, 12. ut-gave. McGraw-Hill Inc, New York, 1991). Forbindelsene beskrevet heri som er nyttige for å redusere glukagonnivåer og/eller undertrykke glukagonsekresjon inkluderer eksendin, eksendinagonister, og modifiserte eksendiner og eksendinagonister og relaterte formuleringer, og doseringsformuleringer.
WO 98/30231 omhandler metoder for behandling av tilstander eller sykdommer som kan lindres ved redusering av nærings-middelinntak og som omfatter administrering av en effektiv mengde av et eksendin eller eksendinagonist, alene eller i forbindelse med andre forbindelser eller preparater som kan effektuere metthet. WO 97/46584 vedrører eksendinanaloger som kan anvendes i behandlingen av diabetes mellitus. P. Passa et al., Diabetologia, vol. 19, no. 3, 1980, s. 305 omhandler en undersøkelse foretatt på to pasienter med maligne glukagonomaer med betydelig nekrolytisk migratorisk erytem for å evaluere mekanismene som undertrykker glukagen-sekresjon. G.E. Francis et al., International Journal of Hematology, vol. 68, no. 1, 1998, s. 1-18 omhandler modifisering av cytokiner med polyetylenglykol.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør redusering av glukagonnivåer og/eller undertrykking av glukagonsekresjon i et individ. Den muliggjør også behandling av hyperglukagonemi og tilstander som har nytte av administrering av glukagonostatiske midler, inkluderende men ikke begrenset til nekrolytisk migratorisk erytem.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av et eksendin eller eksendinagonist for fremstilling av en farmasøytisk formulering for å redusere plasmaglukagonnivåer eller undertrykke glukagonsekresjon i et menneske som har type 1 diabetes, type 2 diabetes, nekrolytisk migratorisk erytem, glukagonom eller hyperglukagonemi, hvori eksendinet eller eksendinagonisten er et peptid som omfatter aminosyresekvensen av SEQ ID NO. 2; SEQ ID NO. 47 eller SEQ ID NO. 48.
I en utførelsesform av anvendelsen i henhold til oppfinnelsen er eksendinet eller eksendinagonisten et peptid som omfatter aminosyresekvensen av SEQ ID NO. 2.
I en annen utførelsesform av anvendelsen i henhold til oppfinnelsen er eksendinet eller eksendinagonisten bundet til en, to eller tre polyetylenglykolpolymerer, hvori hver poly-etylenglykolpolymer uavhengig har en moelkylvekt på 500 til 20000.
I en annen utførelsesform av anvendelsen i henhold til oppfinnelsen er eksendinet eller eksendinagonisten bundet til albumin.
I foretrukne utførelsesformer er eksendinet eksendin-4. I andre foretrukne utførelsesformer har det modifiserte eksendin eller eksendinagonist en molekylvekt som er høyere enn molekylvekten til eksendinet eller eksendinagonisten (foretrukket omtrent 10%, 50% eller 90% høyere), det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en negativ ladning som er større enn den negative ladningen til eksendinet eller eksendinagonisten (foretrukket omtrent 10%, 50% eller 90% større), det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en nyre-clearance som er mindre enn nyre-clearance av eksendinet eller eksendinagonisten (foretrukket omtrent 10%, 50% eller 90% mindre), det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en halveringstid som er høyere enn halveringstiden til eksendinet eller eksendinagonisten (foretrukket omtrent 10%, 50% eller 90% høyere), det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en immunogenisitet/antigenisitet som er mindre enn immunogenisiteten/antigenisiteten til eksendinet eller eksendinagonisten, det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en oppløselighet som er større enn oppløseligheten til eksendinet eller eksendinagonisten (foretrukket omtrent 10%, 50% eller 90% større), det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en proteolysehastighet som er lavere enn proteolysehastigheten til eksendinet eller eksendinagonisten (foretrukket omtrent 10%, 50% eller 90% lavere), det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en toksisitet som er lavere enn toksisiteten til eksendinet eller eksendinagonisten, det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en stabilitet som er høyere enn stabili-teten til eksendinet eller eksendinagonisten, og det modifiserte eksendin eller eksendinagonist har en permeabilitet/- biologisk funksjon som er større eller mindre enn permeabi-liteten/den biologiske funksjon til eksendinet eller eksendinagonisten (foretrukket omtrent 10%, 50% eller 90% større eller mindre).
Eksendinet eller eksendinagonisten kan være bundet til 1, 2 eller 3 polyetylenglykolpolymerer. Polyetylenglykolpolymerene kan foretrukket ha molekylvekter mellom 500 og 20.000. I en foretrukket utførelsesform er det modifiserte eksendin eller eksendinagonist en av forbindelsene 201 til 217, mer foretrukket en av forbindelsene 2 09, 210 og 213, eller en av forbindelsene 201 og 202, eller en av forbindelsene 21S og 217 (se eksempel 4 i det etterfølgende).
Polyetylenglykolpolymerene er foretrukket bundet til en amino-, karboksyl- eller tiogruppe, og kan være bundet ved hjelp av N- eller C-termini av sidekjeder av lysin, asparaginsyre, glutaminsyre eller cystein, eller alternativt kan polyetylenglykolpolymerene være bundet med diamin- og dikarboksylgrupper. Eksendinet eller eksendinagonisten er foretrukket bundet til polyetylenglykolpolymerene gjennom en epsilon-aminogruppe på en lysin-aminosyre av eksendinet eller eksendinagonisten.
Med "eksendinagonist" menes en forbindelse som etterligner virkningene av eksendiner, f.eks. på gastrisk motilitet og magetømming (dvs. en forbindelse som effektivt binder til reseptoren hvorved eksendiner utøver sin virkning på gastrisk motilitet og magetømming, foretrukket en analog eller derivat av et eksendin) eller en forbindelse som f.eks. etterligner virkningene av eksendin på reduksjonen av inntaket av næringsmidler ved binding til reseptoren eller reseptorene hvor eksendin forårsaker denne virkningen. Virkninger av eksendiner eller eksendinagonister kan identifiseres, evalueres eller screenes med hensyn på, ved anvendelse av metodene som er beskrevet heri eller andre metoder som er kjent på området for bestemmelse av eksendinvirkninger.
I et annet aspekt kan en terapeutisk effektiv mengde av en amylinagonist også administreres til individet. I et foretrukket aspekt er amylinagonisten en amylin eller en amylin-agonistanalog slik som <25,28,29>Pro-human-amylin. (Også kjent som "pramlintid", og tidligere referert til som "AC-137" og beskrevet i "Amylin Agonist Peptides and Uses Therefor", U.S. patent nr. 5.686.511 utstedt 11. november 1997), eller lakse-kalsitonin.
Eksendinet, eksendinagonisten, eller modifisert eksendin eller eksendinagonist i forbindelse med oppfinnelsen kan administreres parenteralt, mer foretrukket ved injeksjon. I et mest foretrukket aspekt er injeksjonen en perifer injeksjon. Foretrukket administreres omtrent 1 [ ig - 3 0 /xg til omtrent 5 mg av det modifiserte eksendin eller eksendinagonist i forbindelse med oppfinnelsen pr. døgn. Mer foretrukket administreres omtrent 1 /ig - 30 /xg til omtrent 2 mg, eller omtrent 1 /ig - 30 /ig til omtrent 1 mg av det modifiserte eksendin eller eksendinagonist i forbindelse med oppfinnelsen pr. døgn. Mest foretrukket administreres omtrent 3 /xg til 500 /ig av det modifiserte eksendin eller eksendinagonist i forbindelse med oppfinnelsen pr. døgn.
Foretrukne eksendiner eller eksendinagonister for modifisering og anvendelse inkluderer: <14>Leu, <25>Phe eksendin-4 amid [SEQ ID NO 7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2] .
Definisjoner
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse og som anvendt heri, er de følgende uttrykk definert til å ha de følgende betydninger, med mindre annet er uttrykkelig angitt.
Uttrykket "aminosyre" refererer til naturlige aminosyrer, ikke-naturlige aminosyrer og aminosyreanaloger, alle i sine D- og L-stereoisomerer hvis deres struktur tillater slike stereoisomere former. Naturlige aminosyrer inkluderer alanin (Ala), arginin (Arg), asparagin (Asn), asparaginsyre (Asp), cystein (Cys), glutamin (Gin), glutaminsyre (Glu), glycin (Gly), histidin (His), isoleucin (Ile), leucin (Leu), lysin (Lys), metionin (Met), fenylalanin (Phe), prolin (Pro), serin (Ser), treonin (Thr), typtofan (Trp), tyrosin (Tyr) og valin (Val). Ikke-naturlige aminosyrer inkluderer, men er ikke begrenset til, azetidinkarboksylsyre, 2-aminoadipinsyre, 3-aminoadipinsyre, beta-alanin, aminopropionsyre, 2-amino-smørsyre, 4-aminosmørsyre, 6-aminokapronsyre, 2-aminoheptan-syre, 2-aminoisosmørsyre, 3-aminoisosmørsyre, 2-aminopimelin-syre, tertiært-butylglycin, 2,4-diaminoisosmørsyre, desmosin, 2, 2'-diaminopimelinsyre, 2,3-diaminopropionsyre, N-etylglycin, N-etylasparagin, homoprolin, hydroksylysin, allo-hydroksylysin, 3-hydroksyprolin, 4-hydroksyprolin, iso-desmosin, allo-isoleucin, N-metylalanin, N-metylglycin, N-metylisoleucin, N-metylpentylglycin, N-metylvalin, naftalanin, norvalin, norleucin, ornitin, pentylglycin, pipekolinsyre og tioprolin. Aminosyreanaloger inkluderer de naturlige og ikke-naturlige aminosyrer som er kjemisk blokkert, reversibelt eller irreversibelt, eller modifisert på sin N-terminale aminogruppe eller deres sidekjedegrupper, som for eksempel metioninsulfoksyd, metioninsulfon, S-(karboksymetyl)-cystein, S-(karboksymetyl)-cysteinsulfoksyd og S-(karboksymetyl)-cysteinsulfon.
Uttrykket "aminosyreanalog" refererer til en aminosyre hvori enten den C-terminale karboksygruppe, den N-terminale aminogruppe eller sidekjede-funksjonelle gruppe er blitt kjemisk kodifisert til en annen funksjonell gruppe. For eksempel er asparaginsyre-(beta-metylester) en aminosyreanalog av asparaginsyre, N-etylglycin er en aminosyreanalog av glycin, eller alaninkarboksamid er en aminosyreanalog av alanin.
Uttrykket "aminosyrerest" refererer til radikaler som har strukturen: (1) -C(0)-R-NH-, hvori R typisk er -CH(R')-, hvori R' er en aminosyre-sidekjede, typisk H eller en karbon-inneholdende substituent,
eller (2)
hvori p er 1, 2 eller 3 som repre-
senterer henholdsvis azetidinkarboksylsyre-, prolin- eller pipekolinsyre-rester.
Uttrykket "lavere" referert til heri i forbindelse med organiske radikaler slik som alkylgrupper definerer slike grupper med opp til og inkluderende omtrent 6, foretrukket opp til og inkluderende 4 og fordelaktig 1 eller 2 karbonatomer. Slike grupper kan ha rett kjede eller forgrenet kjede.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" inkluderer salter av forbindelsene i forbindelse med foreliggende oppfinnelse avledet fra kombinasjonen av slike forbindelser og en organisk eller uorganisk syre. I praksis er anvendelsen av saltformen ens-betydende med anvendelse av baseformen. Forbindelsene i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er anvendbare i både fri baseform og saltform, idet begge formene betraktes til å være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
I tillegg står de følgende forkortelser for følgende:
"ACN" eller "CH3CN" refererer til acetonitril.
"Boe", "tBoc" eller "Tboc" refererer til t-butoksykarbonyl. "DCC" refererer til N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.
"Fmoc" refererer til fluorenylmetoksykarbonyl.
"HBTU" refererer til 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetra-metyluronium-heksafluorfosfat.
"HOBt" refererer til 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat. "homoP" eller "hPro" refererer til homoprolin.
"MeAla" eller "Nme" refererer til N-metylalanin.
"naph" refererer til naftylalanin.
"pG" eller "pGly" refererer til pentylglycin.
"tBuG" refererer til tertiært-butylglycin.
"ThioP" eller "tPro" refererer til tioprolin.
"3Hyp" refererer til 3-hydroksyprolin.
"4Hyp" refererer til 4-hydroksyprolin.
"NAG" refererer til N-alkylglycin.
"NAPG" refererer til N-alkylpentylglycin.
"Norval" refererer til norvalin.
"Norleu" refererer til norleucin.
Andre trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil gå klart frem fra den etterfølgende beskrivelse av de foretrukne utførel-sesformer av denne, og fra kravene.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. l viser aminosyresekvensen for eksendin-3 [SEQ. ID.
NO. 1] .
Fig. 2 viser aminosyresekvensen for eksendin-4 [SEQ. ID.
NO. 2].
Fig. 3 viser aminosyresekvensene for visse eksendinagonistforbindelser som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse [SEQ. ID. NO. 10 til 40]. Fig. 4 viser aminosyresekvensene for visse forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse, blant forbindelser 1 til 174. Fig. 5 er et diagram som viser virkningen av funksjonell
nefrektomi på eksendin-4 clearance.
Fig. 6 er en kurve som viser den terminale forsinkelse for eksendin-4 plasmanivåer i nefrektomiserte og blind-individer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse muliggjør undertrykking og/eller redusering av glukagon i et menneske ved administrering av et eksendin, en eksendinagonist, eller et modifisert eksendin eller eksendinagonist som har et eksendin- eller eksendinagonist-peptid bundet til en eller flere polyetylenglykolpolymerer eller annen forbindelse som er nyttig for å øke molekylvekt. Oppfinnelsen kan være anvendbar for eksempel i behandling av hyperglukagonemi og andre tilstander hvori lavere nivåer av glukagon eller suppresjon av glukagonsekresjon er fordelaktig. Slike tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, glukagonom og nekrolytisk migratorisk erytem.
Modifiserte eksendiner og eksendinagonister
De modifiserte eksendiner og eksendinagonister anvendt i den foreliggende oppfinnelse inkluderer for eksempel en eller flere PEG-polymerer bundet til et eksendin eller eksendinagonist slik som et naturlig forekommende eksendin, et syntetisk eksendin eller en eksendinagonist.
Eksendin- 4
Eksendin-4 er et naturlig forekommende peptid isolert fra spyttsekresjonene til Gila monster'et (Gila-øglen). Dyre-forsøk med hensyn til eksendin-4 har vist at dets evne til å redusere blodglukose vedvarer i flere timer. Eksendin-4, et polypeptid med 3 9 aminosyrer, syntetiseres ved anvendelse av fastfasesyntese som beskrevet heri, og dette syntetiske material er blitt vist å være identisk med det av nativt eksendin-4.
Som beskrevet heri har den ikke-kliniske farmakologi av eksendin-4 blitt undersøkt. I hjernen binder eksendin-4 prinsipalt til area postrema og nucleus tractus solitarius området i lillehjernen og til sufornikal-organet i for-hjernen. Eksendin-4 binding er blitt iakttatt i rotte- og muse-hjerne og -nyre. Strukturene som eksendin-4 binder til i nyren er ukjente.
Ulike forsøk har sammenlignet de biologiske virkninger av eksendin-4 og GLP-1 og fremviste et mer fordelaktig spektrum av egenskaper for eksendin-4. En enkelt subkutan dose av eksendin-4 reduserte plasmaglukose i db/db (diabetiske) og ob/ob (diabetiske fete) mus med opp til 40%. I Diabetic Fatty Zucker (ZDF) rotter, reduserte behandling i 5 uker med eksendin-4 HbAlc (et mål på glykosylert hemoglobin anvendt til å evaluere plasmaglukosenivåer) med opp til 41%. Insulin-følsomhet ble også forbedret med 76% etter behandling i 5 uker i fete ZDF-rotter. I glukoseintolerante primater ble doseavhengige reduksjoner i plasmaglukose også observert.
En insulinotropisk virkning av eksendin-4 er også blitt observert i gnagere, idet insulinrespons overfor glukose forbedres med over 100% i ikke-fastede Harlan Sprague Dawley (HSD) rotter, og med opp til tilnærmet 10 ganger i ikke-fastede db/db mus. Høyere forbehandlings-plasmaglukose-konsentrasjoner ble assosiert med høyere glukosereduserende virkninger. Den observerte glukosereduserende virkning av eksendin-4 viser seg således å være glukoseavhengig, og minimal hvis dyrene allerede er euglykemiske.
Eksendin-4 gjorde på doseavhengig måte magetømming langsom-mere i HSD-rotter og var tilnærmet 90 ganger mer potent enn GLP-l for denne virkningen. Eksendin-4 er også blitt vist å redusere matinntak i NIH/Sw (sveitsiske) mus etter perifer administrering, og var minst 1000 ganger mer potent enn GLP-1 for denne virkningen. Eksendin-4 reduserte plasmaglukagon-konsentrasjoner med omtrent 40% i bedøvede ZDF-rotter under hyperinsulinemiske, hyperglykemiske fastholdingsbetingelser, men påvirket ikke plasmaglukagon-konsentrasjoner under euglykemiske betingelser i normale rotter. Eksendin-4 er blitt vist på doseavhengig måte å redusere kroppsvekt i fete ZDF-rotter, mens den observerte reduksjon i kroppsvekt i magre ZDF-rotter viser seg å være forbigående.
Gjennom virkninger på reduksjon av glukagon og undertrykking av glukagonsekresjon, vil eksendiner, eksendinagonister og modifiserte eksendiner eller eksendinagonister inneholdende eksendin-4 for eksempel være nyttige hos mennesker som ville dra fordel av redusert glukagon, for eksempel mennesker med glukagonom og nekrolytisk migratorisk erytem, og mennesker med diabetes enten de bibeholder evnen til å utskille insulin eller ikke. Se eksempel 5.
Toksikologien til eksendin-4 er blitt undersøkt i undersøk-else med enkeltdoser i mus, rotter og aper, undersøkelser med gjentatte doser (opp til 28 etterfølgende daglige doser) i rotter og aper og in vitro tester for mutagenisitet og kromosomale endringer. Til nå har det ikke forekommet noen dødsfall, og det er ikke blitt observert behandlingsrelaterte endringer i hematologi, klinisk kjemi, eller store eller mikroskopiske vevsendringer. Eksendin-4 ble vist å være ikke-mutagenisk, og forårsaket ikke kromosomale aberrasjoner ved de testede konsentrasjoner (opp til 5000 /ig/ml) .
Til støtte for undersøkelsen av den ikke-kliniske farmako-kinetikk og metabolisme til eksendin-4, er et antall immun-analyser blitt utviklet. En radioimmunanalyse med begrenset følsomhet (-10 0 pM) ble anvendt i initiale farmakokinetiske undersøkelser. En to-sete IRMA-analyse for eksendin-4 ble deretter validisert med en nedre grense for kvantifisering på 15 pM. Biotilgjengeligheten av eksendin-4, gitt subkutant, ble funnet å være omtrent 50 til 80% ved anvendelse av radio-immunanalysen. Dette lignet på det som ble iakttatt etter intraperitoneal administrering (48 til 60%). Topp-plasma-konsentrasjoner (Cmaks) inntraff mellom 30 og 43 minutter (Tmaka) . Både Cmakg og AUC verdier var monotont relatert til dose. Den tilsynelatende terminale halveringstid for eksendin-4 gitt subkutant var omtrent 90 til 110 minutter. Dette var betydelig lenger enn de 14 til 41 minutter som iakttas etter intravenøs dosering. Lignende resultater ble oppnådd ved anvendelse av IRMA-analysen. Nedbrytningsunder-søkelser med eksendin-4 sammenlignet med GLP-1 indikerer at eksendin-4 er relativt bestandig overfor nedbrytning.
Eksendinagonister
Strukturaktivitetsforholdet (SAR, structure activity relationship) til eksendin ble undersøkt for strukturer som kan relatere til den antidiabetiske aktivitet til eksendin, for dets stabilitet overfor metabolisme, og for forbedring av dets fysiske egenskaper, spesielt etter som det vedrører peptidstabilitet og medgjørlighet overfor alternative lever-ingssystemer, og ulike eksendinagonistpeptid-forbindelser er blitt oppfunnet. Eksendinagonister inkluderer eksendin-peptidanaloger hvori en eller flere naturlig forekommende aminosyrer er fjernet eller erstattet med en eller flere andre aminosyrer. Foretrukne eksendinagonister er agonist-analoger av eksendin-4.
Aktivitet som eksendinagonister kan indikeres for eksempel ved aktivitet i analysene som er beskrevet nedenfor. Virkninger av eksendiner eller eksendinagonister på gastrisk motilitet og magetømming kan identifiseres, evalueres eller screenes med hensyn på ved anvendelse av metodene som er beskrevet heri, eller andre metoder kjent på området eller ekvivalente metoder for bestemmelse av gastrisk motilitet. Negative reseptoranalyser eller screeninger med hensyn på eksendinagonistforbindelser eller aktuelle eksendinagonistforbindelser, slik som en amylinreseptoranalyse/screening ved anvendelse av et amylinreseptorpreparat som beskrevet i U.S. patent nr. 5.264.372 utstedt 13. november 1993, en eller flere kalsitoninreseptoranalyser/screeninger ved anvendelse av for eksempel T47D og MCF7 brystkarsinomceller, som inneholder kalsiumreseptorer koblet til stimuleringen av adenylsyklaseaktivitet, og/eller en CGRP reseptoranalyse/ screening ved anvendelse av for eksempel SK-N-MC celler.
En slik metode for bruk ved identifisering eller evaluering av evnen til en forbindelse til å saktne gastrisk motilitet involverer: (a) å bringe en testprøve og et testsystem sammen, idet testprøven inneholder en eller flere test-forbindelser, idet testsystemet inneholder et system for evaluering av gastrisk motilitet, idet systemet kjennetegnes ved at det utviser for eksempel forhøyet plasmaglukose som respons på innføringen i systemet av glukose eller et måltid, og (b) å bestemme tilstedeværelsen eller mengden av en økning i plasmaglukose i systemet. Positive og/eller negative kontroller kan også anvendes.
Også inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (VII) til (VIII) og farmasøytiske preparater omfattende de nevnte forbindelser og salter derav.
Formel VII
Forbindelser som er anvendbare i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er eksendin-agonistforbindelser med formelen (VII) [SEQ. ID. No. 47] :
hvori Xaax er His, Arg eller Tyr; Xaa2 er Ser, Gly, Ala eller Thr; Xaa3 er Asp eller Glu; Xaa4 er Phe, Tyr eller naftalanin; Xaa5 er Thr eller Ser; Xaa6 er Ser eller Thr; Xaa7 er Asp eller Glu; Xaa8 er Leu, Ile, Val, pentylglycin eller Met, Xaa9 er Leu, Ile, pentylglycin, Val eller Met; Xaa10 er Phe, Tyr eller naftalanin; Xaalx er Ile, Val, Leu, pentylglycin, tert-butylglycin eller Met; Xaa12 er Glu eller Asp; Xa<a>13 er Trp, Phe, Tyr eller naftylalanin; Xaa14, Xaa15, Xaa16 og Xaa17 er uavhengig Pro, homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, tioprolin, N-alkylglycin, N-alkylpentylglycin eller N-alkylalanin; Xaa18 er Ser, Thr eller Tyr; og Z er -0H eller -NH2; med den betingelse at forbindelsen ikke har formelen av hverken SEQ. ID. No. 1 eller 2. Foretrukne N-alkylgrupper for N-alkylglycin, N-alkylpentylglycin og N-alkylalanin inkluderer lavere alkylgrupper med foretrukket l til omtrent 6 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 4 karbonatomer. Egnede forbindelser inkluderer slike som har aminosyresekvenser i henhold til SEQ. ID. NO. 10 til 40. Også nyttig i den foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (VII).
Foretrukne eksendin-agonistforbindelser inkluderer slike hvori Xaa-L er His eller Tyr. Mer foretrukket er Xaa-L His.
Foretrukket er slike forbindelser hvori Xaa2 er Gly.
Foretrukket er slike forbindelser hvori Xaag er Leu, pentylglycin eller Met.
Foretrukne forbindelser inkluderer slike hvori Xaa13 er Trp eller Phe.
Også foretrukket er forbindelser hvor Xaa4 er Phe eller naftalanin; Xaalx er Ile eller Val og Xaa14, Xaa15, <X>aa16 og Xaa17 er uavhengig valgt fra Pro, homoprolin, tioprolin eller N-alkylalanin. Foretrukket har N-alkylalanin en N-alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer.
I samsvar med et spesielt foretrukket aspekt er Xaa15, Xaa16 og Xaa17 den samme aminosyrerest.
Foretrukket er forbindelser hvori Xaa18 er Ser eller Tyr, mer foretrukket Ser.
Foretrukket er Z -NH2.
Foretrukket, i samsvar med et aspekt, er forbindelser med formelen (VII) hvor Xaax er His eller Tyr, mer foretrukket His; Xaa2 er Gly; Xaa4 er Phe eller naftalanin; Xaa9 er Leu, pentylglycin eller Met; Xaa10 er Phe eller naftalanin; Xaa1:L er Ile eller Val; Xaa14, Xaa15, Xaa16 og Xaa17 er uavhengig valgt fra Pro, homoprolin, tioprolin eller N-alkylalanin; og Xaa18 er Ser eller Tyr, mer foretrukket Ser. Mer foretrukket er Z -NH2.
I samsvar med et spesielt foretrukket aspekt, inkluderer spesielt foretrukne forbindelser slike med formel (VII) hvori: Xaa-L er His eller Arg; Xaa2 er Gly; Xaa3 er Asp eller Glu; Xaa4 er Phe eller naftalanin; Xaa5 er Thr eller Ser; Xaa6 er Ser eller Thr; Xaa7 er Asp eller Glu; Xaa8 er Leu eller pentylglycin; Xaa9 er Leu eller pentylglycin; Xaa10 er Phe eller naftylalanin; Xaalx er Ile, Val eller t-butylglycin; Xaa12 er Glu eller Asp; Xaa13 er Trp eller Phe; Xaa14, Xaa15, Xaa16 og Xaa17 er uavhengig Pro, homoprolin, tioprolin, eller N-metylalanin; Xaa18 er Ser eller Tyr; og Z er -0H eller -NH2; med den betingelse at forbindelsen ikke har formelen i henhold til hverken SEQ. ID. No. 1 eller 2. Mer foretrukket er Z -NH2. Spesielt foretrukne forbindelser inkluderer slike som har aminosyresekvensen i henhold til SEQ. ID. No. 10, 11, 22, 23, 24, 27, 29, 36, 37 og 40.
I samsvar med et spesielt foretrukket aspekt tilveiebringes forbindelser hvor Xaa9 er Leu, Ile, Val eller pentylglycin, mer foretrukket Leu eller pentylglycin, og Xaa13 er Phe, Tyr eller naftylalanin, mer foretrukket Phe eller naftylalanin. Disse forbindelsene menes å utvise fordelaktig virkningsvarighet og å være mindre tilbøyelig overfor oksydativ nedbrytning, både in vitro og in vivo, såvel som under syntese av forbindelsen.
Formel VIII
Tilveiebragt er også forbindelser beskrevet i PCT-søknad med løpenummer PCT/US98/16387 innlevert 6. August 1998, med tittelen "Novel Exendin Agonist Compounds" inkluderende forbindelser med formelen (VIII) [SEQ. ID. No. 48]:
hvori Xaa-L er His, Arg, Tyr eller 4-imidazopropionyl; Xaa2 er Ser, Gly, Ala eller Thr; Xaa3 er Asp eller Glu; Xaa4 er Phe, Tyr eller naftylalanin, Xaa5 er Thr eller Ser; Xaa6 er Ser eller Thr; Xaa7 er Asp eller Glu; Xaa8 er Leu, Ile, Val, pentylglycin eller Met; Xaa9 er Leu, Ile, pentylglycin, Val eller Met; Xaa10 er Phe, Tyr eller naf tylalanin; Xaa1:L er Ile, Val, Leu, pentylglycin, tert-butylglycin eller Met; Xa<a>12 er Glu eller Asp; Xa<a>13 er Trp, Phe, Tyr eller naftylalanin; X2 er Lys Asn, Asn Lys, Lys-NH<e->R Asn, Asn Lys-NH<e->R hvor R er Lys, Arg, C1-<C>10 rettkjedet eller
forgrenet alkanoyl eller cykloalkylalkanoyl; Xaa14, Xaa15, Xaa16 og Xaa17 er uavhengig Pro, homoprolin, 3Hyp, 4Hyp, tioprolin, N-alkylglycin, N-alkylpentylglycin eller N-alkylalanin; Xaa18 er Ser, Thr eller Tyr; og Z er -0H eller
-NH2; med den betingelse at forbindelsen ikke har formelen i henhold til hverken SEQ. ID. No. 1 eller 2. Egnede forbindelser med formel (VIII) inkluderer forbindelser beskrevet i PCT-søknad med løpenummer PCT/US98/16387 innlevert 6. August 1998, med tittelen "Novel Exendin Agonist Compounds"
som har aminosyresekvensene i henhold til SEQ. ID. No. 3 7 - 4 0 deri.
Foretrukne eksendin-agonistforbindelser med formel (VIII) inkluderer slike hvori Xaax er His, Tyr eller 4-imidazopropionyl. Mer foretrukket er Xaax His eller 4-imidazopropionyl.
Foretrukket er slike forbindelser med formel (VIII) hvori Xaa2 er Gly.
Foretrukket er slike forbindelser med formel (VIII) hvori Xaa9 er Leu, pentylglycin eller Met.
Foretrukket er slike forbindelser med formel (VIII) hvori Xa<a>13 er Trp eller Phe.
Foretrukket er slike forbindelser med formel (VIII) hvori Xx er Lys Asn, eller Lys-NHe- R Asn, hvor R er Lys, Arg, C^ C^ rettkjedet eller forgrenet alkanoyl.
Også foretrukket er forbindelser med formel (VIII) hvori Xaa4 er Phe eller naftylalanin; Xaa10 er Phe eller naftylalanin; Xaan er ^ e eller Val °9 Xaa14, Xaa15, Xaa16 og Xaa17 er uavhengig valgt fra Pro, homoprolin, tioprolin eller N-alkylalanin. I samsvar med et spesielt foretrukket aspekt er Xaa18 Ser eller Tyr. Foretrukket er slike forbindelser hvori Xaa18 er Ser. Foretrukket er Zx -NH2.
Foretrukket, i samsvar med et foretrukket aspekt, er forbindelser med formel (VIII) hvori Xaa4 er Phe eller naf tylalanin; Xaa10 er Phe eller naf tylalanin; Xaa1:L er Ile eller Val, Xx er Lys Asn, eller Lys-NH<e->R Asn, hvor R er Lys, Arg, C1- C10 rettkjedet eller forgrenet alkanoyl og Xaa14, Xaa15, Xaals og Xaa17 er uavhengig valgt fra Pro, homoprolin, tioprolin eller N-alkylalanin.
Fremstilling av modifiserte eksendiner og eksendinagonister De modifiserte eksendiner og eksendinagonister i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å binde en eller flere polyetylenglykolpolymerer til et eksendin eller eksendinagonist. Syntesen av eksendiner og eksendinagonister beskrives således først, etterfulgt av metodikk for binding av polyetylenglykolpolymeren(e) til eksendinet eller eksendinagonisten.
Fremstilling av eksendiner og eksendinagonister
Eksendiner og eksendin-agonistforbindelser slik som eksendinanaloger og eksendinderivater beskrevet heri kan fremstilles gjennom peptidrensing som beskrevet i for eksempel Eng, et al., J. Biol. Chem. 265:20259 - 62, 1990; og Eng, et Al., J. Biol. Chem. 267:7402 - 05, 1992. Alternativt kan eksendiner og eksendinagonistpeptider fremstilles ved metoder som er kjent for fagfolk på området, for eksempel som beskrevet i Raufman, et al. ( J. Biol. Chem. 267:21432 - 37, 1992), under anvendelse av standard fastfase-peptidsynteseteknikker og foretrukket en automatisert eller halvautonratisert peptid-syntetiseringsinnretning. Forbindelsene som utgjør aktive bestanddeler av formuleringene og doseringene i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av standard fastfase-peptidsynteseteknikker og foretrukket en automatisert eller halvautomatisert peptid-syntetiseringsinnretning. Ved anvendelse av slike teknikker kobles typisk en a-N-karbamoyl-beskyttet aminosyre og en aminosyre festet til den voksende peptidkjede på en harpiks ved romtemperatur i et inert løsningsmiddel slik som dimetyl-formamid, N-metylpyrrolidinon eller metylenklorid i nærvær av koblingsmidler slik som dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol i nærvær av en base slik som diiso-propyletylamin. a-N-karbamoyl-beskyttelsesgruppen fjernes fra det resulterende peptid-harpiks ved anvendelse av en reagens slik som trifluoreddiksyre eller piperidin, og koblingsreaksjonen gjentas med den neste ønskede N-beskyttede aminosyre som skal adderes til peptidkjeden. Egnede N-beskyttelsesgrupper er velkjent på området, idet t-butyl-oksykarbonyl (tBoc) og fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc) er foretrukket heri.
Løsningsmidlene, aminosyrederivatene og 4-metylbenzhydryl-aminharpiksen anvendt i peptid-syntetiseringsinnretningen kan anskaffes fra Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). De følgende sidekjede-beskyttende aminosyrer kan anskaffes fra Applied Biosystems, Inc.: BSD-112344.1-Arg(Pmc), Boc-Thr(Bzl), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(Bzl), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(Cl-Z), Fmoc-Lys(Boe), Boc-Glu(Bzl), Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Asn(Trt) og Fmoc-Gin(Trt). Boc-His(BOM) kan anskaffes fra Applied Biosystems, Inc. eller Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisol, dimetylsulfid, fenol, etanditiol og tioanisol kan anskaffes fra Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals (Allentown, PA) leverer HF. Etyleter, eddiksyre og metanol kan anskaffes fra Fischer Scientific (Pittsburgh, PA).
Fast-fase peptidsyntese kan utføres med en automatisk peptid-syntetiseringsinnretning (Model 43OA, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) ved anvendelse av NMP/HOBt (Option 1) systemet og tBoc eller Fmoc kjemi (se, Applied Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer, Version 1.3B 1 juli 1988, del 6, s. 49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) med capping. Boc-peptid-harpikser kan spaltes med HF (-50°C til 0°C, 1 time). Peptidet kan ekstra-heres fra harpiksen med vekslende vann og eddiksyre, og filtratene frysetørkes. Fmoc-peptidharpiksene kan spaltes i samsvar med standard metoder ( Introduction to Cleavage Techniques. Applied Biosystems, Inc., 1990, s. 6-12). Peptider kan også sammensettes ved anvendelse av en Advanced Chem Tech Synthesizer (Model MPS 350, Louisville, Kentucky).
Peptider kan renses ved RP-HPLC (preparativ og analytisk) ved anvendelse av et Waters Delta Prep 3000 system. En C4, C8 eller C18 preparativ kolonne (10 \ l, 2,2 x 25 cm, Vydac, Hesperia, CA), kan anvendes til å isolere peptider, og renhet kan bestemmes ved anvendelse av en C4, C8 eller C18 analytisk kolonne (5 /z, 046 x 25 cm, Vydac) . Løsningsmidler (A=0,1% TFA/vann og B=0,1% TFA/CH3CN) kan leveres til den analytiske kolonnen ved en strømningsmengde på 1,0 ml/min og til den preparative kolonne ved 15 ml/min. Aminosyreanalyser kan utføres på Waters Pico Tag systemet og bearbeides ved anvendelse av Maxima-programmet. Peptider kan hydrolyseres ved hjelp av dampfase-syrehydrolyse (115°C, 20-24 timer). Hydrolysater kan derivatiseres og analyseres ved hjelp av standard metoder (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, s. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). Analyse med hurtig atombeskytning kan utføres av M-Scan, Incorporated (West Chester, PA). Massekalibrering kan utføres ved anvendelse av cesiumjodid eller cesiumjodid/glyserol. Plasmadesorpsjon-ioniseringsanalyse ved anvendelse av time-of-flight detektering kan utføres på et Applied Biosystems Bio-Ion 2 0 massespektrometer. Elektrospray-massespektroskopi kan utføres på en VG-Trio maskin.
Peptidforbindelser som aktive bestanddeler som er nyttige i formuleringene og doseringene i forbindelse med oppfinnelsen kan også fremstilles ved anvendelse av rekombinante DNA-teknikker, idet det benyttes metoder som nå er kjent på området. Se f.eks. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor (1989) . Alternativt kan slike forbindelser fremstilles ved hjelp av homogen-fase peptidsynternetoder. Ikke-peptidforbindelser som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjent på området. For eksempel kan fosfatinneholdende aminosyrer og peptider inneholdende slike aminosyrer fremstilles ved anvendelse av metoder som er kjent på området. Se for eksempel Bartlett and Landen, Biorg. Chem. 14:356 - 377 (1986).
Konjugering av polyetylenglykolpolymerer
Der er flere strategier for kobling av PEG til peptider/ proteiner. Se Int. J. Hematology 68:1 (1988); Bioconjugate Chem. 6:150 (1995); og Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 9:249 (1992). Fagfolk på området vil derfor være i stand til å benytte slike velkjente teknikker for å binde en eller flere polyetylenglykolpolymerer til eksendinene og eksendi-agonistene beskrevet heri. Egnede polyetylenglykolpolymerer er typisk kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av teknikker som er velkjente for fagfolk på området. Polyetylenglykolpolymerene har foretrukket molekylvekter mellom 500 og 20 000 og kan være polymerer med forgrenet eller rett kjede.
Festingen av et PEG på inntakt peptid eller protein kan utføres ved kobling til amino-,karboksyl- eller tiolgrupper. Disse gruppene vil typisk være N- og C-terminiene og på sidekjedene av slike naturlige forekommende aminosyrer som lysin, asparaginsyre, glutaminsyre og cystein. Siden eksendin 4 og andre eksendiner og eksendinagonister kan fremstilles ved hjelp av fastfase-peptidkjemiteknikker, kan en rekke deler inneholdende diamino- og dikarboksylgrupper med ortogonale beskyttelsesgrupper innføres for konjugering til PEG.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også konjugering av et eksendin eller eksendinagonist til en eller flere polymerer annet enn polyetylenglykol som kan regulere nyre-clearance på en lignende måte som polyetylenglykol. Eksempler på slike polymerer inkluderer albumin og gelatin. Se Gombotz og Pettit, Bioconjugate Chem., 6:332 - 351, 1995.
Anvendelighet
Formuleringene og doseringene som er beskrevet heri er nyttige i betraktning av deres farmakologiske egenskaper. Særlig besitter forbindelsene som er beskrevet heri aktivitet som midler til å redusere glukagonnivåer og undertrykke glukagonsekresjon, som godtgjort ved evnen til å redusere glukagonnivåer i dyr og mennesker. De kan anvendes til å behandle tilstander eller sykdommer som kan lindres ved å redusere glukagonnivåer og undertrykke glukagonsekresjon.
Forbindelsene referert til ovenfor kan danne salter med ulike uorganiske og organiske syrer og baser. Slike salter inkluderer salter fremstilt med organiske og uorganiske syrer, for eksempel HC1, HBr, H2S04, H3P04, trifluoreddiksyre, eddiksyre, maursyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre og kamfersulfonsyre. Salter fremstilt med baser inkluderer ammoniumsalter, alkalimetallsalter, for eksempel natrium- og kaliumsalter, og jordalkalimetallsalter, for eksempel kalsium- og magnesiumsalter. Acetat-, hydroklorid- og trifluoracetatsalter er foretrukket. Saltene kan dannes ved hjelp av konvensjonelle metoder, som ved å reagere de frie syre- eller baseformer av produktet med en eller flere ekvivalenter av den passende base eller syre i et løsningsmiddel eller medium hvori saltet er uoppløselig, eller i et løsningsmiddel slik som vann som deretter fjernes in vacuo eller ved frysetørking eller ved bytting av ionene av et eksisterende salt med et annet ion på en passende ionebytterharpiks.
Formulering og administrering
Modifiserte eksendin- og eksendinagonistformuleringer og
-doseringer i forbindelse med oppfinnelsen er nyttige i betraktning av deres eksendin-lignende virkninger, og kan
hensiktsmessig tilveiebringes i form av formuleringer som er egnet for parenteral (inkluderende intravenøs, intramuskulær og subkutan) administrering. Også beskrevet heri er formuleringer og doseringer som er nyttige ved alternative leveringsruter, inkluderende oral, nasal, bukkal, sublingval og pulmonal.
Gjennomførbarheten av vekslende leveringsruter for eksendin-4 er blitt undersøkt ved å måle eksendin-4 i kretsløpet i forbindelse med observasjon av en biologisk respons, slik som reduksjon av plasmaglukose i diabetiske dyr, etter administrering. Passasje av eksendin-4 er blitt undersøkt tvers over flere overflater, luftveiene (nasale, trakeale og pulmonale ruter) og tarmen (sublingvale, gavage- og intra-duodenale ruter). Biologisk virkning og tilsynekomst av eksendin-4 i blod er blitt observert med hver administre-ringsrute via luftveiene, og med sublingvalt og gavage-tilført peptid via mage-tarmkanalen. Intra-trakeal administrering, nasal administrering, administrering via tarmen og sublingval administrering har alle blitt beskrevet.
I noen tilfeller ville det være hensiktsmessig å tilveiebringe et modifisert eksendin eller eksendinagonist og annet anti-glukagonmiddel, slik som et amylin eller en amylinagonist, i et enkelt preparat eller oppløsning for administrering sammen. I andre tilfeller kan det være mer fordelaktig å administrere et annet anti-glukagonmiddel separat fra eksendinet, eksendinagonisten eller modifisert eksendin eller eksendinagonist. I ytterligere andre tilfeller kan det være fordelaktig å tilveiebringe et eksendin, eksendinagonist eller modifisert eksendin eller eksendinagonist enten ko-formulert eller separat med andre glukagonreduserende midler slik som amylin. Et passende administreringsformat kan best bestemmes av en medisinsk praktiserende for hver pasient individuelt. Egnede farmasøytisk akseptable bærere og deres formulering er beskrevet i standard avhandlinger vedrørende formulering, for eksempel Remington' s Pharmaceutical Sciences av E.W. Martin. Se også Wang, Y.J. og Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers", Journal of Parenteral Science and Technology. Technical Report No. 10, Supp. 42:2S (1988).
Forbindelser som er anvendbare i oppfinnelsen kan tilveiebringes som parenterale preparater for injeksjon eller infusjon. De kan for eksempel være suspendert i en inert olje, passende en vegetabilsk olje slik som sesamolje, peanøttolje, olivenolje eller annen akseptabel bærer. Foretrukket er det suspendert i en vandig bærer, for eksempel i en isotonisk bufferoppløsning ved en pH på omtrent 5,6 til 7,4. Disse preparatene kan være sterilisert ved hjelp av konvensjonelle steriliseringsteknikker, eller de kan være sterilfiltrert. Preparatene kan inneholde farmasøytisk akseptable hjelpesubstanser ettersom det kreves for å nærme seg fysiologiske betingelser, slik som pH-buffringsmidler. Nyttige buffere inkluderer for eksempel natriumacetat/eddik-syrebuffere. En form for lagrings- eller "depot-" preparat med sakte frigjøring kan anvendes slik at terapeutisk effektive mengder av preparatet avleveres inn i blodstrømmen i løpet av mange timer eller døgn etter transdermal injeksjon eller levering.
Den ønskede isotonisitet kan oppnås ved anvendelse av natriumklorid eller andre farmasøytisk akseptable midler slik som dekstrose, borsyre, natriumtartrat, propylenglykol, polyoler (slik som mannitol og sorbitol) eller andre uorganiske eller organiske solutter. Natriumklorid er foretrukket spesielt for buffere inneholdende natriumioner.
Forbindelsene i oppfinnelsens sammenheng kan også formuleres som farmasøytisk akseptable salter (for eksempel syreaddi-sjonssalter) og/eller komplekser derav. Farmasøytisk akseptable salter er ikke-toksiske salter ved den konsentrasjon som de administreres ved. Fremstillingen av slike salter kan lette den farmakologiske anvendelse ved å endre de fysisk-kjemiske egenskaper til preparatet uten å hindre preparatet i å utøve sin fysiologiske virkning. Eksempler på nyttige endringer i fysiske egenskaper inkluderer nedsettelse av smeltepunktet for å lette transmukosa-administrering og å øke oppløseligheten for å lette administreringen av høyere konsentrasjoner av medikamentet.
Farmasøytisk aksepterbare salter inkluderer syreaddisjons-salter slik som dem inneholdende sulfat, hydroklorid, fosfat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cykloheksyl-sulfamat og kinat. Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås fra syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sulfamin-syre, eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulf onsyre, cykloheksylsulfaminsyre og kininsyre. Slike salter kan fremstilles ved f.eks. å reagere de frie syre-eller baseformer av produktet med en eller flere ekvivalenter av den passende base eller syre i et løsningsmiddel eller medium hvori saltet er uoppløselig, eller i et løsningsmiddel slik som vann som deretter fjernes in vacuo eller ved fryse-tørking eller ved bytting av ionene av et eksisterende salt med et annet ion på en passende ionebytterharpiks.
Bærere eller eksipienser kan også anvendes for å lette administrering av forbindelsen. Eksempler på bærere og
eksipienser inkluderer kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, ulike sukkere slik som laktose, glukose eller sukrose, eller typer av stivelse, cellulosederivater, gelatin, vegetabilske oljer, polyetylenglykoler og fysiologisk forenlige løsningsmidler. Preparatene eller det farmasøytiske preparat kan administreres ved forskjellige ruter inkluderende intravenøst, intra-peritonealt, subkutant og intramuskulært, oralt, topisk eller transmukosalt.
Om ønsket kan oppløsninger av de ovennevnte preparater for-tykkes med et fortykningsmiddel slik som metylcellulose. De kan fremstilles i emulgert form, enten vann i olje eller olje i vann. Hvilket eller hvilke som helst av en rekke forskjellige farmasøytisk aksepterbare emulgeringsmidler kan benyttes inkluderende f.eks. akasiepulver, en ikke-ionisk surfaktant
(slik som et Tween-produkt), eller en ionisk surfaktant (slik som alkalipolyeteralkoholsulfater eller -sulfonater, f.eks. et Triton-produkt).
Preparater som er nyttige i forbindelse med oppfinnelsen fremstilles ved blanding av bestanddelene ved å følge generelt aksepterte prosedyrer. F.eks. kan de valgte komponenter ganske enkelt blandes i en blander eller annen standard innretning for å fremstille en konsentrert blanding som deretter kan innstilles til den endelige konsentrasjon og viskositet ved tilsetning av vann eller fortykningsmiddel og eventuelt en buffer for å regulere pH eller en ytterligere solutt for å regulere tonisitet.
Til bruk for legen, vil forbindelsene være tilveiebragt i doserings-enhetsform inneholdende en mengde av et eksendin, eksendinagonist eller modifisert eksendin eller eksendinagonist, med eller uten et annet anti-glukagonmiddel. Terapeutisk effektive mengder av et eksendin, eksendinagonist eller modifisert eksendin eller eksendinagonist for anvendelse ved kontroll av glukagon og ved betingelser hvori glukagonnivåer fordelaktig reduseres eller reguleres, er slike som reduserer post-prandiale blodglukagonnivåer ettersom det ønskes. I diabetiske eller glukose-intolerante individer kan plasmaglukagonnivåer være høyere enn i normale individer. I slike individer kan det oppnås fordelaktig reduksjon eller "utjevning" av post-prandiale blodglukagonnivåer. Som det vil erkjennes av fagfolk på området, vil en effektiv mengde av terapeutisk middel variere med mange faktorer inkluderende alderen og vekten til pasienten, pasientens fysiske tilstand, glukagonnivået eller nivået av inhibering av glukagonsuppresjon som skal oppnås, og andre faktorer.
Slike farmasøytiske preparater er nyttige med hensyn til å bevirke at glukagon reduseres i et individ og kan anvendes såvel som i andre sykdommer hvor redusert eller undertrykket glukagon fordelaktig er redusert.
Den effektive daglige anti-glukagon-dose av forbindelsene vil typisk være i området 0,01 eller 0,03 til omtrent 5 mg/døgn, foretrukket omtrent 0,01 eller 0,5 til 2 mg/døgn og mer foretrukket omtrent 0,01 eller 0,1 til 1 mg/døgn, for en pasient på 70 kg, administrert i enkelt dose eller oppdelte doser. Den økte dose som skal administreres bestemmes av den behandlende kliniker og er avhengig av hvor den spesielle forbindelse ligger innen det overfor angitte området, såvel som av alderen, vekten og tilstanden til individet. Administrering bør begynne med det første tegn på symptomer eller kort etter diagnose av for eksempel diabetes mellitus som uttrykt ved forhøyet glukagon. Administrering kan være ved injeksjon, foretrukket subkutan eller intramuskulær. Oralt aktive forbindelser kan inntas oralt, idet doseringer imidlertid bør økes 5 til 10 ganger.
Ved behandling eller forebygging av forhøyede, uhensikts-messige eller uønskede post-prandiale blodglukagonnivåer, kan forbindelsene i forbindelse med oppfinnelsen generelt administreres til pasienter med behov for en slik behandling i doseringsområder som ligner på dem gitt ovenfor, idet forbindelsene imidlertid administreres hyppigere, for eksempel en, to eller tre ganger pr døgn.
Den optimale formulering og administreringsmåte for forbindelser i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse til en pasient avhenger av faktorer som er kjent på området slik som den spesielle sykdom eller lidelse, den ønskede virkning og typen pasient. Mens forbindelsene anvendes til å behandle pasienter som er mennesker, kan de også anvendes til å behandle lignende eller identiske sykdommer i andre virveldyr slik som andre primater, gårdsdyr slik som svin, kveg og fjærfe, og dyr i forbindelse med sport/konkurranser og husdyr slik som hester, hunder og katter.
For å hjelpe til med forståelsen av den foreliggende oppfinnelse er de etterfølgende eksempler inkludert, som beskriver resultatene av en serie forsøk. Forsøkene ved-rørende oppfinnelsen bør naturligvis ikke oppfattes som spesifikt å begrense oppfinnelsen og slike variasjoner i henhold til oppfinnelsen, som nå er kjent eller senere ut-vikles, som vil ligge innenfor horisonten til en fagmann på området betraktes til å falle innenfor rammen av oppfinnelsen som er beskrevet heri og etterfølgende patentkrav.
Eksempel 1 - fremstilling av eksendin- 3
His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Sex- NH2 [SEQ. ID. NO. 1].
Det ovenfor amiderte peptid ble sammensatt på 4-(2'-4'-dimetoksyfenyl)-Fmoc-aminometylfenoksyacetamid-norleucin MBHA-harpiks (Novabiochem, 0,55 mmol/g) ved anvendelse av Fmoc-beskyttede aminosyrer (Applied Biosystems, Inc.). Generelt ble enkeltkoblings-sykluser anvendt gjennom hele syntesen og Fast Moe (HBTU aktivering) kjemi ble benyttet. Avbeskyttelse (fjerning av Fmoc-gruppe) av den voksende peptidkjede ble oppnådd ved anvendelse av piperidin. Endelig avbeskyttelse av den fullførte peptidharpiks ble oppnådd ved anvendelse av en blanding av trietylsilan (0,2 ml), etanditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), vann (0,2 ml) og trifluoreddiksyre (15 ml) i samsvar med standard metoder (Introduction to Cleavage Technigues, Applied Biosystems, Inc.). Peptidet ble presipitert i eter/vann (50 ml) og sentrifugert. Presipitatet ble rekonstituert i iseddik og frysetørket. Det frysetørkede peptid ble oppløst i vann. Renhet i rå form var omtrent 75%.
I rensetrinn og analyse ble løsningsmiddel A (0,1% TFA i vann) og løsningsmiddel B (0,1% TFA i ACN) anvendt.
Oppløsningen inneholdende peptid ble tilført til en preparativ C-18 kolonne og renset (10% til 4 0% løsningsmiddel B i løsningsmiddel A i løpet av 40 minutter). Renheten av fraksjoner ble bestemt isokratisk ved anvendelse av en C-18 analytisk kolonne. Rene fraksjoner ble samlet idet det ovenfor identifiserte peptid bringes tilveie. Analytisk RP-HPLC (gradient 3 0% til 60% løsningsmiddel B i løsningsmiddel A i løpet av 3 0 minutter) av det frysetørkede peptid ga produkt-peptid som har en observert retensjonstid på 19,2 minutter.
Eksempel 2 - fremstilling av eksendin- 4
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser- NH2 [SEQ. ID. NO. 2].
Det ovennevnte amiderte peptid ble sammensatt på 4-(2'-4'-dimetoksyfenyl) Fmoc-aminometylfenoksyacetamid-norleucin MBHA-harpiks (Novabiochem, 0,55 mmol/g) ved anvendelse av Fmoc-beskyttede aminosyrer (Applied Biosystems, Inc.), spaltet fra harpiksen, avbeskyttet og renset på en lignende måte som eksendin-3 som beskrevet i eksempel l. I analyse ble løsningsmiddel A (0,1% TFA i vann) og løsningsmiddel B (0,1% TFA i ACN) anvendt. Analytisk RP-HPLC (gradient 36% til 4 6% løsningsmiddel B i løsningsmiddel A i løpet av 3 0 minutter) av det frysetørkede peptid ga produkt-peptid som har en observert retensjonstid på 14,9 minutter. Elektrospray-massespektrometri (M): beregnet 4186,6, funnet 4186,0 til 4186,8 (fire batcher).
Eksempel 3 - clearance ved nyren
Nyren kan spille en hovedrolle i elimineringen av enkelte molekyler (medikamenter, peptider, proteiner). For noen molekyler begynner denne prosessen når nyren filtrerer blodet ved glomerulus til å produsere ultrafiltratet beskrevet nedenfor. Det glomerulære filter skjelner ikke bare på grunnlag av molekylvekt, men også ved å virke som en negativt ladet selektiv barriere, idet retensjon av anioniske forbindelser fremmes. Den frie fraksjon av molekyler i plasmaet (ikke-proteinbundet) med en molekylvekt lavere enn 5kD og en effektiv radius mindre enn 15 Å filtreres enkelt. For molekyler med høyere molekylvekt filtreres de på en mer restrik-tiv og begrenset basis, prinsipalt ved molekylær størrelse, struktur og netto ladning. Avskjæringspunktet for glomerulær filtrering ligger mellom albumin (67kD) som tilbakeholdes og hemoglobin (68 kD) som filtreres. Albumin, med en effektiv radius på omtrent 3 6 Å, filtreres mindre enn 1% ved glomerulus.
Så snart det er i glomerulus beveger et molekyl seg til den proksimale tubulus hvor det enten reabsorberes eller det passerer videre gjennom Henie's sløyfe til den distale tubulus hvor oppsamlingskanaler drenerer filtratet inn i blæren. Filtrerte proteiner og peptider spaltes typisk ved brush border-enzymer i den proksimale tubulus, hvorfra de effektivt gjenvinnes ved hjelp av natrium/amino-kotranspor-tører (spylepumper). Ellers vil ikke molekyler som er polare, ioniserte og med høy molekylvekt reabsorberes. Gjennom hele denne prosessen kan metaboliserende enzymer i den renale korteks (proksimale tubuli) også nedbryte mole-kylet til mer polare molekyler, idet sannsynligheten for utskilling inn i urinen derved øker. Mange peptidhormoner (for eksempel amylin, kalsitoniner) nedbrytes ved passering gjennom det renale kretsløp, antagelig ved vaskulære ekto-enzymer som er tilgjengelige for plasmaet, uavhengig av prosessen med glomerulær filtrering. I slike eksempler ligner ratene for peptid-clearance fra plasmaet på raten for renal plasmaflyt, som er 3 ganger større enn raten for glomerulær filtrering.
Undersøkelser utført for å identifisere plasmasirkulerende
metabolitter av eksendin-4 ga svært lite tegn på protelytisk nedbrytning. Etter store intravenøse doser i dyr viste HPLC-analyse av plasma kun tilstedeværelsen av intakt eksendin, og neglisjerbar tilsynekomst av "datter-" topper som er et tegn på oppbygningen av nedbrytningsprodukter. Dette er i mot-setning til andre peptider som er undersøkt (for eksempel amylin og GLP-1) hvor forsvinningen av "moder-" HPLC-toppen var assosiert med tilsynekomsten av "datter-" HPLC-toppene, deretter identifisert som underpeptid-"degradanter". Fra-været av plasma "degradanter" av eksendin indikerer liten eller ingen proteolyse ved noe sete, inkluderende det renale kretsløp. Enhver clearance ved nyren er da via ikke-proly-tiske midler, det vil si filtrering eller aktiv ekskresjon (som inntreffer med para-aminohippurat).
Initiale målinger av eksendin-clearance i mennesker (120-130 ml/min), aper (-9 ml/min) og rotter (3,2-4,4 ml/min) matchet rapporterte glomerulære filtreringsrater i slike arter. For å teste hvorvidt renal filtrering kunne være den prinsipale måte for eliminering av eksendin, ble det utført under-søkelser i over natten fastede nefrektomiserte hannrotter infusert med eksendin ved en konstant rate. Plasmanivåer ved stabil tilstand av eksendin-4 var økt svært mye i nefrektomiserte rotter sammenlignet med rotter som hadde sine nyrer intakt. Disse dataene indikerte at nyren var ansvarlig for minst 80% av clearance av eksendin-4 (se figurer 5 og 6). Rater for eksendin-clearance i urørte rotter lignet igjen på de glomerulære filtreringsrater forventet i slike rotter (4,4 ml/min). Samlet indikerer disse resultatene at svært lite metabolisme foregår systematisk og at mesteparten av clearance av eksendin-4 er gjennom nyren via filtrering (men ikke ved renal intravaskulær proteolyse). De lave mengder av immunreaktivt eksendin med full lengde i urinen er i overens-stemmelse med at det er spaltet av brush border-enzymer i den proksimale tubulus etter filtrering.
Eksempel 4 - eksendin- 4 reduserer glukagonsekresjon under h yperglykemiske påklemminger i Diabetic Fatty Zucker- rotter Absolutt eller relativ hyperglukagonemi er ofte et trekk ved for eksempel type 1 og type 2 diabetes mellitus, og suppre-sjonen av overdreven glukagonsekresjon i disse og andre tilstander beskrevet eller referert til heri er en potensiell fordel ved terapi som anvender glukagonostatiske midler. I dette eksemplet ble virkningen av eksendin-4 på glukagonsekresjon i bedøvede Diabetic Fatty Zucker (ZDF) hanrotter undersøkt. Under anvendelse av en prosedyre med hyperinsu-linemisk hyperglykemisk påklemming, ble faktorer som har en tendens til å innvirke på glukagonsekresjon holdt konstant. Plasmaglukose ble påklemt ved ~34 mM 60 minutter før man begynner intravenøse infusjoner av saltoppløsning (n=7) eller eksendin-4 (0,21 ug + 2,1 /ig/ml/time, n=7) . Konsentrasjon av plasmaglukagon målt forut for disse infusjonene var lignende i begge grupper (henholdsvis 306 ± 30 pM mot 252 + 32 pM, n. s.) .
Midlere konsentrasjon av plasmaglukagon i rotter infusert med eksendin-4 var nær halvparten av den i rotter infusert med saltoppløsning i de siste 60 minutter av påklemmmingen (henholdsvis 165 + 18 pM mot 298 + 26 pM, P < 0,002). Prosedyren med hyperglykemisk påklemming muliggjorde også måling av insulinfølsomhet. Glukoseinfusjonsrate under påklemmingen ble økt med 11 + 7% i eksendin-4-behandlede rotter mot kontrollrotter ( P < 0,001). Med andre ord utviste eksendin-4 en glukagonostatisk virkning i ZDF-rotter under undersøkelser med hyperglykemisk påklemming, en virkning som vil være av terapeutisk fordel i diabetiske mennesker.
Eksempel 5 - metabolske virkninger av eksendin- 4 på glukagonsekresjon i mennesker med type 2 diabetes.
I dette eksempelet ble sikkerheten, tolererbarheten og effek-tiviteten av syntetisk eksendin-4 vurdert i 8 mannlige pasienter med type 2 diabetes som ikke anvender insulin og som hadde avbrutt annen antidiabetisk terapi i minimum 7 døgn. Hver pasient mottok subkutane (SC) injeksjoner av placebo (PBO) og 0,1, 0,2 og 0,3 itg/kg eksendin-4 med 48 timer i mellom i en enkeltblind, doseøkende placebokon-trollert krysstudie-utførelse. Fem pasienter mottok også en 0,4 ztg/kg dose. Konsentrasjoner av plasmaglukose, insulin og glukagon ble vurdert fastende og som respons på en 7 Kcal/kg Sustacal-challenge administrert ved tidspunkter for injeksjon av eksendin-4/PBO. Magetømming ble vurdert ved å måle konsentrasjoner av serum-acetaminofen etter en 2 0 mg/kg oral dose av flytende acetaminofen administrert ved Sustacal'et. Ingen problemer vedrørende sikkerhet ble identifisert basert på rapporterte uheldige hendelser, EKG og sikkerhetsover-våkning av laboratorium. Doser på 0,3 og 0,4 /zg/kg utløste en doseavhengig økning i kvalme, idet oppkast forekom ved den høyeste dosen.
Konsentrasjoner av plasmaglukose ble redusert i alle doser av eksendin-4 sammenlignet med PBO selv om insulinkonsentra-sjoner ikke var vesentlig forskjellige. Endringer i middel-verdi + standard feil etter 8 timer i plasmaglukose AUC fra basislinje var +391 ± 187, -263 ± 108, -247 ± 64, -336 ± 139 og -328 + 70 mg<*>time/dl for PBO, henholdsvis 0,1, 0,2, 0,3 og 0,4 ztg/kg doser. Endringene etter 3 timer i plasmaglukagon var henholdsvis +128,0 + 19,2, -5,6 + 10,5, -29,4 + 18,6, -40,5 + 24,5 og +6,9 + 3 8,6 pg<*>time/ml. Magetømmingsraten ble saknet ved alle doser og det midlere totale absorberte acetaminofen i løpet av 6 timer ble redusert med 51%, 50%, 57% og 79% sammenlignet med PBO for henholdsvis 0,1, 0,2, 0,3 og 0,4 /zg/kg doser. Oppsummert identifiserte ikke SC-injeksjon av eksendin-4 til pasienter noen sikkerhets-problemer, ble tolerert ved doser s 0,3 /zg/kg, reduserte plasmaglukose og glukagon og saknet raten for magetømming. Disse observasjonene støtter anvendelsen av eksendin for behandling av tilstander som ville dra fordel av reduserte glukagonnivåer og/eller suppresjon av glukagon, inkluderende men ikke begrenset til type 1 og type 2 diabetes.
Eksempel 6: PEG- modifisert eksendin- 4
I tilfellet med eksendin-4, et peptid med 39 aminosyrer og med en molekylvekt på 4187, vil modifikasjoner som øker dets størrelse og/eller øker dets anioniske natur redusere dets evne til å filtreres av nyren. Fordi clearance av eksendin-4 i stor grad foretas av nyren vil dette effektivt øke dets halveringstid. Andre egenskaper ved PEGylering (økt plasma-halveringstid på grunn av omgåelse av slike renale og/eller cellulære clearance-mekanismer som kan foreligge, redusert immunogenisitet og antigenisitet, økt oppløselighet, bestandighet overfor proteolyse, redusert toksisitet (ved å unngå dose-topp), forbedret termisk og mekanisk stabilitet, forbedret permeabilitet av det mukøse lag eller epitellaget, og selektiv kontroll over en spesifikk biologisk funksjon) er også potensielt fordelaktig for eksendin-4 og eksendinagonister.
Særlig fordi vi har observert multiple farmakologier (som sannsynligvis representerer multiple reseptor-undertyper), kan forskjellige spektra av biologiske aktiviteter av eksendin-4 velges ved å anbringe en PEG-gruppe ved passende posisjoner. Tap eller endring av bioaktivitet er blitt rapportert for PEGylerte proteiner som kan skyldes tilstedeværelsen av PEG-kjedene i seg selv, det spesielle setet som opptas av PEG-kjeden, eller koblingsbetingelsene som har en uheldig virkning på proteinet.
Primære betraktninger for PEG-modifisering hva angår filtrering ved nyren av eksendin og eksendinagonister er størrelse og ladning. Umodifisert har eksendin-4 en molekylvekt på omtrent 4,2 kD og er anionisk av natur med en total netto-ladning på omtrent -2 ved fysiologisk pH. For eksempel kan en, to eller tre PEG-bestanddeler være kovalent bundet til eksendin-4 eller en analog av eksendin-4, for eksempel, idet en PEG-bestanddel er foretrukket. Størrelsen av PEG kan variere fra en molekylvekt på 500 til 20 000, foretrukket mellom 5 000 og 12 000.
Mange av metodene for kovalent festing av PEG dra fordel av epsilon-aminogruppen på lysin. Eksendin-4 har to lysiner som kan modifiseres ved festing av PEG. En alanin-scanning av AC3177 (Leu14, Phe25l-28 eksendin-4), en forkortet analog av eksendin-4, åpenbarte posisjoner som er følsomme overfor substitusjon ved alanin. De to lysiner ved posisjoner 12 og 27 ble moderat påvirket av denne substitusjonen hvilket antyder at tap av den lysinspesifikke R gruppe-sidekjede (metylenkjede + epsilon-aminogruppe) tolereres. Med hensyn til peptidet med full lengde, eksendin-4, er de to lysinposi-sjoner passende for PEG-festing (se forbindelser 1 og 2) . Avhengig av kjemien benyttet til å konjugere PEG, kan i tillegg epsilon-aminogruppene ved disse posisjoner være maskert idet den anioniske natur av peptidet derved øker.
Basert på resultatene av alanin-scanningen, er andre sann-synlige posisjoner som kan modifiseres ved innsetting av et Lys-PEG eller ekvivalent for eksempel:
De tre posisjonene<*> ovenfor som normalt inneholder en glutaminsyre som var indikert for modifisering med K(PEG) kan også modifiseres ved konjugering til glutamin-sidekjede-karboksylgruppen, E(PEG).
En annen analog hvori Lys-PEG kan tilføres er ved den antatte GlyGly svingen:
(216) HGEGTFTSDLS KQMEEEAVRLFIEWLKNK (PEG) GPSSGAPPPS-NH2
(217) HGEGTFTSDLS KQMEEEAVRLFIEWLKNGK (PEG) PSSGAPPPS-NH2
Posisjoner 29-39 av eksendin-4 er muligens ikke kritisk for den glukosesenkende aktivitet som godtgjort ved AC3177 som har nær ekvipotent aktivitet overfor eksendin-4, og hvilken eller hvilke som helst av disse, alene eller i kombinasjon, kan brukes i stedet for K(PEG) eller en ekvivalent.
En fagmann på området ville lett erkjenne at den foreliggende oppfinnelse er velegnet for å utføre formålene og oppnå de nevnte mål og fordeler, såvel som slike som er iboende deri. De molekylære komplekser og metodene, prosedyrene, behand-lingene, molekylene og de spesifikke forbindelser beskrevet deri er for tiden representative for foretrukne utførelses-former og er eksempler og er ikke ment som begrensninger med hensyn til rammen av oppfinnelsen. Endringer i disse og andre anvendelser vil inntreffe for fagfolk på området som er innbefattet innenfor oppfinnelsen og er definert ved kravom-fanget.
Oppfinnelsen som på illustrerende måte er beskrevet heri kan passende utføres i fravær av ethvert element eller elementer, begrensning eller begrensninger, som ikke er spesifikt om-handlet heri. Således kan for eksempel i hvert tilfelle heri enhver av betegnelsene "omfattende", "bestående hovedsakelig av" og "bestående av" erstattes med den ene eller den andre av de andre to betegnelsene. Betegnelsene og uttrykkene som er blitt benyttet anvendes til å beskrive og ikke som begrensning, og det er ved bruk av slike betegnelser og uttrykk ikke ment å utelukke noen ekvivalenter av trekkene som er vist og beskrevet eller deler derav, men det erkjennes at ulike modifikasjoner er mulige innenfor rammen av oppfinnelsen. Det skal således forstås at selv om den foreliggende oppfinnelse er blitt spesifikt angitt gjennom foretrukne ut-førelsesformer og valgfrie trekk, kan modifisering og varia-sjon av konseptene angitt heri benyttes av fagfolk på området, og at slike modifiseringer og variasjoner anses for å
være innenfor oppfinnelsen som definert ved de vedføyde krav.
Hvor trekk eller aspekter ved oppfinnelsen beskrives gjennom Markush-grupper, vil fagfolk på området i tillegg erkjenne at oppfinnelsen derved også er beskrevet gjennom ethvert individuelt element eller undergruppe av elementer av Markush-gruppen. Hvis for eksempel x er beskrevet til å være valgt fra gruppen bestående av brom, klor og jod, er krav for x som er brom og krav for x som er brom og klor fullstendig beskrevet.
Oppfinnelsen er blitt beskrevet på en bred og generisk måte heri. Hver av de smalere typer og undergeneriske gruppe-ringer som faller innenfor den generiske omtale utgjør også en del av oppfinnelsen. Dette inkluderer den generiske beskrivelse av oppfinnelsen med en betingelse eller negativ begrensning som fjerner noe materiale fra slekten, uten hensyn til hvorvidt det fjernede materialet er spesifikt angitt heri eller ikke.
Andre utførelsesformer fremgår av de etterfølgende krav.

Claims (4)

1. Anvendelse av et eksendin eller eksendinagonist for fremstilling av en farmasøytisk formulering for å redusere plasmaglukagonnivåer eller undertrykke glukagonsekresjon i et menneske som har type 1 diabetes, type 2 diabetes, nekrolytisk migratorisk erytem, glukagonom eller hyperglukagonemi, hvori eksendinet eller eksendinagonisten er et peptid som omfatter aminosyresekvensen av SEQ ID NO. 2; SEQ ID NO. 47; eller SEQ ID NO. 48.
2. Anvendelse som angitt i krav 1 hvori eksendinet eller eksendinagonisten er et peptid som omfatter aminosyresekvensen av SEQ ID NO. 2.
3. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori eksendinet eller eksendinagonisten er bundet til en, to eller tre polyetylenglykolpolymerer, hvori hver poly-etylenglykolpolymer uavhengig har en molekylvekt på 500 til 20000.
4. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori eksendinet eller eksendinagonisten er bundet til albumin.
NO20013469A 1999-01-14 2001-07-12 Anvendelse av en eksendin eller eksendinagonist for fremstilling av en farmasoytisk formulering. NO328077B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11638099P 1999-01-14 1999-01-14
US13201799P 1999-04-30 1999-04-30
US17536500P 2000-01-10 2000-01-10
PCT/US2000/000942 WO2000041548A2 (en) 1999-01-14 2000-01-14 Methods for glucagon suppression

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013469D0 NO20013469D0 (no) 2001-07-12
NO20013469L NO20013469L (no) 2001-09-14
NO328077B1 true NO328077B1 (no) 2009-11-23

Family

ID=27381821

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013469A NO328077B1 (no) 1999-01-14 2001-07-12 Anvendelse av en eksendin eller eksendinagonist for fremstilling av en farmasoytisk formulering.
NO2010010C NO2010010I1 (no) 1999-01-14 2010-05-11 Exendin-4 (Exenatid)
NO2010012C NO2010012I1 (no) 1999-01-14 2010-05-20 Exennatid (Eksenatid)

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2010010C NO2010010I1 (no) 1999-01-14 2010-05-11 Exendin-4 (Exenatid)
NO2010012C NO2010012I1 (no) 1999-01-14 2010-05-20 Exennatid (Eksenatid)

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6872700B1 (no)
EP (2) EP1658856B1 (no)
JP (1) JP2002538084A (no)
KR (2) KR20070051948A (no)
CN (1) CN100425284C (no)
AT (2) ATE460942T1 (no)
AU (2) AU770712B2 (no)
BR (1) BRPI0007823A8 (no)
CA (1) CA2356331C (no)
CY (1) CY1106347T1 (no)
DE (2) DE60044041D1 (no)
DK (1) DK1143989T3 (no)
ES (2) ES2278589T3 (no)
HK (1) HK1046105A1 (no)
NO (3) NO328077B1 (no)
NZ (1) NZ512657A (no)
PT (1) PT1143989E (no)
WO (1) WO2000041548A2 (no)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2262647C (en) * 1996-08-08 2007-12-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
KR100637433B1 (ko) * 2004-05-24 2006-10-20 삼성에스디아이 주식회사 발광 표시 장치
US6703359B1 (en) * 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
ATE460942T1 (de) 1999-01-14 2010-04-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendine zur glucagon suppression
US20030087820A1 (en) * 1999-01-14 2003-05-08 Young Andrew A. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US6444788B1 (en) 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
US6924264B1 (en) * 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US20090175821A1 (en) * 1999-05-17 2009-07-09 Bridon Dominique P Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6569832B1 (en) * 1999-11-12 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
AU2014277804B2 (en) * 2001-07-31 2016-12-01 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
JP2005514337A (ja) * 2001-10-18 2005-05-19 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒトグルカゴン様ペプチド−１模倣体、並びに糖尿病および関連疾患の処置におけるその使用
DK1569680T3 (da) * 2002-10-22 2009-05-18 Waratah Pharmaceuticals Inc Behandling af diabetes
EP1569682A2 (en) * 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
AU2004231461B2 (en) * 2003-03-19 2009-11-12 Eli Lilly And Company Polyethelene glycol linked GLP-1 compounds
RU2006131046A (ru) * 2004-01-30 2008-03-10 Уэрейта Фармасьютикалз, Инк. (Ca) Совместное применение агониста glp-1 и соединений гастрина
BRPI0510117A (pt) * 2004-04-23 2007-09-25 Conjuchem Biotechnologies Inc método para purificação de conjugados de albumina
JP2008507477A (ja) 2004-07-08 2008-03-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ポリペプチド延長タグ
WO2006074051A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Diakine Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION
US8716221B2 (en) * 2005-01-14 2014-05-06 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Modified exendins and uses thereof
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
JP4584331B2 (ja) * 2005-03-11 2010-11-17 インデバス ファーマシューティカルズ、インク． オクトレオチドの放出制御製剤
US7759312B2 (en) * 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
EP1971362B1 (en) 2005-08-19 2014-12-03 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
JP2009520469A (ja) * 2005-12-22 2009-05-28 コンジュクヘム ビオテクフノロギエス インコーポレイテッド アルブミンと治療薬との前もって形成された抱合体の産生のための方法
JP5143131B2 (ja) 2006-05-30 2013-02-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ
PL2359808T3 (pl) 2006-08-09 2013-10-31 Intarcia Therapeutics Inc Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe
CN102827284B (zh) * 2006-11-14 2015-07-29 上海仁会生物制药股份有限公司 带有聚乙二醇基团的Exendin或其类似物及其制剂和用途
KR100805208B1 (ko) 2007-03-27 2008-02-21 주식회사 펩트론 엑센딘 함유 서방성 제제 조성물, 엑센딘 함유 서방성미립구 및 이의 제조 방법
MX2009011123A (es) * 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
WO2009040086A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of salusin-alpha as a therapeutic agent
CA2708762A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009143285A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholestrol and triglycerides
UA104866C2 (uk) 2008-06-25 2014-03-25 Ендо Фармас'Ютікалз Солюшнз Інк. Імплантат октреотиду, який містить вивільняючу речовину
JP5622725B2 (ja) 2008-06-25 2014-11-12 エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド．Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃ． エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達
LT2341905T (lt) 2008-09-04 2020-09-25 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pailginto atpalaidavimo vaisto formos su nevandeniniais nešikliais
CN101870728A (zh) 2009-04-23 2010-10-27 派格生物医药(苏州)有限公司 新型Exendin变体及其缀合物
EP2435061A4 (en) 2009-05-28 2013-03-27 Amylin Pharmaceuticals Inc DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS
KR101112578B1 (ko) * 2009-07-16 2012-02-16 성균관대학교산학협력단 엑센딘의 비강투여용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN101987868B (zh) * 2009-07-30 2013-09-04 江苏豪森医药集团有限公司 Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途
NZ598686A (en) 2009-09-28 2014-05-30 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
KR20120116942A (ko) 2009-11-23 2012-10-23 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 폴리펩티드 접합체
CA2782056C (en) 2009-11-25 2021-03-09 Arisgen Sa Mucosal delivery of peptides
SG184988A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Zealand Pharma As Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
DK3241558T3 (da) 2010-09-28 2021-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Inc Højopløselige leptiner
MX345245B (es) 2010-09-28 2017-01-23 Amylin Pharmaceuticals Llc Polipeptidos manipulados que tienen duracion de accion incrementada.
US9161953B2 (en) 2010-12-22 2015-10-20 Amylin Pharmaceuticals, Llc GLP-1 receptor agonists for islet cell transplantation
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
WO2012162547A2 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Long duration dual hormone conjugates
KR101357117B1 (ko) * 2011-06-28 2014-02-06 비앤엘델리팜 주식회사 폴리에틸렌글라이콜 또는 이의 유도체로 페길화된 엑센딘-4 유사체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2013009545A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity
US20140256621A1 (en) 2011-07-08 2014-09-11 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Engineered poypeptides having enhanced duration of action and reduced immunogenicity
BR112014010780A2 (pt) 2011-11-03 2017-04-25 Zealand Pharma As conjugados do peptídeo agonista do receptor glp-1-gastrina
EP2851429B1 (en) 2012-05-18 2019-07-24 Adda Biotech Inc. Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof
AR091476A1 (es) 2012-06-21 2015-02-04 Univ Indiana Res & Tech Corp POLIPEPTIDOS DE FUSION DE REGION Fc DE POLIPEPTIDO DE LIGANDO RECEPTOR DE INCRETINA Y CONJUGADOS CON FUNCION EFECTORA Fc ALTERADA
NZ704043A (en) 2012-07-23 2017-07-28 Zealand Pharma As Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AU2013366691A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Sanofi Exendin-4 derivatives
PL3057984T3 (pl) 2013-10-17 2018-12-31 Zealand Pharma A/S Acylowane analogi glukagonu
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
MX369770B (es) 2013-11-06 2019-11-21 Zealand Pharma As Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip.
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
WO2015081891A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Baikang (Suzhou) Co., Ltd Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
CN106029087A (zh) 2013-12-20 2016-10-12 印第安纳大学研究及科技有限公司 脂质化肠降血糖素受体配体人免疫球蛋白fc区融合多肽
WO2015138638A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Theraly Pharmaceuticals, Inc. Long acting trail receptor agonists for treatment of autoimmune diseases
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
RU2573933C1 (ru) * 2014-08-21 2016-01-27 Дафот Энтерпрайсис Лимитед Пептид для лечения сахарного диабета 2-го типа и его осложнений
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CA2965732A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
JP6989385B2 (ja) 2015-04-16 2022-01-05 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体
EP3936143A1 (en) 2015-05-22 2022-01-12 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with exendin (9-39)
KR101661332B1 (ko) 2015-05-28 2016-09-29 (의료)길의료재단 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제를 포함하는 근감소증 치료용 약학 조성물
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
SG11201805255TA (en) 2015-12-23 2018-07-30 Amgen Inc Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
AU2016379403B2 (en) 2015-12-23 2020-03-12 The Johns Hopkins University Long-acting GLP-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions
WO2017152014A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
SG11201807832VA (en) * 2016-03-16 2018-10-30 Prolynx Llc Extended release conjugates of exenatide analogs
CN109310743A (zh) 2016-05-16 2019-02-05 因塔西亚制药公司 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
WO2018057977A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
US11020484B2 (en) 2016-11-21 2021-06-01 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
JP6563614B1 (ja) 2016-12-09 2019-08-21 ジーランド・ファーマ・ア／エス アシル化ｇｌｐ−１／ｇｌｐ−２二重アゴニスト
AU2017382038A1 (en) * 2016-12-22 2019-08-08 Sanofi FGF21 compound / GLP-1R agonist combinations with optimized activity ratio
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
JP7237853B2 (ja) 2017-06-20 2023-03-13 アムジエン・インコーポレーテツド 胃抑制ペプチド受容体（ｇｉｐｒ）に対する結合タンパク質をｇｌｐ－１アゴニストと組み合わせて使用する、代謝障害の治療方法又は寛解方法
CA3131912A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Amgen Inc. Growth differentiation factor 15 combination therapy
CN110151980B (zh) * 2019-06-30 2022-12-09 中国药科大学 Glp-1受体激动剂融合蛋白在制备预防或治疗高血脂药物中的应用
WO2022266467A2 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Recombinant histone polypeptide and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046584A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
WO1998030231A1 (en) * 1997-01-07 1998-07-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US5264372A (en) 1991-03-15 1993-11-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Receptor-based screening methods for amylin agonists and antagonists
US5452284A (en) * 1992-09-14 1995-09-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical recording/reproducing medium and apparatus using land and groove encoded information signals and identification signals including position information
US5424286A (en) * 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
KR100429966B1 (ko) 1993-09-07 2004-05-04 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 위장 운동성 조절을 위한 제약 조성물
US5726969A (en) * 1994-12-28 1998-03-10 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical recording medium having dual information surfaces
WO1997014146A1 (fr) * 1995-10-09 1997-04-17 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Disque optique; procede de formation de codes barres pour disque optique; appareil de reproduction de disque optique, et procede de marquage; procede de marquage au laser pour disque optique, et procede de fabrication de disque optique
JP4075078B2 (ja) * 1995-10-09 2008-04-16 松下電器産業株式会社 光ディスク
EP0786767B1 (en) * 1996-01-26 2005-03-16 Sharp Kabushiki Kaisha Optical recording medium and optical recording/reproducing device, and manufacturing method of optical recording medium
US5883958A (en) * 1996-04-01 1999-03-16 Sony Corporation Method and device for data decryption, a method and device for device identification, a recording medium, a method of disk production, and a method and apparatus for disk recording
US5839443A (en) * 1996-05-16 1998-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for inhibiting thrombosis in a patient whose blood is subjected to extracorporeal circulation
JP2856390B2 (ja) * 1996-07-26 1999-02-10 株式会社日立製作所 情報記録媒体及びそれを用いた記録再生方法
US5686511A (en) 1996-06-28 1997-11-11 The Valspar Corporation Esterifying epoxy resin with carboxyl polymer and quenching
EP0818776B1 (en) * 1996-07-10 2008-02-13 Hitachi, Ltd. Optical disc apparatus accessing method and system therefor
CA2262647C (en) * 1996-08-08 2007-12-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
DE69739787D1 (de) * 1996-12-19 2010-04-08 Panasonic Corp Verfahren zur Aufnahme von einmalig beschreibbaren Informationen auf eine optische Platte.
US6051557A (en) * 1997-05-16 2000-04-18 1149336 Ontario Inc. Methods of enhancing functioning of the upper gastrointestinal tract
JPH1131357A (ja) * 1997-07-08 1999-02-02 Pioneer Electron Corp 情報データの記録方法
US6753165B1 (en) * 1999-01-14 2004-06-22 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
PT1019077E (pt) 1997-08-08 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals Inc Novos compostos agonistas de exendina
JPH11196084A (ja) * 1997-10-31 1999-07-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd 暗号化システム
JP2003522721A (ja) 1997-11-14 2003-07-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト化合物
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
ATE460942T1 (de) 1999-01-14 2010-04-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendine zur glucagon suppression
CA2356706C (en) 1999-01-14 2014-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US6451974B1 (en) * 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6924264B1 (en) * 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6519213B1 (en) * 1999-06-29 2003-02-11 Oak Technology, Inc. Method and apparatus for reading data from a disk

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997046584A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
WO1998030231A1 (en) * 1997-01-07 1998-07-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.E. FRANCIS et al. *
P. PASSA et al. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO2010012I1 (no) 2010-06-07
US20050171019A1 (en) 2005-08-04
AU2004202293B2 (en) 2007-09-20
DE60032331D1 (de) 2007-01-25
JP2002538084A (ja) 2002-11-12
ATE460942T1 (de) 2010-04-15
ES2278589T3 (es) 2007-08-16
EP1658856B1 (en) 2010-03-17
EP1658856A1 (en) 2006-05-24
EP1143989B1 (en) 2006-12-13
EP1143989A3 (en) 2002-09-11
NZ512657A (en) 2004-01-30
WO2000041548A3 (en) 2001-11-29
DE60044041D1 (de) 2010-04-29
KR20020001719A (ko) 2002-01-09
CN100425284C (zh) 2008-10-15
AU2004202293A1 (en) 2004-06-17
NO2010010I1 (no) 2010-06-07
US20070037750A1 (en) 2007-02-15
CA2356331A1 (en) 2000-07-20
EP1143989A2 (en) 2001-10-17
KR20070051948A (ko) 2007-05-18
ES2343072T3 (es) 2010-07-22
PT1143989E (pt) 2007-03-30
US6872700B1 (en) 2005-03-29
NO20013469D0 (no) 2001-07-12
US7407932B2 (en) 2008-08-05
US7153825B2 (en) 2006-12-26
DE60032331T2 (de) 2007-06-21
CN1347327A (zh) 2002-05-01
CY1106347T1 (el) 2011-10-12
NO20013469L (no) 2001-09-14
BR0007823A (pt) 2001-11-20
HK1046105A1 (zh) 2002-12-27
CA2356331C (en) 2009-10-13
ATE347901T1 (de) 2007-01-15
AU770712B2 (en) 2004-02-26
DK1143989T3 (da) 2007-04-16
BRPI0007823A8 (pt) 2017-03-21
WO2000041548A2 (en) 2000-07-20
AU2413600A (en) 2000-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1143989B1 (en) Exendins for glucagon suppression
US7399489B2 (en) Exendin analog formulations
US8951962B2 (en) Modified exendins and exendin agonists
AU775063C (en) Modified exendins and exendin agonists
EP1032587A1 (en) Novel exendin agonist compounds
AU8772998A (en) Novel exendin agonist compounds
EP1938830A1 (en) Novel exendin agonist compounds

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BYETTA; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/06/362/001-004/NO 20061120; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/06/362/001-004 20061120

Spc suppl protection certif: 2010010

Filing date: 20100511

Free format text: PRODUCT NAME: BYETTA; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/06/362/001-4/NO 20061120; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/06/362/001-004 20061120

Spc suppl protection certif: 2010012

Filing date: 20100520

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP, US

MK1K Patent expired