KR101661332B1 - 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제를 포함하는 근감소증 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1), GLP-1 유래 펩타이드, GLP-1 분비 증가 촉진제, GLP-1 분해 억제제, GLP-1 수용체(GLP-1R) 항진제, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유래 펩타이드를 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 사용하여 근감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 근감소증 또는 근위축증이 발병된 개체에 투여하면, 근감소증 또는 근위축증으로 인하여 감소된 체중, 골격근의 중량, 악력 및 근육 생성에 관여하는 유전자의 발현수준을 정상상태로 회복시킬 수 있으므로, 효과적인 근감소증 또는 근위축증의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제를 포함하는 근감소증 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for treating muscle atrophy comprising glucagon like-peptide-1 receptor agonist}
본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제를 포함하는 근감소증 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1, Glucagon-like peptide-1), GLP-1 유래 펩타이드, GLP-1 분비 증가 촉진제, GLP-1 분해 억제제, GLP-1 수용체(GLP-1R, Glucagon-like peptide-1 receptor) 항진제(agonist), 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유래 펩타이드를 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 사용하여 근감소증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
척수신경, 운동신경 또는 골격근 섬유의 퇴행에 의해 유발되는 근감소증은 아직까지 발병원인이 규명되지 않은 대표적인 난치성 질환의 하나이다. 지금까지 연구된 바에 의하면, 골격근의 수축을 유도하는 운동신경이 퇴행되어 골격근의 수축이 진행되지 않거나 또는 골격근 내에서 근육의 수축에 관여하는 단백질의 발현이 감소되거나(근감소증) 상기 단백질이 변형되어 정상적인 골격근의 수축이 진행되지 않으며, 장기적으로는 상기 운동신경 또는 골격근이 섬유성 조직으로 변형되는 것으로 알려져 있다. 이처럼 근감소증의 근본적인 발병원인이 규명되지 않았고, 운동신경이나 골격근의 퇴행을 방지하거나 또는 회복시킬 수 있는 방법이 개발되지 않고 있기 때문에, 현재로서는 상기 근감소증의 진행을 둔화시키는 방법을 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이같은 근감소증의 진행을 둔화시키는 방법으로는 주로 근감소증의 일종인 근육세포의 퇴행 또는 진행성 변이에 의해 유발되는 근위축증을 억제하는 방법이 사용되고 있다. 예를 들어, WO 2007/088123에는 니트록시 유도체를 유효성분으로 포함하는 근위축증 치료제가 개시되어 있고, WO 2006/081997에는 아트라릭산 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 근위축증 치료제가 개시되어 있다. 그러나, 화합물을 유효성분으로 포함하는 이들 치료제는 근위축증이 발병된 골격근 뿐만 아니라, 근위축증과 관련되지 않은 내장근 또는 심근에도 작용하기 때문에, 크고 작은 다양한 부작용이 유발될 수 있어, 실질적인 치료에 사용되지 못하고 있다. 이러한 호르몬 제제는 부작용이 전혀 없지 않으나, 화합물 제제 보다는 부작용이 현저하게 감소되고, 호르몬 제제의 특성상 생체친화적이기 때문에, 유사한 호르몬 제제의 개발이 가속화되고 있는 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 근감소증을 효과적으로 치료할 수 있거나 또는 그의 진행을 효과적으로 둔화시킬 수 있는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제의 일종인 엑센딘-4가 근감소증의 증세를 완화시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물을 사용하여 근감소증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 근감소증을 효과적으로 치료할 수 있거나 또는 그의 진행을 효과적으로 둔화시킬 수 있는 호르몬 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하던 중, 종래에 개발된 호르몬 제제에 주목하게 되었다. 상기 호르몬 제제는 일정수준의 전임상 및 임상실험을 통하여 부작용이 최소화된 약학 조성물이기 때문에, 이들 호르몬 제제 중에서 근감소증의 치료 또는 둔화시킬 수 있는 제제를 선발할 수 있다면, 부작용의 발병으로 인한 문제점을 해결할 수 있을 것으로 예상하였다. 이에, 종래에 개시된 호르몬 제제를 대상으로 근감소증의 치료 또는 둔화효과를 나타내는 제제를 스크리닝한 결과, 엑센딘-4로 대별되는 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제를 발굴하였다.
상기 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제의 일종인 엑센딘-4는 글루카곤 유사체인 GLP-1과 유사한 역할을 수행하는 단백질성 호르몬 제제로서, 당뇨병을 치료하기 위하여 개발되었다. 인위적으로 근감소증을 유발시킨 동물에 상기 엑센딘-4를 투여하고, 근감소증에 미치는 영향을 분석한 결과, 근감소증에 의해 감소된 체중, 골격근 중량, 악력 등의 근육특성이 회복되고, 근육 단백질을 파괴하는 유전자의 발현이 감소되며, 근육 단백질을 생성하는 유전자의 발현이 증가됨을 확인하였다. 또한, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체인 GLP-1R의 다른 항진제, 이의 유사체 또는 글루카곤 유사 펩타이드-1의 분해를 억제하는 억제제 역시 동등한 수준의 효과를 나타낼 것으로 예상되었다.
이처럼, 엑센딘-4로 대별되는 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제는 당뇨병 치료효과와는 별도로, 근감소증의 치료 또는 둔화시키는 새로운 효과를 나타냄을 규명하였으며, 이러한 새로운 효과는 지금까지 전혀 공지되지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하나의 양태로서 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1, Glucagon-like peptide-1), GLP-1 유래 펩타이드, GLP-1 분비 증가 촉진제, GLP-1 수용체(GLP-1R, Glucagon-like peptide-1 receptor) 항진제(agonist), GLP-1 분비 증가 촉진제, GLP-1 분해 억제제, 엑센딘-4 및 엑센딘-4 유래 펩타이드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "엑센딘-4(Exendin-4)"란, GLP-1 수용체의 항진제의 역할을 수행하는 39개의 아미노산 서열로 구성되고, 약 4kDa의 분자량을 갖는 펩타이드를 의미한다. 상기 엑센딘-4는 혈당수준을 빠르게 조절하고, 인슐린 저항성 및 글루카곤의 수준을 감소시키며, 인슐린 생산을 자극하는 췌장 베타세포의 성장을 촉진시키는 효과를 나타내므로, 인슐린 저항성을 나타내는 당뇨병의 주요한 치료제로서 사용되고 있다. 상기 엑센딘-4의 아미노산 서열은 특별히 이에 제한되지 않으나 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 엑센딘-4는 근감소증 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 사용되는데, 상기 엑센딘-4는 근감소증이 발병된 동물에 대하여, 체중증가, 골격근 중량 증가, 근육 단백질을 파괴하는 유전자의 발현억제, 근육 단백질을 생성하는 유전자의 발현 증가 등의 효과를 나타낼 수 있다. 이때, 근육 단백질을 파괴하는 유전자는 특별히 이에 제한되지 않으나 일 례로서, 마이오스타틴(Myostatin), 아트로진-1(Atrogin-1), MuRF1(Muscle RING-finger protein-1) 등의 단백질을 코딩하는 유전자가 될 수 있고, 근육 단백질을 생성하는 유전자 역시 특별히 이에 제한되지 않으나 일 례로서, 마이오디(MyoD), 마이오제닌(Myogenin) 등의 단백질을 코딩하는 유전자가 될 수 있다.
상술한 바와 같은 엑센딘-4의 근감소증 치료효과는 지금까지 전혀 알려져 있지 않으며, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
본 발명의 용어 "GLP-1R(Glucagon-like peptide-1 receptor)"이란, 글루카곤 유전자의 전사체로부터 유도된 위장유래 호르몬의 일종인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1)과 결합할 수 있는 수용체 단백질을 의미하는데, 혈당수준을 감소시키는 역할을 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 GLP-1R 항진제 또는 이의 유사체는 상기 엑센딘-4와 동등한 효과를 나타내므로, 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "GLP-1 분비 증가 촉진제"란, GLP-1의 분비를 증가시킬 수 있는 제제를 의미하는데, 특별히 이에 제한되지 않으나, DPP-4 억제제 등이 될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 GLP-1 분비 증가 촉진제 역시 상기 엑센딘-4와 동등한 효과를 나타내므로, 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "근감소증(muscle atrophy)"이란, 근육량이 감소되는 질환으로서, 특히 사지의 근육이 거의 좌우대칭적으로 점점 위축되어 가는 질환의 통칭을 의미하는데, 암, 노화, 신장 질환, 유전성 질환, 다양한 만성질환의 유발시에 수반될 수 있으며, 근위축성 측삭경화증(루게릭병), 척수성진행성근위축증 등으로 대표되고 근육이 위축되는 근위축증을 포함한다. 상기 근감소증의 직접적인 발병원인은 척수신경이나 간뇌에 있는 운동신경세포 또는 근육세포의 진행성 변성 및 파괴이며, 이러한 변성 및 파괴의 원인은 아직 규명되지 않고 있다.
본 발명에 있어서, 상기 근감소증은 글루카곤 유사 펩타이드-1, GLP-1 유래 펩타이드, GLP-1 분비 증가 촉진제, GLP-1 수용체 항진제, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유래 펩타이드를 사용하여 치료될 수 있는데, 이들의 치료효과는 암, 노화, 진장 질환 등의 다양한 원인에 의하여 발병되는 근감소증 뿐만 아니라 근위축증에도 동등하게 적용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 동물모델로서 근위축증이 유발된 마우스와 상기 근위축증이 유발된 마우스에 vehicle(PBS) 또는 엑센딘-4를 각각 처리하고, 이를 이용하여 엑센딘-4가 근위축증이 미치는 효과를 검증한 결과, 엑센딘-4를 근위축증이 유발된 마우스에 처리한 경우, 감소된 체중이 회복되고(도 1), 감소된 골격근의 중량이 회복되며(도 2), 감소된 악력이 회복되고(도 3), 근위축증의 유발에 의하여 증가된 근육 단백질을 파괴하는 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)의 발현수준이 감소하고, 근위축증의 유발에 의하여 감소된 근육 단백질을 생성하는 유전자(MyoD 및 Myogenin)의 발현수준이 증가함(도 4)을 확인하였다.
따라서, 상기 엑센딘-4로 대별되는 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제는 근감소증 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상기 본 발명의 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 례로서 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 10 중량%, 다른 예로서 0.01 내지 3 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로로 투여하거나 공지된 근감소증 치료용 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 근감소증 또는 근위축증이 발병된 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 또는 근위축증의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 근감소증 또는 근위축증이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 근위축증 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 항진제가 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 근감소증 또는 근위축증이 발병된 개체에 투여하면, 근감소증 또는 근위축증으로 인하여 감소된 체중, 골격근의 중량, 악력 및 근육 생성에 관여하는 유전자의 발현수준을 정상상태로 회복시킬 수 있으므로, 효과적인 근감소증 또는 근위축증의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스를 20일 동안 사육하면서 측정된 체중의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스에서 얻어진 각 골격근의 중량을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스에서 측정된 악력을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스의 근육에서 근육 단백질을 파괴하는 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1) 및 근육 단백질을 생성하는 유전자(MyoD 및 Myogenin)의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 대조군 근육세포, 근위축증 증상이 유도된 근육세포, 비교군 근육세포 및 근위축증 증상이 치료된 근육세포에서 근위축증과 관련된 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 근감소증이 유발된 동물의 체중에 미치는 엑센딘 -4( Exendin -4)의 효과
근감소증은 만성질환(만성신부전증, 만성심부전증, 만성폐쇄성질환 등)으로 인해 유발이 되며, 덱사메타손(Dexamethasone)과 같은 약물을 높은 투여량으로 투여할 경우에 유발된다고 알려져 있으므로, 덱사메타손을 동물모델(C57BL/6J 웅성 마우스)에 처리하여 근감소증 모델을 만들고, 근감소증이 일어났을 때 엑센딘-4의 영향에 대해서 검증하고자 하였다.
구체적으로, 덱사메타손 또는 엑센딘-4를 투여하지 않은 대조군 마우스, 덱사메타손(200mg/kg)을 8일 동안 복강에 주사하여 근위축증이 유발된 마우스, 엑센딘-4(100 ng/mouse)를 12일 동안 복강에 주사한 비교군 마우스 및 덱사메타손(200mg/kg)을 8일 동안 복강에 주사한 다음, 다시 엑센딘-4(100 ng/mouse)를 12일 동안 복강에 주사하여 근위축증이 치료된 마우스를 각각 설정하고, 이들 각 마우스를 20일 동안 사육하면서, 체중의 변화를 측정하였다(도 1).
도 1은 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스를 20일 동안 사육하면서 측정된 체중의 변화를 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, 11일이 경과된 시점부터는 덱사메타손을 단독으로 처리한 마우스에 비하여, 덱사메타손과 엑센딘-4를 병용처리한 마우스의 체중이 증가함을 확인하였다.
따라서, 엑센딘-4는 근위축증이 유발된 마우스의 증상을 개선시키는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 2: 근위축증이 유발된 근육의 중량에 미치는 엑센딘 -4의 효과
상기 실시예 1에서 설정한 대조군 마우스(control), 덱사메타손을 처리하여 근위축증이 유발된 마우스, 엑센딘-4를 처리한 비교군 마우스 및 덱사메탄손 처리후 엑센딘-4를 처리하여 근위축증이 치료된 마우스를 희생시키고, 이들 각 마우스 골격근의 총 중량을 측정하였으며, 상기 골격근을 구성하는 방형근(Quadratus muscle), 비복근(Gastrocnemus muscle), 전경골근(Tibialis anterior muscle), 족저근(Soleus muscle) 및 장지 신근(Extensor digitorum longus muscle)을 부위별로 분리하고, 이들 각각의 무게를 비교하였다(도 2).
도 2는 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스에서 얻어진 각 골격근의 중량을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2에서 보듯이, 모든 종류의 골격근에서 근위축증이 유발된 마우스는 대조군 및 비교군보다도 근육의 중량이 감소되었으나, 근위축증이 치료된 마우스는 대조군 또는 비교군과 유사한 수준으로 근육의 중량이 증가됨을 확인하였다.
실시예 3: 근위축증이 유발된 동물의 악력에 미치는 엑센딘 -4의 효과
상기 실시예 1에서 설정한 대조군 마우스(control), 덱사메타손을 처리하여 근위축증이 유발된 마우스, 엑센딘-4를 처리한 비교군 마우스 및 덱사메탄손 처리후 엑센딘-4를 처리하여 근위축증이 치료된 마우스를 대상으로 악력을 측정하여, 근육의 기능이 회복되었는지를 확인하고자 하였다(도 3). 이때, 악력계(Grip strength machine)를 사용하여 마우스의 모든 발을 올려놓고 같은 힘으로 당겼을 때 측정되는 힘을 악력으로 간주하였다.
도 3은 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스에서 측정된 악력을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 3에서 보듯이, 근위축증이 유발된 마우스는 가장 낮은 수준의 악력을 나타낸 반면, 근위축증이 치료된 마우스는 대조군 및 비교군 마우스의 악력보다는 다소 낮은 수준이지만 근위축증이 유발된 마우스보다는 현저히 높은 수준의 악력을 나타냄을 확인하였다.
실시예 4: 근위축증이 유발된 동물에서 근육관련 유전자의 발현수준에 미치는 엑센딘 -4의 효과
근위축증이 발병되면, 근육 단백질을 파괴하는 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)의 발현이 증가하고, 근육 단백질을 생성하는 유전자(MyoD 및 Myogenin)의 발현이 감소된다고 알려져 있으므로, 이를 확인하고자 하였다. 즉, 상기 실시예 1에서 설정한 대조군 마우스(control), 덱사메타손을 처리하여 근위축증이 유발된 마우스, 엑센딘-4를 처리한 비교군 마우스 및 덱사메탄손 처리후 엑센딘-4를 처리하여 근위축증이 치료된 마우스에서 적출된 근육조직에서 총 RNA를 수득하고, 이로부터 cDNA를 합성하였으며, PCR 방법을 사용하여 상기 합성된 cDNA로부터 상기 각 유전자를 증폭시켜서 이들의 발현수준의 변화를 비교하였다(도 4).
도 4는 대조군 마우스, 비교군 마우스, 근위축증이 유발된 마우스 및 근위축증이 치료된 마우스의 근육에서 근육 단백질을 파괴하는 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1) 및 근육 단백질을 생성하는 유전자(MyoD 및 Myogenin)의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4에서 보듯이, 근위축증이 유발된 마우스의 근육조직에서는 근육 단백질을 파괴하는 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)가 상대적으로 가장 높은 수준으로 발현되었고, 근육 단백질을 생성하는 유전자(MyoD 및 Myogenin)가 상대적으로 가장 낮은 수준으로 발현됨을 확인하였다. 반면, 근위축증이 치료된 마우스에서는 근육 단백질을 파괴하는 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)가 상대적으로 낮은 수준으로 발현되었고, 근육 단백질을 생성하는 유전자(MyoD 및 Myogenin)가 상대적으로 높은 수준으로 발현됨을 확인하였다.
실시예 5: 세포수준에서 근위축증 관련 유전자의 발현수준에 미치는 엑센딘 -4의 효과
근육아세포주인 C2C12 세포를 2%(v/v) 말혈청이 포함된 배지에서 5일 동안 배양하여 근육세포로 분화시켰다. 상기 분화된 근육세포에 아무것도 처리하지 않은 대조군 근육세포(control), 1μM의 덱사메타손을 12시간 동안 처리하여 근위축증 증상이 유도된 근육세포, 20nM의 엑센딘-4를 6시간 동안 처리한 비교군 근육세포 및 1μM의 덱사메타손을 12시간 동안 처리한 다음, 다시 20nM의 엑센딘-4를 6시간 동안 처리하여 근위축증 증상이 치료된 실험군 근육세포를 각각 제작하고, 상기 제작된 각 근육세포를 대상으로 근위축증과 관련된 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)의 발현수준을 비교하였다(도 5).
도 5는 대조군 근육세포, 근위축증 증상이 유도된 근육세포, 비교군 근육세포 및 근위축증 증상이 치료된 근육세포에서 근위축증과 관련된 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 5에서 보듯이, 근위축증 증상이 유도된 근육세포에서는 상기 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)가 상대적으로 가장 높은 수준으로 발현된 반면, 근위축증 증상이 치료된 근육세포에서는 상기 유전자(Myostatin, Atrogin-1 및 MuRF1)의 발현수준이 현저하게 감소되어 대조군 근육세포와 유사한 수준을 나타냄을 확인하였다.
상기 실시에 1 내지 5의 결과를 종합하면, 엑센딘-4는 덱사메타손에 의해 유발된 근위축증을 치료, 개선 또는 회복시키는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
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Claims (7)

  1. 엑센딘-4를 포함하는 근위축증 또는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 엑센딘-4는 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    체중증가, 골격근 중량 증가, 근육 단백질을 생성하는 유전자의 발현 증가, 근육 단백질을 파괴하는 유전자의 발현억제, 근위축증 치료효과 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 효과를 나타내는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 근육 단백질을 파괴하는 유전자는 마이오스타틴(Myostatin), 아트로진-1(Atrogin-1) 또는 MuRF1(Muscle RING-finger protein-1)을 코딩하는 유전자인 것인 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 근육 단백질을 생성하는 유전자는 마이오디(MyoD) 또는 마이오제닌(Myogenin)을 코딩하는 유전자인 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 근감소증 또는 근위축증이 발병된 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 또는 근위축증의 치료방법.
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