JPWO2014098249A1 - 組織修復活性組成物及びその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質(以下、ED−Siglec−9ともいう。)である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分、
からなる群から選択される少なくとも1種の成分を含む、組織修復活性組成物。
(2)前記第1の成分と、前記第2の成分と、を含む(1)及び(2)に記載の組成物。
(3)前記第1の成分は、配列番号2で表されるアミノ酸配列と60%以上の同一性を有するアミノ酸配列を有する(1)又は(2)に記載の組成物。
(4)前記第2の成分は、配列番号4で表されるアミノ酸配列と60%以上の同一性を有するアミノ酸配列を有する、(1)〜(3)のいずれかに記載の組成物。
(5)さらに、コンドロイチン硫酸又はコンドロイチン硫酸プロテオグリカンを含む、(1)〜(4)のいずれかに記載の組成物。
(6)前記第1の成分及び前記第2の成分を、以下の(a)又は(b)に記載の活性を呈するのに有効量含有する、(1)〜(5)のいずれかに記載の組成物。
(a)炎症組織における組織修復型マクロファージ及び/又はミクログリアの誘導活性
(b)抗炎症性サイトカインの産生促進活性
(7)(1)〜(6)のいずれかに記載の組成物である、抗炎症剤組成物。
(8)脊髄損傷、脳梗塞、新生児低酸素脳症、アルツハイマー症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン病からなる群から選択される中枢神経系疾患の治療用である、(7)に記載の組成物。
(9)劇症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、急性および慢性間質性肺炎、I型およびII型糖尿病、シェーグレン病、ドライアイ、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚創傷治癒、心筋梗塞、骨髄移植に伴う免疫拒絶からなる群から選択される非中枢神経系疾患の治療用である、(7)に記載の組成物。
(10)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分、
からなる群から選択される少なくとも1種の成分を含む、組織修復型マクロファージ及び/又はミクログリアの誘導剤。
(11)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分、
からなる群から選択される少なくとも1種を含む、抗炎症性サイトカインの産生促進剤。
(12)生体外で、単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分、の存在下で、ミクログリア又はマクロファージを培養する工程を備える、組織修復型ミクログリア又はマクロファージの生産方法。
(13)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸又はコンドロイチン硫酸プロテオグリカンである第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を備える、ミクログリア及び/又はマクロファージ用の試薬キット。
(14)前記第1の成分及び前記第2の成分を含む、(13)に記載の試薬キット。
(15)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分、
からなる群から選択される少なくとも1種を損傷組織又は炎症組織に送達して組織修復を促進する方法。
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有する第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、組織修復剤。
(17)少なくとも前記第1の成分及び前記第2の成分のいずれか又は双方を含む、(16)に記載の組織修復剤。
(18)前記第1の成分と前記第2の成分とを含む、(16)又は(17)に記載の組織修復剤。
(19)前記第1の成分は、配列番号2で表されるアミノ酸配列と60%以上の同一性を有するアミノ酸配列を有する、(16)〜(18)のいずれかに記載の組織修復剤。
(20)前記第2の成分は、配列番号4で表されるアミノ酸配列と60%以上の同一性を有するアミノ酸配列を有する、(16)〜(19)のいずれかに記載の組織修復剤。
(21)前記第3の成分を含む、(16)〜(20)のいずれかに記載の組織修復剤。
(22)前記第1の成分、前記第2の成分及び第3の成分からなる群から選択される1種以上の成分を、以下の(a)又は(b)に記載の活性を呈するのに有効量含有する、(16)〜(21)のいずれかに記載の組織修復剤。
(a)炎症組織における組織修復型マクロファージ及び/又はミクログリアの誘導活性
(b)抗炎症性サイトカインの産生促進活性
(22)(16)〜(21)のいずれかに記載の組織修復剤を有効成分とする、抗炎症剤。
(23)(16)〜(21)のいずれかに記載の組織修復剤を有効成分とする、脊髄損傷、脳梗塞、新生児低酸素脳症、アルツハイマー症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン病からなる群から選択される中枢神経系疾患の予防又は治療剤。
(24)(16)〜(21)のいずれかに記載の組織修復剤を有効成分とする、劇症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、急性および慢性間質性肺炎、I型およびII型糖尿病、シェーグレン病、ドライアイ、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚創傷治癒、心筋梗塞、骨髄移植に伴う免疫拒絶からなる群から選択される非中枢神経系疾患の予防又は治療剤。
(25)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、組織修復型マクロファージ及び/又はミクログリアの誘導剤。
(26)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、抗炎症性サイトカインの産生促進剤。
(27)生体外で、単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種の存在下でと、ミクログリア又はマクロファージを培養する工程、を備える、組織修復型ミクログリア又はマクロファージの生産方法。
(28)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、ミクログリア/マクロファージ用の試薬キット。
(29)前記第1の成分と前記第2の成分とを含む、(28)に記載の試薬キット。
(30)単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を損傷組織又は炎症組織に送達して組織修復を促進する方法。
本明細書に開示される組織修復剤が備えうるタンパク質である、第1の成分及び第2の成分は、動物などの生体から回収されるものであってもよいし、遺伝子工学的あるいは化学的に合成されたものであってもよい。第1の成分と第2の成分との総タンパク量が、修復剤全体のタンパク質成分として、好ましくは50%以上、より好ましくは60%以上、さらに好ましくは70%以上、一層好ましくは80%以上、より一層好ましくは90%以上、さらに一層好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上、さらに好ましくは99%以上、最も好ましくは99.5%以上であることが好ましい。本修復剤において第1の成分と第2の成分との総タンパク質量が組成物全体のタンパク質量において上記範囲を占めることで、より組織修復活性の高い修復剤となる。
第1の成分は、単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である。この種のタンパク質は、ヒトをはじめとして各種動物においてホモログが知られている。本剤においては、こうしたヒトなどの動物に由来する天然のMCP−1を天然の原料から回収したものであってもよいし、遺伝子工学的又は化学的に取得したものであってもよい。例えば、ヒトのMCP−1は配列番号2で表されるアミノ酸配列(NCBIアクセッション番号:NP02973.1)を有している。また、ヒトのMCP−1は、配列番号1で表される塩基配列からなるDNAによってコードされている。
(1)ヒトC−Cモチーフケモカイン13プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_005399.1、配列番号2で表されるアミノ酸配列との同一性は65%、類似性は82%)
(2)ヒトC−Cモチーフケモカイン7プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_6264.2、同同一性73%、同類似性78%)
(3)ヒトC−Cモチーフケモカイン8プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_005614.2、同同一性69%、同類似性84%)
(4)ヒトエオタキシンプレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_002977.1、同同一性70%、同類似性84%)
第2の成分は、シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である。この種のタンパク質及びその全長タンパク質は、ヒトをはじめとして各種動物においてホモログが知られている。Siglec−9は、単球、顆粒球及びマクロファージファージにおいて発現する膜貫通タンパク質であって、細胞外ドメインと膜貫通ドメインと細胞質ドメインとを備えている。本明細書においては、Siglec−9の細胞外ドメインを好ましく用いることができる。細胞外ドメインは、免疫グロブリン様ドメインを含んでいることも知られている。
(1)ヒトシアル酸結合イムノグロブリン様レクチン9同位体2プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_055256.1、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は100%、類似性は100%、塩基配列は配列番号5で表され、アミノ酸配列は配列番号6で表される。)
(2)ヒトシアル酸結合イムノグロブリン様レクチン9同位体1プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_001185487.1、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は100%、類似性は100%)
(3)ヒトシアル酸結合イムノグロブリン様レクチン7同位体1プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_00055220.1、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は81%、類似性は85%)
(4)ヒトシアル酸結合イムノグロブリン様レクチン12同位体bプレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_2015856.1、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は68%、類似性は79%)
(5)ヒトシアル酸結合イムノグロブリン様レクチン12同位体aプレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_443729.1、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は68%、類似性は79%)
(6)ヒトシアル酸結合イムノグロブリン様レクチン8プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_055257.2、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は70%、類似性は78%)
(7)ヒトミエロイド細胞表層抗原CD33同位体3プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_001171079.1、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は63%、類似性は74%)
(8)ヒトミエロイド細胞表層抗原CD33同位体1プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP055257.2、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は63%、類似性は74%)
(9)ヒトシアル酸結合イムノグロブリン様レクチン7同位体2プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_057627.2、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は78%、類似性は82%)
(10)ヒトミエロイド細胞表層抗原CD33同位体2プレカーサー(NCBIアクセッション番号:NP_001076087.1、配列番号4で表されるアミノ酸配列との同一性は65%、類似性は77%)
第3の成分は、コンドロイチン硫酸(CS)又はコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)である。本発明者らによれば、炎症反応部位など組織損傷部位における組織修復活性は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分の共存下において発揮される。しかしながら、CS等は、炎症組織においては常在する多糖類であるため、特に、有効成分として含めなくとも、本剤が組織において作用することができる。もっとも、本剤が第3の成分を含むことでより確実にあるいはより広い範囲に適用できる組成物となる。一方、生体外において本剤を炎症部位やミクログリア/マクロファージに適用するときには、第3の成分であるCS等を添加することが好ましい。
本剤は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分から選択される少なくとも1種を含むことにより、炎症組織に送達されるとき、残余の成分の存在下、組織修復活性を呈することができる。したがって、本剤は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分からなる群から選択される1種の成分を有効成分としてもよいし、2種の成分を有効成分としてもよいし、3種の成分を有効成分としてもよい。本剤に含まれる有効成分は、疾患の種類、組織障害部位やその特性、さらには、本剤の投与形態に応じて決定される。好ましくは、本剤は、第1の成分及び/又は第2の成分を含んでいる。さらに好ましくは、第1の成分及び/又は第2の成分に加えて、第3の成分を含んでいる。
(a)組織修復型ミクログリア又はマクロファージの誘導活性
(b)抗炎症性サイトカインの産生促進活性
(a)組織修復型ミクログリア/マクロファージの誘導活性
(b)抗炎症性サイトカインの産生促進活性
本明細書に開示される組織修復型マクロファージ及び/又はミクログリアの誘導剤は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分からなる群から選択される1種以上を含有する。本誘導剤は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分によって発揮される組織誘導型のミクログリア/マクロファージの誘導活性に基づくものである。第1の成分、第2の成分及び第3の成分については既に説明した通りであり、本誘導剤は、上記した本剤と同様の各種態様で構成することできまた製造できる。
本明細書に開示される抗炎症性サイトカインの産生促進剤は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分からなる群から選択される1種以上を含有する。本産生促進剤は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分によって発揮される抗炎症性サイトカインの産生促進活性に基づくものである。本誘導剤と同様、本産生促進剤についても、本剤についての各種態様が適用される。
本明細書に開示される組織修復型ミクログリア又はマクロファージの生産方法は、生体外で、第1の成分、第2の成分及び第3の成分の存在下で、ミクログリア又はマクロファージを培養する工程、を備えることができる。この生産方法によれば、生体外で組織修復型ミクログリア又はマクロファージを製造することができる。こうした組織修復型は、例えば、ミクログリア/マクロファージをヒトなどの哺乳動物から採取したうえ、生体外で組織修復型に誘導(変換)して、当該哺乳動物に戻すことなどにより、組織修復を活性化し、炎症性反応を抑制し、炎症を予防、緩和又は治療できる。こうしたミクログリア/マクロファージの生産にあたっては、本誘導剤を上記各種形態で使用できる。
本明細書に開示される試薬キットは、第1の成分と、第2の成分及び第3の成分からなる群から選択される1種以上を備えることができる。2種以上の成分を含むとき、予め混合されていてもよいし、用時に混合するように別々に備えられていてもよい。また、固形であってもよいし、液状であってもよく、用時溶解するものであってもよい。必要に応じて溶解液を別途備えることもできる。さらに、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンを、第1の成分及びは第2の成分と予め混合し、あるいは別々に備えられていてもよい。
本明細書に開示される組織修復の促進方法は、第1の成分、第2の成分及び第3の成分からなる群から選択される1種以上を炎症組織又は損傷組織に送達する工程を備えることができる。本法によれば、炎症組織又は損傷組織において第1の成分〜第3の成分の存在下、組織修復を効果的に促進し、あるいは組織障害を予防し緩和できる。本促進方法は、また、炎症疾患における予防、治療又は緩和方法として実施することができる。こうした第1の成分及、第2の成分及び第3の成分については、既に説明した本剤の各種態様を適用でき、対象に対する投与形態(送達形態)等も本剤に関して記載した各種態様を適用できる。
(1)劇症肝炎モデルラットの作製
著しい肝障害を誘発する、D−ガラクトサミン(D-galactosamine)溶液をPBS/NaOH溶液に溶解し作製した。この溶液をSprague-Dawleyラット(200〜250g)に、D−ガラクトサミン1.2g/kg(ラット体重)となるように腹腔内投与した。投与から24時間後に採血を行ってAST及びALTを測定し、著しい肝障害が誘発(劇症肝炎)されていることを確認した。
ED−Siglec−9(組換えヒトSiglec−9Fcキメラ、R&Dシステムズ、ヒトSiglec−9のGln18〜Gly348を含むキメラタンパク質である。)単独1μg/mlPBS溶液、MCP−1リコンビナントタンパク質(組換えヒトMCP−1/CCL2(Peprotech社))単独1μg/mlPBS溶液、ED−Siglec−9及びMCP−1リコンビナントタンパク質各1μg/ml含有PBS溶液をそれぞれ調製した。
(2)で調製した3種の薬剤液各1mlを、劇症肝炎の発症後24時間(D−ガラクトサミン投与から48時間)のラットに頸静脈から静注した。また、対照としてPBS1mlを劇症肝炎の発症後24時間のラットに頸静脈から静注した。
1週間生存率の判定、血液検査による肝障害の評価をそれぞれ図1及び図2に示す。Sprague-Dawley rat(200〜250g)腹腔内に、著しい肝障害を誘発するD−galactosamine溶液を1.2g/kgの割合で投与した。図1に示すように、PBS投与群では一週間生存率が30%以下に低下した。これに対して、ED−Siglec−9/MCP−1混合液の静注群においては劇的に病態が改善され、1週間生存率は100%であった。一方、ED−Siglec−9やMCP−1の各単独投与群では病態改善効果が得られなかった。ED−Siglec−9単独投与群の生存率は40%、MCP−1単独投与群の生存率は0%であった。
劇症肝炎患者の肝臓では、一般に、広範な肝細胞死と肝細胞再生不全が認められる。本モデルラットにおいても、これらの発現を解析することにより、病態を評価した。肝細胞死は、HE染色及びTUNEL染色により評価を行った。結果を図3に示す。
劇症性炎症反応では、炎症性組織破壊型M1マクロファージと抗炎症・組織再生型M2マクロファージが肝組織損傷に重要な役割を果たす。M1は、前炎症性サイトカイン(TNF−α、IL−1β、IL−6)の遺伝子発現を亢進する。M2は、死細胞のセンサー:マンノースレセプターCD206、抗炎症性サイトカイン(IL−10、TGF−b)を大量に発現する。本モデルラットにおいても、これらの因子の産生量を定量的RT−PCRで解析することにより、病態を評価した。結果を図4に示す。定量的RT−PCRに用いたプライマーは、表1に示す。
図5には、ED−Siglec−9/MCP−1混合投与群及び対照群の劇症肝炎モデルの組織におけるCD206染色結果を示す。図5に示すように、ED−Siglec−9/MCP−1混合投与群では、CD206の発現が顕著であり、組織修復型マクロファージへ変換が明らかに認められた。
初代神経細胞は、新生児のC57BL/6マウスから単離した。14日培養後、ミクログリアは、”振り切り”法(”shaking off”method)によって細胞混合物から単離した。Fc受容体の免疫染色によって決定された培養細胞の純度は97〜100%であった。培養物は、10%ウシ胎児血清、5μg/mlのウシインスリンおよび0.2%グルコースを添加したDMEM中で維持した。
48個のウェルの組織培養プレートは1μg/mlのポリ−L−リジン(PLL;Sigma)又は100ng/mlの細胞外コンドロイチン硫酸プロテオグリカン混合物(CSPG;ミリポア)とともにコーティングした。ミクログリアは、PLLまたはPLL/CSPG上の無血清DMEM中に2.0×105個の細胞/ウェルで播種した。無血清DMEM中には、組換えヒトMCP−1/CCL2(Peprotech社)と組換えヒトED−Siglec−9(R&DSystems)を含んでいた。24時間培養後、CD206タンパク質とmRNAの発現を、免疫組織化学的分析及びリアルタイム定量的PCRでそれぞれ分析した。48時間培養後には、培養上清のIL−10濃度をELISAキット(Quantikine ELISA MouseIL−10,R&DSystems)で測定した。
全RNAは、分光光度計によって定量し、RNAの状態を1%アガロースゲルで確認した。RT反応は、スーパースクリプトIII逆転写酵素(Invitrogen)を用いて行った。25μlの合計反応体積中全RNA0.5μgで使用した。リアルタイムQ−PCRは、THUNDERBIRD SYBR定量PCRミックス(東洋紡)を用い、StepOnePlus装置リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を稼働させて行った。ラット及びマウス用のプライマーは、以下のとおりとした。
200〜230グラムの重量の成体雌Sprague−Dawleyラットを用いた。ラットは、ケタミン(60〜90mg/kg)およびキシラジン(100〜150mg/kg)の腹腔内注射により麻酔した。Th9腰椎椎弓切除後、硬膜を露出させ、市販されている脊髄損傷装置(Infinite Horizon Impactor,Precision Systems & Instrumentation)によって200kdynの外傷力を付与した。脊髄挫傷後すぐに、Th12部分椎弓切除術を行い、髄腔内にSMP−200モデル(プライムテック株式会社):iPRECIOと接続した薄いシリコンチューブを手術用顕微鏡下で挿入した。管はそれを固定する棘突起に縫合して配置し、ポンプは動物の腋窩の皮膚の下に置かれた。術後、膀胱は1日2回手動腹圧によって圧縮して排尿させた。術後翌日に完全な麻痺(BBBスコア=0)を示す動物を評価に用いた。後肢を動かすことができた動物、即死した動物は評価から除外した。
後肢神経行動試験はBBBの運動評価尺度を用いて行った。22点(0〜21)BBBスケールは、関節の動き、ステッピング能力、調整、体幹の安定性を含む後肢運動のリカバリを評価するために使用した。21のスコアは、無傷のラットにおける損なわれていない運動を意味している。動物の治療内容に関して盲検化された二人の審査官が評価を行った。各セッションの継続時間は、ラットあたり4分であった。スコアは各時点において、Tukeyの多重比較検定による反復測定分散分析により解析した。
処理された脊髄の組織学的検査のために、動物を麻酔し、挫傷後72時間後及び8週間後に、経心臓的に4%PFAの0.1MPBS溶液で灌流した。脊髄をOCTコンパウンド(サクラファイン)に埋め込んで、区画されたクライオスタット(ライカ)に20μmで矢状又は横平面で切片とした。組織切片とミクログリアは、0.1%(v/v)TritonX−100のPBS溶液で5分間浸透処理した。ヤギ血清10%(v/v)で30分間ブロッキング後、一次抗体:5−HT(ウサギIgG、1:500、Sigma−Aldrich)、GFAP(マウスIgG、1:500、ミリポア)、Iba1(ヤギIgG、1:500、アブカム)、CD206(ウサギIgG、1:1000、アブカム)、IL−10(マウスIgG、1:250、アブカム)とインキュベートした。二次抗体は、抗マウスIgG−のAlexa Fluor 488、抗ヤギIgG−Alexa Fluor 546及び抗ウサギIgG−のAlexa Fluor 647とした。DAPI(Sigma−Aldrich)で対比染色後、組織像は、ユニバーサル蛍光顕微鏡(BZ9000、キーエンス)で観察した。
THP−1細胞の溶解物を、ED−Siglec−9またはCCR2に対する抗体を用いて免疫沈降させ、沈殿物を抗CCR2抗体またはMAH−レクチンでイムノブロットした。レクチンブロットは、THP−1(理研セルバンク、日本)溶解物(溶解緩衝液:1%トリトンX、150mMのNaCl、20mMのトリス−HCl、2mMの塩化カルシウム)から抗CCR2抗体(ウサギIgGと、1:50、Abcam)で免疫沈降させたCCR2タンパク質をSDS−PAGEで分離し、イモビロン−PのPVDF膜上にエレクトロブロットした。ブロッティング後、その膜を、MAL緩衝液(10mMのHEPES、pH7.5、150mMのNaCl、0.2%BSA、0.2%Tween−20)で、12時間、4℃でブロックした。その後、MAL緩衝液中、12時間、4℃で、5mg/mlのビオチン化MAL(Vector Laboratories社)でプローブした。MALは、アビジン−HRP(Vector Laboratories社)およびECL(GE Healthcare)を用いて検出し、LAS−4000ミニルミノイメージアナライザー(GE Healthcare社)により分析した。
Turkeyの事後検定(SPSS19.0)による反復測定分散分析を用いた。P値が0.05未満を有意とした。
(MCP−1、ED−Siglec−9及びCSPGの組織修復型ミクログリアの誘導に対する相乗効果)
マウスミクログリアについての結果を図6に示す。図6のa〜dに示すように、CSPG上においてMCP−1(50ng/ml)及びED−Siglec−9(50ng/ml)で処理したミクログリアは、有意にCD−206のタンパク質レベルでの発現及び遺伝子レベルでの発現を増大させるとともに、IL−10の産生を増大させた。また、免疫染色により、CSPG上においてMCP−1(50ng/ml)及びED−Siglec−9(50ng/ml)で処理したミクログリアに関し、組織修復型ミクログリアの発現をCD206で確認することができた。また、図6のe及びfに示すように、MCP−1/ED−Siglec−9/CSPGの濃度に依存して組織修復型ミクログリアのマーカーであるCD206及び抗炎症性サイトカインIL−10の産生が増大した。
MCP−1及びED−Siglec−9を各濃度1μg/mlでSCI部位にiPRECIO注入ポンプによって液3μl/hを送達した。シリコンチューブはくも膜下腔に挿入した。脊髄損傷部位におけるサイトカインと細胞表面マーカーの遺伝子発現を、定量的RT−PCR分析により評価した。総RNAは、SCIから72時間後に病変部位から採取した。結果を図8に示す。Y軸は、SHAMモデル(偽手術モデル)での数値に対する比率を表す。
脊髄損傷から72時間後の損傷部位を取り囲むミクログリア/マクロファージの典型的画像と定量結果を図9に示す。図9の上段に示すように、コントロール群では、Iba1+ミクログリアが観察されたが、CD206+細胞が全く観察されなかった。これに対して、図9の中段に示すように、MCP−1/ED−Siglec−9処理ラットにおいては、脊髄損傷から72時間後、損傷部位に多数のIba+細胞が移動し、これらIba1+細胞のほとんどは、CD206を共発現していた。また、図9の下段に示すように、コントロールラットでは、損傷部位におけるCD206+細胞は、IL−10も同時に発現することは観察されなかったのに対し、MCP−1/ED−Siglec−9処理された損傷部位におけるCD206+細胞は、IL−10も同時に発現していた。図中のデータは、平均±SDを表す(*P<0.05、**P<0.01、PBS処理に対するMCP−1/ED−Siglec−9処理した脊髄損傷モデル)。
脊髄挫傷後の後肢の機能回復の時間経過を図10に示す。MCP−1/ED−Siglec−9投与ラットは、コントロールと異なり早期から明らかな機能回復傾向を呈した。図中のデータは、平均±SDを表す。
免疫沈降、レクチンブロット及びウェスタンブロットの結果を図11に示す。ED−Siglec−9は、物理的に、THP−1細胞溶解液中のシアル化CCR2と相互作用し、CSPG処理は、ミクログリアのCCR2発現を増加させ、ED−Siglec−9は物理的にミクログリアのCCR2と相互作用した。
本実施例では、MCP−1とED−Siglec−9の投与によって急性肺傷害で生じる炎症および線維化が抑制されることを見出した。
肺胞上皮細胞に障害をもたらすBleomycin(BLM)を3mg/mlの割合でPBSに溶解しBLMのPBS溶液を調製した。この溶液をC57Bl/6Jマウス(7〜9週齢)に6U/kgの量気管内投与を行い、24時間後にベロクロラ音を聴取して肺傷害が起こっていることを確認した。
図12に示すように、PBS投与群では、BLM溶液(6U/kg)が気管内投与されて肺傷害が引き起こされたC57Bl/6Jマウスは、9日間の体重率は70%(n=10)に低下し、14日間の生存率は約40%(n=10)に低下することを確認した。
肺傷害患者の肺では線維化の進行と、肺胞構造の破壊を認める。BLMにより傷害されたモデルマウスの肺も同様の構造変化を示すため、その構造変化と膠原線維の増殖をHE染色およびマッソントリクローム(MT)染色にて評価した。結果を図13に示す。
本実施例では、MCP−1とED−Siglec−9の投与によって肝硬変、慢性肝炎が寛解することを見いだした。
四塩化炭素(CCl4)を1.0ml/kgの割合でオリーブオイルに溶解し肝障害を誘発する薬剤を作製した。この溶液をC57BL6 mice(20〜25g)に、1週間に2回、4週連続腹腔内投与し、肝硬変モデルマウスを作製した。このモデルマウスに対して、リコンビナントタンパクED−Siglec−9及びMCP−1をPBSに1μg/mlの濃度で溶解し、混合溶液を調製した。この混合溶液を最終のCCl4溶液を投与(CCl4投与開始から1ヶ月)してから24時間後に、500μlを1回静脈内投与し、病態改善を検証した。
肝硬変、慢性肝炎患者の肝臓では、肝細胞死、炎症性細胞浸潤及び広範に不可逆性の線維性組織の増殖が認められる。ED−Siglec−9及びMCP−1投与群と非投与(PBS投与)群について組織解析(ED−Siglec−9及びMCP−1投与から3日後)を行った。HE染色結果及びシリウスレッド染色(赤染色:コラーゲンIの染色)結果をそれぞれ図14及び図15に示す。
ED−Siglec−9/MCP−1投与後3日の肝臓組織からRNAを採取し、炎症性サイトカインなどの遺伝子発現を定量的PCR法にて解析した。結果を図16及び図17に示す。
ED−Siglec−9及びMCP−1投与群と非投与(PBS投与)群から採取した肝臓組織に関しα−SMAの染色を行った。結果を図18に示す。
(コラーゲン誘発関節炎モデルマウスの作製)
コラーゲン誘発関節炎マウスは、関節リウマチの主要な動物モデルとして用いられている。DBA/1Jマウスの尾底部に、異種動物である牛由来の2型コラーゲンを皮下注射、更に21日後に再注射することにより、コラーゲン誘発性関節炎を発症させた。関節炎の重症度は関節炎スコアを用いて評価した。図19に示すスコアリングシステムを用いて、各群の平均関節炎スコアを算出した。また各マウスで関節炎スコア1以上を、関節炎発症と定義した。
まず、最適なED−Siglec−9投与量を決定するために、コントロール群(生食)とED−Siglec−9群(0.1μg、1μg、10μg/マウス)の4群(各n=7)で検討を行った。2回目コラーゲン投与の2日後、頚静脈より生食または各濃度のED−Siglec−9を投与し、その7日後の関節炎スコアを評価した。結果を図20に示す。
ED−Siglec−9のin vivo(CIAマウス)における関節炎抑制効果の作用機序を、in vitroで検討した。関節リウマチでは、活性化された免疫細胞(マクロファージなど)により分泌される炎症性サイトカイン(TNF−α等)が滑膜細胞を刺激し、活性化された滑膜細胞が蛋白分解酵素(MMP−3等)を分泌して最終的に骨軟骨破壊を引き起こす。ED−Siglec−9の作用点が免疫系にあるのか、それとも炎症の主座である滑膜にあるのかを探るため、マクロファージ(自己免疫疾患における中心的免疫細胞の一つ)と、関節炎の主座である滑膜細胞を用いて実験を行った。
全身および局所麻酔下にて7週齢SDラットの頭頂部皮膚を骨膜とともに剥離し、直径5mmの骨採取用トレフィンバーにて注水下で頭蓋骨を削除し、骨欠損を形成した。このとき骨膜は温存した。ED−Siglec−9及びMCP−1各100ng)をPBSに溶解し、アテロコラーゲンをスキャフォールドとして骨欠損部に留置し、皮膚を復位して縫合、閉創した。術後6週で、μCT、組織学的評価(H−E染色)を行った。結果を図23に示す。
Claims (16)
- 単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有する第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有する第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、組織修復剤。 - 少なくとも前記第1の成分及び前記第2の成分のいずれか又は双方を含む、請求項1に記載の組織修復剤。
- 前記第1の成分と前記第2の成分とを含む、請求項1又は2に記載の組織修復剤。
- 前記第1の成分は、配列番号2で表されるアミノ酸配列と60%以上の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の組織修復剤。
- 前記第2の成分は、配列番号4で表されるアミノ酸配列と60%以上の同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の組織修復剤。
- 前記第3の成分を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組織修復剤。
- 前記第1の成分、前記第2の成分及び第3の成分からなる群から選択される1種以上の成分を、以下の(a)又は(b)に記載の活性を呈するのに有効量含有する、請求項1〜6のいずれかに記載の組織修復剤。
(a)炎症組織における組織修復型マクロファージ及び/又はミクログリアの誘導活性
(b)抗炎症性サイトカインの産生促進活性 - 請求項1〜7のいずれかに記載の組織修復剤を有効成分とする、抗炎症剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の組織修復剤を有効成分とする、脊髄損傷、脳梗塞、新生児低酸素脳症、アルツハイマー症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン病からなる群から選択される中枢神経系疾患の予防又は治療剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の組織修復剤を有効成分とする、劇症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、急性および慢性間質性肺炎、I型およびII型糖尿病、シェーグレン病、ドライアイ、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚創傷治癒、心筋梗塞、骨髄移植に伴う免疫拒絶からなる群から選択される非中枢神経系疾患の予防又は治療剤。
- 単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、組織修復型マクロファージ及び/又はミクログリアの誘導剤。 - 単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、抗炎症性サイトカインの産生促進剤。 - 生体外で、球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種の存在下でと、ミクログリア又はマクロファージを培養する工程、を備える、組織修復型ミクログリア又はマクロファージの生産方法。 - 単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を含む、ミクログリア/マクロファージ用の試薬キット。 - 前記第1の成分と前記第2の成分とを含む、請求項14に記載の試薬キット。
- 単球走化性促進因子−1(MCP−1)活性を有するタンパク質である第1の成分、
シアル酸結合イムノグロブリン様レクチン−9(Siglec−9)の細胞外ドメイン活性を有するタンパク質である第2の成分、及び
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの少なくとも一種である第3の成分からなる群から選択される少なくとも1種を損傷組織又は炎症組織に送達して組織修復を促進する方法。
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