CN100425284C - 抑制胰高血糖素的方法 - Google Patents

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CN100425284C CN 00805017 CN00805017A CN100425284C CN 100425284 C CN100425284 C CN 100425284C CN 00805017 CN00805017 CN 00805017 CN 00805017 A CN00805017 A CN 00805017A CN 100425284 C CN100425284 C CN 100425284C
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Abstract

本发明提供使用一种exendin、一种exendin激动剂或者一种exendin或exendin激动剂与一个或多个聚乙二醇聚合物连接的修饰的exendin或exendin激动剂的方法,例如用于降低被试者胰高血糖素水平和/或抑制被试者胰高血糖素的分泌。这些方法对治疗高胰高血糖素血症及其它一些病症是有用的,被试者将受益于血浆中胰高血糖素的降低或者胰高血糖素分泌的抑制。

Description

抑制胰高血糖素的方法 与本申请相关的申请题目为《新型exendin激动剂制剂及其给药方法》的美国临时申 请60/116380提交于1999年1月14曰(其相应的PCT申请提交于 2000年1月14日,编号待定),题目为《抑制胰高血糖素的方法》 的美国临时申请60/132017提交于1999年4月30日.题目为《使用 exendin及其激动剂调整甘油三酯水平以及治疗血脂异常的方法》的 美国临时申请60/[编号待定]提交于2000年1月10日.本申请声明 对以上申请有优先权,所有以上申请的全部内容在此引入作为参考,发明领域本发明涉及抑制和/或降低被试者胰高血糖素的方法,包括施用 exendin、 exendin激动剂或修饰的exendin或exendin激动剂肽-修饰的exendin或exendin激动剂肽中,exendin或exendin激动剂 多肽与一个或多个聚乙二醇聚合物或者其它化合物相连,用于降低肾 对母体多肽的清除率.这些方法用于治疗诸如胰高血糖素血症和其它 病症,这些病症将受益于胰高血糖素水平的降低或者胰高血糖素分泌 的抑制.丝以下叙迷中的内容包括对理解本发明有帮助的信息.不承认此处 提供的任何信息对于本申请的发明是现有技术或相关,也不承认任何 具体地或隐含地提及的公开文书是现有技术.exendin是发现于Gila畸形浙蜴及墨西哥珠状浙蜴唾液分泌物 中的多肽.Gila畸形琳蜴及墨西哥珠状浙蜴为爬行动物,原产地为亚 利桑那州及墨西哥北部地区.exendin-3【SEQ. ID. NO. 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Giu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-WHi〗存在于Heloderma horridum (墨西哥珠状蜥蜴)唾液分泌物中,而 exendin-4[序列编号2:〖SEQ. ID. NO. 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Aap Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn dly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-瑪】存在于Heloderma suspectum ( Gila畸形蜥蜴)唾液分泌物中(Eng, J.,等,生物化学杂志(J. Biol. Che迈.),265:20259—62,1990; Eng, J ,等,生物化学杂志(J. Biol. Chem, ) , 267:7402-05, 1992). exendin-3的氨基酸序列如图1所示.exendin-4的氨基酸序列如固 2所示.起初认为exendin-4是毒液的一种组分(可能有毒性).现 在看来,exendin-4根本没有毒性,它其实产生于Gila畸形蜥蜴的 唾波腺中.exendin与胰高血糖素类肽家族中几个成员在序列上有一些相似 性,与GLP—1[7~36]NH2[SEQ. ID.NO. 3]同源性最高,为53% ( Goke, 等,生物化学杂志(.T. Biol. Chem. ) , 268:19650-55, 1993). GLP-1[7~36]NH2有时指的是胰高血糖素原[78~ 107],或者仅指本 文引用最多的"GLP-1",有促胰岛效应,刺激胰P-细胞分泌胰岛素. 也有人报道GLP-1抑制胰a-细胞分泌胰高血糖素(Orsov,等,糖尿 病(Diabetes ) , 42:658-61,1993; D, Alessio,等,临床研究杂志 (J, Clin. Invest. ) , 97:133-38, 1996).有拫道表明,GLP-1 对胃排空有抑制作用(Willms B.等,.T.Clin Endocrinol Metab. 81 (1 ) :327-32 , 1996 ; Wettergren A,等,Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 1993), GLP-1对胃酸分泌也有抑制作用(Sch joldager BT,等,Dig Dis Sci. 34 ( 5) :703-8,1989; O,Halloran DJ,等,L Endocrinol 126 ( 1 ) :169-73, 1990; ffettergren A,等,Dig Dis Sci 38 ( 4) :665-73, 1993).据报道在GLP-1 [7-37]羧基末端有一颠夕卜 的甘氨酸残基的GLP-1 [7-37]剌激人分泌胰岛素(Orskov,等,糖尿 病(Diabetes) ,42:658-61,1993).据报道,已经从P-细胞系中克 隆了一种将G蛋白和腺苷酸环化酶偶联的跨膜受体,据说这种受体在 GUP-1的促胰烏素作用中至少起部分作用(Thorens,美国国家科学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci.USA) 89:8641-45, 1992).由 于报道过GLP-1对剌激产生胰岛素有增强作用,所以GLP-1成为了近 年来重大研究对象的焦点(Byrne MM, Goke B.,用类胰高血糖素肽-1对人进行研究的结果:胃肠激素对于临床应用的潜力(Lessons from human studies霄ith glucagon—like peptide—1: Potential of the gut hor鹏one for clinical use* )于:Fehmann HC, Goke B,促胰 島素胃肠激素类胰高血糖素肽1 ( Insulinotropic Gut Hormone Glucagon—like Peptide 1) . Basel, Switzerland: Karger, 1997:219-33).还有些报道涉及对胃排空的抑制(Wettergren A,等,截短的 GLP-1(胰烏血糖素原78 - 107 -酰胺)抑制人的胃和胰功能(Truncted GU5-1 ( proglucagon 78-107-amide ) inhibits gastric and pancreatic functions in man) , Dig. Dis. Sci, 1993年4月,'38 (4) :665-73)、对胰高血糖素分泌的抑制(Creutzfeldt W0C,等,I 型糖尿病患者体内外源类胰高血糖素肽I (7-36)酰胺的glucago nostatic作用和断食高血糖的降4氐作用(Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon—like peptite I ( 7-36 ) amide in type I diabetic patients) , Diabetes Care 1996s 19(6) '.580-6),以及对食欲 的所谓控制作用(Turton MD,等,类胰高血糖素肽-1在对饮食的中心 调控中的作用(A role for glucagon—like peptide-l in the central regulation of feeding), Nature 1996 Jan S 379 ( 6560) : 69-72) •据报道,GLP-1可以恢复老年大鼠胰岛对葡萄糖的敏感性,将老 年大鼠对葡萄糖的耐受性恢复到幼年大鼠时的水平(Egan JM,等,类 胰高血糖素肽-1恢复老龄大鼠急性状态胰岛素释放(Glucagon-like peptide-1 restores acute-phase insulin release to aged rats), Diabetologia 1997年6月;40 (增刊1) : A130).但是,在体内 GLP-1发禪其生物作用时持续时间短暂是该肽的一个特征,这限制了 其作为治疗药剂的发展.为了延长GLP-1或GLP-1 ( 7-37)的半衰期, 人们已经尝试过了多种方法,包括试图改变氨基酸序列以及通过某些 制剂释放GLP-l或GLP-l (7-37)(可参见:题目为《延长时间多肽 的释放》的欧洲专利申请,作者为Darley等,公开号为0619322A2,介绍在含有GLP-1 (7-37)的制剂中聚乙二醇包函物的有关问题).对药物研究的报道有:exendin-4对某些胰烏素分泌细胞上的 GLP-1受体起作用;对来自豚鼠的胰分散腺泡细胞起作用;对来自胃 的壁细胞起作用;报道还认为,该肽可对促生长素抑制素的释放有刺 激作用,对离体胃中胃泌素的释放有抑制作用(Goke,等,生物化学杂 志(.T, Biol. Chem . ) 268: 19650-55, 1993; Schelp,等,欧洲药 物学杂志(Eur. J. Pharmacol, ) , 69: 183-91, 1994; Eissele, 等,生命科学(Life Sci. ), 55: 629-34, 1994).据报道,exendin-3 和exendin-4对胰腺胰泡细胞中cAMP的产生有刺激作用,对胰泡细 胞释放淀粉酶也有作用(Malhotra,等,调节肽类(Regulatory peptides), 40: 149-56, 1992; Raufman,等,生物化学杂志(.T, Biol. Che迈.),267:21432-37, 1992; Singh,等,Regul Pept. 53:47-59, 1994).此外,exendin-4的作用持续时间比GLP-l明显延长,例如, 在一个实施方案中,据报道,由exendin-4对患有糖尿病小鼠的葡萄 糖降低现象持续了数个小时,而且,根据剂量,最长持续24小时(Eng J. , exendin-4对db/db小鼠高血糖症的延长时间效果(Prolonged effect of exendin-4 on hyperglycemia of db/db mice ), 糖尿 病(Diabetes) 1996年五月;45 (增刊2 ) : 152A (摘要554)). 基于exendin-3和exendin-4的促胰烏素活性,有人建议可以用来治 疗糖尿病及预防高血糖(Eng,美国专利号5424286).Chen和Drucker从Gila畸形体中克隆了 exendin基因,他们对 exendin是否是嗜乳动物GLP-1的种的同系物进行了研究并报道了结 果(生物化学杂志(J. Biol Chem. ) 272 ( 7 ) :4108-15 ( 1997)). 结果发现,Gila畸形体也有不同的胰高血糖素原基因(GLP-1是由胰 高血糖素原加工而成),与exendin相比,这一点更与哺乳动物胰高 血糖素原相似.这表明,exendin不只是GLP-1的种的同系物.那些用于延緩胃排空的药剂如今已在胃肠放射检測的诊断辅助 药物中有了一席之地.例如,由郎氏胰岛a-细胞产生的胰高血糖素 是一种多肽激素,它是一种胰高血糖素药剂,通过激发肝糖原带动葡 萄糖.胰高血糖素剌激胰岛素分泌的效果非常轻微.当通过静脉注射 葡萄糖这一给药方式行不通时,可以用胰高血糖素治疗由胰烏素诱导 产生的低血糖.同时,因为胰高血糖素可以降低胃肠道的能动性,所以可以同时作为胃肠放射检测的诊断辅助药物.多项研究中使用了胰 高血糖素治疗胃肠紊乱,这些胃肠紊乱发生的同时还伴随有痉挛的发

生.Daniel等人(Br. Med. J., 3: 720, 1974)报道与使用和镇痛 药或镇痉剂治疗的病人相比,用胰高血糖素治疗病人急性窒息时的效 果更能迅速减轻病人症状.Glauser等人(J, Am. Coll. Emergency Phy幼s, 8: 228, 1979)在一篇综述中描述道,用胰高血糖素治疗食 物性急性食管梗阻可以减轻症状.另外一项研究中,21位身患胆道疾 病的病人用胰高血糖素治疗,而另外22位病人用安慰剂处理,结果 发现胰高血糖素可明显减轻病人的疼痛(M. J. Stoirer,等,Br. J. Surg.' 69: :591-2, 1982).

公开于1995年3月16日的共同拥有的国际申请PCT/US94/10225 中,记迷了使用糊精激动剂调节胃肠能动性的方法.

系列编号为08/908867的共同拥有的美国专利申请提交于1997 年8月8曰,申请的题目是《调节胃肠能动性的方法》•该申请记述 了用exendin激动剂调节胃肠能动性所采用的方法.该申请实际上是 1996年8月8日提交的系列编号为08/694954的美国专利申请的延 续部分.

系列编号为09/003869的共同拥有的美国专利申请提交于1998 年l月7曰,申请的题目是《使用exendin及其激动剂減少摄食量》. 该申请中描迷了用exendin激动剂减少摄食量所采用的方法.该申请 受益于四个美国临时申请,申请编号为60/034905的临时性申请提交 于1997年1月7日,编号为60/055404的提交于1997年8月7日, 编号为60/065442的提交于1997年11月14日,编号为60/066029 的提交于1997年11月14曰.

系列编号为PCT/US98/16387的共同拥有的PCT申请提交于1998 年8月6日,申请的题目为《新型exendin激动剂化合物》.申请中 描述了新型exendin激动剂.该申请受益于系列编号为60/055404的 美国专利申请,后者提交于1997年8月8曰.

系列编号为PCT/US98/24210的共同拥有的PCT申请提交于l"8 年11月13曰,申请的题目为《新型exendin激动剂化合物》.申请 中介绍了另一些新型exendin激动剂.该申请受益于系列编号为 60/065442的美国临时申请,后者提交于1997年11月14曰.系列编号为PCT/US98/24273的共同拥有的PCT申请提交于1998 年11月13日,申请的题目为《新型exendin激动剂化合物》.申请 中介绍了另一些新型exendin激动剂.该申请受益于系列编号为 60/066029的美国临时申请,后者提交于1997年11月14曰.

还有一些与exendin有关的技术的最新进展在系列编号为 60/075122的美国临时专利申请和系列编号为60/116380的美国临时 专利申请中作了描迷.申请的趕目分別为((exendin和GLP-1的收縮 能效应和利尿效果》和《新型exendin激动剂及其给药方法》,二者 分別提交于1998年2月13日和1998年1月14曰.

多肽及蛋白质药物用聚乙二醇(PEG)修饰后既有优点又有缺点. 一方面,PEG修饰可以延长药物的循环时间,降低药物抗原性及免疫 原性,提高药物的溶解度,增强药物抗蛋白水解的能力,提高药物生 物利用率,降低药物毒性,增强其稳定性,使多肽更容易配成制剂(请 参见.'Francis等,International Journal of Hematology, 68: 1-18, 1998).大多数情况下,用PEG修饰过的药物存在的问題是生 物活性大大降低.此外,许多方法中都用到连接体,这些连接体会带 来多种不利结果,包括免疫原性、不稳定性、毒性以及反应性.

除了对葡萄糖不再有耐受性外,glacagonoma (胰岛素分泌细胞 肺瘤)还会使皮肤产生坏死性游走性红斑.这是一种隆起的鳞状红 奢,有时发疱并最终结痂.该症状主要出现在脸部、腹部、四肢及会 阴部.其并发症有舌和口部炎症、指甲病及头发稀疏化.据说这种症 状是由于胰高血糖素类似物octreotide造成的.本文所述化合物也 可以用作胰高血糖素药剂并能治疗此病.1966年有人最先对此病症作 了记述(Kaplan, L. M.胃肠道和胰内分泌肿瘤(Endocrine Tumors of the Gastrointestinal Tract and Pancreas) • Ch 262, pl392: In Hairison,s Principles of International Medicine, 12版, McGraw-Hill Inc, New York, 1991).本文所述化合物用于降低胰 高血糖素水平以及/或抑制胰高血糖素分泌,这些化合物中包括 exendin、 exendin激动剂、修饰的exendin和exendin激动剂,以 及相关制剂和剂量制剂.

以上认同的文章、专利、专利申请以及所有提到或引用过的其它 文件,所有内容在此引用作为参考.申请人保留以下权利:将所有此文提及或引用过的任何资料及信息引入本申请,如文章、专利、专利 申请及其它文献.

发明概述

本发明涉及降低被试者胰高血糖素水平和/或抑制其胰高血糖素 分泌的方法.发明还涉及对高胰高血糖素血症和受益于施用胰高血糖 素药剂病症的治疗,后者包括但不仅限于坏死性游走性红斑.

因此, 一方面,本发明涉及使用exendin、 exendin激动剂或修 饰的exendin或exendin激动剂降低被试者胰高血糖素水平的用途, 其中修饰的exendin或exendin激动剂是将exendin或exendin激 动剂与一个或多个聚乙二醇聚合物或其它分子量提高分子相连.

再一方面,本发明涉及使用exendin、 exendin激动剂或修饰的 exendin或exendin激动剂抑制被试者高胰高血糖素分泌的用途,其 中修饰的exendin或exendin抑制剂与一个或多个聚乙二醇聚合物或 用来降低母体肽的肾清除的其它化合物连接.

再一方面,本发明涉及使用extendin激动剂或修饰的extendin 或entendin激动剂治疗与高胰血糖素相关的症状的用途,其中修饰 的extendin或extendin激动剂与 一个或多个聚乙二醇或其它分子量 提高分子连接.

还有一方面,本发明涉及使用exendin、 exendin激动剂或修饰 的exendin或exendin激动剂治疗患有高血糖素瘤或坏死性游走性红 斑的被试者的用途.其中修饰的exendin或xtendin抑制剂与一个或 多个聚乙二醇或者其它分子量提高分子连接.

在优选实施方案中,exendin为exendin-4.其它优选实施方案 中,修饰的exendin或exendin激动剂的分子量比exendin或exendin 激动剂的分子量大(优选的大约大10%、 50%或90%);修饰的exendin 或exendin激动剂所带负电荷比exendin或exendin激动剂的负电荷 要多(优选的大约多10%、 50%或90%);修饰的exendin或exendin 激动剂的肾清除率比exendin或exendin激动剂的肾清除率低(优选 的大约低10%、 50%或90%);修饰的exendin或exendin激动剂的半 衰期比exendin或exendin激动剂的半衰期要长(优选的大约长10%、 50%或90%);修饰的exendin或exendin激动剂的免疫原性/抗原性 比exendin或exendin激动剂的免疫原'艮^f氐;修饰的exendin或exendin激动剂的溶解度比exendin或exendin激动剂的溶解度大 (优选的大约大10%、 50%或90%);修饰的exendin或exendin激动 剂的蛋白水解速率比exendin或exendin激动剂的蛋白水解速率小 (优选的大约小10%、 50%或90%);修饰的exendin或exendin激动 剂的毒性比exendin或exendin激动剂的毒性要小;#"饰的exendin 或exendin激动剂的稳定性比exendin或exendin激动剂的稳定性 强;修饰的exendin或exendin激动剂的通透性/生物功能比exendin 或exendin激动剂的通透性/生物功能分别强和弱(优选的大约强或 弱亂50%或90%) •

exendin或exendin激动剂可以与1个、2个或3个聚乙二醇聚 合物相连.聚乙二醇聚合物分子量优选在500和20000之间.优逸实 施方案中,修饰的exendin或exendin激动剂为化合物201 ~ 217中 的其中之一,更优逸化合物209、 210和213中的其中之一,或化合 物201和202中的其中之一,或者化合物216和217中的其中之一(见 下面实施例4).

聚乙二醇聚合物优选与氨基、羧基或硫基相连,可以连接到赖氨 酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸侧链的N末端或C末端.此外,可 用二胺或二羧基连接聚乙二醇聚合物.exendin或exendin激动剂优 逸通过其赖氨酸上的e -氨基与聚乙二醇聚合物相连.

"exendin激动剂"指的是模拟exendin效果的化合物,例如对 胃能动性及胃排空有效果的化合物(也就是能有效地与受体结合的化 合物,exendin能在受体处行使其对胃能动性及胃排空的作用).优 选exendin类似物或衍生物.或者是模拟exendin对通过与受体结合 减少摄食量的效果的化合物,在受体处产生以上效果.优逸的exendin 激动剂包括系列编号为90/003869的美国专利申请(及其它的优先 权)中所述化合物,该申请趙目为《使用exendin及其激动剂减少摄 食量》 ,提交于1998年1月7日.系列编号为90/003869的美国专 利申请(及其它的优先权)与本发明一起共同享有所有权,并且几乎 其全部申请内容在下文列出作为参考.可以通过本文所述方法或本领 域中熟知的用于检测exendin效果的其它方法对exendin或exendin 激动剂的效果进行鉴定、评估或筛查.

另一方面,也给病人使用治疗有效量的糊精激动剂.在一个优选方面,糊精激动剂为糊精或糊精激动剂类似物,如25'28'29pro-人糊精 (也叫"pra姐lintide",以前称作"AC—137",公开于1997年11月 11日编号为5686511的美国专利《糊精激动剂多肽及其用途》对其进 行了描述)或鲑鱼降钩素.

优逸的被试者为脊推动物,哺乳动物更优逸,人最优选.本发明 中的exendin、 exendin激动剂或修饰的exendin或exendin激动剂 的给药方式为不经肠式,更优选方式为注射,注射中最优逸外周注 射.本发明中修饰的exendin或exendin激动剂的优选给药量为大约 lHg-30|ng~ 5mg/天.本发明中修饰的exendin或exendin激动剂的 更优选给药量为大约l叫-30|ig~ 2mg/天或大约ljig-30jig~ lmg/ 天.本发明中修饰的exendin或exendin激动剂的最优逸给药量为大 约3ng~ 500网/天,

修饰及使用的优选exendin或exendin激动剂包括:

exendin-4 (1-30)【SEQ ID NO 4: His (Sly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser L»ys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Il« Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly】;

(1-30) 耽胺 fSEQ ID NO 5: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp L«u Set Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NHj〗;

(1-28) 汰胺【SEQ ID NO S: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vatl Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-卿】

"Leu,"Phe e3c餘ndin-4蘇胺 【SEQ ID NO 7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly -NHa】

"Leu,"Phe «cendiu-4 (1-28) 酰胺 tSEQ ID NO 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu S«r Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg L*u Ph« lie Glu Ph« Leu Lys Asn-NHa〗和

"Leu,"Ah,"Phe exendin" (1-28) 跣胺【SEQ ID NO S: "is Gly Glu Gly Thr Phe Thr S«zr Asp Iau Ser Ly, Gin Lmi Glu Glu Glu Ala Val Arg L的Ala lie Glu Phe Leu Ly, A«i*NHaJ,定义

以下术语,除另作明确说明外,都定义为以下含义,本发明及此 文中用到术语均与此一致.

"氨基酸"这一术语指的是天然氨基酸、非天然氨基酸以及氨基

酸类似物,所有的立体异构体为D和L型(如果结构允许这些立体异 构体形式出现的话).天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、 天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺 (Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨 酸(lie)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、笨 丙氨酸(Phe)、腐氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser),苏氨酸(Thr)、 色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)以及缬氨酸(Val).非天然氨基酸 包括(但不局限于)三甲叉亚胺甲酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、 P-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘 氨酸、2, 4-二氨基异丁酸、锁链(赖氨)素、2, 2,-二氨基庚二酸、 2, 3-二氨基己酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸、羟 賴氨酸、别雍膽氨酸、3-幾脯氨酸、4-雍脯氨酸、异锁链(赖氨)素、 別异亮氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N"甲 基戊基甘氨酸、N-甲基缄氨酸、萘丙氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟 氨酸、戊基甘氨酸、六氢nb啶羧酸以及疏代脯氨酸.氨基酸类似物包 括可逆的或不可逆的化学上被封闭的天然氨基酸和非天然氨基酸或 者N-末端氨基或倒链基团上修饰过的天然和非天然氨基酸,如甲碟氨 酸亚砜、甲疏氨酸砜、S-(羧甲基)-半胱氨酸、S-(羧甲基)-半胱 氨酸亚砜以及S-(羧甲基)-半胱氨酸砜.

"氨基酸类似物"这一术语指的是这样一种氨基酸,其C-末端羧 基,N-末端氨基或側链官能团化学加工成另外一种官能团.例如,天 冬氨酸-(P-甲酯)是天冬氨酸的氨基酸类似物;N-乙基甘氨酸是甘 氨酸的氨基酸衍生物;而丙氨酸甲酰胺是丙氨酸的氨基酸类似物.

"氨基酸残基"这一术语指的是有以下结构的基团:(l)-C(O) -R-NH-,其中典型的R为-CH (R,) -,其中R,为氨基酸側链,典型的 R,为H或含有一个碳的取代基;或者(2)<formula>formula see original document page 13</formula>其中p-l、 2或3,分别表示三甲叉亚胺甲酸残基、脯氨酸残基或者六 氢吡啶羧酸残基.

在有关有机基团如烷基时提及的"低级"这一术语指的是最多6 个并包括6个碳原子在内的基团,优逸最多4个并包括4个碳原子, 适宜的基团有1个或2个碳原子.这样的基团可以是直链或支链的.

"药学上可接受的盐"包括本发明中的化合物的盐,它们由这样 的化合物与一种有机酸或无机酸化合衍生.事实上用盐类形式与用碱 的形式没有分別.本发明的化合物既可用游离碱的形式也可用盐类形 式,两种形式均在本发明范围之内. 此外,以下缩写代表以下内容:

"ACN"或"CH3CN"是指乙腈;

"Boc" "tBoc"或"Tboc"是指叔丁氧羰基;

"DCC"是指N, N,-二环己基碳二亚胺;

"Fmoc"是指芴甲氧羧基;

"HBTU"是指2-( l-氢-笨并三唑-l-基)-1, 1, 3, 3,-四甲 基糖搭六氟磷酸;

"HOBt"是指l""秀基笨并三唑一水合物;

"homo P"或"hPro"是指高脯氨酸;

"MeAla"或"Nme"是指N-甲基丙氨酸;

"naph"是指萘基丙氨酸;

"PG"或"pGly"是指戊基甘氨酸;

"tBuG"是指叔丁基甘氨酸;

"ThioP"或"tPro"是指硫代脯氨酸;

"3Hyp"是指3-鞋基膽氨酸;

"4Hyp"是指4-羟基脯氨酸;

"NAG"是指N-烷基甘氨酸;"NAPG"是指N-烷基戊基甘氨酸; "Norval"是指正幾氨酸; "Norleu"是指正亮氨酸. 从以下对本发明的优选实施方案及权利要求书的描述内容中,不 难看到本发明的其它特点和优点.

附图简述

闺1显示出exendin-3[SEQ. ID.NO. l]的氨基酸序列.

图2显示出exendin-4[SEQ. ID.N0.2]的氨基酸序列.

图3显示出本发明中某些有效的exendin激动剂 [SEQ. ID. NO. 10 ~ 40]的氨基酸序列•

图4显示出本发明中的某些化合物的氨基酸序列.WX WGK TRQ 1 -174.

固5图示说明功能性肾切除对exendin-4清除率的影响. 固6图示说明在肾切除了的被试者和假被试者中eiendin-4血浆 水平的终末衰变.

发明详述

本发明涉及抑制和/或降低被试者胰高血糖素的方法,包括施用 一种exendin、 一种exendin激动剂或一种修饰的exendin或exendin 激动剂,修饰的exendin或exendin激动剂中exendin多肽或exendin 激动剂多肽与一个或多个聚乙二醇聚合物相连接,或者与能提高分子 量的其它化合物相连接.这些方法对例如治疗高胰高血糖素血症及其 它一些病症有帮助,被试者受益于胰高血糖素水平的降低或者胰高血 糖素分泌的抑制.这些病症包括但不仅限于高血糖素瘤和坏死性游走 性红斑.

修饰的exendin和exendin激动剂

本发明中的修饰的exendin或exendin激动剂包括例如连接一个 或多个PEG聚合物的exendin或exendin激动剂,如天然存在的 exendin、 以及合成的exendin或exendin激动剂-exendin—4

exendin-4是一种天然存在的多肽,是从Gila畸形体的唾液分泌 物中分离得到的.动物实验表明exendin能降低血浆中的胰高血糖素 并能够维持数小时.这种含有39个氨基酸的exendin-4多肽可以用本文所述的固相合成法人工合成,人工合成出的exendin-4与天然 exendin-4没有区别,

正如本文所述,我们研究了 exendin-4的非临床药理学.大脑中 的exendin-4主要与后脑中的腮后区孤束核区以及前脑中的常窿下器 相结合.对exendin-4在大鼠和小鼠的脑及肾中的结合情况进行了观 察研究.还不清楚肾中exendin-4与何结构相结合.

通过多种实验比较了 exendin-4与GLP-1的生物作用,表明 exendin-4特性谱更为有利.Db/db (糖尿的)及ob/ob (糖尿型肥胖 的)小鼠中exendin-4单皮下剂量就使血浆胰高血糖素下降幅度最高 可达40%.用exendin-4治疗Diabetic Fatty zucker ( ZDF)大鼠5 周后,恥A,e(对糖基化血红蛋白的度量,以便对血浆葡萄糖水平进行 评估)下降幅度最高可达41%.治疗肥胖ZDF大鼠5周后,其胰岛素 敏感性也升高了 76%.发现在不耐葡萄糖的灵长类中血糖的下降幅度 依赖于药物剂量的大小.

观察到在啮齿动物中exendin-4有促胰烏作用,在非禁食的 Harlan Sprague Dawley (HSD)大鼠中能提高胰岛素对葡萄糖应答作 用幅度超过100%,在非禁食的db/db小鼠中提高最大幅度大约IO倍. 若预处理中血糖浓度更高些,則exendin-4降低葡萄糖的效应就越强 些.因此,看起来所观察到的exendin-4对葡萄糖的降低效应是葡萄 糖依赖性的.当动物处于真血糖状态时,exendin-4对葡萄糖的降低 效应将是最小的.

exendin-4对HSD大鼠胃排空的减緩作用是葡萄糖依赖性的,比 GLP-1的作用效果要强- 90倍.实验也表明,外周给药之后, exendin-4能减少NIH/Sw(瑞士)小鼠的摄食量,比GLP-1的作用效 果强至少1000倍.麻醉的ZDF大鼠在其高胰岛素状态时和高血糖状 态时exendin-4能降低大约40%血糖浓度,但正常大鼠在其真血糖状 态时exendin-4并不能影响血糖的浓度.已经证明exendin-4减少肥 胖ZDF大鼠体重的方式是剂量依赖性的,而在痩ZDF大鼠中观察到其 体重下降只是暂时性的.因为包括exendin-4在内的exendin、 exendin激动剂和修饰的exendin或exendin激动剂能够降4氐胰高血 糖素及抑制胰高血糖素的分泌,所以对于那些受益于胰高血糖素降低 的人群(这些人包括那些有高血糖素瘤及坏死性游走性红斑的人群以及糖尿病人),不论他们还有没有分泌胰岛素的能力,exendin-4对 他们都有帮助.见实施例5.

对exendin-4在小鼠、大鼠和猴子的单剂量实验、大鼠和猴子的 重复剂量(最高时每天连续28次)实验以及体外诱变性和染色体变 替实验中exendin-4的毒理学进行了研究.目前为止,没有发生死亡, 而且没有观察到在血液学、临床化学或宏微观组织中产生与治疗相关 的变化.研究表明,exendin-4没有致突变的倾向,而且试验浓度(最 高浓度5000ng/ml)中不曽使染色体发生畸变.

对exendin的大量免疫測定是为了研究其非临床药物动力学及其 代谢.在初始药物动力学研究中用到了有限敏感性为~ 100pM的放射 免疫測定法.随后用两点IRMA分析法测定exendin-4,用到的更低 极限定量是15pM.采用皮下方式给药exendin-4,用放射免疫測定法 发现exendin-4的生物利用率大约为50~ 80%.这与下面的采用腹膜 内给药方式测定的exendin-4的生物利用率(48~60%)结果相近. 给药30到43分钟(T.„)之间时出现血浆浓度峰(C.„) . C,"和AUC 值都仅与剂量相关.采用皮下给药方式时exendin-4的表观终末半衰 期大约是90~ 110分钟,比下面采用静脉给药方式时的14~41分钟 显著延长.用IRMA分析法得到了类似的结果.比较exendin-4和GLP-l 的降解研究结果表明,exendin-4相对来说不会轻易被降解掉. exendin激动剂

研究了 exendin的结构-活性关系(SAR);研究exendin中与抗 糖尿活性有关的结构;研究exendin的代谢稳定性;改进其物理特性, 尤其是多肽稳定性及受不同给药系统的影响程度.并因此发明了多种 exendin激动剂多肽化合物.exendin激动剂包括exendin多肽类似 物,在exendin多肽类似物中去除掉一个或多个天然氨基酸或用別的 氨基酸替代.exendin-4激动剂类似物为优选的exendin激动剂.特 別优选的exendin激动剂包括那些以下申请或临时申请中记述的化合 物:趙目为《新型exendin激动剂化合物》、系列编号为 PCT/US98/16387的共同拥有的PCT申请,提交于1998年8月6曰, 该申请受益于1997年8月8曰提交的系列编号为60/055404的美国 专利申请;趙目为《新型exendin激动剂化合物》、系列编号为 PCT/US98/24210的共同拥有的PCT申请,提交于1998年11月13曰,该申请受益于1997年11月14曰提交的系列编号为60/065442的美 国临时申请;以及题目为《新型exendin激动剂化合物》、系列编号 为PCT/US98/24273的共同拥有的PCT申请,提交于1998年11月13 曰,该申请受益于1997年11月14日提交的系列编号为60/066029 的美国临时申请.以上所有申请在此完整引入作为参考,包括任何图 表.

可以通过下文所述的测定法揭示exendin激动剂的活性.可以用 此文所述方法或其它用于检测胃能动性的已知或相当的方法检定、评 估或筛查exendin或exendin激动剂对胃能动性及胃排空的作用效 果.利用负受体分析法或筛逸法对exendin激动剂化合物或候选 exendin激动剂化合物进行筛查.例如,用糊精受体制品采用1993 年ll月23曰公开的、编号为5264372美国专利中所述糊精受体分析 筛选法(此申请内容在此引入作为参考);在T47D和MCF7乳癌细胞 中包含有与腺苷酸环化酶活性的剌激作用相偶联的钙受体,用T47D 和MCF7乳癌细胞采用1个或多个降钙素受体分析法/筛选法;及/或 用SK-N-MC细胞采用CGRP受体分析法/篩选法争

检定或评定一种化合物降低胃能动性强弱所用的一个这样的方 法包括:(a)既要有待測样又要有待测系统,待测样中包含有1种 或多种待测化合物,在待测系统中包含评定胃能动性时的系统,待测 系统的特征在于其显示出对引入系统的葡萄糖或食物应答产生的血 糖水平,及(b)鉴定系统中血糖升高的存在及其量的多少.可能会 用到正和/或对照.包含在本发明领域之内的还有些式(I-VIII)的 化合物的药学可接受盐以及包括所说的化合物及其盐在内的药物组 合物. 式I

exendin激动剂中还包括编号为60/065442的美国临时申请中所 述的化合物,包括式(I )的化合物[SEQ. ID.N0.41]:

Xaai Xaa2 Xa勤Gly Xms Xaa« Xaa*

Xaau Xaau Xaa13 Xaa" Xaau Xaa" Xaa17 Ala Xaa" Xas^

Xaa2i Xaa22 Xaa" Xaa" Xaa2s.Xaa2« Xaa" Xaa2,-Z1,'其中:Xa^为His、 Arg或Tyri

Xaa;s为Ser、 Gly、 Ala或Thr;

Xaa3为Asp或Glu^

Xaa5为Ala或This

Xaa6为Ala、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

X瑪为Thr或Serj

X肌8为Ala、 Ser或Thrj

Xaa。为Asp或Glu;

Xaa,。为Ala、 Leu、 Ile、 Val、戊基甘氨酸或Met; Xaau为Ala或Ser; Xaai2为Ala或Lysj X叫a为Ala或Glnj

Xaa"为Ala、 Leu、 Ile、戊基甘氨酸、Val或Met;

Xaaw为Ala或Glu;

Xaaw为Ala或Glu;

X线7为Ala或Glin

Xaa,g为Ala或V化

Xaa2o为Ala或Arg;

Xaa2i为Ala或Leu;

Xaa22为Ala、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

Xaa23为Ile、 Val、 Leu、戊基甘氨酸、叔基甘氨酸或Met;

Xaa24为Ala、 Glu或Asps

Xaa25i&Ala、 Trp、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

XaaM为Ala或Leuj

Xaa"为Ala或Lys;

XaaM为Ala或Asn.,

Zi为-OH,

-NH2

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3i—Z2Gly (Jly Xaa31 Ser-Zj,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 S" Ser Gly-Za,

Gly Gly X狄i Ser Ser Gly Ala-Zj,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa3,-Z2,

Gly <3ly Xaan Ser Ser Gly Ala Xaa3« Xaa"-Za或

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa" Xaa37 Xaa3,-Zt;

Xaa3l、 Xaa36、 XaaJ Xaa3,独立地为Pro、高械氨酸、3Hyp、 4Hyp、 硫代膽氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸 中的任何一个;而Z2为-0H或-NH2;

条件是在Xaa3、 Xaa5、 Xaa6、 X线、Xaaio、 Xaau、 Xask2、 Xaa13、 Xaa14、 Xaa!s、 Xaaw、 Xaa17、 Xaai9、 Xaa20、 Xaa-i、 Xaa24、 XasL25、 Xaa26、 Xaa"和Xaa2,中为Ala的不超过3个.在N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基 甘氨酸及N-烷基丙氨酸中优选的N-烷基包括优选为1 ~ 6个碳原子的 低级烷基,更优逸的碳原子个数为1~4个.

优选的eiendin激动剂化合物中包括那些其中Xaa,为His或Tyr 的化合物.更为优选的Xa&为His.

优选的化合物中Xaa2为Gly.

优逸的化合物中Xaa"为Leu、戊基甘氨酸或Met,

优逸的化合物中Xaa^为Typ或Phe.

优逸的化合物中:Xaas为Phe或萘丙氨酸;Xaa22为Phe或萘丙氨 酸,而XaaM为lie或Val,

优逸的化合物中,Xaa31、 Xaa36、 Xaa"及Xaaw分别选自Pro、高 脯氨酸、破代脯氨酸和N-烷基丙氨酸中的任何一个.

Z,优选-丽2. .Z2优逸-冊2争

一方面,优选的式(I )的化合物中:Xaa!为His或Tyr,更优 选His; Xaa2为Gly; Xaas为Phe或萘丙氨酸;Xaa^为Leu、戊基甘 氨酸或Met; Xaa22为Phe或萘丙氨酸;Xaa23为lie或Val; Xaa31、Xaa36、 Xaa"或Xaa38均独自选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨 酸中的任一个.Zt更优逸-NH2.特別优选方面,式(I )中特別优选化合物中:Xa&为His或Arg; Xaag为Gly或Ala; Xaas为Asp或Glu; Xaas为Ala或Thr; Xaas为 Ala或Phe或萘丙氨酸;Xaa?为Thr或Ser; Xaas为Ala、 Ser或Thr; Xaag为Asp或Glu; Xaa,。为Ala、 Leu或戊基甘氨酸.,Xaan为Ala或 Ser; Xaai2为Ala或Lys; Xaa,3为Ala或Glm Xaa"为Ala、 Leu或 戊基甘氨酸i X",5为Ala或Glu5 Xaais为Ala或Glu; X叫7为Ala 或Glu; Xaa^为Ala或Val; Xaa20》Ala或Arg; Xaa;u为Ala或Leu; XaaM为Phe或萘丙氨酸;Xaa23为Ile、 Val或叔丁基甘氨酸;Xaa2< 为Ala、 Glu或Asp; Xaa25》Ala、 Trp或Phe; Xaa加为Ala或Leu; Xaa"为Ala或Lys; Xaaa,为Ala或Asm Z,为-0H、 -丽2、 Gly-Z2、 GlyGly-Z2、 GlyGlyXaa31-Z2、 GlyGlyXaa31Ser-Z2

Gly Gly Xaa" Ser Ser. Gly-Z2, Gly <3ly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-22, Gly Gly Xaan Ser Ser Gly Ala Xaa3«-Z2, Gly Gly Xaan Ser S«r Gly Ala Xaa3« Xaa3"z2, Gly Gly Xaau s«r Ser Gly Ala Xaa3«

Xaa31、 Xaa36、 Xaa"和Xaa^独立地为Pro、高脯氨酸、疏代膽氨酸或 N-甲基丙氨酸中的任何一个;Z2为-0H或-NH2;前提是Xaa3、 Xaa5、 Xa&6、 Xaa,、 Xaa!。、 Xaa"、 Xaa12、 Xaa:3、 Xaai<、 Xaais、 Xaaw、 Xaa!7、 Xaa!g、 Xaa20、 Xaa2i、 Xaa24、 Xaa25、 Xaa2s、 Xaa27和Xaa2,中为Ala的 不超过3个.编号为PCT/US98/24210、名为《新的exendin激动剂 化合物>》的PCT申请提交于1998年11月13曰,特别优选的化合物 包括在该申请列出的那些化合物,并在此确定为化合物2-23.

特別优选方面提供了化合物,其中:Xaa"为Leu、 Ile、 Val或戊 基甘氨酸,更优选Leu或戊基甘氨酸;XaaM为Phe、 Tyr或萘丙氨酸, 更优选phe或萘丙氨酸.这样的化合物无论体外和体内,还是在化合 物合成过程中都不易氧化降解.

式n

exendin激动剂中还包括编号为60/066029的美国临时申请中所 述的化合物,包括式(n )的化合物[SEQ. ID.N0.42]:X絲i Xaa3 Xaia4 Xaa« Xaa7 Xaa, Xaa, X站w

XMii Xaai3 Xa*i3 "a" Xaals Xaa" Xaa" Al墓Xaa" X"20 Xa«i3i X"33 Xm2« Xaa» Xaa2< Xaa" Xaa2,-Zw 其中

Xaa,为His、 Arg、 Tyr、 Ala、正缬氨酸、Val或正亮氨酸; Xaa2为Ser、 Gly、 Ala或This Xaas为Ala、 Asp或Glu;

Xa^为Ala、正幾氨酸、Val、正亮氨酸或Gly; Xaas为Ala或Thri Xaas为Phe、 Tyr或萘丙氨酸; Xa&为Thr或Seri Xaae为Ala、 Ser或Thrj

Xaag为Ala、正幾氨酸、VaL、正亮氨酸、Asp或Glu; Xaa,o为Ala、 Leu、 Ile、 Val、戊基甘氨酸或Met; Xaau为Ala或Ser; Xaa12为Ala或Lys; Xaai3为Ala或Glnj

Xaa"为Ala、 Leu、 Ile、戊基甘氨酸、Val或Met;

Xaeiw为Ala或Gluj

Xaa16为Ala或Glus

Xaai7为Ala或Glu;

Xaa!g为Ala或Val5

Xaa20为Ala或Argj

Xaa2i为Ala或Leuj

Xaa22为Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

Xaa23为Ile、 Val、 Leu、成基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met;

XaaM为Ala、 Glu或Asp;

Xaa25为Ala、 Trp、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

Xaa2s为Ala或Leu',

Xaa27为Ala或Lysj

Xaa2ii为Ala或AsnjZ,为一OH,

-NH2

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly GlyXaa31-Z2

Gly GlyXaa31Ser-Z2

Gly Gly Xa«u Ser Ser-2a,

Gly Gly Xaa" Ser Ser Gly-Zj,

Gly Gly Xaan S«r ser Gly Ala-Zj,

Gly Gly Xaan Ser Ser Gly Ala Xaa3«-Zh

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa3« Xaa"-Za,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala JCaa3« Xaa" Xaa3,-Z2或

GlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2, 其中Xaa3!、

Xaa36、 Xaa37A XaaM独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、 4Hyp、破

代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸中

的任何一个;

而Z2为-0H或一NH2; 前提是Xaa^、 Xaa4、 Xaa5、 Xaa6、 Xaa,、 Xaa9、 Xaa^。、 Xaau、 Xaai2、 Xaa】3、 Xaa,4、 Xaa】s、 Xaa!6、 Xaa】了、 Xaa!g、 Xa&2。、 Xaa21、 Xaa24、 Xa&25、 Xaa26、 Xaa27和Xaa28中为Ala的不超过3个,同时的前提是:如果Xa^ 为His、 Arg或Tyr,那么在Xaa3、 Xaa^和Xaa9中至少有一个是Ala.

在N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸及N-烷基丙氨酸中,优逸 的N-烷基包括优选为1 ~ 6个碳原子的低级烷基,更优选的碳原子个 数为1-4个,合适的式(n )的化合物包括那些在1998年11月13 曰提交系列编号为PCT/US98/24273的申请中所迷的化合物,该申请 题目为《新的exendin激动剂化合物〉〉,其中在实施例1-89鉴定了 这些化合物(分別为"化合物卜89"),以及实施例104和105所确 定的那些相应的化合物.

优选的这样的exendin激动剂化合物中包括那些其中Xaat为 His、 Ala或正翔氨酸的化合物.Xaa,更优选为His或Ala. Xaa,最优 选His-优逸的式(n )化合物中Xaa2为Gly. 优选的式(n )化合物中Xa&为Ala. 优逸的式(n )化合物中Xaa4为Ala, 优选的式(n.)化合物中Xaag为Ala.

优选的式(n )化合物中Xaa"为Leu、戊基甘氨酸或Met.

优选的式(n )化合物中Xaaas为Trp或Phe.

优选的式(n )化合物中:Xaas为Ala、 Phe或萘丙氨酸;Xaa^ 为Phe或萘丙氨酸;而Xaa"为Ile或Val.

优选的式(n )化合物中,Xaa31、 Xaa36、 Xaaw和Xaa"分别选自 Pro、高脯氨酸、疏代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个.

Z,优逸-NH2.

Z2优选-NH2.

一方面,优选的式(n)化合物中:Xaat为Ala、 His或Tyr,更 优选Ala或His; Xaa2为Ala或Gly; Xaas为Phe或萘丙氨酸;Xaa14 为Ala、 Leu、戊基甘氨酸或Meti Xaa22为Phe或萘丙氨酸i XaaJ Ile或Val; Xaa3l、 Xaa36、 Xaaw和Xaas,独立地选自Pro、高脯氨酸、 疏代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个.Xa^为Ser或Tyr,更优 选Ser. Z,更优逸-NH2.

特別优选方面,式(n )中特別优选化合物中:Xaa,为His或Ala; Xaaa为Gly或Ala; Xaa3为Ala、 Asp或Glu; Xaa^为Ala或Gly; Xaas 为Ala或Thr; Xaas为Phe或萘丙氨酸i Xaa?为Thr或Serj Xaa,为 Ala、 Ser或Thr; Xaag为Ala、 Asp或Glu; Xaa!。为Ala、 Leu或戊基 甘氨酸J Xaau为Ala或Ser; Xa』为Ala或Lys; Xaa!3为Ala或Glm Xaau为Ala、 Leu、 Met或戊基甘氨酸;Xaais为Ala或Glu; Xaa,s为 Ala或Glu; Xaau为Ala或Glu; Xaa^为Ala或Val; Xaa2。为Ala或 Arg; Xaa21为Ala或Leu; Xaaw为Phe或萘丙氨酸;Xaa23为Ile、 Val 或叔丁基甘氨酸;Xaa24》Ala、 Glu或Asp; Xaa25》Ala、 Trp或Phe; Xaa^为Ala或Leu; Xaa27为Ala或Lys; XaaM为Ala或Asn; Zl为 一OH、 一NH2、 Gly-Z2、 GlyGly-Z2、 GlyGlyXaa3「Z2、Gly Gly Xaau Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Zj, Gly Gly Xaan Ser Ser Gly-Z3, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Zz, Gly Gly Xaa3l Ser Ser Gly Ala Xaa3«-Zj, Gly Gly Xaan Ser Ser Gly Ala Xaaw Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa" Sex* Ser Gly Ala Xaa" Xaa37 Xaa3,-Z2或Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa". Xaa" Xaa" Xaa"-Z2;

Xaa3l、 Xaa36、 Xaa37* Xaa3,独立地为Pro、 高膽氨酸、疏代脯氨酸或 N-甲基丙氨酸中的任何一个;Z2为-0H或-NH2;前提是Xaa3、 Xaa5、 Xa&s、 Xaas、 Xaai。、 Xaa"、 Xaa12、 Xaa!3、 Xaa14、 Xaa!右、Xaaw、 Xaa!7、 Xaa,9、 X降o、 Xaa2i、 Xaa24、 Xaa25、 Xaa26、 Xaa27和Xaa2»中为Ala的 不超过3个;再一个前提是,如果Xaa,为His、 Arg或Tyr,那么Xaa3、 Xaa4和Xaag中至少有一个是Ala,特別优选的式(D )化合物包括在 提交于1998年11月13日的系列编号为PCT/US98/24273的申请《新 的exendin激动剂化合物》中所述化合物,其中有SEQ. ID. IVOS. 5-93的氨基酸序列.

特别优逸的方面提供了式(H )化合物中:Xaa"为Ala、 Leu、 Ile、 Val或戊基甘氨酸,更优选Leu或戊基甘氨酸;Xaa25为Ala、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸,更优选Phe或萘丙氨酸.这样的化合物无论体 外和体内,还是在化合物合成过程中都不易氧化降解.

式m

本发明范闺内还包括范闺更窄的各种长度的多肽化合物,如那些 肽链长度分别不是28、 29或30个氨基酸残基的化合物.另外,本发 明还包括那些提交于1998年11月13日、系列编号为PCT/US98/24210 的PCT申请《新型exendin激动剂化合物》中所述的范闺更窄的化合 物,这些化合物有特定的氨基酸序列,例如式(迈)的化合物 [SEQ. ID. NO. 43]:

Xaai Xaa2 Xaa3Gly X肌5 XaaoXaarXaadXaag Xaai。

Xaau Xaat2 Xaa13 XaaM Xaa15 Xaais Xaa1TAla Xaa18 Xaa^

Xaa20 Xaa2i Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa2fi Xaa26 Xaa27 Xaa28—Zi;

其中:Xaai为His或Argj

Xaa2为Gly或Alaj

Xaa3为Asp或Glu;

X线为Ala或Thr;

Xaae为Ala、 Phe或萘丙氨酸;

Xaa7为Thr或Ser;

Xaa,为Ala、 Ser或Thr;

Xaaa为Asp或Glm

Xaa"为Ala、 Leu或戊基甘氨酸;

Xaau为Ala或Ser;

Xaa!2为Ala或Lysj

Xaau为Ala或Glni

Xaa"为Ala、 Leu或戊基甘氨蘇;

Xaa!s为Ala或Glui

Xaaw为Ala或Glui

Xaa!7为Ala或Gluj

Xaa!9为Ala或Val;

Xaa20为Ala或Arg;

X线i为Ala或Leuj

XaaM为Phe或萘丙氨酸;

XaaM为Ile、 Val或叔丁基甘氨酸;

XaaM为Ala、 Glu或Asp;

Xaa25々Ala、 Trp或Phe.,

Xaaw为Ala或Leu;

Xaa27为Ala或Lys;

Xaa"为Ala或Asn;

Z,为-OH, —NH2

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly GlyXaa3广Zi!Gly Gly Xaa31 Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser-A,

Gly Gly Xaa" Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa" Ser Ser Gly Ala-Zj,

Gly Gly Xaau S«r Ser Gly Ala Xaa"*Z2,

Gly Gly Xaa3i S*r Ser Gly Ala Xaa" Xaa"-Za或Gly Gly

Xaa" Ser Ser Gly Ala Xaa,, Xaa37 Xm3,,-Z2;

Xaa31、 Xaa36、 XaaM及Xaas8独立地逸自为Pro、 高膽氨酸、破代 脯氨酸和N-甲基丙氨酸中的任何一个;而 22为-0H或-NH2;

前提是Xaa3、 Xaa5、 Xaa6、 Xaa8、 Xaa10、 Xaau、 Xaa12、 Xaa13、 XaaM、 Xaa15、 Xaa16、 Xaai7、 Xaai9、 Xaa20、 Xaa2i、 Xaa24、 Xaa25、 Xaa2s、 Xaa27 和Xaa^中为Ala的不超过3个;以及其药学可接受盐类, 式IV

此外,本发明还包括提交于1998年11月13日、系列编号为 PCT/US98/24273的PCT申请《新型eiendin激动剂化合物》中所迷 的范闺更窄的肽类化合物,这些化合物有特定的氨基酸序列,如式 (IV )的化合物[SEQ. ID. NO. 44]:

Xaai Xaa2 Xaa3 Xaeu Xaas Xaa6 Xaa7 Xaas Xaa9 Xaa>i0 Xaau Xaa12 Xaau Xaa" Xaa】5 Xaaw Xaa"Ala Xaa" Xaa)g Xaa20 Xaa-i Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa2s X幼27 Xaa2广Zj; 其中:

Xaai为His或Ala,. Xaa2为Gly或Alaj Xaa3为Ala、 Asp或Glu5 Xa&为Ala或Gly; Xaas为Ala或Thr; Xaa6为Phe或萘丙氨酸; X瑪为Thr或Ser5 Xaa,为Ala、 Ser或This Xaag为Ala、 Asp或GlujXaa10为Ala、 Leu或戊基甘氨酸; Xaau为Ala或Seri X叫2为Ala或Lysj Xaa,s为Ala或Glir,

XaaM为Ala、 Leu、 Met或戊基甘氨酸;

Xaais为Ala或Glir,

Xaai6为Ala或Gluj

Xaan为Ala或Glu;

Xaa!9为Ala或Valj

Xaa20为Ala或Argi

Xaazl为Ala或Leu;

Xaa"为Phe或萘丙氨酸;

XaaM为Ile、 Val或叔丁基甘氨酸;

Xaa"为Ala、 Glu或Asp;

叉幼25为Ala、 Trp或Phe;

Xaa26为Ala或Leu;

Xaa"为Ala或Lys;

Xaa2,为Ala或Asn;

Z,为-OH,

-NH2

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly GlyXaa3「Z2,Gly Gly Xaa31 •z2,

Gly Gly X站u Ser Ser' -z2,

Gly Gly S«r Ser Gly-Za,

Gly Gly Ser Ser Gly Ala- .Z2,

Gly Gly Xaa" Ser Ser Gly Ala Xaa3C'

Gly Gly Ser Ser Gly Ala Xaa,《 z2,

Gly Gly X站" Ser Ser. Gly Ala Xaa"

Gly Gly Ser Ser Gly Ala Xaa3( X叫,S«r

Xaa"及Xaa^独立地为Pro、高脯氨酸、碟代脯氨 酸和N-甲基丙氨酸中的任何一个;而 Zs为-OH或-NH2;

前提是Xaa3、 Xaa5、 Xaa6、 Xaaa、 X肌io、 Xaan、 Xa&i2、 Xaa13、 X肌m、 Xaais、 Xaa丄6、 Xaa"、 Xaaig、 Xaa20、 Xa&2i、 Xaa24、 Xaa25、 Xaa26、 Xaa27 和Xaa28中为Ala的不超过3个;并且前提是:若Xaa!为His、 Arg 或Tyr,那么在Xaa3、 Xaa豸和Xaa9中至少有一个是Ala;以及其药学 可接受盐类,

优选的式(IV)化合物中,Xaa,为His、 Ala、正翔氨酸或4-咪 唑丙酰.Xaat优选His或4-咪唑丙酰或Ala,更优逸His或4-咪唑丙 敞.'

优逸的式(IV )化合物中Xaa2为Gly. 优选的式(IV )化合物中Xaa4为Ala. 优逸的式(IV )化合物中Xaa9为Ala. 优逸的式(IV )化合物中Xaa"为Leu、戊基甘氨酸或Met. 优选的式(IV )化合物中Xaaw为Trp或Phe. 优选的式(IV)化合物中:Xaas为Ala、 Phe或萘丙氨酸;Xaa22 为Phe或萘丙氨酸;而Xa^为Ile或Val. 优选的式(IV)化合物中Zt为-NH2.

优逸的式(IV )化合物中Xaa31、 Xaa36、 Xaa"和Xaa38独立地选自 Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸及N-烷基丙氨酸中的任何一个. 优选的式(IV )化合物中Xaa^为Ser或Tyr,优逸Ser. 优选的式(IV )化合物中&为NH2.优选的式(IV)化合物中Z,为-NH2.

优选的式(IV )化合物中Xaaw为Lys-NHE-R,其中R为Lys、 Arg、 d ~ C1Q直链或支链烷酰基.

优选的式(IV )化合物中XI为Lys-Asn, Lys-NHs-RAsn或Lys-NH S-R Ala,其中R是Lys、 Arg、 d ~ C,。直链或支链烷酰基.优逸的式 (IV )化合物中包括1998年1,1月13曰提交的系列编号为 PCT/US98/24273的PCT申请《新的exendin激动剂化合物》中所述 的氨基酸序列化合物,选自其中的SEQ. ID.N0S95-110. 式V

此处也给出1998年11月13日提交的名为《新型exendin激动 剂化合物》的PCT申请PCT/US98/24210中的化合物,包括式(V ) 的化合物[SEQ. ID. NO. 45]:

5 10 Xaai Xaaj Xaa3 Gly Xa»$ Xaa< Xa勤Xm, Xaa« Xaaio Xaa" Xaati2 Xaau Xaa" Xaa" Xaa" Xaa" Ala Xaa" Xaa2o Xaa2i Xaa2a XaaM XaaM Xaa2s Xaa" Xi -Z"其中:

Xaat为His、 Arg或Tyr或4-咪峻丙酰5

Xaa2为Ser、 Gly、 Ala或Thri

Xaa3为Asp或Glu;

Xaas为Ala或Thrs

Xaae为Ala、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

Xaa?为Thr或Ser;

Xaa,为Ala、 Ser或Thr;

X线为Ala或Glir,

Xaaw为Ala、 Leu、 Ile、 Val、戊基甘氨酸或Met; Xaau为Ala或Ser; Xaa!2为Ala或Lysj Xaa^为Ala或Glnj

Xaau为Ala、 Leu、 Ile、戊基甘氨酸、Val或Met; Xaaw为Ala或Glu;X肌i6为Ala或GltU X肌17为Ala或GliU Xaa19为Ala或Valj Xaa犯为Ala或Arg;

Xaaw为Ala、 Leu或Lys-NIT-R,其中R为Lys、 Arg、 d-d。直链或

支链烷酰基或环烷基烷酰基;

Xaa22为Phe、 Tyt或萘丙氨酸;

Xaa23为Ile、 Val、 Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met;

Xaa24为Ala、 Glu或Asp;

Xaa25》Ala、 Trp、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

XaaM为Ala或Leu;

XI为Lys Asn、 Asn Lys、 Lys-NH'-R Asn、 Asn Lys-NH'-R、 Lys-NHE-R Ala或Ala Lys-NlT-R,其中R是Lys、 Arg、 C,-d。直链或支 链烷蘇基或环烷基烷耽基;

-NH2 Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly GlyXaa31—Z2

Gly Gly Xaa3i Ser-Zj,

Gly Gly Ser Ser-Z2,

Gly Gly S«r Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xm,i Ser Ser Gly Ala-Za,

(31y Gly Xaat31> S«r Ser Gly Ala Xaa3,-Za,

Gly Gly X**u Ser Ser Gly Ala Xaa3« Xaa37-Z3或

Gly Gly Xaa3i S*r Ser Gly Ala X"3< Xm" X""-Z"

其中:

Xaa31、 Xaa36、 Xaa3?及Xaa3,独立地选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、 4Hyp、疏代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基 丙氨酸中的任何一个;而 &为—OH或-NH2;前提是Xaa3、 Xaas、 Xaa6、 Xaas、 Xaaio、 Xaa!i、 Xaai2、 Xaa^s、 Xaai4、 Xaa,5、 Xaa16、 Xaa17、 Xaa19、 Xaa20、 Xaa2i、 Xaa24、 Xaa2S和Xaa26中为 Ala的不超过3个,式(V )化合物的药学可接受盐类以及包括所述 化合物及其盐的药用组合物,也都在本发明范闺之内.

优选的式(V ) exendin激动剂化合物包括那些其中Xaa,为His、 Tyr或4-咪唑丙酰的化合物.Xa&更优选His.

优选的式(V )化合物中Xa^为4-咪唑丙酰,

优选的式(V )化合物中Xa&为Gly.

优选的式(V )化合物中Xaa"为Leu、戊基甘氨酸或Met.

优选的式(V )化合物中XaaM为Trp或Phe.

一方面,优选的式(V)化合物中:Xaae为Phe或萘丙氨酸;Xaa22 为Phe或萘丙氨酸;Xaa^为Ile或Val. Zl更优选-朋2. —方面,特 别优选的式(V )化合物中Xaa31、 Xaa36、 Xaa37或叉&&38独立地选自 Pro、高腐氨酸、疏代脯氨酸及N-烷基丙氨酸中的任何一个.Zz更优 选-NH2.

优选的式(V )化合物中包括那些其中XI为Lys Asn、 Lys-NIT -R Asn或Lys-NH'-R Ala的化合物,其中R为是Lys、 Arg、 d ~ C10 直链或支链烷酰基.优选的式(V )的化合物包括在1998年11月13 曰提交的、系列编号为PCT/US98/24210的名为《新的exendin激动 剂化合物》PCT申请中所述的化合物,其中确定为化合物编号为62-69.

优选的这样的exendin激动剂化合物中包括那些其中Xaai为 His、 Ala或正幾氨酸的化合物.Xaa,更优选His或Ala. Xa^最优选 His.

优选式(V )化合物中Xaas为Gly;

优逸式(V )化合物中Xaa3为Ala;

优选式(V )化合物中Xaa4为Ala;

优选式(V )化合物中Xaag为Ala;

优选式(V )化合物中Xaa"为Leu、戊基甘氨酸或Met;

优选式(V )化合物中XaaM为Trp或Phe;

优选式(V )化合物中Xaae为Ala、 Phe或萘丙氨酸;Xaaw为Phe 或萘丙氨酸;Xaa23为Ile或Val.优逸式(V )化合物中Xaa31、 Xaa3s、 Xaa"和Xaa3,独立地选自Pro、 高脯氨酸、硫代脯氨酸及N-甲基丙氨酸中的任何一个; Zi优逸为-NH2. Z2优选为-NH2.

一方面,优选式(V)化合物中:Xa&为Ala、 His和Tyr,更优 选Ala或His; Xaa2为Ala或Gly; Xaa6为Phe或萘丙氨酸;Xaa"为 Ala、 Leu戊基甘氨酸或Met; Xaa22》Phe或萘基丙氨酸;Xaa23i& Ile 或Val; Xaa31、 Xaa36、 Xaa37和Xaa38独立地逸自Pro、 高膽氨酸、疏 代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个;Xa^为Ser或Tyr,更优逸 Ser, ^更优选-NH2.

特別优选方面,特别优逸化合物包括式(V )化合物中:Xaa,为 His或Ala; Xaa2为Gly或AlaJ Xaa;j为Ala、 Asp或Glu; Xaa4为Ala 或Gly; Xaas为Ala或Thr; Xaas为Phe或萘丙氨酸S Xaa?为Thr或 Ser; Xaas为Ala、 Ser或Tyr; Xaag为Ala、 Asp或Glu; Xaaio为Ala、 Leu或戊基甘氨酸;Xaau为Ala或Ser; Xaa12为Ala或Lys;

Xaa!3为Ala或Gin; Xaa!4为Ala、 Leu、 Met或戊基甘氨酸i Xaai5 为Ala或Glui Xaaie为Ala或Glu; Xaa!7为Ala或Glui Xaa,a为Ala 或Val; Xaa2o为Ala或Arg; Xaa^为Ala或Leu; Xaa22》Phe或萘丙 氨酸;Xaa23为Ile、 Val或叔丁基甘氨酸;Xaa"为Ala、 Glu或Asp; Xaa^s为Ala、 Typ或Phe; Xaaw为Ala或Leu; Xaa27为Ala或Lys; Xaa^为Ala或Asn; Z,为-OH、 -NH2、 , Gly-Z2、 Gly Gly-Z2、 Gly GlyXaa31-Z2、

Gly Gly Xaau Ser-Z2, Gly Gly Xaa" Ser S«r-Zj, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xa*" Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xa*31 Ser Ser Gly Ala Xaa3«-Z2, Gly Gly Xaau S«r Ser Gly Ala Xaa3« Xaa"-Zj, Gly Gly Xaaji Ser Ser Gly Ala Xaa" Xaa" Xaa3,-Z2或Gly Gly Xaau Ser Ser Gly Ala Xaa" Xaa" Xaa3, Xaa"-Z2/.

其中Xaa"、 Xaa36、 Xaaw及Xaaw独立地为Pro、高膽氨酸、疏代脯氨 酸或N-甲基丙氨酸中的任何一个;而Z2为-0H或-NH2;前提是Xaa3、 Xaa5、 Xaa6、 Xaa^、 Xaa!。、 Xaa"、 Xaa!2、 Xaai3、 Xaa!4、 Xaais、 Xaa]6、Xaai7、 Xaaig、 Xaa20、 Xaa2i、 Xaa24、 Xaa2s、 Xaa26、 Xaa27和Xaa28中为 Ala的不超过3个;且前提是,如果Xaal为His、 Arg或Tyr,那么 Xaa3、 Xaa4和Xaag中至少有一个是Ala.特别优选的式(V )化合物 包括1998年11月13日提交的、系列编号为PCT/US98/24210的名为 《新的exendin激动剂化合物》的PCT申请中所述化合物,所述化合 物具有SEQ. ID. NOS. 5-93鉴定的氨基酸序列.

特別优选方面,提供了式(V)化合物,其中Xaa"为Ala、 Leu、 Ile、 Val或戊基甘氨酸,更优逸Leu或戊基甘氨酸;而Xaa^为Ala、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸,更优选Phe或萘丙氨酸.这样的化合物无论体 外和体内,还是在化合物合成过程中都不易氧化降解. 式VI

此处也给出1998年11月13曰提交的名为《新型exendin激动 剂化合物》的PCT申请PCT/US98/24273中所述的化合物,包括式(VI ) 的化合物[SEQ. ID. NO. 46]:

s 10 Xaai Xa»2 Xaa3 Xa«u Xaas Xaac Xaa7 Xaa« Xaa, Xaai0 Xaa" Xaau Xaau Xaa" Xaa" Xaa" Xaa" Ala xaa" Xaa20 Xaa2i Xaa22 XaaM Xaa2< Xaa" Xaa" X广Z"其中

Xaa,为His、 Arg、 Tyr、 Ala正翔氨酸、Val、正亮氨酸或4-咪唑丙 酰;

Xaaz为Ser、 Gly、 Ala或Thr; Xaas为Ala、 Asp或Glu;

Xaa4为Ala、正幾氨酸、Val、正亮氨酸或Gly; Xaas为Ala或Thr; Xaas为Phe、 Thr或萘丙氨酸; Xaa7为Thr或Ser? Xaas为Ala、 Ser或Thr.,

Xaag为Ala、正幾氨酸、Val、正亮氨酸、Asp或Glu; Xaa10为Ala、 Leu、 Ile、 Val、戊基甘氨酸或Met; Xaau为Ala或SeiSXaa!2为Ala或Lys^ 乂&&13为Ala或Glnj

Xaau为Ala、 Leu、 Ile、戊基甘氨酸、Val或Met;

Xaa!5为Ala或Gluj

Xaaw为Ala或Glu;

Xaa!7为Ala或Glui

Xaa,9为Ala或Val;

Xaazo为Ala或Arg;

Xaa"为Ala、 Leu或Lys-NHE-R,其中R为Lys、 Arg、 C广d。直链或 支链烷跣基或环烷基(alleyl)烷酰基; XaaM为Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

Xaa23为Ile、 Val、 Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met;

Xaa"为Ala、 Glu或Asp;

Xaa25》Ala、 Trp、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;

Xaass为Ala或Leu;

XI为Lys Asn、 Asn Lys、 Lys-NIT-R Asn、 Asn Lys-NIT-R、 Lys-NH E-R Ala或Ala Lys-NIT-R,其中R是Lys、 Arg、 d-d。直链或支链 烷酰基或环烷基烷酰基; Z!为-0H,

-NH2

Gly-Z2,

Gly Gly—Z2,

Gly GlyXaa3「Z2,Gly Gly Xaa3i Ser-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Zj,

Gly Gly Xaan Ser Ser Gly-Zj,

Gly Gly Xaa" Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa" Ser Ser Gly Ala Xaa3f-Z2,

Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa3f Xaa37-Z2,

Gly Gly Xaa" Ser Ser (Sly Ala Xaa3« Xaa" Xaa3,-Z2或

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa3« Xaa37 Xa*M Xaas争-Z2;

其中Xaa31、 Xaa36、 Xaa"及Xaaw独立地选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、 4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基 丙氨酸中的任何一个;而Z2为-0H或-NH2; 前提是Xaa3、 Xaa4、 Xaas、 Xaa6、 Xaa8、 Xaa9、 Xaa10、 Xaa!i、 Xaa12、 Xaa13、 XaaH、 Xaa15、 Xaa16、 Xaa17、 Xaa19、 Xaa20、 Xaa21、 Xaa24、 Xaa25 和Xaa26中为Ala的不超过3个,同时前提是,若Xaal为His、 Arg、 Tyr或4-咪唑丙酰,那么Xaa3、 Xaa纟和Xaa9中至少有一个是Ala.

式(VI)化合物优选包括那些其中Xaa,为His、 Ala、正纈氨酸 或4-咪唑丙酰的化合物.Xaai优选His或4-咪唑丙蘇或Ala, Xaa, 更优选His或4-咪唑丙酰.

优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaa2为Gly的化合物. 优选的式(VI )化合物中包括那些其中Xaa4为Ala的化合物; 优逸的式(VI )化合物中包括那些其中Xaa9为Ala的化合物; 优选的式(VI )化合物中包括那些其中Xaa"为Leu、戊基甘氨酸 或Met的化合物.

优选的式(VI )化合物中包括那些其中Xaa25为Trp或Phe的化 合物.

优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaas为Ala、 Phe或萘丙 氨酸、Xaa22为Phe或萘丙氨酸及Xaa^为lie或Val的化合物.

优选的式(VI )化合物中包括那些其中Z,为-NH2的化合物.

优选的式(VI )化合物中包括那些其中Xaa31、 Xaa36、 Xaa"和Xaa3, 独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸及N-烷基丙氨酸中的任何一 个的化合物.优选的式(VI )化合物中包括那些其中XaaM为Ser或Tyr,更优 逸Ser的化合物.

优选的式(VI )化合物中包括那些其中L为-NH2的化合物.

优选的式(VI )化合物中包括那些其中^为-NH2的化合物.

优选的式(VI)化合物中包括那些其中Xaaw为Lys-NH'-R的化 合物,其中R为是Lys、 Arg、 d - d。直链或支链烷酰基.

优选的式(VI )化合物中包括那些其中XI为Lys Asn、 Lys-NHS -R Asn或Lys-NHe-R的化合物,其中R为是Lys、 Arg、 C广d。直链 或支链烷跣基.

优选的式(VI )包括在1998年11月13曰提交的、名为《新的 exendin激动剂化合物》的PCT申请PCT/US98/24273中所迷的化合 物,它们具有逸自SEQ.ID.NOS 95-110中鉴定的氨基酸序列.

根据本发明,特別有用的化合物是提交于1998年1月7日、名 为《使用exendin及其激动剂减少摄食量的用途》、系列编号为 09/003869的美国专利申请中所述的exendin激动剂化合物,包括式 (YD )的化合物[SEQ. ID. NO. 47]:

i s 10

Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xa在c Xaa7

IS 20 Ser Lys Gin Xaa» Glu Glu Glu Ala Val Arg L>eu

25 30 Xaa10 Xaau Xaaw Xaa13 Lau Lys Asn Gly Gly XaaM 35

Set Ser Gly Ala Xaa" Xaa" Xaa"-Z

其中:Xa^为His、 Arg或Tyr; Xaa2为Ser、 Gly、 Ala或Thr; Xaa3 为Asp或Glm Xaa《为Phe、 Tyr或萘丙氨酸;Xaas为Thr或Ser; Xaa6 为Ser或Thr; Xaa?为Asp或Glu; Xaas为Leu、 Ile、 Val、戊基甘 氨酸或Met; Xaa。为Leu、 Ile、戊基甘氨酸、Val或Met; Xaa10为 Phe、 Tyr或萘丙氨酸;Xaa„为Ile、 Val、 Leu、戊基甘氨酸、叔丁 基甘氨酸或Met; Xaa^为Glu或Asp5 Xaa^为Trp、 Phe、 Tyr或萘丙氨酸S Xaa"、 Xaa15 、 Xaa,s和Xaa17独立地为Pro、高JSl氨酸、3Hyp、 4Hyp、疏代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨 酸中的任何一个;Xaaw为Ser、 Thr或Tyr;而Z为-OH或-NH2;前提 条件是该化合物不含有SEQ. ID.NOS 1或2的结构式.N-烷基甘氨酸、 N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸中优选的N-烷基包括低级烷基, 优逸1~6个碳原子,更优选1~4个碳原子.适当的化合物中包括那 些有着SEQ. ID.NOS. 10 ~ 40的氨基酸序列的化合物.式(VH )化合物 的药学可接受盐在本发明中也有用.

优逸的exendin激动剂化合物中包括那些其中Xa&为His或Tyr 的化合物.Xaa,更优选His.

优逸的是那些其中Xa&为Gly的化合物.

优选的是那些其中Xaag为Leu、戊基甘氨酸或Met的化合物.

优选的化合物包括那些其中Xaa,3为Trp或Phe的化合物.

同样优选的化合物中:Xa&为Phe或萘丙氨酸;Xaa„为lie或 Vali 而Xaa"、 Xaals、 Xaa!6和Xaa,7独立地选自Pro、 高膽氨酸、疏 代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任何一个.优选的N-烷基丙氨酸中其 N-烷基有1~6个碳原子.

特別优选方面,Xaa15、 Xaa,6和Xaa"为同一个的氨基酸残基.

优选的化合物中Xaa"为Ser或Tyr,更优选Ser.

Z优逸-NH2.

一方面,优选的式(YD)化合物中:Xaa,为His和Tyr,更优选 His; Xaaa为Gly; Xaa4为Phe或萘丙氨酸;Xaag为Leu、戊基甘氨酸 或Met; Xaau)为Phe或萘丙氨酸;Xaa„为lie或VaJU Xaau、 Xaa15、 Xaaw和Xaan独立地逸自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨 酸中的任何一个;而XaaM为Ser或Tyr,更优逸Ser. Z更优选-NH2• 特別优逸方面, 特別优选的化合物中所包括的式(vn)化合物中:

Xaat为His或Arg', Xaa2为Gly; Xaas为Asp或Glu; Xaa4为Phe或萘 丙氨酸5 Xaas为Thr或Ser; Xaae为Ser或Thr; Xaa?为Asp或Glu; Xaa,为Leu或戊基甘氨酸;Xaag为Leu或戊基甘氨酸;Xaa"为Phe或 萘丙氨酸;Xaa"为Ile、 Val或叔丁基甘氨酸;Xaa"为Glu或Asp; Xaa13为Trp或Phe., Xaa14、 Xaa15 、 Xaa,6和Xaan独立地选自Pro、高 脯氨酸、疏代脯氨酸或N-甲基丙氨酸中的任何一个;Xaa,,为Ser或Tyr;而Z为-OH或-NH2;前提条件是该化合物不具有SEQ. ID.NOS 1 或2的结构式.Z更优选-NH2.特别优选的化合物包括那些有着 SEQ. ID.NOS 10、 11、 22、 23、 24、 27、 29、 36、 37和40的氨基酸 序列的化合物.

特别优选方面,所给化合物中:Xaa。为Leu、 Ile、 Val或戊基甘 氨酸,更优选Leu或戊基甘氨酸,而Xaau为Phe、 Tyr或萘丙氨酸, 更优选Phe或萘丙氨酸.这些钯合物显示了更有利的作用持续时间, 且这些化合物无论体内和体外还是在化合物合成过程中都不易氧化 降解.

式vm

同时给出1998年8月6日提交的系列编号为PCT/US98/16387名 为《新型exendin激动剂化合物》的PCT申请中所迷化合物,包括式 (Vffl )的化合物[SEQ. ID. NO. 48]:

1 5 10

X叫Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaas Xaa6 Xaa7 Xaa,

15 20 Ser Lys Gin Xaa9 Glu Glu Glu Ala Val Arg

25 30 Leu Xaaio XaanXaat2Xaai3 Leu Xi Gly Gly Xaau ' 35

Ser Ser Gly Ala XaaasXaaisXaanXaaaa—Z 其中:Xa^为His、 Arg、 Tyr或4-咪峻丙蘇5 Xaaa为Ser、 Gly、 Ala 或Thri Xaas为Asp或Glu5 Xaa!为Phe、 Tyr或萘丙氨酸;Xaas为Thr 或Seri Xaas为Ser或Tta X,为Asp或Glm X,为Leu、 Ile、 Val、戊基甘氨酸或Met; Xaa9为Leu、 Ile、戊基甘氨酸、Val或Met; Xaa!o为Phe、 Tyr或萘丙氨酸;Xaau为Ile、 Val、 Leu、戊基甘氨酸、 叔丁基甘氨酸或Met; Xaau为Glu或Asp; Xaa"为Trp、 Phe、 Tyr或 萘丙氨酸5 X,为Lys Asn、 Asn Lys、 Lys-NH'-R Asn、 Asn Lys-NH' -R,其中R是Lys、 Arg、 d ~ C1()直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基基; Xaa14、 Xaals 、 Xaa,e和Xaa^独立地为Pro、 高脯氨酸、3Hyp、 4Hyp、 硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸中的 任何一个;Xaaw为Ser、 Thr或Tyr;而Z为-0H或-NH2;前提条件是该化合物不具有SEQ. ID. NOS 1和2的结构式.适当的化合物包括1998 年8月6日提交的、系列编号为PCT/US98/16387、名为《新的exendin 激动剂化合物》的PCT申请中所述化合物,它们具有SEQ. ID. NOS 37-40 的氨基酸序列.

优选的式(Yffl) exendin激动剂化合物所包括的化合物中:Xaa, 为His、 Tyr或4-咪唑丙酰.Xa^更优选His或4-咪唑丙酰. 优逸的式(VI)化合物中Xaa2为Gly.

优选的式(Vffl )化合物中Xaa9为Xaa。为Leu、戊基甘氨酸或Met.

优选的式(YID )化合物中Xaa^为Trp或Phe.

优逸的式(Vffl)化合物中XI为Lys Asn或Lys-NIT-R Asn ,其 中R是Lys、 Arg、 d ~ d。直链或支链烷酰基.

同样优选的式(Vffl)化合物中:Xaa豸为Phe或萘丙氨酸;Xaa,。 为Phe或萘丙氨酸5 Xaan为lie或Val; 而Xaa"、 Xaals 、 Xaa!s和 Xaan独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸中的任 何一个.特别优选方面,Xaa18为Ser或Tyr.优选的化合物中Xaa,s 为Ser. Z优逸-NH2.

特别优选方面,优选的式(Vffl)化合物中:Xaa4为Phe或萘丙氨 酸;Xaa!。为Phe或萘丙氨酸;Xaau为lie或Val; XI为Lys Asn或 Lys-Nir -RAsn ,其中R是Lys、 Arg、 d - C1()直链或支链烷跣基;Xaa"、 Xaal5、 Xaa16^ Xaa"独立地选自Pro、高脯氨酸、疏代脯氨酸或N-烷 基丙氨酸中的任何一个. 制备修饰的exendin和exendin激动剂

将一个或多个聚乙二醇聚合物连接到exendin或exendin激动剂 上,即得到本发明中的exendin或exendin激动剂.首先描述exendin 或exendin激动剂的合成,接着介绍将聚乙二醇聚合物连接到 exendin或exendin激动剂上的方法. 制备eieiidin或exendin激动剂

可以通过Eng等(生物化学杂志(.T. Biol. Chem. ) 265: 20259-62, 1990)以及Eng等(生物化学杂志.T. Biol. Chem. 267: 7402-05, 1992 )所述多肽的纯化方法制备得到本文所述的exendin 或exendin激动剂化合物,如exendin类似物或exendin衍生物.所 述方法在此引入作为参考.另外,也可用本领域中熟知的方法制取exendin和exendin激动剂多肽.如Raufman等人(生物化学杂志 (.T.Biol.Chem. ) 267: 21432-37, 1992)所述方法,使用标准罔相 肽合成技术及优选的自动或半自动肽合成仪合成上述化合物,这些方 法在此引入作为参考.可以使用标准罔相肽合成技术及优选的自动或 半自动肽合成仪制备本发明中制剂和剂量的组成活性成分.通常情况 下,该技术在碱如二异丙基乙胺和偶联剂如二环己基碳二亚胺和l-羟基苯并三唑存在下,在情性溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯 烷酮或二氯甲烷中,a-N-氨甲跣基保护下的氨基酸与连在树脂上的 正在延长的肽链上的氨基酸于室温下发生偶联反应.用诸如三氟乙酸 或六氢吡啶等试剂可将ct-N-氨甲酰基保护基从生成肽链上脱除下 来.重复偶联反应可将下一个需要的N-端被保护的氨基酸加到肽链 上.本领域中熟知的合适的N-保护基团中,叔丁氧羰基(tBoc)和芴 甲氧羰基(Fmoc)在本文中优选.

可从加拿大Applied Biosystems Inc. (Foster City,CA)订购多 肽合成仪用到的溶剂、氨基酸衍生物及4-二苯甲基胺树脂.可从 Applied Biosystems Inc.买到以下保护側链的氨基酸:BSD-112344. l-Arg(Pmc) 、 Boc-Thr(Bzl) 、 Fmoc-Thr (t-Bu) 、 Boc-Ser(Bzl)、 Fmoc-Ser(t-Bu)、 Boc-Tyr(BrZ)、 Fmoc-Tyr(t-Bu)、 Boc-Lys(Cl-Z)、 Fmoc-Lys(Boc)、 Boc-Glu(Bzl)、 Fmoc-Glu(t-Bu)、 Fmoc-His (Trt) 、 Fmoc-Asn (Trt)以及Fmoc-Gln (Trt). Boc-His (BOM) 可购自Applied Biosystems Inc.或Bachem Inc. (Torrance, CA), 苯甲醚、二甲疏、笨酚、乙二碟醇以及笨甲疏醚可从Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) 订 购 • Air Products and Chemicals(Allentown,PA)提供HF.乙酸、乙酸和甲醇可从Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)订购,

多肽的闺相合成可以在自动肽合成仪(Model 430A, Applied Biosystems Inc. , Foster City, CA)上进行,使用NMP/HOBt (Option 1)系统和tBoc或Fmoc化学方法进行保护(请参见:ABI 430A肽合 成反应用生物体系使用说B月(Applied Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer),版本L 3 B , 1988年7月1 曰,第6节,pp. 49—70, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA).可以用HF(-50~0X:, 1小时)裂解Boc-肽树脂.轮流使用水和乙酸可将多肽从树脂中抽提出来,滤液再冷冻干燥.裂解F-moc可 根据标准方法(裂解技术导论(Introduction to Cleavage TechhiqlieS / , Applied Biosyste加s Inc. , 1990, pp. 6—12) • 也 可用Advanced Chem Tech Synthesizer (Model MPS 350, Louisville, Kentucky)合成多肽争

可使用Waters Delta Prep 3000系统用RP-HPLC(制备柱和分析 柱)纯化多欣.欣的分离可以用C4、C8或C18制备柱(10 ji, 2.2x25cm; Vydac, Hesperia, CA),肽的纯度可用C4、 C8或C18分析柱(5 |i, 0.46x25cm; Vydac)检测.溶剂(A=0. l劣TFA/水,B=0.1%TFA/CH3CN) 可以1.0ml/min的流速流过分析柱,而以15ml/min的流速流过制备 柱.氨基酸分析可在Waters Pico Tag系统上进行,操作时使用Maxima 程序.可用气相酸水解作用将肽水解(115C, 20-24h) •通过标准 方法(Cohen,等,Pico标记方法:氨基酸分析先进技术手册(The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis) , pp. 11-52, Millipore Corporation, Milford. MA ( 1989))可衍生并分析水解产物.可以在M-Scan, Incorporated (West Chester, PA)上进行快速原子轰击分析.用埃化铯或碘化铯/甘油校 准肽质量.使用滞留时间的等离子体吸收离子化分析可以在A卯lied Biosystems Bio-Ion 20质谱仪上进行.在VG-Trimo仪器上研究多 肽的电子喷射质谱学.

本发明制剂和剂量中有用的多肽有效成分化合物也可以通过DNA 重組技术,用本领域中已知方法制备.可参见:Sambrook等,分子克 隆:实验手册(Molecular Cloning:Alaborotory Manual),第2版, 冷泉港1989).此外,通过均相多肽合成方法也可制备这些化合物. 本发明中非多肽类有用化合物可用领域中已知方法制备.例如:含有 裤酸根的氨基酸以及含有此类氨基酸的多肽,可以用本领域中已知方 法制备.可参照:Bartlett&Landen.生物有机化学(Biorg. Chem.) 14:356-377 (1986), 聚乙二醇聚合物的结合

有数种方法可将PEG偶联到多肽/蛋白质上.参照:Int. J. Hematology 68:1 ( 1998);生物偶联化学(Bioconjugate Che迈.) 6:150 ( 1995);及Crit. Rev Therap. Drug Carrier Sys-9:249 (1993),所有这些文献在此完整引入作为参考.因此,本领域中的熟 练操作人员可以利用这些熟知的技术将一个或多个聚乙二醇聚合物 连接到本文所述的exendin和exendin激动剂上.合适的典型聚乙二 醇聚合物可以商购,也可以用本领域中熟练人员熟知的技术制取.聚 乙二醇分子量优选在500和20000之间,可以是直链或支链聚合物,

PEG可以通过与氨基、羧基或疏醇基发生偶联作用从而附着在完 整的多肽或蛋白质上.这些基团有典型的N末端及C末端,且位于诸 如赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸这样的天然存在的氨基酸側 链上.由于exendin4及其它exendin和exendin激动剂可以通过罔 相多肽化学技术制取,所以多种含有二氨基和二羧基并有正交保护基 的部分可用于PEG的连接.

本发明同时提供将exendin或exendin激动剂连接到 一个或多个 非PEG的聚合物分子之上的方法,这些非PEG的聚合物能以类似于聚 乙二醇聚合物的方式调节肾清除率,这样的聚合物例子包括清蛋白和

明胶,请参照:Go鹏botz & Pettit,生物偶联化学(Bioconjugate

Chem. ) , 6:332-351, 1995,该文献在此完整引入作为参考.

应用

就其药理学特性而论,本文所述制剂和剂量是有用的.尤其是此 文所述化合物可以作为降低胰高血糖素水平及抑制胰高血糖素分泌 的药剂,这通过其可以降低动物和人胰高血糖素水平的能力得到证 明.这些化合物可用于治疗一些病症,通过降低胰高血糖素水平及抑 制胰高血糖素分泌减轻疾病的痛苦.

以上提及的化合物可以与各种无机的及有机的酸和碱形成盐.这 些盐中包括用有机酸和无机酸制取的盐,所迷酸如:HC1、 HBr、 H2S04、 H3P04、三氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、甲笨埃酸、马来酸、延胡索 酸以及摔脑横酸.用械加成的盐包括铵盐、碱金属盐,如钠盐和钾盐, 还包括减土金属盐,如辨盐和镁盐.优选的盐是乙酸盐、盐酸盐以及 三氟乙酸盐.这些盐可以用传统方式生成,如将以游离酸或游离碱形

式存在的产物与一或多当量的合适的碱或酸在盐不溶的溶剂或介质 中反应,或者在诸如水的溶剂中反应,随后真空中或通过冷冻干燥去

除掉水,或者通过在合适的离子交换树脂上将成盐的离子换成别的离 子.制剂及其用法

鉴于本发明修饰的exendin和exendin激动剂制剂和剂量有类似 于exendin的作用,所以它们是有用的,并且可以方便地以适用于非 肠道给药(包括静脉内、肌肉内、皮下)的制剂形式出现.本文也有 制剂和剂量可用于其它医药送递途径,包括口、鼻、颊、舌下及肺.

可以通过测量循环中的exendin-4,同时观察其生物反应,如给 药后糖尿病动物中血糖的降低,来研究exendin-4送递其它的给药途 径的可能性.研究了 exendin-4通过呼吸道(鼻、气管及肺途径)和 消化道(舌下、食管及内十二指肠途径)几种表面的情况.通过观察 经呼吸道的各个给药途径以及经胃肠道的舌下和食管多肽研究血液 中exendin-4的生物作用及其外观特征.同时对所有的气管内给药、 鼻给药、经肠给药及舌下给药途径进行了描述,

在一些情况下,提供一种修饰的exendin或exendin激动剂及另 外一种抗胰高血糖素药剂如糊精或糊精激动剂以单一成分或以溶液 形式一起给药比较方便.另外一些情况下,将另一种抗胰高血糖素药 剂与exendin、 exendin激动剂或修饰的exendin或exendin激动剂 分开给药則更为有利.还有一些情况,exendin、 exendin激动剂或 修饰的exendin或exendin激动剂要么以共制剂形式要么与別的降低 胰高血糖素药剂如糊精分开使用則更为有益.最好由从业者决定每个 病人的适宜给药方式.在标准制剂论文中,如Remington' s Pharmaceutical Sciences(作者:E-W.Martin),描述了合适的药用 的载体及其制剂.同时请参考:Wang, Y.J. & Hanson, M.A.肽和蛋白 质的肠胃外制剂:稳定性和稳定剂("Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers-"), 肠胃 外科学和技术杂志 (Jouriml of Parenteral Science and Technology.),技术报告(Techical R印ort) No. 10,增刊.42:25 (1998),

本发明中有用化合物也可以以用于注射或灌注的肠胃外组合物 出现.例如,这些化合物可以悬浮在惰性油中,可用的植物油例如有 芝麻油、花生油、橄榄油;或者悬浮在其它可用的载体上.这些化合 物优选悬浮在含水的栽体上,如悬浮在大约pH5.6~7.4的等渗溶液 中.組合物即可用传统方法灭菌也可过滤灭菌.组合物中应包含接近生理条件所需的药用辅助物,如pH緩冲剂.可选用的緩冲液包括例 如乙酸钠/乙酸緩冲液.可以使用一种仓库或"补给站"緩慢释放制 剂形式,以便使经皮下注射或给药后制剂的治疗有效量能在几小时或 几天内进入血流中.

所需等渗性可以用氯化钠或其它药用介质如右旋糖、硼酸、酒石 酸钠、丙二醇、多元醇(如甘露醇和山梨糖醇)或其它无机或有机溶 质实现.对于含有钠离子的緩冲液,氯化钠尤其优逸.

所述化合物也可形成药用盐类(如由酸加成的盐)和/或其复合 物.药用盐类在其给药浓度下应为无毒盐类.这些盐类制剂通过改变 组合物的理化特性同时并不抑制组合物发挥其生理作用来增强其药 理作用的.有用的理化特性变化的例子包括:降低熔点以有利于跨粘 膜给药、提高溶解度以有利于使药物以更高的浓度给药.

药用盐类包括酸加成的盐,如硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、磺酸盐、 乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲碌酸盐、乙磺酸盐、笨磺 酸盐、p-甲笨磺酸盐、环己基橫酸盐以及奎尼酸盐,可以用酸制备药 用盐类,这些酸如盐酸、硫酸、裤酸、次碌酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、 酒石酸、丙二酸、甲橫酸、乙橫酸、笨橫酸、p-甲笨磺酸、环己基璜 酸和奎尼酸.这些盐的制备方法是,例如,用产物的游离酸或游离碱 形式在盐不溶的溶剂或介质中与一或多当量的适当的碱或酸反应产 生,或者在诸如水的溶剂中反应,其随后在真空中去除掉或通过冷冻 干燥去除掉,或者在合适的离子交換柱上将成盐的离子交換成另一种 离子.

使用载体或赋形剂对化合物的给药有促进作用.载体和赋形剂的 例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类(如乳糖、葡萄糖、蔗糖或各种 类型的淀粉)、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇以及生理配 伍溶剂.组合物或药学组合物可以不同的途径给药,包括静脉内、腹 膜内、皮下以及肌肉内、口、局部或跨粘膜.

以上组合物溶液如果想增稠的话,可用增稠试剂如甲基纤维素增 稠.组合物可以制备成乳化形式,或油包水或水包油.可供使用的药 用乳化剂有多种,包括例如金合欢粉、非离子表面活性剂(如TVeen) 或离子表面活性剂(如碱性聚醚醇的硫酸酯或磺酸酯,如Triton).

本发明中有用化合物的制备方法是参照一般性方法将各成分混合好.例如,所选組分可以在搅拌器中简单混匀,也可用其它标准装 置制备成浓缩混合物.通过加水或加入增稠剂可将浓缩混合物调到最

终浓度及最终粘度,并可用緩冲液控制其pH或加入其它溶质控制其 张力.

为使内科医生使用方便,化合物可以以剂量单位形式出现.剂量 单偉中包含一定量的exendin、 exendin激动剂或修饰的exendin或 xendin激动剂,可以有也可以没有另外一种抗胰高4素药剂,治疗 有效量的Exendin、 exendin激动剂或#"饰的exendin或xendin激 动剂用于控制胰高血糖素及用于受益于胰高血糖素水平的降低或调 节的病症,其治疗有效量能够降低饭后血糖水平达到想要达到的水 平.糖尿病或不耐胰高血糖素的个体,他(.它)们体内血浆胰高血糖 素水平会比正常个体中的高些.可以使这些个体饭后血糖水平发生有 益的降低或保持平緩.治疗药剂的有效量会因为多种因素而有所不 同,本领域的人都认同这一点.这些罔素包括病人的年龄和体重,病 人的身体状况,想要获得的胰高血糖素水平或抑制胰高血糖素的抑制 水平,还有其它一些因素.

这些药用組合物可用于降低被试者的胰高血糖素,也可用于其它 紊乱症,能够有益地降低或抑制被试者的胰高血糖素.

对于体重70公斤的病人,化合物的每天有效抗胰高血糖素剂量 通常在0. 01或0. 03 ~约5mg/天的范闺内,优选量约为0. 01或0. 5 ~ 2mg/天,更优逸约0. 01或0. 1 ~ lmg/天,可以一次性给药也可以分 剂量给药.准确的给药剂量由临床医生决定,取决于特定化合物在以 上所提供剂量的范闺以及个体的年龄、体重和身体状况.应在发现症 状或对胰高血糖素的上升诊断为糖尿病后即刻开始给药.可以通过注 射的方式给药,优选皮下注射或肌肉内注射.口服有效的化合物可以 口服,但剂量应该增加5-10倍.

一般情况下,在治疗或抑制升高的、不适的或不想要的饭后血糖 水平时,本发明中的化合物可以以类似于上述给出的剂量范围对需要 这种治疗的患者施用,但是化合物的给药更频繁,如一天一次、 一天 两次或一天三次.特別优选的exendin和exendin激动剂制剂和剂量 及其特別优选的给药方式在以下申请中有所描述:共同拥有的美国临 时申请60/116380 (及其对应的声明优先权的PCT申请,提交于2000年1月14日,申请系列号(未定)),题目《新型exendin激动剂 制剂及其给药方法》,提交于1999年1月14曰;美国临时申请60/[未 定],题目为《用exendin及其激动剂调节甘油三酯水平并治疗血脂 异常症的用途》,提交于1999年1月14曰.本申请声明对以上申请 有优先权,以上申请的公开内容再次完整引入作为参考.

本申请中给病人的最适制剂及化合物给药方式依赖于本领域熟 知的因素,这些因素如特定的疾病或紊乱、想要达到的效果以及病人 类型.这些化合物通常用于治疗人的疾病,但也可用于治疗其它脊推 动物中的类似的或同一种疾病,这些脊推动物包括其它灵长类,农场 动物如猪、牛和家禽,还有体育动物和宠物如马、狗以及猫.

以下包括了一些实施例,描迷了一系列实验结果,这些实施例对 理解本发明有帮助.与本发明有关的实验当然不能解释成特异地限制 了本发明.本发明的变例,无论是现在已知的或以后发展起来的,都 将是本领域熟练人员的工作范闺,并认为是处在本文所迷及下文要求 的本发明范闺之内.

实施例1——exendin-3的制备方法

His Ser A»p <31y Thr Phe Thr S«r Aap L«u S«r Lys Gin M«t Glu Glu Glu Ala V" Arg Leu Phe lie Glu Trp Lya A«i Gly Gly Pro Sw: Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-鹏【SSQ, ID, HO, 1】

以上酰胺化的多肽是在4- ( 2,-4,-二甲氧笨基)-Fmoc氨甲基苯 氧基乙酰胺正亮氨酸MBHA树脂(Novabiochem, 0. 55迈mol/g)上用 Fmoc保护的氨基酸(Applied Biosystems Inc.)装配成的,通常情 况下,合成的自始至终用的是单偶联循环,并用到Fast Moc(HBTU 活化)化学.用旅啶实现正在延长链的脱保护(Fmoc基闭的去除). 参照标准方法(Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems Inc.),用三乙基甲珪烷(0. 2ml)、乙二疏醇(0. 2ml)、 茴香酸(0.2ml)、水(0.2ml)和三氟乙酸(15ml)的混合物完成对 完整肽树脂的脱保护.多肽用乙酸/水(50ml)沉淀,然后离心.沉 淀物用水醋酸还原,随后冻干.冻千的多肽用水溶解.粗产物的纯度 大约为75%.纯化和分析步壤中用到溶剂A ( 0.1%TFA/水)和溶剂B (0*1%TFA/ACN) •

包含多肽的溶液加到C-18制备柱上进行纯化(10%~40%溶剂B/ 溶剂A, 40分钟以上).用C-18分析柱等度鉴定级分的纯度,合并 以上鉴定的多肽纯级分.冻干的多肽用分析型RP-HPLC ( 30%-60%梯 度溶剂B/溶剂A, 30分钟以上)分析,给出观察的滞留时间为19.2 分钟的肽产物.

实施例2——exendin-4的制备方法

Hia Gly Glu Gly Thr Ph« Thr Ser Aap Leu Sez: Ly廳Gin M餘t Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu E>he lie Glu Trp !<eu Lys A«n Gly Gly £>ro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Sejr-鹏【SEQ. ID. NO. 2】

以上跣胺化的多肽是在4- ( 2,-4,-二甲氧笨基)-Fmoc氨甲基笨 氧基乙酰胺正亮氨酸MBHA树脂(Novabiochem, 0. 55mmol/g)上用 Fmoc保护的氨基酸(Applied Biosyste扭s Inc.)装配成的,树脂的 裂解方法、脱保护及纯化方法与实施例1中所记述的exendin-3的方 法相类似.多肽分析时用溶剂A ( 0.1%TFA/水)和溶剂B

(0.1%TFA/ACN).冻干的多肽用分析型RP-HPLC ( 36%-46%溶剂B/ 溶剂A, 30分钟以上)分析,给出滞留时间为14.9分钟的肽产品. 电子喷射质谱分析(M):计算值为4186.6,实测值为4186. 0-4186. 8

"批).

实施例3——肾清除率 在去除某些分子(药物、多肽、蛋白质)时肾发挥主要作用.对 于某些分子,这一过程在肾小球过滤血液产生下文所迷的超滤液时就 开始了.肾小球在过滤时不仅以分子量为基础,而且肾小球可作为负 电荷选择屏障,促使阴离子化合物的滞留.血浆中分子量小于5kD及 有效半径小于15A的游离分子(未与蛋白结合)比较容易滤过.对于 更大分子量的分子,滤过时是有限制的,主要受分子大小、分子结构 和净电荷的影响.肾小球滤过的截止点在清蛋白(67kD,被滞留)和 血红蛋白(68kD,滤过)之间.清蛋白有效半径为约36A,肾小球滤 过的不超过1%.一旦肾小球中的分子到达近端小管,则该分子要么被重吸收要么

继续通过亨利氏袢到达近端小管,集合小管将滤液排到膀胱.近端小 管处滤过的蛋白质和多肽通常会被刷状缘酶裂解,在此处它们会有效 地被钠/氨基协同转运蛋白(清除泵)回收.而那些极性的、离子化 的以及大分子量的分子将不被重吸收.在这一过程中,肾皮质(近端 小管)中的代谢酶也可能将分子降解成极性更强的分子,于是增大了 通透进入尿的可能性.许多肽类激素(如糊精、降钙素)是在经过肾 循环时被降解的,可能是由能进入血浆的胞外酶完成的,这一过程是 和肾小球的滤过作用分开进行的.在那些实施方案中,血浆对多肽的

清除率与肾血浆流量率相当,比肾小球滤过率高大约3倍.

为鉴定exendin-4的血浆循环代谢物而进行的研究中,并未发现 罔蛋白水解造成的降解迹象.动物静脉灌注大量剂量后,血浆HPLC 分析只有完整的exendin,并出现可忽略的表示降解产物集结的"子 代"峰.这与其它多肽(如糊精和GLP-1)的研究结果相反.其它多 肽的研究结果是:伴随着"母体"HPLC峰消失的是"子代"HPLC峰 的出现,随后确定"子代"HPLC峰是亚肽降解物.没有exendin血浆 降解产物这一结果表明:在包括肾循环的任何部位都只有少许或没有 蛋白水解的发生.肾清除率用的是非蛋白水解方式,即产生对氨基马 尿酸盐的滤过作用或有效排泄作用.

exendin-4清除单的最初測量结果是:人(120~ 130ml/min)、 猴(~9ml/min)和大鼠(3. 2 ~ 4. 4ml/min),这与报道的这些物种 中的肾小管滤过率相等.为鉴定肾清除率是否是消除exendin的主要 方式,进行如下研究:对过液禁食的肾切除雄性大鼠灌注恒定流速的 exendin.与有完整肾的大鼠相比,肾切除大鼠中稳态的exendin-4 血浆水平有了很大提高.该数据表明肾负责至少exendin-4 80%的清 除率(见图5和固6).完整大鼠的exendin清除率又一次与那些肾 切除的大鼠的肾小管滤过率(4.2ml/min)相近.考虑所有这些结果, 表明:全身几乎没有代谢发生,且exendin-4清除率大多是通过肾滤 过作用(而不是肾血管内的蛋白水解作用)完成的.在尿中只有低量 的免疫活性全长exendin,这与exendin在过滤后被近端小管中刷状 缘酶的裂解作用相同.

实施例4——exendin-4降低DIABETIC FATTY ZUCKER大鼠在高血糖锁定过程中胰高血糖素的分泌作用

绝对或相对高胰高血糖素血症通常是1型糖尿病和2型糖尿病的 一个特征,而抑制本文所述或提及的这些或其它病症分泌过多的胰高 血糖素,可能会使得用glucagonostatic agent治疗颇受袢益.本实 施例中检測了 exendin-4对麻醉的雄性Diabetic Fatty Zucker (ZDF)大鼠胰高血糖素分泌的影响.使用胰岛素分泌过多高血糖锁 定(clamp)方案时,那些影响胰高血糖素分泌的罔素保持恒定.在 静脉灌注盐水(n=7)或exendin-4 ( O. 2 u g+2.1 n g/ml/h; n=7)之 前60分钟,血糖锁定在~ 34mM.这两组在注入盐水或exendin-4之 前所测的血浆胰高血糖素浓度是相近的(分别是306土30pM和 252土32pM; n. s.),

锁定最终60分钟时灌注exendin-4的大鼠中血浆胰高血糖素平 均浓度几乎是灌注盐水大鼠中的一半(分別为165±18pM和298± 26PM; p<0.002).用高血糖锁定方案同时测量胰岛素敏感性.锁定 过程中,exendin-4处理的大鼠与对照大鼠相比其葡萄糖灌注率升高 lll±7%(p<0.001).换言之,在高血糖锁定研究过程中,exendin-4 显示了在ZDF大鼠中有降低胰高血糖素的效果,这样的效果能使糖尿 病病人享受到治疗带来的袢益.

实施例5—一exendin-4对2型糖尿病病人 胰高血糖素分泌的代谢效应

本实施例中对合成的exendin-4在8位不能利用胰烏素的2型糖 尿病病人中的安全性、耐受性及效能进行了评估,这8位病人曾用其 它抗糖尿病疗法间断地治疗过至少7天.在单盲、渐增剂量、安慰剂 受控交换设计实验中,每位病人48小时皮下(SC)间隔注射安慰剂 (PBO)以及O.l、 0.2和0.3jig/kg exendin-4.有5位病人还接受 了 0.4pg/kg的剂量.禁食后评估血糖浓度、胰岛素浓度及胰高血糖 素浓度对在注射exendin-4/PB0时给予7Kcal/kg Sustaca"攻击的 应答情况.和SustacaP—起给口服20nig/kg液状乙欲氨基苯后,通 过测定血清乙酰氨基苯浓度对胃排空作出评估.没有对基于所报道的 不利事件、EKG及安全实验室监测的安全事例做出鉴定.0.3和 0.4»ig/kg的剂量引发了对恶心的剂量依赖性升高;剂量最高时发生 呕吐.与PBO相比,所有exendin-4剂量虽然胰岛素浓度没有显著不 同,但血糖浓度降低了. PBO、 0.1、 0.2、 0.3和0.4pg/kg剂量的血 糖AUC8小时平均± SE变化分別离开基线+391 ± 187、 -263 ± 108、 -247 ±64、 -336±139和-328±70mg*hr/dl). 3小时血糖变化分別为 +128. 0± 19. 2、 -5. 6 ±10. 5、 -29. 4 ±18. 6、 -40. 5 ± 24. 5和+6. 9 ± 38.6.所有剂量的胃排空速率都减慢了.与PBO相比,0.1、 0.2、 0.3 和0.4ng/kg剂量的平均总吸收乙酰氨基笨6小时分別降低51%、 50%、 57%和79%.总之,给病人SC注射exendin-4没有參定安全事 例,可耐受剂量《0.3ng/kg,降低血糖和胰高血糖素并能减慢胃排空 的速度.这些現察支持使用exendin治疗一些病症,这些病症将会受 益于胰高血糖素水平的降低和/或胰高血糖素的抑制,包括但不仅限 于l型和2型糖尿病.

实施例6——PEG修饰的exendin-4

对于exendin-4这样有39个氨基酸的多肽,其分子量为4187, 增大其分子大小和/或增大其阴离子本性的修饰作用将降低它被肾滤 过的能力.因为对exendin-4的清除率主要由肾进行,所以对 exendin-4修饰后将有效延长其半衰期.PEG修饰作用的其它特性(因 为可避开可能发生的肾和/或细胞清除机制,其血浆半衰期延长了; 免疫原性和抗原性降低;溶解度增大;抗蛋白水解;毒性降低(进免 出现剂量峰);热稳定性和机械稳定性增强;提高对粘液或上皮层的 通透性;对特异的生物功能有选择控制作用)对于exendin-4和 exendin-4激动剂还有潜在的神益.尤其是因为我们观察到 exendin-4有多重药理作用(可能代表多个受体亚型),所以可以选 择exendin-4不同生物活性在其适当位置加上PEG基,有人报道过 PEG修饰的蛋白生物活性发生丧失或改变(这可能是由于PEG链本身 的存在,PEG链占据了特定的部位或者偶联条件对蛋白有剁作用).

就肾对exendin和exendin激动剂的滤过作用来看,PEG修饰作 用主要考虑的是大小和电荷.未修饰的exendin和exendin激动剂分 子量大约为4.2KD,其阴离子本性是生理pH下总净电荷大约为-2. — 个、两个或三个PEG组分可共价连接到exendin-4或exendin-4类似 物上,优逸例如一个PEG组分.PEG分子量大小可以是500- 20000, 优选5O00和12000之间.许多共价连接PEG的方法利用的是赖氨基上的e -氨基. exendin-4有两个赖氨酸可以连接PEG发生修饰作用.对截短的 exendin-4类似物AC3177 (Leu14, Phe25 l-28exendin-4)进行丙氨 酸扫描,找到了对丙氨酸取代敏感的部位.12位和27位的两个赖氨 酸由丙氨酸取代后并不会造成太大的影响,这表明失去赖氨酸特异的 R基側链(亚甲链和s -氨基)是可以忍受的.对于全长多肽 exendin-4,这两个赖氨酸位置适合于PEG附着(见化合物1和2). 此外,依赖于结合PEG的化学方法,可以掩蔽掉这些部位的e-氨基 以提高多肽的阴离子本性.

(201) HGEGTFTSDLSK (P迈G) QMEEEAVRLFIEWLKN(3叙SS幼PPPS-做2

(202) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK (PEG) NGGPSSGAPPPS-NH2

基于丙氨酸扫描结果,其它可以插入Lys-PEG或与之相当的插入 修饰的可能部位是:

(203) 依(PSG) EGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKMGGPSSGAPPPS-HH2

(204) HGEGK (P豕G) FTSDLSKQ旭EEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS -NK2

(205) 鹏GTFTK (P加)DLSKQM£EEAVRLFIEWLKNGGPSSGAP£>PS_NH2 (205) HGSGTFTSDK (鹏)SKQMESE\VRLFZEWLKNGGPSSQAPPPS_MK2 (207) HGBGTFTSDLK (PEG) KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSQAPPPS,抑2 (208〉 HGEGTFTSOLSKK (?ZG) MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2

(209) * HGSGTFTSDLSKQMEK (PEG, EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPFJPS-NH2

(210) * HGEGTFTSDIiSKQMEEK(?加)AVRLFIEWUQTGGPSSGAPPPS-NHs

(211) HGEOTFTSDLSRQMEEEAK(P加)RLFIEWLKNGGPSSGAPW»S.NH2

(212) HGEOTFTSDLSKO旭EEAVRX (卿)FZBWLKMGGPSSGAP鹏-NH2

(213) * HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(PEG)WLKNGGPSSGXPPPS_NH2 《214) HGEGTFTSDLSKQMEEEXVRLFIEK (PBG) LKNGGPSSGAPPPS-NH2 (215) HGEGTFTSDLSKQ旭EEXVRLFIEWLKK (PEG) GGPSSGAPPPS -NH2

以上三个*部位通常包括一个用K(PEG)修饰显示的谷氨酸,也 可偶连到谷氨酸側链羧基E (PEG)修饰.另一个可加入Lys-PEG的类似物是在提议的GlyGly转角:

(21S) HGEGTPTSDIiSKQMEEEAVRLFIEWLKNK (PB。) GPSSGAPPPS-NH2

(217) HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWliKNGK(P肪)PSSGAPPPS-NH2

exendin-4的29-39位可能对于降低胰高血糖素活性来说不是关 鍵的,这可由AC3177证明,而AC3177有与exendin-4几乎等效的活 性.这些部位中的任何一个,无论单个或组合,都能用K(PEG)或与 之相当的修饰来替换.

本领域中的熟练人员会毫无困难地了解到本发明可以很好地实 现目的并能获得提及过的结果和袢益以及那些闺有的妤处.本文所述 的分子复合体和方法、方案、治疗方法、分子,特定化合物目前代表 可以借鉴的优逸实施方案,而并不意味着限制了本发明范闺.本领域 中的熟练人员会想到其中的一些变化和其它的用法,这些也都包含在

由权利要求范闺定义的本发明本质精神之内.

本领域的熟练人员很容易看出:在不违背本发明范围和本质精神 的情况下,本文公开的发明可以有多种替代和修饰.

所有在详迷中提及的专利和公开文书是本发明所属领域的熟练

人员的水平的指导.所有专利和详述在此以同等程度引入作为参考, 就好象每个公开文书特异并单独引入作为参考一样.

在本文特异公开的任何条件限制不存在情况下,本文中说明描述

的发明是可以实施的.因此,本文每一实施例中的"包含"、"主要 包含"和"由…组成"术语中的任何一个可以用另外两个术语替换. 所用术语和表达方式只是描迷性术语,并不是限制条件.在显示或描 迷特征或其部分特征时并不是有意用除任何相当的说法外的这些术 语和表达方式,但是需要认可的是各种修饰都可能在此处申请的发明 范闺之内.因此,应该清楚本发明虽然以优选实施方案和任选特征特 异公开,但是对公开概念的修饰和变动,可以由本领域熟练人员来完 成,而且那些修饰和变动也认为在附加权利要求中定义的本发明范围 之内.

此外,用马库什基团术语描述的本发明特征或方面时,本领域熟亚群术语来描述.例如,如果x描述为逸自澳、氯和碘时,x是溴的 声明和x是溴和氯的声明即为全面的描迷方式,

本文对本发明进行了大体和一般性描迷. 一般性公开内容范围内 的每个狭义性内容和次一般性定群也都是本发明的一部分.不管w去 的资料在本文中是否作了明确祥述,每个狭义性内容和次一般性定群 包括对带有去除任何主趙内容的限制条件或否定性限制条件时一般 性描迷.

在下面的权利要求中有其它的实施方案.序列表

<110> AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC. YOUNG, ANDREW

<120>抑制胰高血糖素的方法 =20

G30> 030639. 0031. WO (249/167)

<140> PCT/USOO/00942 =20 <141> 2000-01-14 =20

<150> 60/116, 380 =20 〈151〉 1999-01-14 =20

<150> 60/132,017 =20 <151> 1999-04-30 =20

<150> 60/175, 365 =20 <151> 2000-01-10 =20

<160> 239

<170> FastSEQ for Windows Version 4. 0

<210> 1 <211> 39 〈212> PRT

〈213>墨西哥珠状蜥蜴(Heloderma Horridum) <220>=20

〈221〉酰胺化 =20 〈222〉 (39)

〈223〉 Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 1

His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 2 〈211〉 39〈212> PRT

(213>墨西哥珠状蜥蜴(Heloderma Horrid咖) (220>=20

〈221〉酰胺化 =20 (222> (39)

〈223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 3 <211> 30 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<400> 3

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

〈210〉 4 〈211〉 30 <212> PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221〉酰胺化 =20 〈222〉 (30)

<223〉 Gly ,它位于30位,被酰胺化"00〉 4

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 5 <211> 30 <212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 结构

〈220>=20

〈221〉 M0D_RES =20 〈222> (30亍

<223〉酰胺化,30位上是Gly-NH2 〈400〉 5

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Giu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 6 〈211〉 28 <212〉 PRT <213>人工序列

〈220户20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220>=2O

<221> MOD—RES =20 〈222〉 (28亍

〈223〉酰胺化,28位上是Asn-NH2 <400〉 6

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<2 10〉 7 <2ll> 39 <2 12〉 PET <2 13>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 结构

〈22。〉=20

〈221〉 MOD—RES =20 <222〉 (30^

<223〉酰胺化,30位上是Gly-NH2 <4O0〉 7

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

〈210〉 8 <211> 28 <212〉 PR丁 <213>人工序列

〈22O〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220"0

<221〉 MOD—RES =20 <222〉 (28〖

<223〉酰胺化,28位上是Asn-NH2 <40O〉 8

ffis Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<!10> 9 〈211> 28 <212> PRT 〈213>人工序列

〈〗20>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

"21> MOD—RES =20 <222> (28亍

〈223〉酰胺化,28位上是Asn-NH2 〈墨9

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu ]5 10 15

A]a Val Arg Leu Ala lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

〈210〉 10 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20 .

<221〉 MOD—RES =20

<222>

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400> 10

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35<加〉11

<〗11〉 39

<〗12> PRT <〗13〉人工序列

<220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221> M0D一RES =20 <222〉 (39^

<223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 <德11

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

〈210> 12 〈211〉 39 〈212〉 PRT <213>人工序列

〈220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

〈221> MOD—RES =20 <222> (39亍

<223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 ■> 12

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35<a0〉 13 <2L1> 39 <2L2〉 PRT

<a3〉人工序列

<220>=20

<23>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

〈221〉 MOD—RES =20 <222> "

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 <• 13

Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Gla Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210〉 14 <211〉 39 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 结构

〈220>=2O

〈221> MOD—RES =20 〈222〉 (39亍

〈223〉酰胺化,39位上是Tyr-NH2 〈400〉 14

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Tyr35

<210> 15 <211> 39 <212> f>RT <213>人工序列

<C220〉=20

(223〉人工序列描述:合成=20 结构

(220〉=20

(221> MOD—RES =20 〈222> (39亍

(223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈400> 15

His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

〈210〉 16 <211> 39 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

〈220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222〉 (6)

<223> Xaa是萘基丙氨酸 〈220>=20

〈221〉 M0D_RES =20 <222> (39亍

〈223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400> 16

His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu GluL 5 10 15

GLu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<歸17 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221> ,一RES =20 <222> (39^

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400> 17

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu ]5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 18 〈211〉 39 <212〉 PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

〈221〉 MOD—RES =20 〈222〉 (39亍

〈223〉酰胺化,39位上是Ser-朋2 〈400〉 18Hs Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

StT Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 19 〈211> 39 <212> PRT 〈〗13>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

〈220〉=20

〈221〉 MOD—RES =20 〈222〉 (39^"

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈德19

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 K) 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 20 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (39^

〈223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2400> 20

lis Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 21 <U1> 39 <212> PRT 〈213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

<221〉 MOD—RES =20 <222> (39亍

<223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 <220〉=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (10)

<223> Xaa是戊基甘氮酸 〈德21

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 22 〈211〉 39 〈212> PRT 〈213〉人工序列

〈220〉=20

〈223>人工序列描述:合成=20 结构(220>=20

(221〉 MOD—RES =20 (222〉 (397

(223>酰胺化,39位上是Ser-朋2 (220>=20

(221> VARIANT =20 (222〉 (10)

、223〉 Xaa是戊基甘氨酸 〈400> 22

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 23 <211> 39 <212> PRT <213〉人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

〈220〉二20

<221> MOD—RES =20 〈222〉 (39亍

<223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (14)

〈223〉 Xaa是戊基甘氨酸 〈400〉 23

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 24 〈211> 39 <212> PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

(223>人工序列描述:合成=20 结构

〈220〉=20

(221> VARIANT =20 <222〉 (14)

〈223〉 Xaa是戊基甘氨酸 〈400〉 24

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

〈210〉 25 〈211> 39 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

〈221> MOD—RES =20 <222〉 (39亍

<223>酰胺化,Post ion 39 is Ser-NH2 <220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (22)

<223〉 Xaa is napthyialanine <400> 25hs Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

tlu Ala Val Arg Leu Xaa lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

〈210> 26 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221> MOD—RES =20 <222〉 (39亍

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400〉 26

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 27 <211〉 39 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

<221〉 MOD—RES =20 〈222〉 (39)

<223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2■〉 27

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 28 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221〉 MOD—RES =20 <222> (39亍

<223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400> 28

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 29 〈211> 39 <212> PRT <213>人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (23)

<223> 23位上的Xaa是tertiary-butylglycine<220>=20

<221> MOD—RES =20 〈222> (39亍

〈223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400〉 29

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 30 〈211> 39 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

<221> MOD—RES =20 <222> (39)

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈400〉 30

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Asp Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

〈210> 31 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223>人工序列描述合成=20结构 <220>=20

<221> M0DJ?ES =20 <222> (39^

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈400〉 31

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 32 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (31)

〈223> Xaa at position 31 is thioproline <220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (36).. (38)

<223> Xaa at positions 36,37 and 38 is thioproline <220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (39^"

〈223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400> 32

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 33 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<22D VARIANT =20 <222> (36).. (38)

〈223〉 Xaa at positions 36, 37, and 38 is thioproline <220>=20

〈221> MOD—RES =20 <222> (39亍

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈400> 33

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 34 〈211〉 39 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (31>

〈223〉 Xaa at position 31 is homoproline(220>=20

(221> VA廳T =20 (222> (36).. (38)

(223> Xaa at positions 36, 37, and 38 is ho边oproline (220>=20

〈221> MOD—RES =20 〈222> (39亍

〈223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈400> 34

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Clu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Sei Gly Ala Xaa Xaa Xaa Sei 35

<210〉 35 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>30

<221〉 VARIANT =20 <222> (36) •• (38)

<223> Xaa at positions 36, 37, and 38 is ho卿roline <220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (39亍

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈400> 35

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser35

(210> 36 (211〉 39 (212〉 PRT (213〉人工序列

(220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (31)

<223> Xaa at position 31 is thioproline <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (36).. (38)

<223> Xaa at positions 36,37, and 38 is thioproline <220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (39亍

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400> 36

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210〉 37 〈211〉 39 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描还:合成=20 结构

<220〉=20

<221〉 VARIANT =20<222> (31)

<223〉 Xaa at position 31 is homoproline <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (36).. (38〉

<223〉 Xaa at positions 36, 37, and 38 is homoproline <220〉=20

<221》MOD—RES =20 〈222〉 (39亍

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈400> 37

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Sei 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

〈210〉 38 〈211> 39 〈212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222〉 (31)

<223> Xaa at position 31 is N-methylalanine <220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (36).. (38)

<223> Xaa at positions 36, 37 and 38 is N-迈ethylalanine <220〉=20

<221〉 MOD—RES =20 <222>

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2(400〉 38

Sis Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

frlu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

〈210> 39 〈211〉 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (36〉.. (38)

<223> Xaa at positions 36, 37, and 38 is N-methylalanine <220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (39亍

〈223〉酰胺化,39位上是Ser-NH2 <400> 39

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser A邻Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 40 <211> 39 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列

<220>[20

<223>人工序列描述.合成=20 结构<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (31)

<223> Xaa at position 31 is N-me勿lalanine <220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (36).. (38)

<223> Xaa at positions 36, 37, and 38 is N—迈ethylalanine 〈220〉=20

〈221> MOD—RES =20 <222> (39亍

<223>酰胺化,39位上是Ser-NH2 〈德40

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 41 〈211〉 29 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (1)

<223> l位上的Xaa是His, Arg or Tyr <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (2)

<223〉 2位上的Xaa是Ser, Gly Ala, or Thr <220〉=20

<221> VARIANT =20

76<f22> (3)

<。3> 3位上的Xaa^Asp or Glu <220>=2O

<m> VARIANT =20 〈222〉 (5)

〈〗23> 5位上的Xaa是Ala or Thr <220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (6)

<223> 6位上的Xaa是Ala, Phe, Tyr or napthylalanine

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (7)

〈223〉 7位上的Xaa是Thr or Ser <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (8)

<223> 8位上的Xaa^Ala, Ser or Thr 〈220>-20

<221>職丽T =20 <222> (9)

<223> 9位上的Xaa是Asp or Glu <220>-20

〈221> VARIANT =20 <222> (10)

<223> 10位上的Xaa;iAla, Leu, lie, Val, pentyiglycine, or Met

〈220>=20

〈221> VARIANT =20 〈222〉 (11)

<223〉 ll位上的Xaa赵la or Ser <220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (12)

<223> 12位上的Xaa;iAla or Lys <220〉=20

〈221〉 VARIANT =20<222> (13)

<223> 13位上的Xaa赵la or Gin 〈220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (14)

<223〉 13位上的Xaa赵la, Leu, lie, pentylglycine, Val or Met

<220〉=20

<221〉 VARIANT =20 <222〉 (15)

<223〉 15位上的Xaa赵la or Glu <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (16).. (17)

<223> Xaa at position 16 and 17 is Ala or Glu <220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222> (19)

<223> 19位上的Xaa赵la or Val <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (20)

<223〉 20位上的Xaa赵la or Arg <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (21)

<223> 21位上的Xaa^Ala or Leu 〈220>=20

〈221> VARIANT =20 <222>咖

<223> 22位上的Xaa赵la' Phe, Tyr, or=20 naphthylalanine

<220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉②)

<223> 23位上的Xaa是Ile, Val, Leu, =20

pentylglycine, tert-butylglycine, or Met

<220〉=20〈221> VARIANT =20 <222> (24)

<223〉 24位上的Xaa赵la, Glu, or Asp =20 =20 <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (25)

<223〉 25位上的Xaa赵la, Trp, Phe, Tyr or=20 napthylalanine=20

=20

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (26)

(223> 26位上的Xaa赵la or Leu 〈220〉=20

〈221> VARIANT =20 〈222> (27)=20

〈223〉 27位上的Xaa;^Ala or Lys =20 =20

〈220>=20

〈221>職I鍵 =20 〈222> (28)

〈223〉 2frf立上的Xaa;gAla or Asn 〈220>=20

〈221>職丽 =20 〈222> (29)

〈223〉 29位上的Xaa是0H,朋2, Gly-0H, Gly-MK,

Gly-Gly-0H, Gly-Gly-NH2 and further as in the specification =20

=20

〈400> 41

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa X肌Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

<210〉 42 〈211〉 29 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述.合成=20结构 <220>=20

<221>菌ANT =20 <222> (1)

<223> l位上的Xaa是His, Arg, Tyr, Ala, norvaline, Val, or norleucine

<220〉二20

;221> YARIANT =20 <222> (2)

<223> 2位上的Xaa是Ser, Gly, Ala, or Thr 〈220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (3)

〈223〉 3位上的Xaa是Ala, Asp, or Glu 〈220〉=20

<221>徹丽 =20 <222> (4)

〈223> 4位上的Xaa赵la, norvaline, Val, norleucine or Gly

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (5)

〈223> 5位上的Xaa赵la or Thr <220>=20

<221> VAR薩 =20 <222> (6)

<223> 6位上的Xaa是Phe, Tyr, or n邵thylalanine <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (7)

<223> 7位上的Xaa是Thr or Ser <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (8)

<223> 8位上的Xaa是Ala, Ser, or Thr 〈220〉=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (9)<〗23> 9位上的Xaa是Ala, norvaline, norleucine, Asp or Glu

〈!20>=20

〈S1> VARI細T =20 〈222> (10)

<223> 10位上的Xaa赵la, Leu, lie, Val, pentylglycine, or Met

〈腸=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (11)

<223> ll位上的Xaa赵la of Ser <湯=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (12)

<223〉 12位上的Xaa赵la or Lys <220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (13)

<223> 13f立上的Xaa;iAla or Gin <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (14)

<223> 13位上的Xaa赵la, Leu, lie, pentylglycine, Val or Met

<220〉=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (15).. (17)

<223> Xaa at positions 15, 16, and 17 is Ala or Glu 〈220>=20

<221>職薩 =20 〈222〉 (19)

<223> 19位上的Xaa赵la or Val <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉卿

<223> 20位上的Xaa是Ala or Arg <220>=20

<221> VARIANT =20〈E2> (21)

〈忍3〉 21位上的Xaa赵la or Leu 〈220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (22)=20

<223〉 22位上的Xaa是Phe, Tyr or n邻thylalanine <220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉咖=20

<223> 23位上的Xaa是Ile, Val, Leu,

pentylglycine, tert-butylglycine or Met

<220〉=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (24)=20

<223> 24位上的Xaa是Ala, Glu or Asp =20 <220>=20

<221>職丽T =20 <222〉 (25)=20

<223> 25位上的Xaa是Ala, Trp, Phe, Tyr or=20 napthylalanine =20

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (26)

〈223〉 26位上的Xaa^Ala or Leu 〈220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (27)

<223> 27位上的Xaa赵la or Lys <220〉=20

〈221 > VAR丽 =20 <222〉 (28)

<223> 28位上的Xaa^Ala or Asn 〈220>=20

〈221> VARIANT =20 <222〉 (29)

〈223〉 29位上的Xaa是0H, NH2, Gly-OH, Gly-NH2,

Gly-Gly-OH, Gly-Gly-NH2 and further as indicated in the specification<400> 42

Xaa Xaa X幼Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

<210〉 43 <211〉 29 〈2l2> PRT 〈213〉人工序列

<22O>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

<22O>=20

<221〉職I層 =20 <222〉 (1)

<223〉 l位上的Xaa是His or Arg <22O〉=20

<221〉 VARIANT =20 <222〉 (2)

<223> 2位上的Xaa是Gly or Ala <220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (3)

<223> 3位上的Xaa是Asp or Glu <220〉=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (5)

〈223> 5位上的Xaa是Ala or Thr <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (6)

〈223> 6位上的Xaa是Ala' Phe, or卿thylala證e <220〉=20

<221> VARIANT =2U 〈222〉 (7)

<223> 7位上的Xaa是Ser, or Thr <220>=20<221> VARIANT =20 〈222> (8)

〈223> 8位上的Xaa^Ala, Ser, or Thr 〈220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222> (9)

〈223> 9位上的Xaa是Asp or Glu 〈220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (10)

<223> 10位上的Xaa赵la, Leu, or pentylglycine <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (11)

<223〉 11位上的XaaJ^Ala or Ser <220>=20

<221>窗I厦 =20 <222> (12)

<223〉 12位上的Xaa赵la or Lys <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (13)

〈223〉 13位上的Xaa是Ala or Gin 〈220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (14)

<223〉 13位上的Xaa勤la, Leu or pentylglycine <220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (15).. (17〉

<223> Xaa at positions 15, 16' and 17 is Ala or Glu <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222〉 (19)

〈223〉 ly位上的Xaa^Ala or Val <220〉=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (20)<223〉 20位上的Xaa是Ala or Arg <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (21)

<223> 21位上的Xaa^Ala or Leu <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (22)

<223〉 22位上的Xaa是Phe or napthylalanine <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (23)=20

<223> 23位上的Xaa是Ile, Val or=20 tert-butylglycine

〈220〉=20

<221〉職丽 =20 <222〉 (24)

<223> 24位上的Xaa^Ala, Glu or Asp 〈220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (25)=20

<223> 25位上的Xaa是Ala, Trp or Phe =20 =20

<220〉=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (26)

<223> 26位上的Xaa^Ala or Leu <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (27)

<223> Xaa at position is Ala or Lys =20 =20

<220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (28)

<223〉 28位上的Xaa^Ala or Asn =20 =20

<220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (29)=20

<223> 29位上的Xaa是-0H, -NH2, Gly-0H, Gly-NH2,Gly-Gly-Oh, Gly-Gly-NH2, and further as indicated in the specification =20

<400> 43

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaei Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa X幼Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

〈210〉 44 〈211> 29 <212> PRT <213〉人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

〈221> VARIANT =20 〈222〉 (1)

<223> l位上的Xaa是His or Ala 〈220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (2)

<223> 2位上的Xaa是Gly or Ala <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (3)

<223> 3位上的Xaa是Ala, Asp or Glu <220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (4)

<223> 4位上的Xaa是Ala or Gly

〈220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (5)

〈223〉 5位上的Xaa是Ala or Thr <220>=20<221> VARIANT =20 <222> (6)

<223> 6位上的Xaa是Phe or napthylalanine <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (7)

〈223〉 7位上的Xaa是Thr or Ser <220>=20

<221> VAR薩 =20 <222> (8)

<223> 8位上的Xaa是Ala, Ser or Thr <220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (9)

〈223〉 9位上的Xaa是Ala, Asp or Glu <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (10)

<223〉 10位上的Xaa^Ala, Leu or pentylglycine 〈220〉=20

〈221> VARIANT =20 〈222> (11)

〈223〉 11位上的Xaa^Ala or Ser <220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (12)

<223> 12位上的Xaa赵la or Lys 〈220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (13)

<223> Xaain position 13 is Ala or Gin <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (14)

<223> M位上的Xaa赵la, Leu, Met or pentylglycine

<220〉=20

<221〉 VARIANT =20<222> (15).. (17)

〈223> Xaa in positions 15, 16 & 17 is Ala or Glu

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (19)

<223> 19位上的Xaa赵la or Val <220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉卿

<223〉 20位上的Xaa;^Ala or Arg 〈220〉=20

〈221> VARIANT =20 <222> (21)

<223〉 21位上的Xaaj^Ala or Leu <220〉=2(J

<221〉 VARIANT =20 <222> (幼

<223〉. 22位上的Xaa是Phe or n邻thylalanine 〈220〉=20

〈221> VARIANT =20 <222> (23)

<223〉 23位上的Xaa是Ile, Val or=20 tert-butylglycine

〈220〉=20

〈221〉窗丽 =20 <222> (24)

〈223〉 24位上的Xaa赵la, Glu or Asp =20

〈220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (25)=20

<223> 25位上的Xaa赵la, Trp or Phe =20

<220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (26)

<223> 26位上的Xaa赵la or Leu

=20 <220〉=20

<221> VARIANT =20〈222> (27)

<223〉 27位上的Xaaj^Ala or Lys =20 <220〉=20

〈221> VA薩T =20 <222> (28)=20

<223> 28位上的Xaa赵la 。r Asn <220〉=20

〈221> VARIANT =20 <222> (29)-20

《223〉 29位上的Xaa是0H, NH2, Gly-0H, Gly-NH2,

Gly-Gly-OH, Gly-Gly-NH2 and further as indicated, in the specification =20

=20

〈400> 44

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

〈210> 45 <211> 28 〈212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (1)

〈223〉 l位上的Xaa是His, Arg, Tyr or 4-imidazopropionyl

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (2)

<223〉 Xaa in positon 2 is Ser, Gly' Ala or Thr <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (3)

<223> 3位上的Xaa是Asp or Glu<220>=20

〈221> VARIANT =20 〈222> (5)

<223> 5位上的Xaa是Ala or Thr 〈220>=20

<221〉簡ANT =20 <222〉 (6)

<223> 6位上的Xaa赵la, Phe, Tyr or napthylalanine

<220>=20

<221> YAR蕭 =20 <222> (7)

<223> 8位上的Xaa是Thr or Ser <220>=20

〈221〉職I證 =20 <222〉 (8)

<223> 8位上的Xaa是Ala, Ser or Thr 〈220〉=20

<221>職環T =20 <222> (9)

<223〉 9位上的Xaa赵sp or Glu <220〉=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (10)

<223〉 10位上的Xaa赵la, Leu, lie, Val pentylglycine or Met

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222〉 (11)

<223> ll位上的Xaa赵la or Ser <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (12)

<223> 12位上的Xaa赵la or Lys <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (13)

<223> 13位上的Xaa赵la or Gin<220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (14)

〈223〉 14位上的Xaa赵la, Leu, lie, pentylglycine, Val or Met

<220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (15).. (17)

<223〉 Xaa in positions 15, 16 & 17 is Ala or Glu <220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (19)

〈223> 19位上的Xaa^Ala or Val <220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (20)

<223> 20位上的Xaa赵la or Arg <220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (21)

<223> 21位上的Xaa赵la, Leu, Lys-NH3-R where R

is Lys, Arg, Cl-ClO straight chain or branched alkanoyl or cycloalkanoyl

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉咖

<223> 22位上的Xaa是Phe, Tyr, or naphthylalanine <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (23)

<223〉 23位上的Xaa是Ile, Val, Leu, pentylglycine, =09 tert-butylglycine or Met

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (24〉

<223> 24位上的Xaa是Ala, Glu or Asp =20

<220>=20

<221> VARIANT :20<222〉卿

〈223> 25位上的Xaa赵la' Trp, Phe, Tyr or naphthylalanine

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (26)

〈223> 26位上的Xaa;iAla or Leu <220>=20

<221>職蕭 =20 <222> (27)

〈223> 27位上的Xaa是Lys-Asn, Asn-Lys,-20 Lys-NH3-R-Asn, Asn-Lys-NH3-R, Lys-NH3-R-Ala, Ala-Lys-NH3-R' where R is Lys, Arg, CI-CIO straight =20 chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl

〈220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (28)=20

<223> 28位上的Xaa是0H, NH2, Gly-OH, Gly-NH2, =20 Gly-Gly-0H, Gly-Gly-NH2 and further as indicated in the specification =20

〈400> 45

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15

Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

<210> 46 <211> 28 <212〉 PRT <213>人工序列

〈220,20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (1)

<223〉 l位上的Xaa是His, Arg, Tyr, Ala,

norvaline, Val norleucine, o丄4-imidazopropionyl

<220>=20<221> VARIANT =20 <222> (2)

<223> 2位上的Xaa是Ser, Gly, Ala, or Thr <220>=20

〈221> VARIANT =20 <222〉 (3)

〈223〉 3位上的Xaa;iAla, Asp, or Glu <220〉=20

<221>碰丽 =20 <222> (4)

<223〉 4位上的Xaa^Ala, norvalme, Val, norleucine or Gly

<220〉=20

<221〉職画T =20 <222> (5)

<223> 5位上的Xaa是Ala or Thr <220>=20

<221>驢扁T =20 〈222> (6)

<223> 6位上的Xaa是Phe, Tyr or napthylalanine <220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (7)

<223> 7位上的Xaa是Thr or Ser 〈220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (8)

〈223〉 8位上的Xaa是Ala, Ser or Thr <220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (9)

<223> 9位上的Xaa是Ala, Norvaline, Val, Norleucine, Asp or Glu

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (10)

<223> lO位上的Xaa赵la, Leu, lie, Val pentylglycine or Met<220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (11)

〈223〉 ll位上的Xaa赵la or Ser <220>=20

<221>徹丽 =20 <222> (12)

<223> 12位上的Xaa赵la or Lys 〈220户20

<221> VARIANT =20 <222> (13)

<223> 13位上的Xaaj^Ala or Gin <220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (14)

<223〉 14位上的Xaa赵la, Leu, lie, pentylglycine Val or Met

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (15).. (17)

<223〉 Xaa in positions 15, 16 & 17 stands for Ala or Glu <220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (19)

<223> 19位上的Xaa赵la or Val <220>=20

<221〉 VARI肌T =20 〈222> (20)

〈223〉 20位上的Xaa;iAla or Arg <220>=20

〈221> VARIANT =20 〈222〉 (21)

〈223〉 21位上的Xaa赵la, Leu or Lys-NH3 where R

is Lys, Arg, C1-C10 straight chain or branched alkanoyl or cycloalleyl-alkanoyl

、220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (22)=20<formula>formula see original document page 95</formula><211> 40 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 结构

〈220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (1)

<223> l位上的Xaa是His, Arg or Thr <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (2)

<223> 2位上的Xaa是Ser, Gly, Ala, or Thr <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (3)

<223> 3位上的Xaa^Asp or Glu <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (6)

<223> 6位上的Xaa是Phe, Tyr or naphthalanine 〈220〉=20

<221> VAR菌 =20 〈222〉 (7)

<223> 7位上的Xaa是Thr or Ser <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (8)

<223> 8位上的Xaa是Ser or Thr <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (9)

<223> 9位上的Xaa是Asp or Glu <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (10)

<223> 10位上的Xaa是Leu, lie, Val, pentylglycineor Met <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (14)

<223> 13位上的Xaa是Leu, lie, pentylglycine, =09 Val or Met

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222〉 (22)

<223〉 22位上的Xaa是Phe, Tyr or naphthylalanine 〈220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (23)

<223> 23位上的Xaa是Ile, Val, Leu,

pentylglycine, tert-butyiglycine or Met

〈220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (24)

<223〉 24位上的Xaa是Glu or Asp <220〉=20

〈221>碰應T =20 <222>卿

<223> 25位上的Xaa是Trp, Phe, Tyr or n邻hthylalanine

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (31)

<223> 31位上的Xaa是independently Pro,

ho迈oproline, 3-hydroxproline, 4-hydroxyproline, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentyiglycine or N-alkylalanine

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (36). . (38)

〈223〉 Xaa in positions 36, 37 & 38 is ind印endently Pro, homoproline, 3-hydroxyproline, 4-hydroxproline, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine

<220>=20〈221> VARIANT =20 <222〉 (39)

<223> 39位上的Xaa是Ser, Thr or Tyr <220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (40)

〈223〉 40位上的Xaa是-0H or -NH3, with the

proviso that the compound does not have the formula of either SEQ. ID. NOS. 1 or 2

〈400〉 47

Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40

〈210〉 48 <211> 40 <212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 结构

<220〉=20

<221> VAR恵T =20 〈222〉 (1)

<223> l位上的Xaa是His, Arg, Tyr or 4-i迈idaz opropiony1

<220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (2)

〈223〉 2位上的Xaa是Ser, Gly, Ala or Thr 〈220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (3)

<223〉 3位上的Xaa是Asp or Glu 〈220>=20<221〉 VA薩T =20 <222> (6)

<223> 6位上的Xaa是Phe, Tyr or n邻hthylalanine <220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (7). • (8)

<223> Xaa in positions 7 & 8 is Thr or Ser <220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (9)

〈223〉 9位上的Xaa是Asp or Glu <220〉=20

<221> VAR丽 =20 <222> (10)

〈223〉 lO位上的Xaa是Leu, lie, Val, pentylglycine or Met

<220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (14〉

〈223> 13位上的Xaa是Leu, lie' pentylglycine, =20 Val or Met

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (22)

〈223> 22位上的Xaa是Phe, Tyr or naphthylalanine <220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (23)

<223> 23位上的Xaa是Ile, Val, Lu, pentylglycine, tert-butyiglycine or Met

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (24)

<223> 24位上的Xaa是Glu or Asp <220>=20

〈221> VARIANT =20 〈222> (25)

<223〉 25位上的Xaa是Trp, Phe, Tyr, ornaphthylalanine <220>=20

〈221> VA画T =20 <222〉 (27)

<223〉 27位上的Xaa是Lys-Asn-Lys, Lys-NH3-R-Asn,

Asn-Lys-NH3-R where R is Lys, Arg, CI-CIO straight chain or branched alkanoyl or cycloalkylalkanoyl

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (30)

<223〉 Xaa in position is independently Pro,

ho迈oproline, 3-hydroxproline, 4-hydroxyproline, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (35).. (39)

〈223> Xaa in positions 35-39 is independently Pro,

homoproline, 3-hydroxproline, 4-hydroxyproline, thioproline, N-alkylglycine, N-alkylpentylglycine or N-alkylalanine

〈220>=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (40)

〈223> 40位上的Xaa是-OH or NH2, with the proviso

that the compound does not have the formula of either SEQ. ID. N0S. 1 or 2

〈400〉 48

Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Gly Gly Xaa Ser Ser 20 25 30

Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40

<210> 49 <211〉 30 <212〉 PRT 〈213〉人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221〉酰胺化 =20 〈222〉 (30)<223> Gly ,它位于30位,被酰胺化 <400> 49His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30<210〉 50 <211〉 28 <212> PRT 〈213〉人工序列<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221 >酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 50His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 51 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 51His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25〈210〉 52<211> 28<212> PRT 〈213>人工序列<220>=20<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221〉酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 52His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 53 〈211> 28 <212> PRT <213〉人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220〉=20〈221 >酰胺化 =20 <222> (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 53His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 54 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 54His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 55 〈211〉 28 <212〉 PRT <213>人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221〉酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 55His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 56 <211> 28 〈212〉 PRT <213〉人工序列<220>力20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221〉酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 56His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 57 <211> 28 〈212> PRT <213>人工序列<220>=20〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221〉酰胺化 -20 <222>卿<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 57His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15(Jlu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 58 〈211〉 28 〈212〉 PET <213>人工序列<220〉=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20〈221〉酰胺化 =20 <222> (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 58His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210〉 59 〈211〉 28 <212〉 PRT <213>人工序列<220〉=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20〈221>酰胺化 =20 <222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 59His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25〈210> 60 <211> 28 〈212> PRT <213〉人工序列<220>=20<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 60His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25〈210〉 61 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221>酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 61His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 62 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化<400> 62His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25〈210〉 63 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 63His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Ala Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210〉 64 <211> 28 <212〉 PRT <213>人工序列<220〉=20〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220〉=20<221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)〈223> Asn ,它位于28位,被翻安化 <400> 64His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Ala Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn20 25〈210> 65 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222>卿<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 65His Gly Glu 'Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Ala Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 66 <211〉 28 <212> PRT 〈213>人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220〉=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <柳> 66His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Ala Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210〉 67 〈211〉 28 <212> PRT<213>人工序列 <220〉=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221〉酰胺化 =20 <222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 67His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Ala Phe Leu Lys Asn 20 25〈210〉 68 <211〉 28 <212〉 PRT 〈213〉人工序列<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 68His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Ala Leu Lys Asn 20 25<210〉 69 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221〉酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酷胺化 <400> 69His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Ala Lys Asn 20 25<210> 70 <211> 28 <212〉 PRT <213>人工序列<220>=20<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 70His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Ala Asn 20 25<210> 71 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220〉=20〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221〉酰胺化 =20 <222> (28)<223> Ala ,它位于28位,被酰胺化<400> 71His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Ala 20 25〈210> 72 <211〉 38 <212> PRT 〈213〉人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220〉=20<221〉酰胺化 =20 <222> (38)〈223〉 Pro ,它位于38位,被酰胺化 <400> 72His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35<210> 73 <211> 38 〈212〉 PKT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221〉酰胺化 =20 〈222〉 (38)〈223〉 Pro ,它位于38位,被酰胺化 〈400> 73His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35

〈210〉 74 <211> 37 <212> PRT <213>人工序列

〈220〉=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (37〉

<223> Pro ,它位于37位,被酰胺化 <400> 74

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro 35

<210〉 75 〈211〉 37 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 〈222〉 (37)

<223〉 Pro ,它位于37位,被酰胺化 <400> 75His Gly Glu Gly Thr Phe Tkr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro 35

<210> 76 <211> 36 〈212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

〈221〉酰胺化 =20 <222> (36)

〈223〉 Pro ,它位于36位,被酰胺化 <400> 76

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

<210> 77 <211〉 36 〈212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉酰胺化 =20 〈222〉 (36)

〈223> Pro ,它位于36位,被酰胺化〈400> 77

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

<210> 78 <211〉 35 <212> PRT <213>人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (35)

〈223〉 Ala ,它位于35位,被酰胺化 〈400> 78

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

〈210> 79 〈211> 35 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉酰胺化 =20 〈222> (35)

<223> Ala ,它位于35位,被酰胺化<400> 79

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Fhe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

<210> 80 <211〉 34 <212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (34)

<223〉 Gly ,它位于34位,被酰胺化 <400> 80

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly

〈210> 81

<211> 34

<212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221>酰肢化 =20 〈222〉 (34)<223> Gly ,它位于34位,被酰胺化 〈400> 81

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly

〈210> 82 <211> 33 〈212〉 PRT 〈213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (33)

〈223> Ser ,它位于33位,被酰胺化 <400> 82

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser

〈210> 83 <211> 33 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氮基酸序列

<220〉=20

<221>酰胺化 =20<222> (33)

〈223> Ser ,它位于33位,被酰胺化 〈400> 83

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser

<210> 84 <211> 32 <212〉 PRT <213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=2O

<221>跌胺化 =20 <222> (32)

〈223〉 Ser ,它位于32位,被酰胺化 〈400〉 84

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

<210> 85 〈211〉 32 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述.合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (32)

<223〉 Ser ,它位于32位,被酰胺化<400> 85His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30〈210〉 86 <211> 31 <212> PKT <213〉人工序列〈220>=20〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (31)<223> Pro ,它位于31位,被酰胺化 <400> 86His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30<210> 87 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20<221〉酰胺化 =20 <222> (31)〈223〉 Pro ,它位于31位,被酰胺化 〈400〉 87His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

<210〉 88 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222〉 (30)

〈223> Gly ,它位于30位,被酰胺化 <400〉 88

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 89 〈211〉 29 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

〈221 >酰胺化 =20 〈222〉 (29)

<223〉 Gly ,它位于29位,被酰胺化 <400> 89

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25

<210> 90 <211〉 29<212> PRT 〈213〉人工序列〈220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (29)<223> Gly ,它位于29位,被酰胺化 〈400> 90His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Gilt Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly 20 25〈210> 91 <211> 38 <212> PRT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>二20〈221> VARIANT =20 〈222> (31)〈223> 31位上的Xaa是tPro 〈220>=20〈221> VARIANT =20 <222> (36).. (38)<223> Xaa in positions 36-38 is tPro <220〉=20<221>酰胺化 =20 〈222〉 (38)<223> tPro in postion 38 is amidated 〈400〉 91His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

<210> 92 <211> 38 〈212> PRT <213〉人工序列

〈220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (36)... (38)

<223> Xaa in positions 36—38 is tPro

<220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222〉 (38)

<223> tPro ,它位于38位,被酰胺化 〈400> 92

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

<210〉 93 〈211> 37 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VARIANT =20〈222〉 (31)<223> Xaa ,它位于31位,是Nme <220>=20〈221>酰肢化 =20 <222> (37)〈223> Pro ,它位于37位,被酰胺化 <400> 93His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30Ser Gly Ala Pro Pro 35<210> 94 〈211〉 37 <212> PRT <213>人工序列〈220>=20〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221〉糧濯T =20 <222> (31)<223〉 31位上的Xaa是N迈e 〈220>=20〈221> VARIANT =20 〈222> (36).. (37)〈223> Xaa in positions 36-37 is N坦e <220>=20<221>酰胺化 =20 <222〉加<223> Nme ,它位于37位,被酰胺化 〈400〉 94His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35

〈210> 95 〈211〉 37 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

<221〉職腹 =20 <222> (31)

〈223> Xaa ,它位于31位,是hPro 〈220>-20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (36).. (37)

<223〉 Xaa in positions 36-37 stands for hPro

〈220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222> (37)

<223> hPro ,它位于37位,被酰胺化 <400> 95

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35

<210〉 96 〈211〉 36 <212〉 PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20氨基酸序列 〈220〉=20<221> VAR丽 =20 <222> (31)<223> Xaa ,它位于31位,是hPro <220>=20<221> VARIANT =20 <222> (36)〈223〉 Xaa ,它位于36位,是hPro <220>=20〈221 >酰胺化 =20 <222> (36)<223> hPro ,它位于36位,被酰胺化 <400> 96His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Va】Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30Ser Gly Ala Xaa 35<210> 97 〈211〉 35 〈212> PRT 〈213〉人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (35)<223> Ala ,它位于35位,被酰胺化 <400> 97Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30Ser Gly Ala 35

〈210〉 98 <211> 30 <212〉 PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氮基酸序列

<220〉=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (30)

<223> Gly ,它位于30位,被酰胺化 <400〉 98

His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 99 〈211> 28 <212> PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

〈221> VARIANT =20 〈222〉 (6)

〈223〉 Xaa ,它位于6位,是n邵h 〈220>=20

〈221 >酰胺化 =20 <222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈柳> 99

His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 100 〈211> 28 〈212〉 PRT 〈213>人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20〈221>酰胺化 =20 <222〉 (28)〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 100His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25〈210〉 101 〈211〉 28 <212〉 PRT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20〈221>酰胺化 =20 <222> (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 101His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 102<211> 28 〈212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (28)

<223> As",它位于28位,被酰胺化 <400> 102

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 103 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (10)

<223> Xaa ,它位于10位,是pGly <220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (28)

〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 103

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210〉 104<211> 28 <212> PRT <213>人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (22)

〈223> Xaa ,它位于14位,是n邻h <220>=20

<221〉酰胺化 =20 〈222> (28)

〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 104

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Xaa lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 105 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (23)

<223〉 Xaa ,它位于23位,是tBug 〈220〉=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (28)

<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 105

His Gly Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

〈210〉 106 〈211〉 28 〈212〉 PRT 〈213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 106

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Asp Phe Leu Lys Asn 20 25

<210〉 107 <211〉 33 <212> PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221>酰胺化 =20 〈222> (33)

<223> Ser ,它位于33位,被酷胺化 <400〉 107

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser<210> 108 <211> 29 <212> PRT <213〉人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉-20

〈221〉酰胺化 =20 <222> (29)

<223> Gly ,它位于29位,被酰胺化 <400> 108

His Gly Glu Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25

<210> 109 <211> 37 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (31)

<223> Xaa ,它位于31位,是hPro <220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (36).. (37)

<223> Xaa in positions 36-37 stands for hPro <220〉=20

<221>酰肢化 =20 <222〉 (37)

<223〉 hPro ,它位于37位,被酰胺化<400> 109

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35

<210> 110 〈211> 27 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (1)

<223> Xaa ,它位于l位,是

4-I迈idazolylpropionyl-Gly

<220>=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (26)

<223> Xaa ,它位于26位,是Lys-NH(印silon) octanoyl 〈220>=20

〈221>酰胺化 =20 〈222> (27)

〈223> Asn ,它位于27位,被酰胺化 <400> 110

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Xaa Asn 20 25

<210> 111 〈211〉 27 <212> PRT <213>人工序列<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (1)

<223〉 Xaa ,它位于1位,是

4一I迈idazolylpropionyl-Gly

<220〉=20

〈221〉菌層 =20 〈222〉 (26)

<223〉 Xaa ,它位于26位'是Lys-服(印silon) octanoyl 〈220>=20

<221〉酰瞎化 -20 <222〉 (27)

<223> Asn ,它位于27位,被酰胺化 <400> 111

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Xaa Asn 20 25

<210〉 112 〈211〉 29 <212〉 PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

〈223〉人工序列描述:合成-20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221> VARIANT -20 〈222〉 (1)

<223> Xaa ,它位于1位,是

4-I迈idazolylpropionyl-Gly

<220〉=20

〈221〉 VARIANT -20 <222> (26)

〈223〉 Xaa ,它位于26位,是Lys-NH(epsilon) octanoyl<220>=20

<221〉酰胺化 =20 〈222> (29)

<223〉 Gly ,它位于29位,被酰胺化 <• 112

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25

<2H)〉 113 <211> 29 <212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉 VARIANT -20 <222〉 (1)

<223〉 Xaa ,它位于1位,是

4一I迈idazolylpropionyl-Gly

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (26)

<223〉 Xaa ,它位于26位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220〉=20

〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (29〉

<223> Gly ,它位于29位,被酰胺化 <400> 113

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ma Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25

<210> 114 〈211> 27 <212> PRT<213〉人工序列 <220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (1)

<223> Xaa ,它位于1位,是

4-Imidazolylpropionyl-Gly

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 '

<222> (27)

〈223〉 Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220>=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (27)

<223> Lys-NH(印silon) octa加yl ,它位于27位,被酰胺化 <400> 114

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Asn Xaa 20 25

<210> 115 <211> 27 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (1)

<223> Xaa—,它位于1位,是

4-I迈idazolylpropicmy1-Gly

<220>=20

〈221> VARIANT =20 〈222> (27)〈223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl 〈220〉=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (27)

<223> Lys-NH(印silon) octanoyl ,它位于27位,被酰胺化 〈400> 115

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Asn Xaa 20 25

<210> 116 <211> 29 <212> PRT 〈213〉人工序列

〈220〉=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (1)

<223> Xaa ,它位于l位,是

4-Imidazolylpropionyi-Gly

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (27)

〈223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl 〈220〉=20

〈221〉酰胺化 =20 〈222〉 (29)

〈223〉 Gly ,它位于29位,被酰胺化 〈400〉 116

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Asn Xaa Gly Gly 20 25

<210〉 117〈211> 29 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222> (1)

<223> Xaa ,它位于1位,是

4-Inudeizolylpropionyl-Gly

<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (27)

<223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (29)

<223〉 Gly in postion 29 is amidated <400> 117

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Uu Asn Xaa Gly Gly 20 25

<210〉 118 <211〉 28 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)

<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 118

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

〈210〉 119 〈211〉 28 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述.合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 〈222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 119

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 120

<211> 28 • <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)

〈223〉 Asn '它位于28位,被酰胺化 <400〉 120

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210〉 121 <211> 28 <212> PRT 〈213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氮基酸序列

<220〉=20

<221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)、

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 121

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

〈210〉 122 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>二20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 122

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Sei Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210〉 123 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20<221>酰胺化 -20 〈222〉 (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 123His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 124 <211> 28 〈212> PRT <213>人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成-20 氨基酸序列〈220>=20〈221〉酰胺化 =20 〈222〉 (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 124His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25〈210〉 125 <211> 28 〈212> PRT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221>酰肢化 =20 <222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 125His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 126 <211〉 28 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列<220〉=20<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 126His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25〈210> 127 <211〉 28 <212> PRT 〈213>人工序列<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 127Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 128 <211> 28 <212〉 PRT 〈213〉人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221〉酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 128Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 129 <211> 28 〈212〉 PRT 〈213>人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20<221〉酰胺化 =20 〈222〉 (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 129Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 130 <211> 28 <212> PRT <213〉人工序列

〈220〉=20

<223>人工序列描述:合成-20 氨基酸序列

<220>=20

〈221 >酰胺化 =20 <222> (28)

<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化

〈400> 130

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 131 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成-20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)

〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 131

Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 132 <211> 28 <212〉 PRT <213>人工序列<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)

<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 132

Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

〈210〉 133 〈211〉 28 <212> PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (6)

<223> Xaa ,它位于6位,是Nala <220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (28)

<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 133

Ala Gly Asp Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210〉 134 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220>-20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221〉碰菌T =20 <222> (6)

〈223> Xaa ,它位于6位,是Nala <220〉=20

<221>酰胺化 =20 〈222> (28)

〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 134

Ala Gly Asp Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn

20 25 =20

<210> 135 〈211〉 28 <212〉 PRT <213>人工序列

<220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉酰胺化 =20 <222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 135

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

〈210> 136 〈211> 28 〈212〉 PR丁 <213>人工序列〈220>20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 136Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 137 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20<221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 137Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210〉 138 <211〉 28 <212> PRT <213>人工序列〈220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 138Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Olu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 139 〈211> 28 <212> PRT 〈213>人工序列<220>=20〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 139Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 140 〈211> 28 <212> PRT 《213》人工序列〈220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20<221〉酰胺化 =20 <222> (28)〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化<400〉 140Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25〈210> 141 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221>酰胺化 =20 〈222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 141Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210〉 142 <211〉 28 <212〉 PRT <213>人工序列〈220〉=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220〉=20〈221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 142Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn20 25<210〉 143 <211> 28 〈212> PRT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221>酰胺化 =20 〈222> (28)〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 143Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 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<213>人工序列〈220>=20〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 147Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25〈210> 148 <211> 28 <212〉 PRT 〈213〉人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20<221>酰胺化 =20 <222〉 (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 148Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25〈210> 149 <211〉 28 <212〉 PRT<213>人工序列 <220〉=20<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20<221>酰胺化 =20 〈222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 149Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25<210> 150 〈211〉 28 <212> PRT <213>人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 150Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 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Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 156 〈211〉 28 <212> PRT 〈213>人工序列

<220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221> VARIANT =20 <222> (14)

<223> Xaa ,它位于14位,是pGly <220〉=20

〈221〉酰胺化 =20 〈222〉 (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 156

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 157 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 157

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

〈210〉 158 〈211> 28 <212〉 PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>鹏化 =20 <222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 158

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 159 <211〉 28 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (28)

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Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Ala 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 160 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (28)

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Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala 15 10 15

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<210> 161 <211> 28 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222〉卿

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 161

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

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<210> 162<211〉 28 <212> PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (28)

〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <■ 162

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

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<210〉 163 〈211〉 28 <212〉 TOT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221〉酰胺化 =20 〈222〉 (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 163

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

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<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (28)

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〈220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉-20

<221>酰胺化 =20 <222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 165

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

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<210> 166 〈211〉 28 <212> PRT 〈213>人工序列

<220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20<222〉 (28)

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Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

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<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (28)

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Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Ala Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210〉 168 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (28)

〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 168

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<210〉 169 <211〉 28 <212〉 PRT 〈213>人工序列

<220〉=20

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<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (22)

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<220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222〉 (22)

<223〉 Xaa ,它位于14位,是Nala <220〉=20

〈221 >酰胺化 =20<222〉 (28)

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<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

〈221>酰胺化 =20 <222〉 (28)

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Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

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〈210> 172 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉酰胺化 =20 〈222> (28)

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Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu15 10 15

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<210> 173 <211> 28 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221〉丽画T =20 <222〉 (23)

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<220>=20

<223>人工序列描述:合成-20 氨基酸序列

<220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (23)

<223> Xaa ,它位于23位,是tGly <220>=20

<221>酰胺化 =20<222> (28)<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 174Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn 20 25<210> 175<211> 28〈212> PRT <213>人工序列<220〉=20<223>人工序列描述:合成=20 氮基酸序列<220>-20<221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 175Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Asp Trp Leu Lys Asn 20 25〈210〉 176 〈211〉 28 <212> PRT <213>人工序列〈220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221〉酰胺化 =20 <222> (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 176Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Asp Phe Leu Lys Asn 20 25<210〉 177 <211〉 28 <212> PRT <213>人工序列<220>=20<223〉人工序列描述:合成-20 氨基酸序列〈220〉=20〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (28)〈223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 177Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Ala Leu Lys Asn 20 25<210> 178 <211> 28 <212> PRT <213〉人工序列〈220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 178Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Ala Leu I_ys Asn 20 25<210> 179 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列〈220>=20〈221>酰胺化 =20 〈222> (28)<223〉 Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 179Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Ala Lys Asn 20 25〈210> 180 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220>=20<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20〈221>酰胺化 =20 <222> (28)〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 180Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Ala Lys Asn 20 25<210> 181 〈211〉 28 〈212〉 PRT <213〉人工序列165<220>=20<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 〈222〉 (28)〈223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 181Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Ala Asn 20 25<210> 182 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列<220>=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20<221>酰胺化 =20 <222>卿<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 182Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Ala Asn 20 25<210> 183 <211> 28 <212> PRT 〈213〉人工序列<220〉=20〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20〈221>酰胺化 =20 <222> (28)

〈223> Ala ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 183

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

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<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

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〈223> Ala ,它位于28位,被酰胺化 <400> 184

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Ala 20 25

<210> 185 <211> 38 <212> PRT 〈213>人工序列

〈220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (38)

〈223〉 Pro ,它位于38位,被酰胺化 <400> 18500805017. 1 说明书第166/198页

Ala &ly Glu Gly

Glu Ala Val Arg 20

Ser Gly Ala Pro 35

<210> 186 <211> 38 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (38)

<223> Pro ,它位于38位,被酰胺化

<400> l挑 His Gly Ala Gly 1

Glu Ala Val Arg 20

Ser Gly Ala Pro 35

〈210〉 187 <211> 37 <212〉 PRT <213>人工序列

<220〉=20 〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

〈221〉酰胺化 =20 〈222> (37)

〈223〉 Pro ,它位于37位,被酰胺化 <400> 187

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro 35

<210> 188 <211> 36 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (36)

<223> Pro ,它位于36位,被酰胺化 <400> 188

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

<210〉 189 〈211〉 36 〈212> PRT 〈213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=2O

<221>酰胺化 =20 〈222〉 (36)

〈223〉 Pro ,它位于36位,被酰胺化 〈400> 189

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

〈210〉 190 〈211〉 35 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉酰胺化 =20 <222> (35)

<223〉 Ala ,它位于35位,被酰胺化 <400> 190

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

〈210〉 191 <211> 35 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (35)

<223> Ma ,它位于35位,被酰胺化 <400> 191His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

<210> 192 <211> 34 <212> PRT <213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (34)

〈223> Gly ,它位于34位,被酰胺化 〈400〉 192

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly

<210> 193 〈211> 33 <212> PRT <213〉人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222> (33)

<223> Ser ,它位于33位,被酰胺化<400> 193

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser

<210> 194

〈211> 32

<212〉 PRT 〈213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222> (32)

<223> Ser ,它位于32位,被酰胺化 <400> 194

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Oln Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

<210> 195 <211〉 32 〈212> PRT 〈213>人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221 >酰胺化 =20 <222> (32)

<223> Ser ,它位于32位,被酰胺化 <400> 195

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

<210> 196 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (31)

<223> Pro ,它位于31位,被酰胺化 〈400〉 196

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

<210〉 197 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序歹l鹏述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221》酰胺化 =20 <222> (30)

<223> Gly ,它位于30位,被酰胺化 <400> 197

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30〈210〉 198 〈211〉 29 〈212> PRT 〈213〉人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221 >酰胺化 =20 <222> (29)

<223> Gly ,它位于29位,被酰胺化 <400> 198

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly 20 25

〈210〉 199 <211> 38 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VAR丽T =20 <222> (31)

<223> Xaa ,它位于31位,是tPro <220〉=20

<221〉 VARIANT =20 〈222〉 (36).. (38)

<223> Xaa in positions 36-38 stands for tPro <220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222> (38)

<223〉 tPro ,它位于38位,被酰胺化 <400> 199His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys GLn Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

<210> 200 <211〉 38 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222〉 (36).. (38)

〈223〉 Xaa in positions 36—38 stands for tPro <220〉=20

〈221 >酰胺化 =20 〈222> (38)

<223> tPro ,它位于38位,被酰胺化 <400> 200

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

〈210〉 201 〈211〉 37 〈212> PRT 〈213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220>=20

<221> VARIANT =20 <222> (31)

〈223> Xaa ,它位于31位,是N迈e <220>=20

〈221 > VA薩T =20 <222> (36).. (37)

<223> Xaa in positions 36-37 stands for N迈e 〈220>=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (37)

〈223〉 Nme ,它位于37位,被酰胺化

<400〉 201

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35

<210> 202 <211> 36 〈212〉 PRT <213>人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉 VAR薩 =20 <222> (31)

〈223〉 Xaa ,它位于31位,是hPro 〈220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (36)

〈223〉 Xaa ,它位于36位,是hPro <220〉=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (36)〈223〉 hPro ,它位于36位,被酰胺化 <400> 202

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa 35

〈210> 203 <211> 35 <212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成-20 氨基酸序列

<220>=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (35)

<223> Ala ,它位于35位,被酰胺化 <400> 203

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

〈210〉 204 〈211〉 30 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉酰胺化 =20<222> (30)

<223> Gly ,它位f 30位,被酰胺化 <400> 204

His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 205 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

〈220>=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222〉 (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 205

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

〈210〉 206 <211> 39 〈212〉 PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

<221>酰肢化 =20 〈222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化〈400> 206

Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 207 <211> 27 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221> VAR丽T =20 <222> (1)

〈223> Xaa ,它位于l位,是

4一Imidazolylpropionyl-Gly

<220>=20

<221〉菌證 =20 <222〉 (26)

<223> Xaa ,它位于26位,是Lys-NH(epsilon) octanoyl <220>=20

〈221>酰胺化 =20 〈222〉 (27)

<223〉 Asn ,它位于"位,被酰胺化 〈400〉 207

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Xaa Asn 20 25

<210> 208 <211> 27 〈212> PRT 〈213〉人工序列<220>=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221>窗薩 =20 〈222> (1)

〈223〉 Xaa ,它位于1位,是

4一Imidazolylpropionyi-Gly

〈220>=20

<221>糧菌 =20 〈222> (26)

〈223> Xaa ,它位于26位,是Lys-朋(印silon) octanoyl <220>=20

〈221>酰胺化 =20 <222> (27)

<223> Asn ,它位于27位,被酰胺化 〈400> 208

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Xaa Asn 20 25

<210> 209 〈211〉 29 〈212〉 PRT 〈213>人工序列<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

〈221〉 VARIANT =20 <222〉 (1)

<223> Xaa ,它位于1位,是

4-Imidazolylpropionyl-Gly

<220>=20

〈221〉 VA顏T =20 <222〉 (26)〈223> Xaa ,它位于26位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (29)

<223> Gly ,它位于29位,被酰胺化 <400> 209

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu laa Asn Gly Gly 20 25

<210> 210 〈211〉 29 〈212> PRT <213〉人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (1)

〈223> Xaa ,它位于l位,是

4-Imidazolylpropioiiyl-Gly

〈220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (26)

〈223〉 Xaa ,它位于26位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220>=20

〈221〉酰胺化 =20 <222> (29)

〈223〉 Gly ,它位于29位,被酰胺化 〈400> 210

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25

<210> 211<211〉 27 <212> PRT <213>人工序列

〈220〉=20

<223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220〉=20

<221> VARIANT =20 <222> (1)

<223> Xaa ,它位于l位,是

4-Im i dazolylprop i onyl-Gly

<220>=20

<221〉 VA酬T =20 <222〉咖

<223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(邻silon) octanoyl <220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (27)

<223〉 Lys-NH(epsilon) octanoyl ,它位于27位,被酰胺化 〈400〉 211

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Asn Xaa 20 25

<210> 212 〈211〉 27 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221> VARIANT =20 <222> (1)

<223> Xaa ,它位于l位,是

4-I迈idazolylpropionyl-Gly

<220>=20〈221> VARIANT =20 <222> (27)

<223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220>=20

〈221 >酰胺化 =20 <222> (27)

<223> Lys-NH(epsilon) octanoyl 〈400> 212

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val A;rg Leu Phe lie Glu Phe Leu Asn Xaa 20 25

<210> 213 〈211〉 29 〈212> PRT <213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉職薩 =20 〈222〉 (1)

<223> Xaa in positon 1 stands for 4-Imidazolylpropi onyl-Gly

<220>=20

<221〉 VARIANT =20 <222> (27)

<223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl 〈220〉=20

〈221〉酰胺化 =20 <222〉 (29)

<223〉 Gly ,它位于29位,被酰胺化 <400> 213

Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Asn Xaa Gly Gly 20 25<210> 214 <211> 29 〈212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

<221>職丽 =20 <222> U)

<223> Xaa ,它位于1位,是

4-Imi dazolylprop i onyi-Gly

〈220>=20

〈221> VARIANT =20 〈222> (27)

<223〉 Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl 〈220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (29)

<223> Gly ,它位于29位,被酰胺化 <400> 214

Xaa &lu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu 15 10 15

Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Uu Asn Xaa Gly Gly 20 25

<210> 215 <211> 28 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

〈220>=20

<221> VARIANT =20 〈222> (27)

<223> Xaa '它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl〈220>=20

<221〉酰胺化 =20 〈222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 215

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Xaa Asn 20 25

<210〉 216 〈211〉 28 <212> PRT <213〉人工序列

〈220>=2O

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=2O

〈221> VARIANT =20 〈222〉 (27)

<223〉 Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon〉 octanoyl <220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (28)

<223> Asn ,它位于28位,被酰胺化 <400> 216

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Xaa Asn 20 25

〈210〉 217 〈211〉 30 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列<220〉=20

〈221〉 VARIANT =20 〈222>加

〈223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(邻silon) octanoyl 〈220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (30)

<223> Gly ,它位于30位,被酰胺化 ■〉 217

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 218 〈211> 30 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>窗蕭 =20 〈222> (27)

<223> Xaa ,它位于27位,是Lys-NH(印silon) octanoyl 〈220>=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (30)

<223> Gly ,它位于30位,被酰胺化 <400> 218

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Xaa Asn Gly Gly 20 25 30

〈210〉 219 <211〉 28 〈212> PRT <213>人工序列〈220>=20

<223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

〈221> VARIANT =20 <222> (28)

<223> Xaa ,它位于28位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220>=20

〈221>酰胺化 =20 〈222> (28)

〈223> Lys-NH(印silon) octanoyl ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 219

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Asn Xaa 20 25

<210> 220 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

〈221> VARIANT =20 <222> (28)

<223> Xaa ,它位于28位'是Lys-NH(印silon) octanoyl 〈220》=20

〈221〉酰胺化 =20 〈222> (28)

<223> Lys-NH(epsilon) octanoyl ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 220

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Asn Xaa 20 25<210> 221 <211> 30 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列

〈220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220>=20

<221>窗I層 =20 <222〉 (28)

〈223> Xaa '它位于28位,是Lys-NH(epsilon) octanoyl <220>=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (30)

<223> Gly ,它位于30位,被酰胺化 <400> 221

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Uu Asn Xaa Gly Gly 20 25 30

<210> 222 <211〉 30 〈212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223>人工序列描述:合成=20 氨基酸序列

<220〉=20

<221> VARIANT =20 〈222〉 (28)

<223> Xaa ,它位于28位,是Lys-NH(印silon) octanoyl <220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (30)

<223〉 Gly ,它位于30位,被酰胺化 <400〉 222Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Asn Xaa Gly Gly 20 25 30

<210> 223 〈211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223〉人工序列描述:合成的 氨基酸序列

〈220>=20

〈221> MOD—RES =20 <222> (12; <223〉 Lys-PEG

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (39)

〈223〉 Ser ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 223

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210> 224 <211> 39 <212> PRT <213〉人工序列

<220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成的 氨基酸序列

〈220>=20

<221> MOD—RES =20<222> (27) <223> Lys-PEG

〈220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <柳> 224

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210> 225 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220〉=20

<221> MOD—RES =20 <222> (2) <223> Lys-PEG

〈220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 225

His Lys Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20<210> 226

<211〉 39

<212> PRT 〈213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20

<221〉 MOD— RES =20 <222> (5) <223> Lys-PEG

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 226

His Gly Glu Gly Lys Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 =20

=20

<210〉 227

<211〉 39

<212〉 PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉 MOD—RES =20 <222> (8) 〈223> Lys-PEG

<220>=20〈221〉酰胺化 =20 <222> (39)

〈223> Ser ,它位于28位,被酰胺化

〈400> 227 His Gly Glu 1

Gly Thr Phe Thr Lys Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 5 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 =20

=20

〈210〉 228 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20 <221> MOD—RES <222> (IO亍 <223〉 Lys—PEG

=20

<220〉=20

〈221>酰胺化 =20 <222〉 (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化

<400> 228 His Gly Glu 1

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 5 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 =20

=20

<210> 229 〈211〉 39<212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20

<221> M0D一RES =20

<222> (ny

<223> Lys-PEG <220>=20

<221>酰胺化 =20 〈222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400〉 229

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Lys Lys Gin Met Glu Glu =20 15 K) 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20

20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210> 230 〈211〉 39 <212> PRT <213>人工序列

<220>=20

<223〉人工序列描述:合成的 氨基酸序列

〈220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (13) <223> Lys-PEG

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化<400> 230 His Gly Glu 1

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Lys Met Glu Glu =20 5 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35 =20

<210〉 231 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成的 氮基酸序列

<220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (16〖 <223> Lys-PEG

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,

=20

〈400> 231

His Gly Glu Gly Thr Phe 1 5

被酰胺化

Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Lys =20 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20

20

25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210> 232 <211> 39 <212> PRT (213〉人工序列

〈220〉=20<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (17亍 <223> Lys-PEG

〈220>=20

〈221>酰胺化 =20 〈222> (39)

〈223〉 Ser ,它位于28位,被酰胺化 〈400> 232

His Gly Wu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Lys Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

〈210〉 233 <211> 39 <212> PRT <213〉人工序列

〈220〉=20

<223〉人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20

〈221〉 MOD—RES =20 <222> (19; 〈223》Lys-PEG

〈220>=20

<221〉酰胺化 =20 <222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 〈400〉 233

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20Glu Ala Lys Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn C-ly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210〉 234 <211> 39 <212> PRT 〈213〉人工序列

<220>=20

〈223〉人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220〉=20

〈221> MOD—RES =20 <222> (21^ 〈223> Lys-PEG

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

〈223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 234

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Lys Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210> <211> 〈212〉 〈213>

235

39

PRT

人工序列

〈220>=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20<221> MOD—RES =20 <222〉 (24亍 〈223〉 Lys-PEG

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222〉 (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 235

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 H) 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Lys Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210> 236 <211〉 39 <212> PRT <213>人工序列

〈220〉=20

〈223〉人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220〉=20 ' <221> MOD—RES =20 〈222〉 (25亍 <223> Lys-PEG

<220〉=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

〈223〉 Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 236

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Lys Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =2035 =20

<210> 237

<211> 39

〈212> PRT <213>人工序列

<220〉=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (28亍 <223> Lys-PEG

<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39〉

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化 <400> 237

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 15 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Lys Gly Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser =20 35 =20

<210> 238 <211> 39 <212〉 PRT <213>人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220>=20

<221> MOD—RES =20 <222> (29亍 〈223〉 Lys-PEG<220>=20

<221>酰胺化 =20 <222> (39)

〈223〉 Ser ,它位于28位,被酰胺化

<400> 238 His Gly Glu 1

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 5 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Lys Gly Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 =20

=20

<210> 239 <211> 39 <212> PRT <213〉人工序列

<220>=20

<223>人工序列描述:合成的 氨基酸序列

<220〉=20 <221> MOD—RES <222> (30亍 <223> Lys-PEG

=20

〈220>=20

〈221〉酰胺化 =20 <222> (39)

<223> Ser ,它位于28位,被酰胺化

<400> 239 His Gly Glu 1

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu =20 5 10 15 =20

Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Lys Pro Ser =20 20 25 30 =20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 =20

=20=JextPart—000_01C14D0B. 081E3160—

Claims (9)

1.降低胰高血糖素治疗有效量的exendin-4在制备用于降低给药对象血浆胰高血糖素的药物中的应用。
2. 权利要求l的应用,其中该给药对象患有坏死性游走性红斑.
3. 权利要求l的应用,其中该给药对象有胰高血糖素瘤.
4. 权利要求l的应用,其中该给药对象有II型糖尿病.
5. 权利要求l的应用,其中所说的exendin-4与一个或多个聚乙 二醇聚合物相连接.
6. 权利要求5的应用,其中所说的一个或多个聚乙二醇聚合物分 子量都在500 ~ 20000之间.
7. 杈利要求1~6中任一项的应用,其中给药对象是人.
8. 权利要求1~6中任一项的应用,其中对于体重70公斤的病人, exendin-4每天有效抗胰高血糖素剂量在0. 01 ~ 5mg/天的范围内•
9. 权利要求7的应用,其中对于体重70公斤的病人,exendin-4每天有效抗胰高血糖素剂量在0. 01 ~ 5mg/天的范围内•
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