JP2022015343A - 歯髄幹細胞の培養上清を含む、血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
非特許文献1には、歯髄幹細胞又は歯髄幹細胞の培養上清の静脈投与が、M2様マクロファージを誘導すると共に、炎症促進の抑制、抗炎症作用、及び組織再生の環境を生じさせることが記載されている。
<1> 歯髄幹細胞の培養上清を含む、経肺投与される、血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物。
<2> 前記血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物が、エアロゾルの形態で経肺投与される、<1>に記載の組成物。
<3> 前記歯髄幹細胞が乳歯歯髄幹細胞である、<1>又は<2>に記載の組成物。
<4> 前記血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物が、間質性肺炎又は肺線維症に罹患した対象に投与される、<1>~<3>のいずれか1つに記載の組成物。
<5> 前記経肺投与が体外式膜型人工肺を経由して行われる、<1>~<4>のいずれか1項に記載の血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物。
<6> 歯髄幹細胞の培養上清を含む組成物を経肺投与することを含む、血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための方法。
本開示に係る血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物は、歯髄幹細胞を培養して得られた歯髄幹細胞の培養上清を有効成分として含有する。
本開示において、「培養上清」は細胞を含まない培養液と定義される。
歯髄幹細胞の培養上清は、特許6296622号およびProc Natl Acad Sci U S A 2000;97:13625-30又はProc Natl Acad Sci U S A 2003;100:5807-12に記載されている方法によって調製することができる。
概略としては、脱落または抜歯した乳歯または永久歯から歯髄を採取し、付着性細胞培養用の培養器で培養を行い、接着性を示す細胞のコロニーを継代培養することによって歯髄幹細胞を選択することができる。あるいは、細胞の大きさや形態に基づいて歯髄幹細胞を選択してもよい。選択した歯髄幹細胞を培養し培養上清を回収すればよい。培地としては、無血清培地を用いることが好ましい。無血清培地は継代培養のいずれの段階に用いてもよい。
組成物の経肺投与は、組成物を気管支又は肺に投与することを意味する。経肺投与の方法は特に限定されず、例えば、気管支内視鏡を用いた気管支内注入法、吸入液剤をネブライザーにより投与する方法、吸入エアゾール剤を噴霧器により噴霧する方法、又は吸入粉末剤を、吸入器を用いて吸入させる方法、を挙げることができる。
本開示において、経肺投与は、体外式膜型人工肺(Extracorporeal Membrane Oxygenation:ECMO)を介して行ってもよい。ECMOは、重症の間質性肺炎に対して多く用いられている。組成物は、ECMOの血液循環のいずれの過程で行ってもよく、脱血側及び送血側のいずれにおいて投与してもよい。
経肺投与は、組成物をエアロゾル化して行われることが好ましい。エアロゾルは、気体中に浮遊する微小な液体または固体の粒子と周囲の気体の混合体を意味する。組成物をエアロゾルの形態とする方法は特に限定されず、例えば、ネブライザー、噴霧器、吸入器によって組成物をエアロゾル化することができる。
前記粒子径は、空気力学的質量中央径(Mass Median Aerodynamic Diameter(MMAD))を指す。理論的には、MMADは、(粒子密度/形状係数)0.5×幾何学的粒子径で求められ、その粒子が空気中で沈降するのと同じ速さで沈降する比重1の球形粒子の直径に相当する。MMADは、EN 13544-1:2010に準拠して測定することができる。EN 13544-1:2010に準拠した方法でMMADを測定し、測定限界以下という結果がえられた場合には、MMADが0.5μm未満であることを意味する。
経肺投与のためには、MMADは小さい値であることが好ましい。粒子サイズが小さい方が、気管支又は肺に到達する割合が大きくなる。
本開示の組成物は、歯髄幹細胞の培養上清をそのまま用いてもよいが、基剤により希釈されていてもよい。基剤としては、例えば、水、生理食塩水、植物抽出液、およびこれらの組み合わせ、を挙げることができる。
希釈後の歯髄幹細胞の培養上清の濃度は特に限定されない。所望の有効性を示す最低の濃度まで希釈することが製造コストの観点で好ましい。歯髄幹細胞の培養上清の濃度は、本開示の組成物全量に対して、例えば、2質量%~15質量%、3質量%~10質量%としてもよい。
あるいは、本開示に係る組成物は他の有効成分を含んでもよい。例えば、ピルフェニドン、チニンテダニブエタンスルホン酸塩、ロシンキナーゼ阻害剤などの抗線維化剤;ステロイド剤;エラスターゼ阻害剤;免疫抑制剤を挙げることができる。
本開示において、血中酸素飽和度は経皮的動脈血酸素飽和度(以降、SpO2ともいう。)を意味する。SpO2は、動脈血のヘモグロビンのうち酸素と結合しているヘモグロビンの比率を経皮的に測定するものであり、パルスオキシメーターによって簡便に測定することができる。SpO2の基準値は、96%~99%であり、95%以下である場合には呼吸不全が疑われ、90%以下である場合には呼吸不全と診断される。
血中酸素飽和度の向上は、本開示の組成物を経肺投与する前と比較して、投与後の血中酸素飽和度が向上することを意味する。血中酸素飽和度の向上は、SpO2の数値が2%以上増加することが好ましく、4%以上増加することがより好ましく、6%以上増加することがさらに好ましい。
血中酸素飽和度の低下の抑制は、経肺投与後の血中酸素飽和度が投与前と比較して低下しないことを意味する。
本開示の組成物は、経肺投与される。1回の投与量は特に限定されない。例えば、本開示の組成物を、液体の状態で投与する場合、1mL~10mL/minの量で3分~20分間投与を行えばよい。本開示の組成物を、固体の状態で投与する場合には、1回につき1~2000μgを噴霧器又は吸入器によって投与すればよい。
本開示の血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物は、血中酸素飽和度が基準値を下回る対象に投与されることが好ましい。前記対象は、肺の線維化を伴う疾患に罹患している患者であってもよい。肺の線維化を伴う疾患としては、間質性肺炎又は肺線維症を挙げることができる。
間質性肺炎の原因は特に限定されず、例えば、抗がん剤などの薬剤による副作用;喫煙;COVID-19、インフルエンザなどのウイルス感染症;全身性エリテマトーデスや強皮症などの自己免疫疾患;羽毛やカビなどに対するアレルギー;アスベストや粉じん;放射線;原因不明;が含まれる。
肺線維症の原因も特に限定されない。例えば、肺線維症は間質性肺炎に罹患中及び後遺症として起こり得る。
ヒト歯髄幹細胞として、ヒト乳歯の歯髄組織から調製したヒト乳歯歯髄幹細胞(SHED)を用いた。ヒト乳歯歯髄幹細胞の調製方法は、特許6296622号およびProc Natl Acad Sci U S A 2000;97:13625-30又はProc Natl Acad Sci U S A 2003;100:5807-12に記載されている通りである。簡潔には、以下の通りである。
ヒト乳歯から歯髄をゆっくりと取り、3mg/mLのI型コラゲナーゼ及び4mg/mLのディスパーゼの溶液中で37℃にて1時間消化した。70mmの細胞ストレーナ(Falcon; BD Labware, Franklin Lakes, NJ)を用いて濾過した後、20%の間葉系細胞成長サプリメント(Lonza Inc, Walkersville, MD)及び抗生物質(100U/mLのペニシリン、100mg/mLのストレプトマイシン、及び0.25mg/mLのアムホテリシンB;GIBCO社製)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;GIBCO, Rockville, MD)中で37℃、5%CO2下にて細胞を培養した。培養上清を除き、接着性を有する細胞を歯髄幹細胞として選択し、約1×104細胞/cm2で継代培養した。1~3回継代した細胞を実験に用いた。
SHED(4×105細胞)をDMEM/F12(Invitrogen-Gibco-BRL, Grand Island, NY)無血清培地中で37℃、5%CO2下で培養した。培養72時間後にSHEDの培養上清を回収し、300×gで5分間遠心し、0.22mmのシリンジフィルターを用いて濾過した。
(1)COVID-19(新型コロナ肺炎感染症)に罹患し急性間質性肺炎を発症し、その後、肺線維症の後遺症を有する70歳男性、(2)ブリンクマン指数400以上の喫煙歴を有し、肺線維症と診断された75歳男性、(3)ブレオマイシンの副作用により急性間質性肺炎を発症し、その後、肺線維症の後遺症を有する65歳男性、の3名を対照とした。上記の通り取得した乳歯歯髄幹細胞の培養上清を10%の濃度となるように生理食塩水で希釈し、メッシュ式ネブライザーNE-U150(オムロン株式会社製)を用いて(1)~(3)の対象に、吸入マスクを用いて10分間、1日3回、14日間投与した。メッシュ式ネブライザーNE-U150の噴霧量は、0.5mL/分であった。また、メッシュ式ネブライザーNE-U150により生成されるエアロゾルの空気力学的質量中央径(MMAD)は、カタログ値で5μm以下である。
ポータブル型パルスオキシメーター(日進医療器株式会社製、パルスオキシメーターユニコNC50D1)を用いて、乳歯歯髄幹細胞の培養上清による治療開始前及び14日間の治療終了後に、示指にて血中酸素飽和度を測定した。結果を表1に示す。
10%の乳歯歯髄幹細胞の培養上清の投与を受けた3名は、いずれも治療開始前と比較して血中酸素濃度の数値が向上した。
Claims (5)
- 歯髄幹細胞の培養上清を含む、経肺投与される、血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物。
- 前記血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物が、エアロゾルの形態で経肺投与される、請求項1に記載の血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物。
- 前記歯髄幹細胞が乳歯歯髄幹細胞である、請求項1又は請求項2に記載の血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物。
- 前記血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物が、間質性肺炎又は肺線維症に罹患した対象に投与される、請求項1~請求項3のいずれか1項に記載の血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物。
- 前記経肺投与が体外式膜型人工肺を経由して行われる、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の血中酸素飽和度向上又は血中酸素飽和度低下の抑制のための組成物。
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