JP2021075550A - グルカゴン類似ペプチド−1受容体亢進剤を含む筋減少症治療用薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
GLP-1受容体(GLP-1R、Glucagon-like peptide-1 receptor)亢進剤(agonist
)、またはエクセンディン-4を含む筋萎縮症または筋減少症の予防または治療用薬学組
成物及び前記薬学組成物を用いて筋萎縮症または筋減少症を治療する方法に関する。
れた薬学組成物であるため、一定レベルの前臨床及び臨床試験を通じてこれらのホルモン製剤の中で筋減少症の治療または鈍化させることができる製剤を選抜することができれば、副作用の発病による問題を解決できると予想した。そこで、従来に開示されたホルモン
製剤を対象に筋減少症の治療または鈍化効果を示す製剤をスクリーニングした結果、エクセンディン-4に大別されるグルカゴン様ペプチド-1受容体亢進剤を発掘した。
を治療するために開発された。人為的に筋減少症を誘発させた動物に前記エクセンディン-4を投与して、筋減少症への影響を分析した結果、筋減少症により減少した体重、骨格
筋重量、握力などの筋肉特性が回復され、筋肉タンパク質を破壊する遺伝子の発現が減少し、筋肉タンパク質を生成する遺伝子の発現が増加することを確認した。また、グルカゴン様ペプチド-1受容体であるGLP-1Rの他の亢進剤、その類似体またはグルカゴン様ペプチド-1の分解を抑制する抑制剤も同等の効果を示すと予想された。
1(GLP-1、Glucagon-like peptide-1)、GLP-1断片、GLP-1受容体(GLP-1R、Glucagon-like peptide-1 receptor)亢進剤(agonist)、GLP-1分泌増加促進剤、GLP-1の分解抑制剤及びエクセンディン-4で構成される群から選択されたいずれか一つを含む筋萎縮症または筋減少症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
クレチン(incretin)であって、腸のL細胞から腸管内の栄養分または血糖濃度に刺激を受けて分泌されるホルモンである。主な機能は、インスリン分泌を刺激することが知られている。そこで、現在の糖尿病の治療において効果的に血糖値を下げることができる薬剤として研究、開発されている。
GLP-1は、30個のアミノ酸で構成されており、GLP-1のアミノ酸配列はすべての哺乳類で100%同一であることが知られている。前駆グルカゴンから転写した後のプロセスにより、膵島α細胞ではグルカゴンが生成され、回腸と大腸のL細胞ではGLP-
1が生成されることが知られている。
の組み合わせにより製造されたアミノ酸配列をいう。前記GLP-1断片は、当業者に知
られている方法で製造することができる。本発明の目的上、GLP-1から由来して筋萎
縮症または筋減少症の効果を有する以上、本発明の「GLP-1断片」に含まれてもよい
。前記GLP-1断片は、GLP-1配列の少なくとも5個以上、少なくとも10個以上、少なくとも15個以上、または少なくとも20個以上のアミノ酸を含んでもよい。具体的には、前記GLP-1断片は、GLP-1(28‐36)アミド、GLP-1(32‐36
)アミドであってもよく、より具体的には、前記GLP-1断片はGLP-1の5個のアミノ酸で製造されたGLP-1(32‐36)アミド(LVKGR amide)であってもよいが、これに限定されるものではない。
の配列で構成されてもよい。
処理されたマウスにおける体重、筋肉重量、及び握力の増加、ミオスタチン の発現減少
及びMyoDの発現増大を介して筋萎縮症または筋減少症に治療効果を有することが確認されたところ、GLP-1断片によって筋萎縮症または筋減少症の治療効果を得ることが
できることを確認した(図6〜図9)。
とは、グルカゴン遺伝子の転写体から誘導された胃腸由来ホルモンの一種であるGLP-
1(Glucagon-like peptide-1)と結合することができる受容体タンパク質を意味するが
、血糖値を低下させる役割を行うことができる。具体的には、前記受容体はGLP-1と
結合することにより、転写因子である 膵臓十二指腸ホメオボックス-1(pancreatic duodenal homeobox-1、PDX-1)の上方調節(upregulation)を介してインスリン遺伝子の転
写と発現を増大させる。
を高める分子をいい、作動者ともいう。GLP-1受容体結合によるインスリン分泌の増
加効果が明らかになるにつれ、前記亢進剤は、現在、2型糖尿病の治療剤として使用されている。
れており、その他にリラグルチド(liraglutide)、エクセンディン-4(exendin-4)、
リキシセナチド(lixisenatide)などがある。
役割を果たす39個のアミノ酸配列で構成され、約4kDaの分子量を有するペプチドを意味する。前記エクセンディン-4は、血糖値を急速に調節して、インスリン抵抗性及び
グルカゴンのレベルを減少させ、インスリン産生を刺激する膵臓のベータ細胞の成長を促進させる効果を示すため、インスリン抵抗性を示す糖尿病の主要な治療剤として使用されている。前記エクセンディン-4のアミノ酸配列は、特にこれに限定されないが、配列番
号1のアミノ酸配列で構成されてもよい。
して用いられるが、前記エクセンディン-4は筋減少症が発病した動物に対して、体重の
増加、骨格筋重量の増加、筋肉タンパク質を破壊する遺伝子の発現抑制、筋肉タンパク質を生成する遺伝子の発現増加などの効果を示すことができる。このとき、筋肉タンパク質を破壊する遺伝子は、特にこれに限定されないが一例としては、ミオスタチン(Myostatin)、アトロジン‐1(Atrogin-1)、MuRF1(Muscle RING-finger protein-1)などのタンパク質をコードする遺伝子であってもよく、筋肉タンパク質を生成する遺伝子も、特にこれに限定されないが一例としては、ミオディ(MyoD)、ミオゲニン(Myogenin)などのタンパク質をコードする遺伝子であってもよい。
らず、本発明者によって初めて究明された。
ク質を破壊する遺伝子の発現抑制、筋肉タンパク質を生成する遺伝子の発現増加などの効果を示すことを確認し、筋萎縮症または筋減少症の予防及び治療に用いられることを確認した。
1受容体結合を介してGLP-1と同様の活性を有する。
したがって、本発明において、前記GLP-1R亢進剤またはその類似体は、前記エク
センディン-4と同等の効果を示すため、筋減少症または筋萎縮症の予防または治療用薬
学組成物の有効成分として用いることができる。
タンパク質結合受容体119アゴニスト(G-protein coupled receptor 119 agonist)があるが、これに限定されない。
の作用を維持することができる製剤を意味する。特にこれに限定されないが、DPP-4
抑制剤などが知られている。
リプチン(Vidagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)であってもよく、より具体的には、シタグリプチンであってもよいが、これらに
限定されない。
症または筋減少症の治療効果を有することができる。
ることを意味し、その原因としては、脊髄神経や間脳の運動神経細胞または筋肉細胞の進行性変性及び破壊が知られており、特に老化による筋肉減少を老化性筋減少症(age-related sarcopenia)という。
はエクセンディン-4を用いて治療することができるが、それらの治療効果は、がん、老
化、腎臓疾患などの様々な原因によって発病される筋減少症だけでなく、筋萎縮症にも同様に適用することができる。
少した体重が回復し(図1)、減少した骨格筋の重量が回復され(図2)、減少した握力が回復して(図3)、デキサメタゾンによって増加した筋肉タンパク質を破壊する遺伝子(Myostatin、Atrogin-1及びMuRF1)は発現レベルが減少する一
方で、筋肉タンパク質を生成する遺伝子(MyoD及びMyogenin)の発現レベルは増加する(図4)ことを確認した。
したがって、前記エクセンディン-4に大別されるグルカゴン様ペプチド-1受容体亢進剤は、筋萎縮症または筋減少症の治療用薬学組成物の有効成分として用いられることが分かった。
賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用される。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他にさまざまな賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤
、懸濁剤としては、プロピレングリコール(propylene glycol)、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてもよい。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用されて
もよい。
特に限定されないが、一例として、最終組成物の総重量を基準とし0.0001〜10重量%、他の例として、0.01〜3重量%の含量で含まれてもよい。
比で疾患を治療または予防するのに十分な量を意味し、有効容量の水準は疾患の重症度、薬物の活性、患者の年齢、体重、健康、性別、患者の薬物に対する敏感度、使用された本発明の組成物の投与時間、投与経路、及び排出割合、治療期間、使用された本発明の組成物と配合または同時使用される薬物を含む要素及びその他の医学分野でよく知られている要素に応じて決定してもよい。本発明の薬学組成物は、単独で投してもよく、公知の筋減少症の治療用製剤と併用して投与してもよい。前記要素をすべて考慮して副作用なく最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要である。
本発明の用語、「個体」とは、筋減少症または筋萎縮症が発症する可能性があるか、または発症したマウス、家畜、人間などを含む哺乳動物、養殖魚類などを制限なく含むことができる。
容体亢進剤が変性することができるため、経口用組成物は活性薬剤をコーティングしたり、胃での分解から保護されるように剤形化されるべきである。また、前記組成物は、活性物質が標的細胞に移動することがある任意の装置によって投与してもよい。
はない。
筋萎縮症は慢性疾患(慢性腎不全症、慢性心不全症、慢性閉塞性疾患など)により誘発され、デキサメタゾン(Dexamethasone)のような薬物を高投与量で投与する場合に誘発
されると知られていて、デキサメタゾンを動物モデル(C57BL/6J雄性マウス)に
処理して筋減少症モデルを作成し、筋減少症が起きたときエクセンディン-4の影響につ
いて検証しようとした。
キサメタゾン(200mg/kg)を8日間腹腔内に注射して筋萎縮症が誘発されたマウ
ス、エクセンディン-4(100ng/マウス)を12日間腹腔内に注射した比較群マウス及びデキサメタゾン(200mg/kg)を8日間腹腔内に注射した後、再びエクセンデ
ィン-4(100ng/マウス)を12日間腹腔内に注射して筋萎縮症が治療されたマウスを、それぞれ設定し、これらの各マウスを20日間飼育して体重の変化を測定した(図1)。
認した。
果を示すことが分かった。
前記実施例1で設定した対照群マウス(control)、デキサメタゾンを処理して筋萎縮
症が誘発されたマウス、エクセンディン-4を処理した比較群マウス及びデキサメタゾン
処理後にエクセンディン-4を処理して筋萎縮症が治療されたマウスを犠牲にして、これ
らの各マウス骨格筋の総重量を測定し、前記骨格筋を構成する方形筋(Quadratus muscle)、腓腹筋(Gastrocnemus muscle)、前脛骨筋(Tibialis anterior muscle)、足底筋
(Soleus muscle)及び長指伸筋(Extensor digitorum longus muscle)を部位別に分離
し、これらそれぞれの重量を比較した(図2)。
前記実施例1で設定した対照群マウス(control)、デキサメタゾンを処理して筋萎縮
症が誘発されたマウス、エクセンディン-4を処理した比較群マウス及びデキサメタゾン
処理後にエクセンディン-4を処理して筋萎縮症が治療されたマウスを対象に、握力を測
定して、筋肉の機能が回復されたかどうかを確認しようとした(図3)。このとき、握力計(Grip strength machine)を使用して、マウスのすべての足を載せて、同じ力で引い
たときに測定される力を握力とみなした。
筋萎縮症が発病すると、筋肉タンパク質を破壊する遺伝子(Myostatin、Atrogin-1及びMuRF1)の発現が増加し、筋肉タンパク質を生成する遺伝子(M
yoD及びMyogenin)の発現が減少されると知られているため、これを確認しようとした。すなわち、前記実施例1で設定した対照群マウス(control)、デキサメタゾ
ンを処理して筋萎縮症が誘発されたマウス、エクセンディン-4を処理した比較群マウス
及びデキサメタゾン処理後にエクセンディン-4を処理して筋萎縮症が治療されたマウス
から摘出された筋肉組織で総RNAを収得し、それからcDNAを合成し、PCR法を用いて前記合成されたcDNAから前記各遺伝子を増幅させてそれらの発現レベルの変化を比較した(図4 )。
ogenin)の発現レベルを比較した結果を示すグラフである。図4で示したように、筋萎縮症が誘発されたマウスの筋肉組織では、筋肉タンパク質を破壊する遺伝子(Myostatin、Atrogin-1及びMuRF1)が相対的に最も高いレベルで発現さ
れ、筋肉のタンパク質を生成する遺伝子(MyoD及びMyogenin)が相対的に最も低いレベルで発現されることを確認した。一方、筋萎縮症が治療されたマウスでは、筋肉タンパク質を破壊する遺伝子(Myostatin、Atrogin-1及びMuRF
1)が比較的低いレベルで発現され、筋肉タンパク質を生成する遺伝子(MyoD及びMyogenin)が相対的に高いレベルで発現されることを確認した。
筋肉芽細胞であるC2Cl2細胞を2%(v/v)ウマ血清が含まれた培地で5日間培
養し、筋細胞に分化させた。前記分化した筋肉細胞に何も処理しない対照群筋肉細胞(control)、1μMのデキサメタゾンを12時間処理して筋萎縮症の症状が誘導された筋肉
細胞、20nMのエクセンディン-4を、6時間処理した比較群の筋肉細胞及び1μMの
デキサメタゾンを12時間処理した後、再び20nMのエクセンディン-4を、6時間処
理して筋萎縮症の症状が治療された実験群の筋肉細胞をそれぞれ作製し、前記作製された各筋肉細胞を対象に、筋萎縮症と関連する遺伝子(Myostatin、Atrogin-1及びMuRF1)の発現レベルを比較した(図5)。
ある。図5で示したように、筋萎縮症の症状が誘導された筋細胞では、前記遺伝子(Myostatin、Atrogin-1及びMuRF1)が相対的に最も高いレベルで発現
されたのに対し、筋萎縮症の症状が治療された筋肉細胞では前記遺伝子(Myostatin、Atrogin-1及びMuRF1)の発現レベルが著しく減少して対照群の筋肉
細胞と同様のレベルを示すことを確認した。
誘発された筋萎縮症または筋減少症を治療、改善または回復させる効果を示すことが分かった。
ルにおけるGLP-1分解抑制剤の一つと知られているシタグリプチン(sitagliptin)とGLP-1(32‐36)アミドによる体重、筋肉、握力、及び遺伝的変化を確認した。
及びGLP-1(32‐36)アミドの効果
本発明者らはデキサメタゾン(Dexamethasone、20mg/kg/i.p.)をC57BL/6J雄マウス(n=10/グループ)に処理して、マウスの筋肉を減少させ、マウスの体重及び筋肉に対するシタグリプチン(300mg/kg/経口胃管栄養法)及びGLP-1(32‐36)アミド(5μg/kg/i.p.)の影響を確認した。
)及びGLP-1(32‐36)アミドの効果
本発明者らは、前記の実施例6を通じてシタグリプチンにより体重及び筋肉量が増加したことを確認しており、これに、前記増加された体重及び筋肉量のために実際の筋肉の機能が強化されたかどうかを確認しようと、マウスの握力増加の有無を一緒に調査した。
スのすべての足を載せて、同じ力で引いたときのマウスの握力を確認した。
32‐36)アミドによって再び増加されたことを確認した(図8)。
)及びGLP-1(32‐36)アミドの効果
前述したように、筋萎縮症は筋肉を構成するタンパク質を破壊する遺伝子の発現増加や、前記タンパク質を生成する遺伝子の発現抑制により発病する。
筋萎縮症の要因因子であるミオスタチン(Myostatin)の発現変化と筋肉発生因子であるMyoDの発現の変化を確認した。
キサメタゾンによって減少してからシタグリプチンとGLP-1 (32-36)アミドに
よって再び増加することを確認した(図9)。
特徴を変更せず、他の具体的な形態で実施されうることを理解できるだろう。これに関連して、以上で記述した実施例は、すべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものとして理解しなければならない。本発明の範囲は、前記詳細な説明より後述する特許請求の範囲の意味及び範囲そしてその等価概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。
Claims (6)
- GLP-1(グルカゴン様ペプチド‐1)受容体(GLP-1R、Glucagon-like peptide-1 receptor)亢進剤(agonist)又はGLP-1断片を含む、筋萎縮症または筋減少症(但し、脳又は脊髄の運動神経細胞の変性又は死滅によるものを除く)の予防または治療用薬学組成物であって、体重増加、骨格筋重量の増加、筋肉タンパク質を生成する遺伝子の発現増加、及び筋肉タンパク質を破壊する遺伝子の発現抑制からなる群より選択される1以上の効果を示すものであり、該GLP-1受容体亢進剤はリラグルチド、リキシセナチド、又はデュラグルチドである、組成物。
- 前記筋肉タンパク質を破壊する遺伝子が、ミオスタチン(Myostatin)、アトロジン(Atrogin‐1)またはMuRF1(Muscle RING-finger protein-1)をコードする遺伝子である、請求項1に記載の組成物。
- 前記筋肉タンパク質を生成する遺伝子が、ミオディ(MyoD)またはミオゲニン(Myogenin)をコードする遺伝子である、請求項1に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含むものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記GLP-1断片が、ネイティブGLP-1のアミノ酸配列中の7番目〜36番目のアミノ酸に相当するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 筋減少症または筋萎縮症(但し、脳又は脊髄の運動神経細胞の変性又は死滅によるものを除く)の予防又は治療剤の調製における請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学組成物の使用。
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