JP5481762B2 - 脳移行性機能性核酸及びその利用 - Google Patents
脳移行性機能性核酸及びその利用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5481762B2 JP5481762B2 JP2012555978A JP2012555978A JP5481762B2 JP 5481762 B2 JP5481762 B2 JP 5481762B2 JP 2012555978 A JP2012555978 A JP 2012555978A JP 2012555978 A JP2012555978 A JP 2012555978A JP 5481762 B2 JP5481762 B2 JP 5481762B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cpg
- alzheimer
- rvg
- odn
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 56
- 108010059128 rabies virus glycoprotein peptide Proteins 0.000 claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 30
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 27
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 22
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 19
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- 101900083372 Rabies virus Glycoprotein Proteins 0.000 claims description 11
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 72
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 25
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 10
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 10
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 10
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 5
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 3
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 3
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMEMIMRPZGDOMG-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethoxyphosphonamidous acid Chemical compound NP(O)OCCC#N KMEMIMRPZGDOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical class N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004193 beta-amyloid degradation Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical group O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(F)(F)F UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3513—Protein; Peptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
Description
本発明は機能性核酸のアルツハイマー病治療への適用に関する。より詳しくは、CpGモチーフを有する機能性核酸を利用したアルツハイマー病治療薬及びその用途に関する。本出願は、2011年4月28日に出願された日本国特許出願第2011−100278号に基づく優先権を主張するものであり、当該特許出願の全内容は参照により援用される。
高齢化社会の進展に伴い、アルツハイマー病の患者数は増加しているが、現在、国内で認可されている治療薬はアセチルコリン分解酵素阻害薬のみである。アルツハイマー病の病因蛋白と考えられているAβを標的として、β及びγセクレターゼ阻害剤やAβワクチンなど、Aβ産生抑制又はAβ分解促進に着目した新規治療薬の開発が進められているが、未だ有効な治療法は確立していない。Aβの神経毒性は、不溶性のアミロイド線維として脳内に沈着した凝集Aβ(fAβ)にあると考えられていたが、近年、可溶性のAβオリゴマー(oAβ)に、より強い神経傷害作用があることが明らかとなった。その神経障害作用は、シナプス可塑性の障害、活性酸素による酸化ストレス、海馬におけるインスリン受容体機能の障害などによるものと考えられている。したがって、アルツハイマー病の治療戦略においてAβオリゴマーを制御することの重要性が示唆される。
脳内の免疫細胞であるミクログリアは、アルツハイマー病の病態に関与することが示されている。ミクログリアは老人斑に集族し、凝集AβのみならずAβオリゴマーも処理する一方、炎症性細胞としての側面をもち、その過剰な活性化は炎症性サイトカイン、活性酸素、グルタミン酸等の神経傷害因子を産生するなど相反する作用を有している。ミクログリアのAβ処理には、自然免疫の活性化に関与する受容体であるトル様受容体(Toll like receptor:TLR)のシグナルが関与している。
本発明者らの研究グループは、自然免疫の活性化に関与するトル様受容体9(TLR9)に注目して研究を進め、そのリガンドである機能性核酸CpGオリゴデオキシヌクレオチド(CpG-ODN)が脳内の免疫細胞であるミクログリアのAβ処理能を増強し、抗酸化酵素ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)を誘導することにより神経細胞・ミクログリア共培養においてオリゴマーAβ神経毒性を抑制し、さらにCpG-ODNの脳室内投与により、アルツハイマー病モデルマウスの認知機能障害およびその病理所見を改善することを見出した(非特許文献1)。アルツハイマー病におけるTLRシグナルの重要性については他の研究グループによっても研究が進められており、その成果の一つとして、CpG-ODNを末梢から数ヶ月投与した際の有用性が報告されている(非特許文献2)。しかしながら、末梢投与では他の免疫細胞を活性化し副反応が生じやすくなることや、CpG-ODNは分解されやすく脳内への移行が困難であることなど、様々な問題がある。
The American Journal of Pathology. 175: 2121-2131, 2009
The Journal of Neuroscience. 29:1846-1854, 2009
TLR9リガンドである機能性核酸CpG-ODNには、アルツハイマー病治療薬としての適用・臨床応用が期待される。しかしながら、上記の通り、過去に報告されたCpG-ODNは脳移行性がなく、実際の治療には用いることができない。また、生体へ投与した際には核酸分解酵素の攻撃を受けること等を考慮すれば、特に安定性などについて改善の余地は大きい。
以上の課題に鑑み、臨床応用を最終目標とした上で、機能性核酸CpG-ODNの最適化を試みるとともに、末梢からの投与を可能にするためにCpG-ODNの脳移行性を高めることを試みた。試行錯誤の末、新たにデザインした配列にホスホロチオエート修飾を施すとともに、狂犬病ウイルス糖蛋白由来のRVGペプチドを連結することによって、安定性が高く且つ良好な脳移行性を示す新規分子(RVG-CpGと称する)の合成に成功した。当該分子は、Aβ処理能、抗酸化酵素HO-1誘導能を保持し、神経細胞・ミクログリア共培養におけるオリゴマーAβ神経毒性を抑制することが確認された。さらに、アルツハイマー病モデルマウスの認知機能障害を有意に改善した。このように、当該分子がアルツハイマー病に対して極めて有効であることが裏付けられるとともに、当該分子の合成に際して採用した手法(安定化のためのホスホロチオエート修飾、及び脳移行性付与のためのRVGペプチドの連結)が機能性CpG-ODNの臨床応用のために有効であることが示された。
以下に示す本発明は主として以上の成果に基づく。
[1]CpGモチーフを含み且つホスホロチオエート修飾されたオリゴデオキシヌクレオチドと、狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチドと、が連結した構造体又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、アルツハイマー病治療薬。
[2]前記構造体は、ミクログリアの神経保護作用を増強する作用を示す、[1]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[3]前記作用はミクログリア特異的である、[1]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[4]前記オリゴデオキシヌクレオチドがCpG Bクラスである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[5]前記CpGモチーフがgacgttからなる、[1]〜[4]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[6]前記オリゴデオキシヌクレオチドは、CpGモチーフの両側にそれぞれ1ないし数個のヌクレオチドが連結した構造を備える、[1]〜[5]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[7]前記オリゴデオキシヌクレオチドが10〜20ヌクレオチド長である、[6]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[8]前記オリゴデオキシヌクレオチドが10〜14ヌクレオチド長である、[6]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[9]前記オリゴデオキシヌクレオチドが配列番号1の配列からなる、[6]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[10]前記オリゴヌクレオチドは、それを構成する全てのヌクレオチドがホスホロチオエート修飾されている、[1]〜[9]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[11]前記オリゴデオキシヌクレオチドと前記RVGペプチドは、前記RVGペプチド中のシステイン残基位置においてジスルフィド結合を介して連結している、[1]〜[10]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[12]前記オリゴデオキシヌクレオチドの5'末端に前記RVGペプチドが連結している、[1]〜[11]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[13]前記RVGペプチドのN末端又はC末端にはシステインが付加されており、該システイン位置にも前記オリゴデオキシヌクレオチドが連結している、[1]〜[12]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[14]2分子の前記オリゴデオキシヌクレオチドと1分子の前記RVGペプチドが連結している、[13]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[15]前記RVGペプチドが配列番号3の配列からなる、[1]〜[14]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[16]アルツハイマー病治療薬の製造のための、[1]〜[15]のいずれか一項に定義される構造体の使用。
[17][1]〜[15]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬の治療上有効量をアルツハイマー病患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病の治療法。
[18]配列番号1の配列からなりホスホロチオエート修飾されたオリゴデオキシヌクレオチドと、配列番号3の配列からなる狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチドとが、該RVGペプチド中のシステイン残基位置でジスルフィド結合を介して連結してなる構造体。
[19]前記RVGペプチドのN末端又はC末端にはシステインが付加されており、該システイン位置にも前記オリゴデオキシヌクレオチドが連結している、[18]に記載の構造体。
[20]前記オリゴヌクレオチドは、それを構成する全てのヌクレオチドがホスホロチオエート修飾されている、[18]又は[19]に記載の構造体。
以下に示す本発明は主として以上の成果に基づく。
[1]CpGモチーフを含み且つホスホロチオエート修飾されたオリゴデオキシヌクレオチドと、狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチドと、が連結した構造体又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、アルツハイマー病治療薬。
[2]前記構造体は、ミクログリアの神経保護作用を増強する作用を示す、[1]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[3]前記作用はミクログリア特異的である、[1]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[4]前記オリゴデオキシヌクレオチドがCpG Bクラスである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[5]前記CpGモチーフがgacgttからなる、[1]〜[4]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[6]前記オリゴデオキシヌクレオチドは、CpGモチーフの両側にそれぞれ1ないし数個のヌクレオチドが連結した構造を備える、[1]〜[5]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[7]前記オリゴデオキシヌクレオチドが10〜20ヌクレオチド長である、[6]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[8]前記オリゴデオキシヌクレオチドが10〜14ヌクレオチド長である、[6]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[9]前記オリゴデオキシヌクレオチドが配列番号1の配列からなる、[6]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[10]前記オリゴヌクレオチドは、それを構成する全てのヌクレオチドがホスホロチオエート修飾されている、[1]〜[9]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[11]前記オリゴデオキシヌクレオチドと前記RVGペプチドは、前記RVGペプチド中のシステイン残基位置においてジスルフィド結合を介して連結している、[1]〜[10]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[12]前記オリゴデオキシヌクレオチドの5'末端に前記RVGペプチドが連結している、[1]〜[11]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[13]前記RVGペプチドのN末端又はC末端にはシステインが付加されており、該システイン位置にも前記オリゴデオキシヌクレオチドが連結している、[1]〜[12]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[14]2分子の前記オリゴデオキシヌクレオチドと1分子の前記RVGペプチドが連結している、[13]に記載のアルツハイマー病治療薬。
[15]前記RVGペプチドが配列番号3の配列からなる、[1]〜[14]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
[16]アルツハイマー病治療薬の製造のための、[1]〜[15]のいずれか一項に定義される構造体の使用。
[17][1]〜[15]のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬の治療上有効量をアルツハイマー病患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病の治療法。
[18]配列番号1の配列からなりホスホロチオエート修飾されたオリゴデオキシヌクレオチドと、配列番号3の配列からなる狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチドとが、該RVGペプチド中のシステイン残基位置でジスルフィド結合を介して連結してなる構造体。
[19]前記RVGペプチドのN末端又はC末端にはシステインが付加されており、該システイン位置にも前記オリゴデオキシヌクレオチドが連結している、[18]に記載の構造体。
[20]前記オリゴヌクレオチドは、それを構成する全てのヌクレオチドがホスホロチオエート修飾されている、[18]又は[19]に記載の構造体。
本発明の第1の局面はアルツハイマー病治療薬に関する。本明細書において用語「治療薬」とは、標的の疾病ないし病態であるアルツハイマー病に対する治療的又は予防的効果を示す医薬のことをいう。治療的効果には、アルツハイマー病に特徴的な症状又は随伴症状を緩和すること(軽症化)、症状の悪化を阻止ないし遅延すること等が含まれる。後者については、重症化を予防するという点において予防的効果の一つと捉えることができる。このように、治療的効果と予防的効果は一部において重複する概念であることから、明確に区別して捉えることは困難であり、またそうすることの実益は少ない。尚、予防的効果の典型的なものは、アルツハイマー病に特徴的な症状の再発を阻止ないし遅延することである。尚、アルツハイマーに対して何らかの治療的効果又は予防的効果、或いはこの両者を示す限り、アルツハイマー病治療薬に該当する。
本発明の有効成分は、CpGモチーフを含み且つホスホロチオエート修飾されたオリゴデオキシヌクレオチドと狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチドが連結した構造体又はその薬理学的に許容可能な塩である。即ち、本発明では所定のオリゴデオキシヌクレオチドとRVGペプチドが連結した構造の分子を有効成分とする。本発明の有効成分はミクログリアに対する特徴的な作用、即ち、ミクログリアの神経保護作用を増強する作用を示す。より具体的には、本発明の有効成分は神経傷害因子であるグルタミン酸、一酸化窒素及びTNF-αの産生を誘導することなくミクログリアのAβオリゴマー処理能を高め得る。当該作用は典型的にはミクログリア特異的である。ここでの用語「ミクログリア特異的」とは、ミクログリアに作用する一方で、他の細胞(特に末梢における単球、マクロファージ、B細胞、樹状細胞)に対しては実質的に作用しないか或いは作用するとしてもその程度が有意に低いことを意味する。
一方、本発明の有効成分はミクログリアに作用し、抗酸化酵素ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)の産生を促し得る。この作用は、Aβオリゴマーによる活性酸素(ROS)の産生抑制に有効である。
(1)CpGオリゴデオキシヌクレオチド(CpG-ODN)
本発明におけるオリゴデオキシヌクレオチドはCpGモチーフを含む。ここでの用語「モチーフ」とは特定の機能を有する特徴的な共通配列のことをいう。「CpGモチーフ」は、特定の6塩基(5'-プリン−プリン−CG−ピリミジン−ピリミジン-3')で構成されるオリゴDNAである。本発明の一態様ではCpGモチーフ部分の配列としてgacgttが含まれることになる。
本発明におけるオリゴデオキシヌクレオチドはCpGモチーフを含む。ここでの用語「モチーフ」とは特定の機能を有する特徴的な共通配列のことをいう。「CpGモチーフ」は、特定の6塩基(5'-プリン−プリン−CG−ピリミジン−ピリミジン-3')で構成されるオリゴDNAである。本発明の一態様ではCpGモチーフ部分の配列としてgacgttが含まれることになる。
CpGモチーフを含むオリゴデオキシヌクレオチドはその構造上の特徴によって3クラス、即ちAクラス、Bクラス及びCクラスに分類できる。AクラスのCpG-ODNではCpGモチーフ部分にはホスホジエステル結合が用いられる。AクラスのCpG-ODNは、形質細胞様樹状細胞(pDC)のIFN-α分泌を強く誘導する。その一方で形質細胞様樹状細胞の成熟化作用はそれほど強くなく、また、B細胞への作用は低い。BクラスのCpG-ODNは直線状であり、ホスホロチオエート骨格を有する。典型的には完全にホスホロチオエート修飾されている。BクラスのCpG-ODNは一般に、B細胞の増殖及び形質細胞様樹状細胞(pDC)の成熟化を強く誘導する一方、形質細胞様樹状細胞のIFN-α分泌は殆ど誘導しない。Cクラスは3'末端側にパリンドローム構造を有し、2本鎖を形成する。CクラスのCpG-ODNはB細胞及びNK細胞を活性化し、IFN-γを誘導する。
好ましくは、特に強い神経保護作用を示したという事実(後述の実施例及びThe American Journal of Pathology. 175: 2121-2131, 2009を参照)、本発明ではBクラスのCpG-ODNを用いる。ホスホロチオエート修飾の位置及び程度(即ち、ホスホロチオエート結合の導入位置及び導入数)は限定されない。ホスホロチオエート修飾された部位は安定化し、ヌクレアーゼに対する分解抵抗性が向上することから、ホスホロチオエート修飾の程度は大きいほどよい。特に好ましくは、それを構成する全てのヌクレオチドがホスホロチオエート修飾されているBクラスのCpG-ODNを用いる。
好ましくは、本発明におけるCpG-ODNはCpGモチーフの両側にそれぞれ1ないし数個のヌクレオチドが連結した構造を備える。換言すれば、CpGモチーフが末端に位置しない。CpGモチーフの5'側又は3'側に連結されるヌクレオチドの数は特に限定されないが、脳移行性を考慮すれば分子量は大きくない方がよい。CpGモチーフの5'側に連結されるヌクレオチドの数は好ましくは1〜8個、更に好ましくは2〜6個、一層好ましくは2〜4個である。CpGモチーフの3'側に連結されるオリゴヌクレオチドの数についても同様である。
上述の通り、脳移行性を考慮すればCpG-ODNの分子量は大きくない方がよい。そこで、CpG-ODNの全体の長さを好ましくは10〜25ヌクレオチド長、更に好ましくは10〜20ヌクレオチド長、より一層好ましくは10〜14ヌクレオチド長とする。本発明において好ましいCpG-ODNの具体例を以下に示す。尚、配列中のSはホスホロチオエート結合(図1を参照)を表す。
c S a S t S g S a S c S g S t S t S c S c S t(配列番号1)
tc S gtc S gttttgtc S gttttgtc S gtt(配列番号2)
c S a S t S g S a S c S g S t S t S c S c S t(配列番号1)
tc S gtc S gttttgtc S gttttgtc S gtt(配列番号2)
前者のCpG-ODN(配列番号1)については、培養細胞を用いた実験に加え、アルツハイマー病モデル動物を用いた実験においてもその有効性が確認されており、特に好ましいCpG-ODNといえる。
ホスホロチオエート修飾されたCpG-ODNは、固相シアノエチルホスホアミダイト法を利用した方法など、常法で合成すればよい(例えばJournal of the American ChemicalSociety 112:1253, 1990を参照)。合成したCpG-ODNの分離・精製には、例えば、逆相高速液体クロマトグラフィーを利用すればよい。
(2)狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチド
脳内への移行は血液脳関門により厳密に制御されている。本発明では脳移行性の付与のために狂犬病ウイルス糖蛋白由来のRVGペプチドを用いる。RVGペプチドの配列を以下に示す。本明細書では慣例の標記法に従い左端がアミノ末端(N末端)、右端がカルボキシ末端(C末端)となるようにペプチドを表記する。尚、狂犬病ウイルス糖蛋白由来ペプチドを利用したデリバリーシステムが報告されている(例えば、Nature 448:39-43, 2007; Nature Biotechnology 29:341-345, 2011を参照)。
YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG(配列番号3)
脳内への移行は血液脳関門により厳密に制御されている。本発明では脳移行性の付与のために狂犬病ウイルス糖蛋白由来のRVGペプチドを用いる。RVGペプチドの配列を以下に示す。本明細書では慣例の標記法に従い左端がアミノ末端(N末端)、右端がカルボキシ末端(C末端)となるようにペプチドを表記する。尚、狂犬病ウイルス糖蛋白由来ペプチドを利用したデリバリーシステムが報告されている(例えば、Nature 448:39-43, 2007; Nature Biotechnology 29:341-345, 2011を参照)。
YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG(配列番号3)
本発明において要求される特性(即ち、脳移行性の付与)を損なわない限りにおいて、RVGペプチドの構成アミノ酸の一部の改変や修飾が許容される。ここでの「一部の改変」とは、1〜数個(上限は例えば3個、5個、7個)のアミノ酸の欠失、置換、若しくは1〜数個(上限は例えば3個、5個、7個)のアミノ酸の付加、挿入、又はこれらの組合せによりアミノ酸配列に変異(変化)が生じていることをいう。また、「修飾」とは、基本構造(典型的には、配列番号3の配列からなるペプチド)の部分的な置換や他の分子の付加などによって、安定化を向上させたり、新たな機能を付加したりすることをいう。当業者であれば、周知ないし慣用の手段を用いて置換体などの修飾体をデザインすることができる。また、かかるデザインに基づき、周知ないし慣用の手段を用いて目的の修飾体を調製し、その性質や作用を調べることも当業者には容易である。
ペプチド修飾体の例として、構成アミノ酸残基内の官能基が適当な保護基(アシル基、アルキル基、単糖、オリゴ糖、多糖など)によって保護されているもの、糖鎖が付加されているもの、N末端又はC末端が他の原子等で置換されることによってアルキルアミン、アルキルアミド、スルフィニル、スルフォニルアミド、ハライド、アミド、アミノアルコール、エステル、アミノアルデヒド等に分類される各種ペプチド誘導体、標識化ペプチド(例えばN末端がビオチン標識やFITC標識されたペプチド、蛍光色素で標識化されたペプチドなど)を挙げることができる。尚、保護基は、保護基を結合させるペプチド部位や使用する保護基の種類などに応じてアミド結合、エステル結合、ウレタン結合、尿素結合等によって連結される。
本発明におけるペプチド(RVGペプチド又はその改変体や修飾体)は、公知のペプチド合成法(例えば固相合成法、液相合成法)を利用して製造することができる。尚、生体材料から抽出・精製することによって、本発明におけるペプチドを調製することもできる。
本発明におけるペプチドを遺伝子工学的手法で調製してもよい。即ち、本発明におけるペプチドをコードする核酸を適当な宿主細胞に導入し、形質転換体内で発現されたペプチドを回収することによって、本発明におけるペプチドを調製することもできる。回収したペプチドは必要に応じて精製される。回収したペプチドを適当な置換反応に供し、所望の改変体に変換することもできる。
本発明の有効成分である構造体ではCpG-ODNとRVGペプチドが連結している。連結には、核酸とペプチドの連結に適した各種手法を利用できる。一態様では、RVGペプチド中のシステイン位置において、ジスルフィド結合を介して、CpG-ODNを連結させる。このような連結にはJohn J. Turnerらが開発した方法を利用できる(例えば、Nucleic Acids Research, 33:27-42, 2005を参照)。当該方法では例えばチオール化修飾剤が使用され、その結果、炭素鎖を介したジスルフィド結合によって、CpG-ODNの5'末端側とRVGペプチドが連結されることになる(図2を参照)。使用する修飾剤によって炭素鎖の種類(直鎖又は分岐鎖、長さ)は変化し得る。炭素鎖の炭素数は例えばC3〜C10である。但し、脳移行性を考慮すれば構造体を低分子化することが好ましいため、炭素鎖の長さをC3〜C7程度にするとよい。
本発明の一態様では、RVGペプチドのN末端又はC末端にシステインが付加されている。当該システインはCoG-ODNの連結に利用される。即ち、当該態様においてはRVGペプチド中のシステイン残基位置に加えて、末端システイン位置においてもCpG-ODNが連結される。即ち、2分子のCpG-ODNと1分子のRVGペプチドが連結した構造体が有効成分として用いられることになる。この場合において2分子のCpG-ODNは構造が同一である必要はない。但し、典型的には、同一構造のCpG-ODNを2分子用いて当該構造体を形成する。尚、C末端にシステインを付加したRVGペプチドの配列を以下に示す
YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNGC(配列番号4)
YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNGC(配列番号4)
N末端側又はC末端側に更に1〜数個のシステインを付加することにしてもよい。このように追加で付加するシステインの数は特に限定されないが、例えば1〜10個である。付加されたシステインの一部又は全部はCpG-ODNとの結合に供される。これによって、RVGペプチドの分子数に対するCPG-ODNの分子数の比率が増大した構造体(例えば1分子のRVGペプチドと3〜10分子のCPG-ODNが連結した構造体)を形成できる。尚、RVGペプチドのN末端側又はC末端側に直接システインを付加するのではなく、他のアミノ酸を間に介在させた状態でシステインを付加することにしてもよい。二以上のシステインを追加で付加する場合にも各システイン残基の間に他のアミノ酸を介在させることにしてもよい。
本発明の治療薬の有効成分として上記構造体の薬理学的に許容される塩を用いても良い。「薬理学的に許容される塩」とは例えば、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、又はアミノ酸付加塩である。酸付加塩の例としてはトリフルオロ酢酸塩塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩が挙げられる。金属塩の例としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が挙げられる。アンモニウム塩の例としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩が挙げられる。有機アミン付加塩の例としてはモルホリン付加塩、ピペリジン付加塩が挙げられる。アミノ酸付加塩の例としてはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩が挙げられる。これらの塩の調製は慣用手段によって行なうことができる。
本発明の治療薬の製剤化は常法に従って行うことができる。製剤化する場合には、製剤上許容される他の成分(例えば、緩衝剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁剤、無痛化剤、安定剤、保存剤、防腐剤、生理食塩水、担体など)を含有させることができる。緩衝剤としてはリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液などを用いることができる。賦形剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、D-マンニトール、白糖等を用いることができる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、アスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフェノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン等を用いることができる。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等と用いることができる。
製剤化する場合の剤型も特に限定されない。剤型の例は注射剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤及びシロップ剤である。
本発明の治療薬には、期待される治療効果(又は予防効果)を得るために必要な量(即ち治療上有効量)の有効成分が含有される。本発明の治療薬中の有効成分量は一般に剤型によって異なるが、所望の投与量を達成できるように有効成分量を例えば約0.001重量%〜約95重量%の範囲内で設定する。
本発明の治療薬はその剤型に応じて経口投与又は非経口投与(静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内又は腹腔内注射、経皮、経鼻、経粘膜など)によって対象に適用される。これらの投与経路は互いに排他的なものではなく、任意に選択される二つ以上を併用することもできる(例えば、経口投与と同時に又は所定時間経過後に静脈注射等を行う等)。ここでの「対象」は特に限定されず、ヒト及びヒト以外の哺乳動物(ペット動物、家畜、実験動物を含む。具体的には例えばマウス、ラット、モルモット、ハムスター、サル、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ニワトリ、ウズラ等である)を含む。好ましい一態様では本発明の治療薬はヒトに対して適用される。
本発明の治療薬の投与量は、期待される治療効果が得られるように設定される。治療上有効な投与量の設定においては一般に患者の症状、年齢、性別、及び体重などが考慮される。尚、当業者であればこれらの事項を考慮して適当な投与量を設定することが可能である。例えば、成人(体重約60kg)を対象として一日当たりの有効成分量が約10μg〜約100μg、好ましくは約20μg〜約50μgとなるよう投与量を設定することができる。投与スケジュールとしては例えば1日1回〜数回、2日に1回、或いは3日に1回などを採用できる。投与スケジュールの作成においては、患者の症状や有効成分の効果持続時間などを考慮することができる。
本発明の有効成分である構造体はミクログリアの神経保護作用を増強することから、アルツハイマー病以外の神経変性疾患(例えばパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病)への適用の可能性も秘め、それ自体が有用且つ高い価値を有する。また、当該構造体は、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患に対する医薬・薬剤の開発にけるシーズ化合物としても有用である。
トル様受容体9(TLR9)のリガンドであるCpG-ODNの有用性に注目し、新規アルツハイマー病治療法の開発を目指した。
1.CpG-ODNの最適化
アルツハイマー病に対して有効性を示したCpG-ODN(CpGサブタイプB:5’-TCCATGACGTTCCTGATGCT-3’(配列番号5))を基に、直線構造を有するODNをデザインすることにした。また、核酸分解酵素による分解を阻止するため修飾を施すことにした。
アルツハイマー病に対して有効性を示したCpG-ODN(CpGサブタイプB:5’-TCCATGACGTTCCTGATGCT-3’(配列番号5))を基に、直線構造を有するODNをデザインすることにした。また、核酸分解酵素による分解を阻止するため修飾を施すことにした。
2.作製したCpG-ODNの有効性の検討
作製したCpG-ODNについて、次の方法で有効性を評価した。まず、MTSアッセイにより、培養ミクログリアを活性化するCpG-ODNを選択する。一方、ニューロン、ミクログリア共培養下、作製したCpG-ODN (1, 10 , 100 nM)を投与した後、5μMのAβオリゴマーを添加し、24時間後の神経細胞死を検出・評価する。免疫染色にて70%以上の生存率を示すものを選択する。次に、培養ミクログリアに対して、選択したCpG-ODNを添加後、5μMのAβオリゴマーを加え、24時間後のAβオリゴマーがELISA法による定量にて40%以上減少するものを選択する。
作製したCpG-ODNについて、次の方法で有効性を評価した。まず、MTSアッセイにより、培養ミクログリアを活性化するCpG-ODNを選択する。一方、ニューロン、ミクログリア共培養下、作製したCpG-ODN (1, 10 , 100 nM)を投与した後、5μMのAβオリゴマーを添加し、24時間後の神経細胞死を検出・評価する。免疫染色にて70%以上の生存率を示すものを選択する。次に、培養ミクログリアに対して、選択したCpG-ODNを添加後、5μMのAβオリゴマーを加え、24時間後のAβオリゴマーがELISA法による定量にて40%以上減少するものを選択する。
MTSアッセイ検討の結果を図3に示す。6種のCpG-ODN(127-1、127-2、127-3、127-4、127-5、2006)の結果を比較した。127-1、127-2、127-5が高い活性化能を示した。特に有効性が高いと判断された127-5は全体にホスホロチオエート修飾されている。127-2についても一部にホスホロチオエート修飾が施されている。これら二つのCpG-ODNの配列を以下に示す。尚、配列中のSはホスホロチオエート結合を表す。
127-5:c S a S t S g S a S c S g S t S t S c S c S t(配列番号1)
127-2:tc S gtc S gttttgtc S gttttgtc S gtt(配列番号2)
127-5:c S a S t S g S a S c S g S t S t S c S c S t(配列番号1)
127-2:tc S gtc S gttttgtc S gttttgtc S gtt(配列番号2)
各CpG-ODNのAβオリゴマー減少効果(ELISA法の結果)を図4に示す。また、神経細胞死に対する効果(免疫染色による生存率の評価)を図5に示す。127-1、127-2及び127-5がAβオリゴマーを効果的に減少させ、神経保護作用を示すことがわかる。
3.脳移行性CpG-ODNの作成(脳移行性ペプチドの付加)
有効性を認めたCpG-ODN(127-1、127-2、127-4、127-5)に狂犬病ウイルス糖蛋白由来のRVGペプチド(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG(配列番号3))を付加することで脳移行性を付与することにした。まず、RVGペプチドのC末端にシステイン(Cys)を付加した脳移行性RVG-Cysペプチド(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNGC(配列番号4))を用意した。次にRVG-Cysペプチドのシステイン残基をピリジル化した後、適切な濃度条件下で5'チオール化CpG-ODNと混合し置換反応を行った。得られた反応物について逆相HPCL法にて精製を行った。
有効性を認めたCpG-ODN(127-1、127-2、127-4、127-5)に狂犬病ウイルス糖蛋白由来のRVGペプチド(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG(配列番号3))を付加することで脳移行性を付与することにした。まず、RVGペプチドのC末端にシステイン(Cys)を付加した脳移行性RVG-Cysペプチド(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNGC(配列番号4))を用意した。次にRVG-Cysペプチドのシステイン残基をピリジル化した後、適切な濃度条件下で5'チオール化CpG-ODNと混合し置換反応を行った。得られた反応物について逆相HPCL法にて精製を行った。
以上の操作によって、RVG-Cysペプチド中の2箇所のシステイン位置において、CpG-ODNが炭素鎖及びジスルフィド結合を介して連結した構造体(RVG-CpG)を得た(図6)。
4.脳移行性CpG-ODN(RVG-CpG)の有効性の検証(アルツハイマー病モデルマウスによる検討)
2.の検討によって有効性が最も高いと判断された127-5を用いて作製した脳移行性CpG-ODN(RVG-Cys-127-5)の治療効果を検討した。検討にはアルツハイマー病モデルマウス(APP/PS1トランスジェニックマウス(ジャクソンラボラトリー))を用いた恐怖条件付け学習試験(連合学習)を採用した。試験方法を簡単に説明すると、アルツハイマー病モデルマウスに対してRVG-Cys-127-5を1回あたり1μgの投与量で隔日、腹腔内投与した(合計3回)。全投与終了2日目にマウスを試験箱に入れ、電気刺激のみ又は電気刺激と音刺激を与え、条件付けを行う。翌日、箱に入れただけの場合と、さらに音刺激を加えた場合のすくみ行動を評価し定量化する。アルツハイマー病モデルマウスでは、すくみ行動が減少するが、RVG-Cys-127-5投与群では有意にすくみ行動が増加し認知機能が改善したことが確かめられた。一方、2.での評価法に準じ、培養細胞を用いた検討も行った。また、以下の方法によって、Aβオリゴマー存在下における酸化酵素HO-1の産生促進作用も調べた。Aβオリゴマー存在下で培養ミクログリアにRVG-Cys-127-5を投与し、24時間後、細胞を破砕し、HO-1 ELISAキットを用いてHO-1蛋白を定量した。
2.の検討によって有効性が最も高いと判断された127-5を用いて作製した脳移行性CpG-ODN(RVG-Cys-127-5)の治療効果を検討した。検討にはアルツハイマー病モデルマウス(APP/PS1トランスジェニックマウス(ジャクソンラボラトリー))を用いた恐怖条件付け学習試験(連合学習)を採用した。試験方法を簡単に説明すると、アルツハイマー病モデルマウスに対してRVG-Cys-127-5を1回あたり1μgの投与量で隔日、腹腔内投与した(合計3回)。全投与終了2日目にマウスを試験箱に入れ、電気刺激のみ又は電気刺激と音刺激を与え、条件付けを行う。翌日、箱に入れただけの場合と、さらに音刺激を加えた場合のすくみ行動を評価し定量化する。アルツハイマー病モデルマウスでは、すくみ行動が減少するが、RVG-Cys-127-5投与群では有意にすくみ行動が増加し認知機能が改善したことが確かめられた。一方、2.での評価法に準じ、培養細胞を用いた検討も行った。また、以下の方法によって、Aβオリゴマー存在下における酸化酵素HO-1の産生促進作用も調べた。Aβオリゴマー存在下で培養ミクログリアにRVG-Cys-127-5を投与し、24時間後、細胞を破砕し、HO-1 ELISAキットを用いてHO-1蛋白を定量した。
恐怖条件付け学習試験の結果を図7に示す。RVG-Cys-127-5の投与によって認知機能障害が有意に改善された。培養細胞を用いた実験では、RVG-Cys-127-5はAβオリゴマー量を有意に減少させ(図8)、神経細胞の生存率を有意に高め(図9)、更には神経保護に作用するHO-1の産生を促した(図10)。以上の結果は、アルツハイマー病に対してRVG-Cys-127-5が有効であることを示す。
5.まとめ
脳移行性及び安定性に優れた新規分子、即ち機能性核酸(RVG-CpG)の合成に成功した。当該分子は神経保護作用を示し、末梢投与でアルツハイマー病モデル動物の認知能を有意に改善させた。この事実は当該分子がアルツハイマー病に有効であることを示す。また、他の神経変性疾患への適用の可能性を強く示唆する。当該分子を基に、更なる薬効の向上を目指した新規薬剤の開発も期待される。
脳移行性及び安定性に優れた新規分子、即ち機能性核酸(RVG-CpG)の合成に成功した。当該分子は神経保護作用を示し、末梢投与でアルツハイマー病モデル動物の認知能を有意に改善させた。この事実は当該分子がアルツハイマー病に有効であることを示す。また、他の神経変性疾患への適用の可能性を強く示唆する。当該分子を基に、更なる薬効の向上を目指した新規薬剤の開発も期待される。
一方、以上の実験結果は、新規分子の合成に際して採用した手法(安定化のためのホスホロチオエート修飾、及び脳移行性付与のためのRVGペプチドの連結)の有効性も裏付ける。RVGペプチドの応用としては、RVGペプチドに9個のリジンを付加し、siRNAと電気的に結合させて投与するという、Kumarらの例(Nature 448:39-43, 2007)が有名である。対照的に、今回合成に成功した新規分子ではペプチドと核酸をS-S結合を利用して連結しており、安定性が高く、合成コストは低い。実用化する上でこれらの特徴も重要である。
本発明の有効成分である新規RVG-CpG構造体は脳移行性及び安定性に優れ、ミクログリアの神経保護作用を増強することで薬効を発揮する。アルツハイマー病への適用に限らず、その他の神経変性疾患(例えばパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病)への適用も大いに期待される。アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患に対する医薬・薬剤を開発するためのシーズ化合物として当該構造体を利用することも想定される。
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
配列番号1:人工配列の説明:CpGオリゴデオキシヌクレオチド
配列番号2:人工配列の説明:CpGオリゴデオキシヌクレオチド
配列番号5:人工配列の説明:CpGオリゴデオキシヌクレオチド
配列番号2:人工配列の説明:CpGオリゴデオキシヌクレオチド
配列番号5:人工配列の説明:CpGオリゴデオキシヌクレオチド
Claims (7)
- CpGモチーフを含み且つホスホロチオエート修飾されたオリゴデオキシヌクレオチドであって、配列番号1又は配列番号2の配列からなるオリゴデオキシヌクレオチドと、脳移行性を付与する狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチドであって、配列番号3の配列からなるRVGペプチドと、が該RVGペプチド中のシステイン残基位置においてジスルフィド結合を介して、及び/又は、該RVGペプチドのN末端又はC末端に付加されたシステイン残基位置においてジスルフィド結合を介して連結した構造体又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、アルツハイマー病治療薬。
- 前記構造体は、ミクログリアの神経保護作用を増強する作用を示す、請求項1に記載のアルツハイマー病治療薬。
- 前記作用はミクログリア特異的である、請求項2に記載のアルツハイマー病治療薬。
- 2分子の前記オリゴデオキシヌクレオチドと1分子の前記RVGペプチドが連結している、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアルツハイマー病治療薬。
- アルツハイマー病治療薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか一項に定義される構造体の使用。
- 配列番号1の配列からなりホスホロチオエート修飾されたオリゴデオキシヌクレオチドと、配列番号3の配列からなる狂犬病ウイルス糖蛋白由来RVGペプチドとが、該RVGペプチド中のシステイン残基位置でジスルフィド結合を介して連結してなる構造体。
- 前記RVGペプチドのN末端又はC末端にはシステインが付加されており、該システイン位置にも前記オリゴデオキシヌクレオチドが連結している、請求項6に記載の構造体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012555978A JP5481762B2 (ja) | 2011-04-28 | 2012-04-25 | 脳移行性機能性核酸及びその利用 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011100278 | 2011-04-28 | ||
JP2011100278 | 2011-04-28 | ||
JP2012555978A JP5481762B2 (ja) | 2011-04-28 | 2012-04-25 | 脳移行性機能性核酸及びその利用 |
PCT/JP2012/061115 WO2012147805A1 (ja) | 2011-04-28 | 2012-04-25 | 脳移行性機能性核酸及びその利用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP5481762B2 true JP5481762B2 (ja) | 2014-04-23 |
JPWO2012147805A1 JPWO2012147805A1 (ja) | 2014-07-28 |
Family
ID=47072322
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012555978A Expired - Fee Related JP5481762B2 (ja) | 2011-04-28 | 2012-04-25 | 脳移行性機能性核酸及びその利用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140051637A1 (ja) |
EP (1) | EP2702999A4 (ja) |
JP (1) | JP5481762B2 (ja) |
CN (1) | CN103501794A (ja) |
WO (1) | WO2012147805A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108064231A (zh) | 2015-05-20 | 2018-05-22 | 国立大学法人大阪大学 | 具有炎性细胞因子分泌抑制活性的寡肽 |
CA3175889A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | The University Of Kitakyushu | Immune inducer containing polynucleotide-peptide conjugate and pharmaceutical composition containing same |
WO2022077330A1 (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 一种新型g基因及其在高效逆向跨单突触中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008129023A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Vib Vzw | Oligonucleotide compositions for the treatment of alzheimer's disease |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004031390A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Vector system |
US7276489B2 (en) * | 2002-10-24 | 2007-10-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends |
US20090306190A1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-12-10 | Mary Stenzel-Poore | Neuroprotectants |
US20100130425A1 (en) * | 2005-09-09 | 2010-05-27 | Oregon Health & Science University | Use of toll-like receptor ligands in treating excitotoxic injury, ischemia and/or hypoxia |
US8748567B2 (en) * | 2006-05-22 | 2014-06-10 | Children's Medical Center Corporation | Method for delivery across the blood brain barrier |
WO2008151022A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Anterios, Inc. | Nucleic acid nanoparticles and uses therefor |
EP2201117A2 (en) * | 2007-10-04 | 2010-06-30 | Vib Vzw | Extracellular targets for alzheimer's disease |
US10383887B2 (en) * | 2008-02-20 | 2019-08-20 | New York University | Preventing and treating amyloid-beta deposition by stimulation of innate immunity |
CA2780741C (en) * | 2009-10-12 | 2023-04-04 | Smith Holdings, Llc | Methods and compositions for modulating gene expression using oligonucleotide based drugs administered in vivo or in vitro |
AU2012209274A1 (en) * | 2011-01-24 | 2013-09-12 | Anterios, Inc. | Nanoparticle compositions, formulations thereof, and uses therefor |
TR201905477T4 (tr) * | 2011-01-24 | 2019-05-21 | Anterios Inc | Nano-parçacık bileşimler. |
-
2012
- 2012-04-25 JP JP2012555978A patent/JP5481762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-25 EP EP12777022.0A patent/EP2702999A4/en not_active Withdrawn
- 2012-04-25 US US14/113,952 patent/US20140051637A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-25 WO PCT/JP2012/061115 patent/WO2012147805A1/ja active Application Filing
- 2012-04-25 CN CN201280019961.6A patent/CN103501794A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008129023A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Vib Vzw | Oligonucleotide compositions for the treatment of alzheimer's disease |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN5005008254; MAZARAKIS N D: HUMAN MOLECULAR GENETICS V10 N19, 20010915, P2109-2121, OXFORD UNIVERSITY PRESS * |
JPN6012040422; Alvarez-Erviti L, et al.: 'Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes' Nature Biotechnology 29(4), 201104, 341-345 * |
JPN6012040423; Yukiko Doi, et al.: 'Microglia Activated with the Toll-Like Receptor 9 Ligand CpG Attenuate Oligomeric Amyloid beta Neuroto' Am J Pathol. 175(5), 200911, 2121-2132 * |
JPN6012040424; Henrieta Scholtzova, et al.: 'Induction of Toll-Like Receptor 9 Signaling as a Method for Ameliorating Alzheimer's Disease-Relate' J Neurosci. 29(6), 200906, 1846-1854 * |
JPN6013018228; Liu Y, et al: 'Brain-targeting gene delivery and cellular internalization mechanisms for modified rabies virus glyc' Biomaterials 30(25), 2009, 4195-4202 * |
JPN6013018229; Turner JJ, et al: 'Synthesis, cellular uptake and HIV-1 Tat-dependent trans-activation inhibition activity of oligonucl' Nucleic Acids Res. 33(1), 2005, 27-42 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2702999A1 (en) | 2014-03-05 |
CN103501794A (zh) | 2014-01-08 |
EP2702999A4 (en) | 2014-09-17 |
JPWO2012147805A1 (ja) | 2014-07-28 |
US20140051637A1 (en) | 2014-02-20 |
WO2012147805A1 (ja) | 2012-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2928500T3 (es) | Patisirán para su uso en el tratamiento de amiloidosis mediada por transtiretina | |
US9809823B2 (en) | DNA aptamers for promoting remyelination | |
US20220111010A1 (en) | Long-acting glp-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions | |
TW201018471A (en) | Multiple exon skipping compositions for DMD | |
US9359405B2 (en) | Antagonists of the interleukin-1 receptor | |
EP2714096B1 (en) | Compositions and methods for transport across the blood brain barrier | |
JP2021075550A (ja) | グルカゴン類似ペプチド−1受容体亢進剤を含む筋減少症治療用薬学組成物 | |
JP5481762B2 (ja) | 脳移行性機能性核酸及びその利用 | |
JPWO2014098249A1 (ja) | 組織修復活性組成物及びその利用 | |
US20110021435A1 (en) | Composition for preventing or treating brain diseases | |
KR102499918B1 (ko) | 근위축성 측삭 경화증 치료제 | |
US9993522B2 (en) | Treatment of pain by inhibition of USP5 de-ubiquitinase | |
KR20200061573A (ko) | 신규 펩타이드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US11898145B2 (en) | Enhanced oligonucleotides for inhibiting RTEL1 expression | |
WO2020022518A1 (ja) | 筋萎縮性側索硬化症を含む神経疾患の予防剤及び/又は治療剤 | |
CA3230300A1 (en) | Methods for the prevention and treatment of synucleinopathies | |
Class et al. | Patent application title: Antagonists of the Interleukin-1 Receptor Inventors: Vladimir Berezin (Copenhagen N, DK) Vladimir Berezin (Copenhagen N, DK) Elisabeth Bock (Charlottenlund, DK) Assignees: SERODUS ASA | |
NZ615710B2 (en) | Antagonists of the interleukin- 1 receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130829 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140201 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5481762 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |