KR20040040408A - 시글렉 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수용체 물질과의 친화력이 증가된 시글렉 억제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명 시글렉 억제제는 제공된 시글렉 물질에 대해 선택적이다. 또한, 본 발명은 시글렉 억제제의 생산방법과 제공된 시글렉 물질에 대한 결합 선택력을 증진시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 시글렉 억제제를 포함하는 약학적 조성물과 시글렉 억제제의 의료적 시도에 관한 것이다.
Description
시글렉(시알산과 결합하는 Ig 유사 렉틴, sialic acid binding Ig-like lectins)은 시알산 결합을 매개하는 N-말단의 V 세트 도메인을 갖는 Ig 타입의 렉틴이다. C2 세트의 다양한 Ig 도메인들은 Ig 도메인을 따른다. 본래, 렉틴 군은 시알로애드히신(sialoadhesin, siglec-1 CD169), 대식세포의 렉틴과 유사한 부착 물질과 CD22(siglec-2), B세포의 활성화 조절에 중요한 역할을 담당하는 Ig의 거대군(IgSF) 중 B 세포의 제한된 구성원에 대한 독자적인 연구 도중 발견되었다. 또한, 시알화된 글리코컨쥬게이트(glycoconjugate)가 검출됨에 따라 두 물질 모두 실험실 내(in vitro) 세포-세포 간 상호작용을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 시알로애드히신을 클로닝한 결과, CD22의 염기서열과 매우 유사하였으며, 더욱이 둘 중 어느 것이 시알산에 결합되어 있는지 알려져 있지 않았던 2개의 IgSF 단백질들 즉, 마이엘린결합 당단백질(myelin-associated glycoprotein, MAG/siglec-4) 및 CD33(siglec-3)도 시글렉 군의 구성원들이다. 다른 종류의 6개의 사람의시글렉(siglec 5-10)들은 이미 동정되어 그 특성들이 밝혀져 있다. 종래에는 알려져 있지 않았던 분자들이 세포 내·외재성 도메인에서 CD33의 염기서열과 매우 유사하였으며 총괄적으로 "CD33과 관련된 시글렉, siglecs standing in relation to CD33"로 명명하였다(Crocker et al.,Immunology102(2001), 1-14). 리 등은(Li, N. et al. Cloning and Characterization of Siglec-11, a novel sialic acid binding member of the Ig Superfamily from human dendritic cells:J. Biol. Chemistry2001) 인간의 수지상돌기세포에서 발현되는 시그렉-11의 클로닝과 특징을 기재하였다.
| 명칭 | 분포 | 잠재적 기능 |
| 시알로애드히신(Sn, siglec-1) | 대식세포의 아군들 | 대식세포의 세포간 상호작용 |
| CD22(siglec-2) | B-림프구 | B 세포 의존적 면역반응의 조절;골수에서 귀환 |
| CD33(siglec-4) | 골수전구세포 | 알려져 있지 않음 |
| Myelin-associated glycoprotein(MAG, siglec-4a): Schwann cells myelin protein(SMP, siglec-4b) | 중추 및 말초신경계의 골수세포(휘돌기교세포 및 슈반세포) | 마이엘린 구조 및 기능 수신; 신경돌기 생장 조절 |
| OB-BP2(siglec-5) | 중성구의 과립구, 단핵세포 | 알려져 있지 않음; 아마도, 신호전달 |
| OB-BP1(siglec-6) | 태반(세포영양막 및 융합세포영양막); B-림프구 | Sia에 독립적인 고친화력을 갖는 렙틴 결합; 알려져 있지 않은 Sia 결합의 기능 |
| p75/AIRM1(siglec-7) | 자연살해세포 | 자연살해세포의 억제 수용체 |
| siglec-8 | 호산구골육아종 | 알려져 있지 않음; 아마도, 신호전달 |
| siglec-9 | 단핵세포;중성구의 과립구;CD16+ CD56 세포 | 알려져 있지 않음; 아마도, 신호전달 |
| siglec-10 | B-세포, 단핵세포 및 다른 백혈구 | 알려져 있지 않음; 아마도, 신호전달 |
| siglec-11 | 수지상돌기세포, 단핵세포 및 다른 백혈구 | 세포 인지; 신호전달 |
표 1에 나타난 바와 같이, 시글렉은 면역반응의 감소, 신경계와 조혈작용(hematopoesis)에서 마이엘린의 구조 유지에 참여한다.
시글렉에 의한 상호작용에는 2가지 유형이 있을 수 있다. 첫째, 관련 시글렉을 발현하는 세포에서 시글렉 분자의 결합(예를 들어, B 세포 의존적 면역 반응의 감소, ITIM 모티브의 인산화에 의한 자연살해세포의 세포독성 활성의 억제)에 의해 시그널이 생성될 수 있다. 둘째, 시글렉에 의해 결합된 세포(예를 들어, 시글렉-4a, MAG에 의한 뉴런의 신경돌기 생장의 조절, (Crocker et al.,Immunology102(2001), 1-14; Crocker et al., (2000) The siglec family of 1-type lectins in Carbohydrates in Chemistry and Biology, Vol. 4, B. Ernst et al., publisher, Wiley-VCH, pp. 579-595)에서 시그널이 생성될 수 있다.
시글렉의 결합 파트너들은 다음의 두 가지 방식으로 영향을 미칠 수 있다. 첫째로, 일가 분자들은 시글렉 분자들의 생물학적으로 관련된 교차결합을 서로 약화시키거나 혹은 다른 분자들과 더불어 그것을 약화시킬 수 있다. 이는 시그널의 감소를 유도할 것이다. 둘째로, 다가 분자들은 유발된 시그널을 강화시킬 수 있다. 결과적으로, 두 방향에서의 조절이 가능하다. 이들 과정을 위해서는 적당한 특정 물질들이 필요하다.
시알산은 뉴라민산(neuraminic acid, Neu) 혹은 케토 디속시 넌울손산(keto-desoxy-nonulsonic acid, KDN)의 모든 유도체를 나타내는 9-탄소 원자로 구성된 당의 거대 군의 일반명이다. 전형적으로 이들은 다수의 단백질과 지질에 연결되어 있는 단당류 체인들의 노출된 비환원 말단에서 발견된다.
시글렉의 시알산 결합 사이트는 V-세트 도메인이 있는 N-말단의 도메인에 위치하며, 시글렉의 특유의 구조 특징을 포함하고 있다. 결합 사이트와 결합에 참여하는 아미노산의 위치는 시글렉-1(시알로애드히신) 및 2,3-시알락토오즈의 결정(cocrystal)에 대한 X-선 구조분석에 의해 발견되었다. 합성 시알산 유도체를 이용한 헵텐 억제 시험을 통해 결합에 참여하는 시알산의 기능기를 측정하였다(Kelm et al.,Eur.J.Biochem. 255(1998), 663-672; Strange et al.,Eur.J.Biochem. 258(1998), 677-685). 요약하자면, 이들 연구들로부터 시알산의 9번 탄소에 있는 히드록시기가 결합을 위한 수소 가교에서 수소 공여체로써 작용하며 아미노기에 의해 치환될 수 있음을 볼 수 있었다(Kelm et al.,Eur.J.Biochem. 255(1998), 663-672).
시글렉에 의한 생물학적 기능을 조절하기 위해, 결합 파트너들은 높은 친화력을 갖는 결합 사이트를 필요로 한다.
본 발명은 시글렉 억제제 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 시글렉 억제제의 결합 선택력을 증진시키는 방법과 제공된 시글렉 억제제의 의료적 시도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 높은 친화력을 갖는 시글렉 억제제를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 목적은 시글렉 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 친화력이 증진된 시글렉 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 다음의 식(I)을 갖는 시글렉 억제제를 제공함으로써 달성되었다.
...(I)
단, X는 카르복시, 포스페이트 혹은 설페이트 기 혹은 그들의 유도체와 같은 음전하를 띠는 기를 나타내고;
Y는 수소원자, 알킬 혹은 아릴기, 히드록시기, 글리칸, 폴리머 담체 분자 혹은 그들의 유도체를 나타내고;
Z는 O, N, C 및 S로부터 선택되고;
R1은 수소원자, 히드록시기 혹은 그들의 유도체를 나타내고;
R2는 히드록시기 혹은 아미노기 혹은 그들의 유도체를 나타내고;
R3는 히드록시기 혹은 그것의 유도체를 나타내고;
R4는 히드록시기 혹은 그것의 유도체를 나타내고;
R5는 치환된 혹은 비치환된 아미노기를 나타내고, 단, 치환은 치환된 혹은 비치환된 포밀, 알카노일, 시클로알카노일, 아릴-카보닐, 헤테로아릴-카보닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 혹은 헤테로아릴기로부터 선택되고, 단, 이들 잔기들은 또한 하나 이상의 불포화 결합들을 포함할 수 있고,
단, R4는 수소 수용체로써 작용하며, R5는 수소 공여체로써 작용하고;
R6는 수소원자 혹은 알킬기, 전하를 띤 기 혹은 그들의 유도체를 나타내고;
R6'는 수소원자 혹은 알킬기, 전하를 띤 기 혹은 그들의 유도체를 나타내고, 단, 적어도 하나의 치환체는 R6로부터 선택되며, R6'는 소수성 기이며, 바람직하게는 수소원자 혹은 메틸기이며; 및,
R7은 수소원자 혹은 임의의 기를 나타내며, 바람직하게는 시글렉 억제제의 약학적 특징들을 개선하기 위한 기를 나타냄.
다음의 용어들은 본 출원과 관련하여 정의하였다.
"시글렉"은 모든 시글렉 분자들을 포함하는 용어이다. Crocker et al.(Glycobiology 8, 1998)은 시글렉 분자에 대해 정의하고 있다. 예를 들어, 시글렉 분자들 즉, 시글렉 1-10의 아미노산 서열은 나열된 참고문헌에서 얻은 것이다(표 1, Crocker et al.,Immunology102(2001), 1-15). 시글렉-11의 아미노산 서열은 Li, N. et al.(Cloning and Characterization of Siglec-11, a novel sialic acid binding member of the Ig superfamily from human dendritic cells; J.Biol.Chemistry 2001)에서 얻을 수 있었다. 또한, 시글렉 분자들의 아미노산 서열은 Entrez(www.ncbi.nlm.nih.gov./entrez)로부터 얻을 수 있었다. 본원에서 시글렉 분자들은 세포에서 자연적으로 발생하는 그들의 자연적인 환경 혹은 인위적인 환경에서 나타날 수 있다.
"시글렉 억제제"는 일반적으로 시글렉 단백질과 시알산 분자 특히 천연 리간드의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 나타낸다. 본 발명의 시글렉 억제제는 그것의 구조 의존적으로 시글렉 단백질을 활성화시키거나 불활성화시킨다. 바람직하게는, 시알산의 참조 화합물로 메틸-α-5'-N-아세틸-뉴라민산이 있다. 바람직하게는, 헵텐 억제 시험을 이용하여 억제를 측정할 수 있다. 헵텐 억제 시험은 시글렉의 N-말단의 도메인과 방사능으로 표지된 항Fc 항체와 복합체를 이루는 인간의 IgG의 Fc 일부로 구성된 Fc-키메라에 기반을 두고 있으며, 적당한 표적세포, 바람직하게는 인간의 적혈구세포를 첨가하기 전에 실험 대상이 되는 억제제의 농도를 달리하여 배양하였다. 4℃에서 밤새도록 배양한 후, 세포를 세척하여 결합되지 않은 복합체들을 제거하고 결합된 방사능을 측정하였다. 상기 방법에서 얻은 결과로부터, IC50(50%의 결합억제율)을 유도하는 농도를 측정하였다. 특히 바람직하게는 헵텐 억제 시험 동안, 조사물질의 수용액(3배 농축)과 같은 부피의 103Bq125I의 활성을 갖는 10 ㎕의 복합용액을 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 10 ㎕의 표적세포혼탁액을 첨가하며, 바람직하게는 0.25-0.5%의 인간의 적혈구세포를 첨가하며 4℃에서 밤새도록 배양하였다. 0.1%(w/v)의 보바인 씨럼 알부민을 포함한 인산염 완충 식염수 200 ㎕으로 세포를 5번 세척함으로써 결합되지 않은 방사능을 제거하고, 세포와 결합된 활성은 γ-카운터로 측정하였다. 대조군으로, 조사물질을 첨가하지 않고 시알리다제가 처리된 세포와 미처리 세포에서 측정하였다. 억제율은 억제제가 없는 수치를 0%으로 정하고 시알리다제가 처리된 세포를 100%로 정하여 측정하였다.
"유도체"는 일반적으로 뉴라민산에서 생기는 기가 생물등입체성 족(bioisosteric group)에 의해 치환되는 X, Y, R1-R4 잔기들과 관련됨을 의미하며, 반드시 동일한 생물학적 활성을 나타낸다. 생물등입체성의 개념은 당업자에게는 잘 알려져 있다.
"치환된 포밀, 알카노일, 사이클로알카노일, 아릴-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 알킬, 사이클로알킬 혹은 헤테로아릴 기"란 표현은 반드시 변형되지 않은 생물학적 특징들을 남겨놓은 치환체를 나타내는 관련 기들을 의미한다. 예를 들어, 저분자-알킬 치환체들 즉, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기를 포함한다.
본 발명에 따르면, X는 음전하를 띠는 기를 나타낸다. 이러한 음전하를 띠는 기는 아마도 시글렉 수용체의 아르기닌 잔기와 염 가교를 형성한다. 자연적으로 생성되는 치환체는 카르복시기이다. 그것의 적당한 유도체로는 예를 들어, 포스페이트 혹은 설페이트 기가 있다. 또한, 포스포네이트와 설포네이트 기도 고려할 수 있다. 다른 적당한 유도체로는 카르복시 메틸렌 혹은 카르복시 에틸렌 기가 있다.
본 발명에 따르면, Y는 수소원자, 알킬 혹은 아릴기, 히드록시기, 글리칸, 폴리머 담체 분자 혹은 그들의 유도체를 나타낸다. 자연적으로 생성되는 치환체로는 히드록시가 있다. 히드록시기의 적당한 유도체들로는 아미노 혹은 티오기가 있다. 적당한 글리칸으로는 헥소우즈, 헥소스아민 및/또는 펜토우즈 혹은 그들의 유도체, 바람직하게는 글루코우즈 혹은 갈락토우즈 혹은 그들의 유도체들이 있다. 또한, 적당한 글리칸으로는 올리고당 및 다당류가 있으며, 단, 올리고당과 다당류는 단량체 혹은 다양한 단량체(혼합 당)로부터 형성될 수 있다. 폴리머 담체 분자의 경우, 담체 분자는 보유시간을 보다 길게 하는 것과 같은 약학적 특징들을 개선하는데 적당하다. 많은 결합 시글렉 억제제 리간드를 포함하는 폴리머 담체 분자들은교차결합할 수 있으며 결과적으로 시글렉 수용체 분자들을 활성화할 수 있다. 따라서, 그러한 폴리머 담체 분자들은 미세 조절에 응용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 담체 분자들은 핵(core)과 적당한 거리에서 그것과 결합하는 본 발명 물질들을 다양한 함량으로 포함하고 있다. 예상되는 약학적 효과는 핵과 본 발명 물질들을 포함하는 폴리머 조성물을 통해 조절될 수 있다. 바람직하게는, 폴리머(핵)는 덴드리머, 폴리아크릴아마이드 혹은 폴리락티드이다. 예를 들어, 본 발명 물질들은 화학적으로 혹은 효소적으로 즉, 어느쪽으로든 폴리머와 결합될 수 있다.
본 발명 Z는 O, N, C 혹은 S로부터 선택되는 원자를 나타낸다.
본 발명 R1은 수소원자, 히드록시기 혹은 그들의 유도체이다. 히드록시기의 적당한 유도체들로는 치환이 가능한 아미노 혹은 티오기가 있다.
본 발명 R2는 히드록시 혹은 아민기 혹은 그들의 유도체를 나타낸다. 자연적으로 생성되는 치환체는 아미노-아세틸기이다. 예를 들어, 적당한 유도체들은 아미노기가 아세틸, 프로피오닐, 부틸 혹은 펜틸기에 의해 치환되는 것들이다. 또한, 알카노일기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다. 다른 적당한 유도체들은 Kelm et al.(Eur.J.Biochem. 255(1998), 663-672)의 4 내지 12 화합물로부터 얻을 수 있다. R2 위치에서의 변형은 제공된 시글렉 분자에 대한 시글렉 억제제의 특이성을 향상시킬 수 있다.
본 발명 R3는 히드록시기 혹은 그것의 유도체를 나타낸다. 예를 들어, 적당한 유도체로써 치환이 가능한 아미노 혹은 티오기가 있다.
본 발명 R4는 히드록시기 혹은 그것의 유도체를 나타낸다. 적당한 유도체로써 수소 수용체로 작용하는 기가 있다. 이러한 유도체의 예로는 아미노 혹은 티오기가 있으며, 치환이 가능하고, 수소 수용체 특성을 보유하고 있다.
본 발명 R6 및 R6'는 서로 독립적인 수소원자 혹은 알킬기, 전하를 띤 기 혹은 그들의 유도체를 나타내며, 적어도 하나의 치환체는 R6로부터 선택되며, R6'는 소수성 기이고, 바람직하게는 수소원자 혹은 메틸기이다. 적당한 유도체들은 메틸, 에틸, 프로필 혹은 부틸기와 같은 저분자 알킬 치환체이다. 예를 들어, 적당한 전하를 띤 기로는 카르복시, 설페이트 혹은 포스페이트 기가 있다.
본 발명 R7은 수소원자 혹은 임의의 기, 바람직하게는 시글렉 억제제의 약학적 특징들을 개선하기 위한 기를 나타낸다. 약학적 특징들을 개선하기 위한 기들은 폴리머 담체 분자들일 수 있다. 완전 시글렉 억제제는 바람직하게는 친수성 및 소수성 상에서 억제제의 일정한 분포를 유도하는 친수성을 나타내야 한다.
또한, 천연 글리코-컨쥬게이트 및 당단백질에 대한 본 발명의 시글렉 억제제의 공유 혹은 비공유 결합이 고려된다.
놀랍게도, 9-아미노-9-디속시-시알산, 특히 뉴라민산의 아미노기에서 소수성 치환체의 도입을 통해, 참조 화합물인 5'-아세틸-뉴라민산과 비교하여 친화력이 증가된 시글렉 억제제를 얻었다. 바람직한 구체예에 따르면, 시글렉 억제제는 특히 임의의 시글렉 단백질과 특이적으로 결합하여 그들을 억제하였다.
바람직한 구체예에 따르면, 알카노일기는 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일 및 데카노일 기로부터 선택되며, 바람직하게는, 헥사노일기이다. 또한, 본 발명 가지가 있는 알카노일기가 고려된다.
다른 바람직한 구체예에서, 사이클로알카노일기는 C3내지 C6의 사이클로알카노일기로부터 선택되며, 바람직하게는 사이클로헥사노일기이다.
다른 바람직한 구체예에서, 아릴-카르보닐기는 C4내지 C15의 아릴-카르보닐기, 바람직하게는 벤조일기, 나프토일기, 안트라센-카르보닐기로부터 선택되며, 단 이 잔기는 일차적으로 선택성에 참여한다. 이 경우, 선택성은 적당한 선발을 통해 조절될 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, 헤테로아릴-카르보닐기는 피리딜-카르보닐기, 친알딘-카르보닐 및 티오페닐-카르보닐기로부터 선택된다.
다른 바람직한 구체예에서, 알킬기는 C1내지 C20알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기로부터 선택된다.
또한, 본 발명에 따르면 가지가 있는 알킬기가 고려된다.
다른 바람직한 구체예에서, 사이클로알킬기는 C3-C6알킬기로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 아릴기는 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 안트라센기로부터 선택된다. 본 발명에 따르면, 아릴기는 응축되거나 응축되지 않은 아릴기 둘 다로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 헤테로아릴기는 피리딜, 친알딘 및 티오페닐기로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 헤테로아릴기는 당업자에게는 잘 알려져 있는 응축되거나 응축되지 않은 이종-방향족 계를 둘 다 포함한다.
특히, 바람직한 화합물은 methyl-α-9-N-(naphtyl-2-carbonyl)-amino-9-desoxy-Neu5Ac이다. 상기 시알산 유도체는 참조 화합물인 2-알파-메틸-5-N-아세틸-뉴라민산보다 시글렉-1에 대해 대략 12배 정도 더 강하게 결합하며, 시글렉-4a 에 대해서는 대략 236배 정도 더 강하게 결합한다.
또한, methyl-α-9-N-(biphenyl-4-carbonyl)-amino-9-desoxy-Neu5Ac이 보다 바람직한 화합물이다. 상기 화합물은 참조 화합물인 2-알파-메틸-5-N-아세틸-뉴라민산보다 시글렉-2에 대해 150배 더 강하게 결합한다.
또한, methyl-α-9-N-benzoyl-amino-9-desoxy-Neu5Ac이 보다 바람직하다. 상기 화합물은 참조 화합물인 2-알파-메틸-5-N-아세틸-뉴라민산보다 시글렉-4a에 대해 704배 더 강하게 결합한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 다음의 특징을 갖는 시글렉 억제제가 제공된다: 단,
X는 카르복시기를 나타내며, 축에 위치하고 있고;
Y는 수소원자, O-메틸, O-벤질기 혹은 히드록시기의 유도체를 나타내고;
Z는 산소원자를 나타내고;
R1은 히드록시기를 나타내고;
R2는 아미노-아세틸기를 나타내고;
R3는 히드록시기를 나타내고;
R4는 히드록시기를 나타내고;
R6는 수소원자를 나타내고;
R6'는 수소원자를 나타내고; 및,
R7은 수소원자를 나타냄.
Y를 제외하고, 인용된 치환체들은 자연적으로 생성되는 시알산 치환체와 일치한다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함함을 특징으로 하는 시글렉 분자에 대한 친화력이 증가된 시글렉 억제제의 제조방법을 제공한다:
a) 뉴라민산 혹은 그것의 유도체들의 R5 위치에서 본 발명의 잔기들로부터 선택된 치환체의 도입단계;
b) 시글렉 분자에 대한 a) 단계의 생성물의 친화력 측정단계;
c) 증진된 친화력을 갖는 생성물의 선택단계; 및,
d) 가능하다면, 추가로 R5 위치와 다른 위치에서, 바람직하게는 R2에서 c) 단계에서 선택된 생성물의 치환단계.
본 발명에 따르면, 시글렉 분자에 대한 친화력이 증진된 시글렉 억제제는 뉴라민산 혹은 그것의 유도체들의 R5 위치에서 소수성 치환체를 도입함으로써 얻을 수 있다. 제공된 시글렉 분자에 대한 생성물의 친화력은 결합 분석 혹은 헵텐 억제 시험을 통해 측정될 수 있다. 헵텐 억제 분석 조건은 상기에서 설명한 바와 같이, 참고문헌(Kelm et al.,Eur.J.Biochem.255(1998), 663-672; Strange et al.,Eur.J.Biochem.258(1998), 677-685))에 기재되어 있다. 제공된 시글렉 분자에 대한선택된 생성물의 친화력은 R5 위치와는 다른 위치에서, 바람직하게는 R2 위치에서 치환체의 도입에 의해 추가로 증진될 수 있다. 이 경우, R2에 대한 적당한 치환체들은 R5에 대해 지정한 치환체들이다.
또한, 본 발명은 뉴라민산 혹은 그것의 유도체들의 R5 위치에서 청구항 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 R5에 대한 잔기들로부터 선택되는 치환체의 도입단계를 포함하는 시글렉 억제제의 결합 선택력의 증진방법을 제공한다.
다음 단계는 아미노기에 의한 5-N-아세틸-뉴라민산의 대략 O- 혹은 S-글리코시드의 C9(본 발명의 R5)의 히드록시기의 치환으로 구성된다. 이러한 변형은 대략 9-O-토실 화합물에 의해 일어날 수 있다. 바람직하게는, 이러한 반응은 변형된 미쮸노부 반응(Mitsunobu reaction)을 이용하여 실시될 수 있다. 따라서, 최종적으로 얻은 9-아미노-9-디속시-5-N-아세틸-뉴라민산의 알킬, 아릴, 아랄킬-알파-O 혹은 알파-S-글리코시드는 대략 5-N-아세틸-9-(바이페닐-4-카르보닐)-아미노-9-디속시-뉴라민산과 C-9 의 일정한 아미노기에 다양한 아실 잔기를 갖는 유사 물질의 알킬, 아릴, 알킬-알파-O- 혹은 알파-S-글리코시드를 제공한다. 아미노기를 갖는 이러한 산 기능의 결합의 다양한 방법으로, 예를 들어 각각의 염산 혹은 무수를 이용하거나 혹은 카르보디이미드 방법에 의해 혹은 예를 들어 니트로페놀, 펜타플루오르페놀 등으로 활성화된 각각의 산 기능의 방법에 따라 실시될 수 있다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명 시글렉 억제제와 약학적으로 적합한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에 따르면, 치료에 사용가능한 시글렉 억제제는 시글렉 분자에 대해 선택적일 수 있다. 약학적으로 적합한 담체들은 당업자에게는 잘 알려져 있다.
또한, 이들은 적당한 희석제를 포함한다. 일반적으로, 투여형태는 예를 들어 정맥주사, 복강주사, 피하주사, 피부내주사, 구강투여 혹은 도포가 적당하며, 단 구강투여가 가장 바람직하다.
투여량은 의사가 통상적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명은 시글렉에 의한 질환의 치료, 바람직하게는 면역계 질환의 치료 시 시글렉 억제제의 적용을 제공하고 있다. 시글렉-2는 B 세포 의존적 면역반응의 조절에 참여한다. 따라서, 본 발명은 B 세포 의존적 면역반응의 조절을 위한 시글렉 억제제의 적용을 나타내고 있다. 이 경우, 본 발명에 따르면, 시글렉 억제제의 치료 대상으로써 알레르기, 자가면역질환 및 만성염증을 인용하고 있다.
시글렉-4a는 신경돌기 생장 억제 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 시글렉 억제제는 시글렉-4a의 신경돌기 억제 효과를 중화시키기에 적당하므로, 예를 들어, 양다리마비의 치료 시 손상된 신경의 재생능의 개선능력을 갖는다. 예를 들어, 시글렉-7는 NK 세포의 세포독성활성 조절에 참여한다. 따라서, 본 발명 시알산 유도체들은 이들 세포들의 세포독성 활성의 조절에 적합하다. 예를 들어, 치료가능한 질환으로는 암과 바이러스 질환, 특히 AIDS가 있다.
표 1에는 면역계의 조절에 있어서 다른 시글렉의 참여도 나타나 있다. 따라서, 본 발명 시글렉 억제제는 면역계의 조절에 적당하다.
본 발명에 따른 바람직한 시글렉 억제제는 B 세포 의존적 면역반응을 증가시키며, 특히 Ca2+분비 증가로부터 입증될 수 있다. 이러한 Ca2+의 분비 증가는 쥐의 다우디 세포나 혹은 B 세포를 이용한 시험에서 입증될 수 있는 바 본 발명의 바람직한 시글렉 억제제의 처리를 통해 생긴다. 이러한 B 세포 의존적 면역반응의 증가는 본 발명의 바람직한 시글렉 억제제의 처리를 통해 유도된다. 이는 면역결핍과 관련된 질환의 치료를 위한 약품제조가능성을 약속하는 것이다.
이와 관련된 바람직한 화합물로는 메틸-α-9-N-(바이페닐-4-카르보노일)-아미노-9-디속시-뉴라민산(Neu5Ac)이 있다(실시예에서 기재되어 있음). 또한, 상기 화합물은 특히 hCD22에 대해 선택적 친화력이 매우 두드러진다. 특히 가능성을 나타내는 바람직한 억제제에 대한 의료적 시도들은 B 세포 활성화의 범위 내에서 면역반응이 저해된 질환에 적용된다. 예를 들어, 공통가변성면역결핍(Common Variable Immunodeficiency, CVID) 및 IgA 결핍이 있다. 그러나, CVID 환자들은 효과적인 면역반을을 개시할수 없는 B 세포를 갖고 있으며, 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia)을 나타낸다. 그들은 심각한 감염성 질환을 앓고 있으며, 현재 단지 면역 글로불린으로만 치료될 수 있지만 심각한 위험과 적용범위가 제한되어 있어 불확실한 치료방법이다. IgA 결핍을 갖고 있는 환자들 역시 면역 글로불린으로 치료될 수 있으나 상기와 같은 위험들로 인해 또는 이들 환자들이 미세한 증상만을 나타내기 때문에 사용을 꺼리고 있는 실정이다.
다음으로, 실시예로써 본 발명을 설명하고 있으나 이에 한정하지는 않는다. 본 발명의 사용에 있어, 본 발명과 관련된 당업자들의 다른 응용이 가능할 것이다.
시글렉 억제제의 합성
메틸-α-5-N-아세틸-9-N-(바이페닐-4-카르보닐)-아미노-9-디속시-뉴라민산의 아미노기가 아실화된 상기 인용된 물질을 생산하기 위한 실시예로써, 메틸-α-5-N-아세틸-9-N-(바이페닐-4-카르보닐)-아미노-9-디속시-뉴라민산의 합성이 하기에 기재되어 있다.
메틸-α-5-N-아세틸-9-아자이드-9-디속시-뉴라민산(1)
a) 공지의 방법에 따라, 메틸-α-5-N-아세틸-9-O-토실-뉴라민산 메틸 에스테르로부터, 적당한 9-아자이드에 의한 에스테르기의 가수분해
b) 공지의 메틸-α-N-아세틸-뉴라민산의 미쮸노부 반응에 따른 화학반응의 진행
건조된 피리딘(0.4 mL)과 N,N-디메틸-포름아마이드(1 mL)에 메틸-α-5-N-아세틸-뉴라민산(0.1 g)의 트리에틸-암모늄염을 녹인 용액을 진공상태에서 농축한 후, 1-2 배의 건조된 DMF(A)로 증발시켰다. 테트라메틸구아니딘(0.19 g)을 건조된 피리딘(0.25 mL)과 DMF(1 mL) 혼합액에 녹이고, 진공상태에서 농축시키고 나서, 1-2배의 건조된 DMF(B)로 증발시켰다. A를 DMF(0.8 mL)에 녹이고 이를 B에 첨가한 후 여기에 98-100% 폼산(0.13 mL)를 첨가하였다. A+B 용액을 건조된 테트라하이드로푸란(1.2 mL)에 트리페닐포스핀(0.17 g)과 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.125 mL)를 녹인 혼합액에 첨가하여 일차로 0℃에서 약 15분 간 배양하였다. 약 24시간후, 온도를 0℃에서 20℃로 올려 반응을 종결시키고 약 0.5 mL의 메탄올을 첨가하였다. 이를 진공상태에서 농축하고, 에틸 아세테이트/H2O 혹은 메틸렌 클로라이드/H2O를 넣고 흔든 다음, 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다(플래쉬 방법, Flash method).
용출: 일차로 메탄올/에틸 아세테이트/아세트산(20%) 1/6/1, 다음으로 1/4/1.
산출량: 약 70-80%
메틸-α-5-N-아세틸-9-아미노-9-디속시-뉴라민산(2)
9-아자이드 화합물(1)을 정상 압력에서 팔라디움 옥사이드 용액으로 수소처리하였다.
산출량: 95%
메틸-α-5-N-아세틸-9-N(바이페닐-4-카르보닐)-아미노-9-디속시-뉴라민산(3)
실온에서, N,N'-디사이클로헥실-카르보디이미드(0.416 g)이 첨가된 에틸 아세테이트에서 4-나이트로페놀(0.28 g)과 바이페닐-4-카르복실산(0.4 g)의 화학반응 결과, 각각의 바이페닐(4)-카르복실산 4-니트로페닐에스테르를 생성하였으며, 에틸아세테이트/디에틸 에스테르/헥산으로부터 결정을 얻었다.
메틸-α-5-N-아세틸-9-아미노-9-디속시-뉴라민산(2)(30 mg)을 건조된DMF(0.6 mL)에 녹이고 트리에틸아민(12.9 mL)을 첨가하여 상기 인용된 니트로페닐에스테르(39 mg)과 실온에서 완전히 반응시켰다. 실리카겔 크로마토그래피를 통해 분리 정제하였다(플래쉬 방법).
용출: 일차로 메탄올/에틸 아세테이트/아세트산(20%) 1/6/1, 다음으로 1/5/1, 마지막으로, 1/4/1.
산출량(3): 93%
고 분별능 NMR 분광법 및 FAB-MS으로 합성물질의 구조를 나타내었다.
헵텐 억제 분석
헵텐 억제 분석은 참고문헌((Kelm et al.,Eur.J.Biochem.255(1998), 663-672; Strange et al.,Eur.J.Biochem.258(1998), 677-685)에 기재된 조건 하에서 실시하였다.
| 구조 | 시글렉-4a(MAG) | 시글렉-1(시알로어드히신) | 시글렉-2(인간 CD22) | 시글렉-2(쥐 CD22) | ||||
| IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | |
| 메틸-α-Neu5Ac | 4716 | 1.0 | 884 | 1.0 | 1388 | 1.0 | 4689 | 1.0 |
| 메틸티오-α-Neu5Ac | 2775 | 1.3 | 600 | 0.8 | 1367 | 1.6 | 4250 | 1.1 |
| 벤질티오-α-Neu5Ac | 2000 | 3.0 | 280 | 4.1 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 2,3-시알락토우즈 | 1600 | 7.3 | 385 | 2.4 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-5-N-글리콜릴-뉴라민산 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | 1063 | 1.0 | 7.03 | 8.3 |
| 메틸-α-메틸-α-5-N-플루오르아세틸-뉴라민산 | 280 | 17.1 | 625 | 1.9 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-메틸-α-5-N-플루오르아세틸아미노아세틸-뉴라민산 | >>10mM(90%) | n.a. | 2500 | 0.4 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 벤질-α-5-N-프로파노일-뉴라민산 | 2500 | 4.8 | 215 | 3.4 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 벤질-α-5-N-부타노일-뉴라민산 | 5300 | 1.5 | 250 | 2.7 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 벤질-α-5-N-벤조일-뉴라민산 | <10mM(27%) | >0.27 | >10mM(63%) | <0.05 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-케토디속시-넌울손산(KDN) | >>1.0mM(225%) | <<0.5 | >1mM(74%) | <0.8 | >>1mM(117%) | <<2 | >2mM(74%) | <1.5 |
| 메틸-α-5-N-(에톡시사이클로부텐디온)-뉴라민산 | 4300 | 0.5 | >>5mM(92%) | <<0.15 | 940 | 2.3 | 3367 | 1.5 |
| 메틸-α-9-메틸설폭사이도-9-디속시-Neu5Ac | 697 | 8.5 | 2000 | <0.05 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-메틸티오-9-디속시-Neu5Ac | >10mM(116%) | <<0.27 | 5000 | <<0.05 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-메틸설포닐-9-디속시-Neu5Ac | 3400 | 0.1 | 2000 | <<0.05 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-아미노아세틸-9-디속시-Neu5Ac | 3400 | 3.3 | 7480 | 0.3 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-옥사미도-아미노-9-디속시-Neu5Ac | n.d. | n.d. | >4000(57%) | <0.2 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-카르복시-Neu5Ac | >>1000(87%) | <<2.4 | >4000(63%) | <0.2 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-아세틸-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 2150 | 3.7 | 3817 | 0.2 | 1800 | 0.6 | 1.750 | 2.7 |
| 구조 | 시글렉-4a(MAG) | 시글렉-1(시알로어드히신) | 시글렉-2(인간 CD22) | 시글렉-2(쥐 CD22) | ||||
| IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | |
| 메틸-α-9-N-트리플루오르아세틸-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 550 | 10 | 4000 | 0.5 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-티오아세틸-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 733 | 6.5 | 6000 | 0.3 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-아세토아세틸-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 1007 | 6.2 | >10mM(62%) | <0.05 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-헥사노일-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 198 | 54 | 1458 | 0.7 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-사이클로헥사노일-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 110 | 50 | >>1mM(93%) | 0.2 | 383 | 4.1 | 760 | 6.9 |
| 메틸-α-9-N-(2,3-디아세틸아미노프로파노일)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 2500 | 2.3 | >>10mM(80%) | <<0.1 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-(gly)2-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 5000 | 0.9 | >>10mM(100%) | <<0.1 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-(gly)3-아미노-9-디속시-Neu5Ac | >10mM(88%) | <<0.27 | <<10mM(11%) | >>0.05 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-(에톡시사이클로부텐디온)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 240 | 32 | 1333 | 0.2 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-(피리딘-3-카르보닐)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 25 | 170 | 4000 | 0.5 | 445 | 2.3 | 335 | 14 |
| 메틸-α-9-N-벤조일-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 7 | 704 | 539 | 1.8 | 290 | 5.7 | 1094 | 3.7 |
| 메틸-α-9-N-(3,5-디하이드록시벤조일)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 28 | 166 | 525 | 1.7 | 73 | 19 | 1467 | n.d. |
| 구조 | 시글렉-4a(MAG) | 시글렉-1(시알로어드히신) | 시글렉-2(인간 CD22) | 시글렉-2(쥐 CD22) | ||||
| IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | |
| 메틸-α-9-N-(아세트아미도벤조일)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 62 | 77 | 295 | 3.0 | 580 | 2.4 | 1033 | n.d. |
| 메틸-α-9-N-(페닐아세틸)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 367 | 7 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-(2,4-디니트로벤조일)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 205 | 18 | 733 | 0.3 | 287 | 7.7 | 593 | 7.9 |
| 메틸-α-9-N-(4-메톡시벤조일)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 12 | 393 | 42 | 8.4 | 120 | 19 | 667 | 7.4 |
| 메틸-α-9-N-(펜타플루오르벤조일)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 107 | 42 | 7000 | 0.3 | 360 | 3.3 | 2500 | 2.0 |
| 메틸-α-9-N-(바이페닐-4-카르보닐)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 22 | 218 | 52 | 13 | 4 | 150 | 1220 | 5.0 |
| 메틸-α-9-N-(바이페닐-4-아세틸)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | n.d. | n.d. | 3000 | 0.3 | 35 | 29 | 123 | 48 |
| 메틸-α-9-N-(페녹시-3-벤조일)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | n.d. | n.d. | 540 | 1.5 | 10 | 111 | 887 | 6.7 |
| 메틸-α-9-N-(디페닐아세틸)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 150 | 31 | 4400 | 0.2 | 35 | n.d. | 103 | n.d. |
| 메틸-α-9-N-(나프틸-2-카르보닐)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 20 | 236 | 78 | 12 | 6 | 167 | 270 | 18 |
| 메틸-α-9-N-(나프틸-1-카르보닐)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 56 | 84 | 3000 | 0.3 | 37 | 27 | 92 | 64 |
| 구조 | 시글렉-4a(MAG) | 시글렉-1(시알로어드히신) | 시글렉-2(인간 CD22) | 시글렉-2(쥐 CD22) | ||||
| IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | IC50 | rIP | |
| 메틸-α-9-N-(나프틸-2-아세틸)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 367 | 13 | 1750 | 0.5 | 8 | 131 | 71 | 83 |
| 메틸-α-9-N-(안트라센-5-카르보닐)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 162 | 28 | 750 | 0.5 | 338 | 4.9 | 647 | 7.4 |
| 메틸-α-9-N-(사이클로부텐디온)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. | 180 | 5.7 | 620 | 7.4 |
| 메틸-α-9-N-(친알딘-2-카르보닐)-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 87 | 54 | >>2.5mM(100%) | <<0.2 | 41 | n.d. | >>10mM(100%) | n.d. |
| 메틸-α-9-N-단실-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 317 | 19 | 260 | 2.6 | n.d. | n.d. | n.d. | n.d. |
| 메틸-α-9-N-플루오르에스세이닐-아미노-9-디속시-Neu5Ac | 106 | 41 | >>1.5mM(121%) | <<0.5 | 77 | 28 | 100 | 48 |
gly: 글리신
IC50 값은 헵텐 억제 분석에서 결합율을 50% 억제할 수 있는 시글렉 억제제의 농도를 나타낸다. 각 시알산 유도체의 rIP값은 비교물질 5-N-아세틸-뉴라민산의 IC50값과 조사물질의 IC50값의 비율로 측정하였다. 따라서, rIP 값이 1.0 이상을 갖는 시알산 유도체들은 비교물질보다 더 잘 결합하며, rIP 값이 1.0 이하인 물질인 경우 비교물질보다 수용체에 대해 잘 결합하지 않는다. 즉, 측정되지 않았음을 나타낸다.
하기의 BPC-Neu5Ac는 선택력과 활성을 조사하기 위해 공지의 방법에 따라 일련의 시험에 사용되었다. BPC-Neu5Ac가 있는 상태에서, 항-IgM으로 다우디 세포를자극할 경우, Ca2+의 농도가 증가하였다. 또한, 상기 물질의 처리는 항-IgM으로 자극된 사람의 혈액에서 얻은 일차 B-림프구의 Ca2+의 농도를 증가시켰다. 이러한 결과로부터, 처리세포의 Ca2+시그널의 증가는 CD22의 도메인과 결합하는 리간드의 특이 억제에서 기인한 것임을 알 수 있다. 리간드의 결합과 관련된 이러한 손상은 CD22의 세포내 억제제 도메인의 활성화를 불완전하게 한다.
...(II)
상기 실시예를 통해 살펴본 바와 같이, 본 발명은 수용체 물질과의 친화력이 증가된 시글렉 억제제를 제공하는 뛰어난 효과가 있다. 또한, 본 발명은 시글렉 억제제의 생산방법과 제공된 시글렉 물질에 대한 결합 선택력을 증진시키는 방법을 제공하는 뛰어난 효과가 있다. 따라서, 본 발명 시글렉 억제제는 물질산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Claims (22)
- 다음의 식(I)을 갖는 시글렉 억제제:...(I)단, X는 카르복시, 포스페이트 혹은 설페이트기 혹은 그들의 유도체와 같은 음전하를 띠는 기를 나타내고;Y는 수소원자, 알킬 혹은 아릴기, 히드록시기, 글리칸, 폴리머 담체 분자 혹은 그들의 유도체를 나타내고;Z는 O, N, C 및 S로부터 선택되고;R1은 수소원자, 히드록시기 혹은 그들의 유도체를 나타내고;R2는 히드록시기 혹은 아미노기 혹은 그들의 유도체를 나타내고;R3는 히드록시기 혹은 그것의 유도체를 나타내고;R4는 히드록시기 혹은 그것의 유도체를 나타내고;R5는 치환된 혹은 비치환된 아미노기를 나타내고, 단, 치환은 치환된 혹은 비치환된 포밀, 알카노일, 시클로알카노일, 아릴-카보닐, 헤테로아릴-카보닐, 알킬기, 아릴기, 사이클로알킬기 혹은 헤테로아릴기로부터 선택되며, 이들 잔기들은 또한 하나 이상의 불포화 결합들을 포함할 수 있으며, R4는 수소 수용체로써 작용하며, R5는 수소 공여체로써 작용하고;R6는 수소원자 혹은 알킬기, 전하를 띤 기 혹은 그들의 유도체를 나타내고;R6'는 수소원자 혹은 알킬기, 전하를 띤 기 혹은 그들의 유도체를 나타내고, 단, 적어도 하나의 치환체는 R6로부터 선택되며, R6'는 소수성 기이며, 바람직하게는 수소원자 혹은 메틸기이며; 및,R7은 수소원자 혹은 임의의 기를 나타내며, 바람직하게는 시글렉 억제제의 약학적 특징들을 개선하기 위한 기를 나타냄.
- 제 1항에 있어서, 알카노일기는 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일 및 데카노일기로부터 선택되며, 바람직하게는 헥사노일기임을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서, 사이클로알카노일기는 C3 내지 C6의 사이클로알카노일기로부터 선택되며, 바람직하게는 사이클로헥사노일기임을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서, 아릴-카르보닐기는 C4 내지 C15의 아릴-카르보닐기로부터 선택되며, 바람직하게는 벤조일기, 나프토일기 혹은 안트라센-카르보닐기로부터 선택됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서, 헤테로아릴-카르보닐기는 피리딜-카르보닐, 친알딘-카르보닐 및 티오페닐-카르보닐 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서, 알킬기는 C1-C20의 알킬기로부터 선택되며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서, 사이클로알킬기는 C3 내지 C6 사이클로알킬기로부터 선택됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서, 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라센 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서, 헤테로아릴기는 피리딜 및 티오페닐 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 제 1항에 있어서,X는 카르복실기를 나타내어 축에 위치하고;Y는 수소원자, O-메틸, O-벤질 기 혹은 히드록시기의 유도체를 나타내고;Z는 산소원자를 나타내고;R1은 히드록시기를 나타내고;R2는 아미노-아세틸기를 나타내고;R3는 히드록시기를 나타내고;R4는 히드록시기를 나타내고;R6는 수소원자를 나타내고;R6'는 수소원자를 나타내고; 및,R7은 수소원자를 나타냄을 특징으로 하는 시글렉 억제제.
- 뉴라민산 혹은 그것의 유도체들의 R5 위치에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 R5의 잔기들로부터 선택되는 치환체의 도입을 포함함을 특징으로 하는 시글렉 억제제의 결합 선택력의 증진방법.
- 다음을 포함함을 특징으로 하는 시글렉 분자에 대한 친화력이 증가된 시글렉 억제제의 생산방법:a) 뉴라민산 혹은 그것의 유도체들의 R5 위치에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 R5의 잔기들로부터 선택된 치환체의 도입단계;b) 시글렉 분자에 대한 a) 단계의 생성물의 친화력 측정단계;c) 증진된 친화력을 갖는 생성물의 선택단계; 및,d) 가능하다면, 추가로 R5 위치와 다른 위치에서 c) 단계에서 선택된 생성물을 치환하는 단계.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 시글렉 억제제와 약학적으로 적합한 담체를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 시글렉 억제제의 시글렉 관련 질환 치료에의 적용.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 시글렉 억제제의 B 세포 의존적 면역 반응 조절에의 적용.
- 제 15항에 있어서, 알레르기, 자가면역질환 및 만성 염증의 치료에 적용됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제의 적용.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 시글렉 억제제의 손상된 신경의 재생능 개선에의 적용.
- 제 17항에 있어서, 양다리마비(paraplegia) 및 복합경화증(multiple sclerosis)의 치료에 적용됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제의 적용.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 시글렉 억제제의 NK 세포의 세포독성활성 조절에의 적용.
- 제 19항에 있어서, 암 질환 치료에 적용됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제의 적용.
- 제 19항에 있어서, 바이러스 질환의 치료에 적용됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제의 적용.
- 제 15항에 있어서, B 세포 반응의 증진을 위해, 특히 면역 손상 환자들의 치료에 적용됨을 특징으로 하는 시글렉 억제제의 적용.
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